專利名稱：具有低感染可能性的微突出體裝置和系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及透皮藥劑傳遞裝置和系統(tǒng)。更具體地，本發(fā)明涉及具有低感染可能性的透皮藥劑傳遞裝置和系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
活性劑(或藥物)最通常經(jīng)口服或注射給藥。不幸的是，當(dāng)口服給藥時，由于在進(jìn)入到血流之前不被吸收或受到不利的影響，許多活性劑完全無效或功效根本上減低，因而不具備想要的活性。另一方面，雖然在給藥過程中確信所述藥劑沒有經(jīng)過修飾，但藥劑直接注射進(jìn)入血流是困難的、不方便的、痛苦的和不舒服的過程，有時導(dǎo)致患者順從性差。
因此，原則上，透皮傳遞提供本來是需要經(jīng)皮下注射或靜脈輸液傳遞的給予活性劑的方法。在此使用的作為一般術(shù)語的“透皮”一詞是指活性劑(如治療劑，例如藥物或免疫活性劑如疫苗)穿過皮膚傳遞至局部組織或全身循環(huán)系統(tǒng)，而沒有實(shí)質(zhì)性的切開或穿透皮膚，如用外科手術(shù)刀切開或用皮下注射針穿刺皮膚。透皮藥劑傳遞包括經(jīng)被動擴(kuò)散傳遞以及基于諸如電(如離子電滲療法)和超聲(如超聲波法)的外部能源的皮內(nèi)、真皮內(nèi)和表皮內(nèi)傳遞。
被動透皮藥劑傳遞系統(tǒng)較為常見，通常包括含有高濃度的活性劑的貯庫。所述貯庫適于與皮膚接觸，使藥劑能夠擴(kuò)散穿過皮膚并進(jìn)入患者的身體組織或血流。
如本領(lǐng)域所熟知的，透皮藥劑的流動依皮膚的狀況、藥劑分子的大小和物理/化學(xué)性質(zhì)和通過皮膚的濃度梯度而定。由于皮膚對許多活性劑的低滲透性，透皮傳遞的應(yīng)用受到限制。這種低滲透性主要?dú)w結(jié)于角質(zhì)層，最外面的皮膚層(見

圖1)。所述角質(zhì)層通常由脂質(zhì)雙分子層所包圍的充滿了角蛋白纖維(即角質(zhì)細(xì)胞)的扁平死細(xì)胞所組成。這種脂質(zhì)雙分子層的高度有序結(jié)構(gòu)賦予角質(zhì)層以相對不滲透的特性。
一種增加被動透皮擴(kuò)散藥劑流動的普遍方法包括以皮膚滲透增強(qiáng)劑預(yù)處理皮膚或?qū)⑵渑c藥劑共同傳遞。當(dāng)應(yīng)用于藥劑傳遞通過的體表時，滲透增強(qiáng)劑增加藥劑通過該處的流動。但是，由于蛋白質(zhì)的大小，這些方法在增加透皮蛋白質(zhì)，至少是對于較大的蛋白質(zhì)的流動方面受到限制。
已經(jīng)有許多用來以機(jī)械方式穿透或破壞最外面的皮膚表層的技術(shù)和裝置被開發(fā)出來，由此產(chǎn)生進(jìn)入皮膚的通道以增加透皮傳遞的藥劑的量。舉例說明的例子是公開于美國專利No.3,964,482的藥物傳遞裝置。
其它應(yīng)用微小的皮膚穿刺元件(即微突出體)增加透皮藥劑傳遞的系統(tǒng)和裝置公開了美國專利號5,879,326、3,814,097、5,250,023、3,964,482、再頒證號25,637和PCT公開號WO 96/37155、WO96/37256、WO 96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365；所有這些全部結(jié)合入本文作為參考。
記載的系統(tǒng)和裝置通常包括用于保持藥劑的貯庫以及傳遞系統(tǒng)以通過角質(zhì)層從貯庫傳遞藥劑，例如通過裝置本身的空心尖。這種裝置的一個例子公開于WO 93/17754，其具有液體藥劑貯庫。
如完全結(jié)合入本文作為參考的美國專利申請?zhí)?0/045,842中所公開的，還可以將要傳遞的活性劑涂在微突出體上來代替包含在物理貯庫中。這消除了分離物理貯庫和發(fā)展專為該貯庫的藥劑制劑或組合物的必要性。說明性的例子是在美國申請?zhí)?8/988,292、09/950,436、09/976,762、09/976,798、10/045,842、10/127,108、10/327,330、10/674,626、10/608,304.公開的Macroflux裝置和系統(tǒng)。
公開的系統(tǒng)和裝置使用各種形狀和大小的穿刺元件以穿刺皮膚的最外層(即角質(zhì)層)。在這些文獻(xiàn)中公開的穿刺元件通常從薄的扁平元件，如襯墊或薄片垂直延伸。這些裝置中的一些的穿刺元件非常小，一些具有僅約為25-400微米的微突出體長度和僅約為5-50微米的微突出體厚度。這些細(xì)小的穿刺/切口元件在最外面的皮層(即角質(zhì)層)產(chǎn)生相對小的微裂隙/微切口以增加經(jīng)過那里的透皮藥劑傳遞。
如本領(lǐng)域所熟知的，角質(zhì)層形成天然的屏障以防止由住留微生物群落引起的可能的局部傳染。因此角質(zhì)層的破壞有可能導(dǎo)致局部皮膚感染。
同樣是如本領(lǐng)域所熟知的，感染的危險(xiǎn)取決于進(jìn)入宿主體內(nèi)的微生物的數(shù)量和性質(zhì)、宿主的免疫反應(yīng)性、包藏時間和封閉介質(zhì)的組成。
還可能的是感染的危險(xiǎn)會隨微突出體穿透進(jìn)皮膚的深度和穿透皮膚的微突出體的數(shù)目而增加。
還有可能的是感染的危險(xiǎn)會隨增加的破損時間而增加，特別是在可以支持微生物生長的制劑，如帶有含水合藥劑的貯庫的情況下。
雖然借助于一些因素(例如，縮短停留時間、涂布的Macroflux系統(tǒng)不支持細(xì)菌滋長)將通過使用記載的微突出體裝置，特別是Macroflux裝置的感染的危險(xiǎn)最小化，但是需要提供具有低感染可能性的微突出體裝置和系統(tǒng)。
因此本發(fā)明的一個目標(biāo)是提供具有低感染可能的透皮藥劑傳遞裝置和系統(tǒng)，其可將生物活性劑皮內(nèi)傳遞到受試者。
本發(fā)明的另一目標(biāo)是提供在生產(chǎn)期間防止微生物生長的透皮藥劑傳遞裝置和系統(tǒng)。
本發(fā)明的另一目標(biāo)是提供在貯藏期間防止微生物生長的透皮藥劑傳遞裝置和系統(tǒng)。
本發(fā)明的另一目標(biāo)是提供在應(yīng)用到受試者的皮膚后基本上減少或消除微生物生長的透皮藥劑傳遞裝置和系統(tǒng)。
本發(fā)明的又一目標(biāo)是提供經(jīng)皮內(nèi)傳遞至患者的加入至少一種抗菌劑的生物活性制劑。
發(fā)明簡述根據(jù)上述目標(biāo)和將要在下面提及的和將要變得明了的內(nèi)容，根據(jù)本發(fā)明的具有低感染可能性的透皮藥劑傳遞裝置和系統(tǒng)包括微突出體構(gòu)件(或系統(tǒng))，該微突出體構(gòu)件包括許多適于穿刺角質(zhì)層進(jìn)入下面的表皮層或表皮和真皮層的微突出體(或其陣列)。在一個實(shí)施方案中，所述微突出體構(gòu)件包括具有置于其中的至少一種生物活性劑和至少一種抗菌劑的生物相容性涂層。在另一個實(shí)施方案中，所述微突出體構(gòu)件包括具有至少一種生物活性劑和至少一種抗菌劑的水凝膠制劑。在又一個實(shí)施方案中，所述微突出體構(gòu)件包括具有至少一種抗菌劑的水凝膠制劑和具有至少一種生物活性劑的固態(tài)膜。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述微突出體構(gòu)件具有至少約10個微突出體/cm2，更優(yōu)選至少約200-2000個微突出體/cm2范圍內(nèi)的微突出體密度。
在一個實(shí)施方案中，所述微突出體構(gòu)件由不銹鋼、鈦、鎳鈦合金或相似的生物相容性材料(如聚合材料)構(gòu)成。
在另一實(shí)施方案中，所述微突出體構(gòu)件由非傳導(dǎo)性材料(如聚合物)構(gòu)成。或者，所述微突出體構(gòu)件可以被涂上非傳導(dǎo)性材料(如Parylene)或疏水性材料(如Teflon)、硅或其它低能量材料。
優(yōu)選地，所述抗菌劑選自2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇、5-溴-5-硝基-1，3-二烷、7-乙基雙環(huán)唑烷、苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、芐醇、硼酸、溴硝丙二醇、氯化十六烷基吡啶、氯己啶二葡萄酸鹽(digluconate)、氯乙酰胺、氯丁醇、氯甲基異噻唑啉酮和甲基異噻唑啉、乙酰氧基二甲二烷(dimethoxane)、二甲基唑烷、二甲基羥甲基吡唑、氯二甲苯酚、脫氫乙酸、二唑烷基(diazolidinyl)脲、二氯芐醇、DMDM乙內(nèi)酰脲、乙醇、甲醛、戊二醛、六氯酚、?？颂驵?、烏洛托品、咪唑烷基脲、丁基氨基甲酸碘丙炔基酯、異噻唑啉酮、氯化烏洛托品(methenammonium)、甲基二溴戊二腈、MDM乙內(nèi)酰脲、鄰苯基苯酚、對-氯-間甲酚、對羥苯甲酸酯(parabens)(對羥基苯甲酸丁酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯)、苯乙醇、苯氧基乙醇、piroctane olamine、聚氨基丙基雙胍、聚甲氧基雙環(huán)唑烷、聚甲醛、聚季銨鹽-42、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、丙酸、季銨鹽-15、水楊酸、二硫化硒、硼酸鈉、碘酸鈉、羥甲基甘氨酸鈉、丙酸鈉、吡啶硫酮鈉、山梨酸、硫汞撒、三氯生、三氯卡班、十一碳烯酸、酚磺酸鋅和吡啶硫酮鋅。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，生物活性劑選自小分子量化合物、多肽、蛋白質(zhì)、低聚核苷酸、核酸和多糖。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，生物活性劑選自促黃體生成激素釋放激素(LHRH)、LHRH類似物(如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprolide)、布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、戈那瑞林(gonadorelin)和那法瑞林(napfarelin)、促卵泡生長激素(urofollitropin(FSH)和LH)、血管加壓素、去氨加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、ACTH類似物如ACTH(1-24)、降鈣素、加壓素、去氨[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加壓素、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、胰島素調(diào)理素(insulinotropin)、降鈣素、奧曲肽(octreotide)、內(nèi)啡肽、TRN、NT-36(化學(xué)名稱N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁基]羰基]-L-組氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、促生長素抑制素、緩激肽、生長激素、血小板衍生生長因子釋放因子、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽囊素、絨毛膜促性腺激素、依前列醇(血小板聚集抑制劑)、胰高血糖素、hirulog、干擾素、白介素、促卵泡生長激素(urofollitropin(FSH)和LH)、催產(chǎn)素、鏈激酶、組織纖溶酶原活化劑、尿激酶、VEGF、BNP、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、緩激肽拮抗劑、西利酶(ceredase)、CSI′s、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-1、神經(jīng)營養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺激素和激動劑、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素拮抗劑、前列腺素拮抗劑、噴替米星(pentigetide)、蛋白C、蛋白S、腎素抑制劑、胸腺素α-1、溶栓劑、TNF、血管加壓素拮抗劑類似物、α-1抗胰蛋白酶(重組體)、TGF-β、磺達(dá)肝素(fondaparinux)、阿地肝素(ardeparin)、達(dá)肝素(dalteparin)、去纖維蛋白多核苷酸、依諾肝素(enoxaparin)、水蛭素、那屈肝素(nadroparin)、亭扎肝素(tinzaparin)、戊聚糖多硫酸酯、低聚核苷酸和低聚核苷酸衍生物如福米韋生(formivirsen)、阿侖膦酸、氯曲膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替魯膦酸、唑來膦酸、阿加曲班、RWJ 445167、RWJ-671818、止痛劑，如芬太尼、瑞米芬太尼(remifentanyl)、舒芬太尼、阿華太尼(alfentanyl)、羅芬太尼(lofentanyl)、卡芬太尼(carfentanyl)和類似物以及其混合物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，生物活性劑包含疫苗。所述疫苗可以包括病毒和細(xì)菌、基于蛋白的疫苗、基于多糖的疫苗以及基于核苷酸的疫苗。
合適的抗原劑包括，但不限于以蛋白質(zhì)、多糖軛合物、低聚糖和脂蛋白形式的抗原。這些亞基疫苗包括百日咳桿菌(重組體PT accince-非細(xì)胞的)、破傷風(fēng)桿菌(純化的，重組體)、白喉棒狀桿菌(純化的，重組體)、巨細(xì)胞病毒(糖蛋白亞基)、A簇鏈球菌(糖蛋白亞基、具有破傷風(fēng)類毒素的A組糖合物多糖、連接到有毒的亞基載體的M蛋白/肽、M蛋白、多價型-特異性抗原表位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重組體Pre S1、Pre-82、S、重組的核蛋白)、丙型肝炎病毒(表達(dá)重組體的表面蛋白質(zhì)和抗原表位)、人乳頭瘤病毒(衣殼蛋白、TA-GN重組蛋白L2和E7[來自HPV-6]、MEDI-501重組VLP L1[來自HPV-11]、四價的重組體BLP L1[來自HPV-6]、HPV-11、HPV-16和HPV-18、LAMP-E7[來自HPV-16]、嗜肺軍團(tuán)菌(純化的細(xì)菌表面蛋白)、腦膜炎奈瑟氏球菌(具有破傷風(fēng)類毒素的糖綴合物)、綠膿假單胞菌(合成肽)、風(fēng)疹病毒(合成肽)、肺炎鏈球菌(軛合到腦膜炎球菌BOMP的糖綴合物[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]、軛合到CRM1 97的糖綴合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]、軛合到CRM1970的糖綴合物[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]、蒼白密螺旋體(表面脂蛋白)、水痘帶狀皰疹病毒(亞基，糖蛋白)和霍亂弧菌(綴合物脂多糖)。
所有的病毒或細(xì)菌包括，但不限于減弱的或殺滅的病毒，如巨細(xì)胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳頭瘤病毒、風(fēng)疹病毒和水痘帶狀皰疹，減弱的或殺滅的細(xì)菌，如百日咳桿菌、破傷風(fēng)桿菌、白喉棒狀桿菌、A簇鏈球菌、嗜肺軍團(tuán)菌、腦膜炎奈瑟氏菌、綠膿假單胞菌、肺炎鏈球菌、蒼白密螺旋體和霍亂弧菌，以及其混合物。
其它商業(yè)上可獲得的包含抗原劑的疫苗包括，但不限于流感疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗(small pox vaccine)、肝炎疫苗、百日咳疫苗和白喉疫苗。
包含核酸的疫苗包括，但不限于單鏈和雙鏈核酸，如超螺旋質(zhì)粒DNA；線型質(zhì)粒DNA；黏性質(zhì)粒；細(xì)菌人工染色體(BACs)；酵母人工染色體(YACs)；哺乳動物人工染色體；和RNA分子，如mRNA。核苷酸的大小可以至多為數(shù)千個千堿基。此外，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，核酸可以與蛋白質(zhì)藥劑偶聯(lián)或可以包括一個或多個化學(xué)修飾，如硫代磷酸酯部分。核酸的編碼序列包括抗原序列，針對該抗原的免疫反應(yīng)是所需的。此外，在DNA的情況下，啟動子和聚腺苷酸化序列被摻入了疫苗構(gòu)建體中?？杀痪幋a的抗原包括傳染病、病原體以及癌癥抗原的所有抗原組分。因此核酸在例如傳染病、癌癥、變應(yīng)性、自身免疫和炎性疾病方面找到了應(yīng)用。
連同疫苗抗原一起，合適的增進(jìn)免疫反應(yīng)的助劑可以包含疫苗，其包括磷酸鋁凝膠；氫氧化鋁；海藻葡聚糖β-葡聚糖；霍亂菌毒素B亞基；CRL 1005具有x＝8和y＝205的平均值的ABA嵌段聚合物；γ菊粉線形的(無支鏈的)B-D(2-＞1)、聚呋喃果糖氧基-α-右旋葡萄糖；Gerbu助劑N-乙?；咸前?(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨?；?D-谷氨酰胺(GMDP)、二甲基二-(十八烷基)氯化銨(DDA)、鋅L-脯氨酸鹽復(fù)合物(Zn-Pro-8)；Imiquimod(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-4-胺；ImmTherTMN-乙酰葡糖胺基-N-乙酰胞壁?；?L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-甘油二棕櫚酸酯；MTP-PE微脂粒C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP)；MurametideNac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3；Pleuranβ-葡聚糖；QS-21；S-284634-氨基-a，a-二甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-乙醇；sclavo肽VQGEESNDK·HCl(IL-1β163-171肽)；和蘇氨?；?MDP(TermurtideTM)N-乙酰胞壁酰基-L-蘇氨?；?D-異谷氨酰胺，以及白介素18、IL-2IL-12、IL-15，助劑還包括DNA低聚核苷酸，如包含低聚核苷酸的CpG。此外，可以使用編碼調(diào)節(jié)免疫的淋巴因子(如IL-18、IL-2、IL-12、IL-15、IL-4、IL10)、γ干擾素和NFκB調(diào)節(jié)信號蛋白的核苷酸序列。
施加到微突出體構(gòu)件以形成固態(tài)生物相容性涂層的涂層制劑可以包括含水的和非水的制劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，涂層制劑包括至少一種抗菌劑和至少一種生物活性劑，其可以溶解在生物相容性載體中或懸浮在所述載體內(nèi)。
優(yōu)選地，所述抗菌劑包含在涂層制劑的約0.005-5.0重量％的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，其中乙醇用作防腐劑，所述抗菌劑至多占涂層制劑的約20重量％。
優(yōu)選地，所述生物活性劑占涂層制劑的約0.1-30重量％。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括至少一種緩沖劑。此類緩沖劑的例子包括抗壞血酸、檸檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、檸康酸、戊二酸(glutaratic acid)、衣康酸、甲基富馬酸、檸蘋酸、二羥甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、甲基丙烯酸、異巴豆酸、β-羥基丁酸、巴豆酸、當(dāng)歸酸、羥基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸或其混合物。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括至少一種表面活性劑，所述表面活性劑可以是兩性離子型、兩性型、陽離子型、陰離子型或非離子型的表面活性劑。此類表面活性劑的例子包括，但不限于月桂酰兩性基乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化銨(TMAC)、苯扎銨、氯化物、聚山梨酸鹽(如吐溫20和吐溫80)、其它脫水山梨醇衍生物，如月桂酸脫水山梨醇酯，以及烷氧基化的醇，如月桂醇聚醚-4。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，表面活性劑的濃度在所述涂層制劑的約0.001-2.0重量％的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括至少一種具有兩親性質(zhì)的聚合材料或聚合物，所述兩親性質(zhì)的聚合材料或聚合物可以包括，但不限于纖維素衍生物，如羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)或乙基羥基乙基纖維素(EHEC)以及泊洛沙姆。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，在涂層制劑中表現(xiàn)兩親性質(zhì)的聚合物的濃度優(yōu)選在涂層制劑的約0.01-20重量％，更優(yōu)選在約0.03-10重量％的范圍內(nèi)。
在另一實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括選自以下的親水性聚合物羥乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙基酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇以及其混合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，涂層制劑中親水性聚合物的濃度在約0.01-20重量％，更優(yōu)選在約0.3-10重量％的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括生物相容性載體，所述生物相容性載體可以包括，但不限于人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚組氨酸、聚硫酸戊聚糖酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水蘇糖。
優(yōu)選地，涂層制劑中生物相容性載體的濃度在涂層制劑的約2-70重量％，更優(yōu)選在約5-50重量％的范圍內(nèi)。
在另一實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑可以包括，但不限于非還原糖、多糖或還原糖或脫氧核糖核酸酶抑制劑。
合適的非還原糖包括，例如蔗糖、海藻糖、水蘇糖或棉子糖。
合適的多糖包括，例如葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和菊粉。
合適的還原糖包括，例如單糖，如芹菜糖、阿拉伯糖、來蘇糖、核糖、木糖、洋地黃毒糖、巖藻糖、槲皮醇、異萬年青糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金鏤梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等；和二糖，如櫻草糖、莢豆二糖、蕓香糖、海蔥二糖、纖維二糖、龍膽二糖、乳糖、乳果糖、麥芽糖、蜜二糖、槐糖和松二糖等。
合適的脫氧核糖核酸酶抑制劑包括，例如細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的脫氧核糖核酸酶抑制劑。優(yōu)選的細(xì)胞外的脫氧核糖核酸酶抑制劑包括，例如金精三羧酸(ATA)；EDTA；EGTA和二脒二苯氧基丙烷。優(yōu)選的細(xì)胞內(nèi)的脫氧核糖核酸酶抑制劑包括，例如DMI-2，其是鏈霉菌(Streptomyces sp.)菌株560的聚酮化合物代謝產(chǎn)物。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，組合物和固態(tài)涂層包括約1％至約20％(以總的干燥重量計(jì))的脫氧核糖核酸酶抑制劑。
在另一實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括血管收縮劑，所述血管收縮劑可以包括，但不限于阿米福林、咖啡氨醇、環(huán)噴他明、脫氧腎上腺素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚唑啉、美替唑啉、甲氧安福林、萘唑啉、異腎上腺素、奧托君(octodrine)、鳥氨酸加壓素、羥甲唑啉、苯福林、苯基乙醇胺、苯丙醇胺、六氫脫氧麻黃堿、假麻黃堿、四氫唑啉、曲馬唑啉、甲基己胺、麝草唑啉、血管加壓素、丁芐唑啉以及其混合物。最優(yōu)選的血管收縮劑包括腎上腺素、萘唑啉、四氫唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲馬唑啉、麝草唑啉、羥甲唑啉和丁芐唑啉。
如果使用，那么所述血管收縮劑的濃度優(yōu)選在所述涂層制劑的約0.1重量％至10重量％的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括至少一種“通道開放調(diào)節(jié)劑”，所述“通道開放調(diào)節(jié)劑”可以包括，但不限于滲透性試劑(例如，氯化鈉)、兩性離子化合物(例如，氨基酸)和抗炎劑，如倍他米松21-磷酸二鈉鹽、氟羥強(qiáng)的松龍丙酮化物21-磷酸二鈉、鹽酸氫可松氨酯、氫化可的松21-磷酸二鈉鹽、甲基強(qiáng)的松龍21-磷酸二鈉鹽、甲基強(qiáng)的松龍21-琥珀酸鈉鹽、帕拉米松磷酸二鈉和強(qiáng)的松龍21-琥珀酸鈉鹽，以及抗凝劑，如檸檬酸、檸檬酸鹽(例如，檸檬酸鈉)、糊精硫酸鈉、阿斯匹林和EDTA。
在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括增溶/絡(luò)合劑，其可以包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、葡糖基-α-環(huán)糊精、麥芽糖基-α-環(huán)糊精、葡糖基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-γ-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺基丁基醚(sulfobutylether)-α-環(huán)糊精、磺基丁基醚-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚-γ-環(huán)糊精。
如果使用，那么所述溶解/絡(luò)合劑的濃度優(yōu)選在所述涂層制劑的約1重量％至20重量％的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括至少一種非水溶劑，如乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、戊醇、丙酮、乙醚、苯、戊烯水合物、甲基異丁基酮、丙二醇、甘油和聚乙二醇。優(yōu)選地，所述溶劑以在涂層制劑約5重量％至99重量％的范圍存在于所述涂層制劑中。
優(yōu)選地，所述涂層制劑具有小于約500厘泊和大于3厘泊的粘度。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述生物相容性涂層的厚度(從微突出體表面起計(jì)算)小于25微米，更優(yōu)選小于10微米。
本發(fā)明的水凝膠制劑優(yōu)選包括含水制劑。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述水凝膠制劑包括至少一種抗菌劑和至少一種生物活性劑，可將它們?nèi)芙饣驊腋≡谒z制劑中。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，微突出體構(gòu)件包括適于接收所述水凝膠制劑的凝膠包。
優(yōu)選地，所述抗菌劑占水凝膠制劑的約0.005-5重量％。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，其中乙醇用作防腐劑，所述抗菌劑至多占水凝膠制劑的20重量％。
優(yōu)選地，所述生物活性劑占水凝膠制劑的約0.1-30重量％。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述水凝膠制劑包括至少一種上述緩沖劑。
本發(fā)明的水凝膠制劑優(yōu)選包括具有大分子聚合物網(wǎng)絡(luò)的水基水凝膠。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述聚合物網(wǎng)絡(luò)包括，但不限于羥乙基淀粉、葡聚糖、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基-甲基纖維素(HEMC)、乙基羥乙基纖維素(EHEC)、羧甲基纖維素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙基酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)和泊洛沙姆。
所述水凝膠制劑優(yōu)選包括至少一種表面活性劑，所述表面活性劑可以是兩性離子型、兩性型、陽離子型、陰離子型或非離子型的表面活性劑。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述表面活性劑包括月桂酰兩性基乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化銨(TMAC)、苯扎銨、氯化物、聚山梨酸鹽(如吐溫20和吐溫80)、其它脫水山梨醇衍生物，如月桂酸脫水山梨醇酯，以及烷氧基化的醇，如月桂醇聚醚-4。
在另一實(shí)施方案中，所述水凝膠制劑包括具有兩親性質(zhì)的聚合材料或聚合物，它們可以包括，但不限于纖維素衍生物，如羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)或乙基羥基乙基纖維素(EHEC)以及泊洛沙姆。
在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，所述水凝膠制劑包括增溶/絡(luò)合劑，其可以包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、葡糖基-α-環(huán)糊精、麥芽糖基-α-環(huán)糊精、葡糖基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-γ-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺基丁基醚(sulfobutylether)-α-環(huán)糊精、磺基丁基醚-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚-γ-環(huán)糊精。最優(yōu)選的是β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚-β-環(huán)糊精。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述水凝膠制劑包括至少一種非水溶劑，如乙醇、異丙醇、丙酮、丙二醇、甘油和聚乙二醇。優(yōu)選地，所述溶劑以占所述制劑的約5重量％至75重量％的范圍存在于水凝膠制劑中。
根據(jù)本發(fā)明的又一實(shí)施方案，微突出體構(gòu)件包括頂部和底部表面、許多貫穿微突出體構(gòu)件的開孔和許多從微突出體構(gòu)件底面伸出來的刺穿角質(zhì)層的微突出體。所述微突出體構(gòu)件還包括水凝膠制劑和固態(tài)的含藥劑的薄膜。優(yōu)選地，所述含藥劑的薄膜包括至少一種生物活性劑，更優(yōu)選地，所述含藥劑的薄膜包括至少一種抗菌劑和至少一種生物活性劑。
在一個實(shí)施方案中，將所述固態(tài)膜緊貼所述微突出體構(gòu)件的上表面布置。在另一實(shí)施方案中，將所述固態(tài)膜緊貼所述微突出體構(gòu)件的底面布置。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述水凝膠制劑包含至少一種抗菌劑并且不含生物活性劑。
在一個實(shí)施方案中，通過澆鑄液體制劑來制備所述固態(tài)膜，所述液體制劑由至少一種抗菌劑、至少一種生物活性劑、聚合物材料，如羥乙基淀粉、葡聚糖、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、乙基羥乙基纖維素(EHEC)、羧甲基纖維素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙基酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)，或泊洛沙姆，增塑劑，如甘油、丙二醇或聚乙二醇，表面活性劑，如吐溫20或吐溫80，以及至少一種揮發(fā)性溶劑，如水、異丙醇、甲醇、乙醇或丙酮組成。
在一個實(shí)施方案中，用于產(chǎn)生固態(tài)膜的液體制劑包括0.005-5重量％的抗菌劑、0.1-20重量％的生物活性劑、5-40重量％的聚合物、5-40重量％的增塑劑、0-2重量％的表面活性劑以及包含揮發(fā)性溶劑的平衡物質(zhì)(the balance)。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，用于產(chǎn)生固態(tài)膜的液體制劑包括至少一種上述緩沖劑。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，用于產(chǎn)生固態(tài)膜的液體制劑包括至少一種上述的絡(luò)合/增溶劑。
在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，用于產(chǎn)生固態(tài)膜的液體制劑包括至少一種上述的血管收縮劑。
在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，用于產(chǎn)生固態(tài)膜的液體制劑包括至少一種上述的通道開放調(diào)節(jié)劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，傳遞本發(fā)明的藥劑制劑的方法包括以下步驟(i)提供具有微突出體構(gòu)件的傳遞系統(tǒng)，所述微突出體構(gòu)件包括許多微突出體以及具有置于其中的至少一種生物活性劑和至少一種抗菌劑的生物相容性涂層，(ii)通過致動器將經(jīng)涂層的微突出體構(gòu)件施加到患者的皮膚，其中所述微突出體刺穿皮膚并且含藥劑的涂層被體液溶解并釋放到皮膚中。
優(yōu)選將所述經(jīng)涂層的微突出體構(gòu)件留在皮膚上保持5秒至24小時的時期。在需要穿戴的時間過后，從皮膚上移去所述微突出體構(gòu)件。
根據(jù)本發(fā)明的另外的實(shí)施方案，傳遞本發(fā)明的藥劑制劑的方法包括以下步驟(i)提供具有微突出體構(gòu)件以及包括具有至少一種生物活性劑和至少一種抗菌劑的水凝膠制劑的凝膠包的傳遞系統(tǒng)，(ii)通過致動器將所述微突出體構(gòu)件施加到患者的皮膚，其中所述微突出體刺穿角質(zhì)層，以及(iii)將所述凝膠包放在施加的微突出體構(gòu)件上，其中所述水凝膠制劑遷移進(jìn)入并穿過由微突出體在角質(zhì)層中產(chǎn)生的微小裂隙。
優(yōu)選將所述微突出體構(gòu)件-凝膠包裝置留在皮膚上保持一段5分鐘至7天的時間。在需要的穿戴時間過后，從皮膚上移去所述微突出體構(gòu)件。
在記錄的實(shí)施方案的其它方面，所述微突出體構(gòu)件包括含藥劑的生物相容性涂層并且其中抗菌劑存在于水凝膠制劑和/或生物相容性涂層中，生物活性劑包含在生物相容性涂層中，并且在水凝膠制劑中沒有生物活性劑，因此水凝膠制劑僅僅是水合機(jī)構(gòu)。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，傳遞本發(fā)明的藥劑制劑的方法包括以下步驟(i)提供具有微突出體構(gòu)件以及包括具有至少一種生物活性劑和至少一種抗菌劑的水凝膠制劑的凝膠包的傳遞系統(tǒng)，(ii)通過致動器將所述微突出體構(gòu)件施加到患者的皮膚，其中所述微突出體刺穿角質(zhì)層，(iii)從患者的皮膚移去所述微突出體構(gòu)件，以及(iv)將所述凝膠包放在經(jīng)過預(yù)先處理的皮膚上，其中所述水凝膠制劑遷移進(jìn)入并穿過由微突出體在角質(zhì)層中產(chǎn)生的微小裂隙。
優(yōu)選將所述凝膠包留在皮膚上保持5分鐘至7天的時期。在需要的穿戴時間過后，從皮膚上移去所述凝膠包。
根據(jù)本發(fā)明的另外的實(shí)施方案，傳遞本發(fā)明的藥劑制劑的方法包括以下步驟(i)提供具有微突出體構(gòu)件、包括水凝膠制劑的凝膠包以及具有至少一種生物活性劑和至少一種抗菌劑的固態(tài)膜的傳遞系統(tǒng)，以及(ii)通過致動器將所述微突出體構(gòu)件施加到患者的皮膚，其中所述微突出體刺穿角質(zhì)層，水凝膠制劑水化并從固態(tài)膜釋放藥劑制劑，所述藥劑制劑遷移進(jìn)入并穿過由所述微突出體在角質(zhì)層中產(chǎn)生的微小裂隙。
優(yōu)選地將所述微突出體構(gòu)件留在皮膚上保持一段5秒至24小時的時間。在需要的穿戴時間過后，從皮膚上移去所述微突出體構(gòu)件。
附圖簡述從下文和本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的描述中，更多的特征和優(yōu)點(diǎn)將變得清晰，如在附圖中所舉例說明的，其中同樣的引用字符通常是指貫穿全部圖形的相同的部分或元件，其中圖1是說明角質(zhì)層、表皮和真皮層的人體皮膚的圖解；圖2是一個微突出體構(gòu)件的例子的一部分透視圖；圖3是根據(jù)本發(fā)明的具有沉積在微突出體上的涂層的圖2中所示的微突出體構(gòu)件的透視圖；圖4是具有粘合襯墊的微突出體構(gòu)件的側(cè)面截面圖；圖5是微突出體系統(tǒng)的凝膠包的一個實(shí)施方案的分解透視圖；圖6是微突出體系統(tǒng)的微突出體構(gòu)件的一個實(shí)施方案的分解透視圖；圖7是微突出體裝置的一個實(shí)施方案的透視圖，所述微突出體裝置包括圖5所示的凝膠包和圖6所示的微突出體構(gòu)件；圖8是具有配備在其中的微突出體構(gòu)件的固定器的側(cè)面截面圖；圖9是圖7所示的固定器的透視圖；圖10是施涂器和固定器的分解透視圖。
發(fā)明詳述在詳細(xì)描述本本發(fā)明之前，應(yīng)理解本發(fā)明不限于具體的示例性材料、方法或結(jié)構(gòu)，因而當(dāng)然可以改變。因此，雖然許多與在此描述的類似或等同的材料和方法可以用于本發(fā)明的實(shí)踐中，但在此描述優(yōu)選的材料和方法。
還應(yīng)理解的是，在此使用的術(shù)語僅僅是為了描述本發(fā)明的具體的實(shí)施方案，并無意對其進(jìn)行限制。
除非另有定義，在此使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有如本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的相同含義。
另外，在本文(無論上文或下文)引用的所有出版物、專利和專利申請均將全文結(jié)合于本文中作為參考。
最后，如在本說明書和所附的權(quán)利要求書中所使用的，單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)指示物，除非內(nèi)容清楚地指出其它含義。因此，例如，提到的“抗菌劑”包括兩種或多種此類藥劑；提到的“微突出體”包括兩個或多個此類微突出體等。
定義在此使用的術(shù)語“透皮”意指藥劑進(jìn)入和/或穿過皮膚用于局部或全身治療的傳遞。因此術(shù)語“透皮”意指并包括活性劑經(jīng)被動擴(kuò)散進(jìn)入和/或穿過皮膚的皮內(nèi)、真皮內(nèi)和表皮內(nèi)的傳遞，以及基于能量的擴(kuò)散傳遞，如離子電滲療法和超聲波法。
在此使用的術(shù)語“透皮通量”意指透皮傳遞的速率。
在此使用的術(shù)語“共同傳遞”意指在抗菌劑和/或生物活性劑傳遞之前、在抗菌劑和/或生物活性劑透皮流動之前和期間、在抗菌劑和/或生物活性劑透皮流動期間、在抗菌劑和/或生物活性劑透皮流動期間和之后，和/或在抗菌劑和/或生物活性劑透皮流動之后經(jīng)皮給予補(bǔ)充的藥劑。此外，兩種或多種抗菌劑和/或生物活性劑可以被配制在本發(fā)明的涂層和/或水凝膠制劑和/或固態(tài)膜中，產(chǎn)生抗菌劑和/或生物活性劑的共同傳遞。
在此使用的術(shù)語“抗菌劑”包括，但不限于2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇、5-溴-5-硝基-1，3-二烷、7-乙基雙環(huán)唑烷、苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、芐醇、硼酸、溴硝丙二醇、氯化十六烷吡啶、氨己啶二葡萄酸鹽、氯乙酰胺、氯丁醇、氯甲基異噻唑啉酮和甲基異噻唑啉、乙酰氧基二甲二烷、二甲基唑烷、二甲基羥甲基吡唑、氯二甲苯酚、脫氫乙酸、二唑烷基脲、二氨芐醇、DMDM乙內(nèi)酰脲、乙醇、甲醛、戊二醛、六氯酚、?？颂驵ぁ趼逋衅?、咪唑烷基脲、丁基氨基甲酸碘丙炔基酯、異噻唑啉酮、氯化烏洛托品、甲基二溴戊二腈、MDM乙內(nèi)酰脲、鄰苯基苯酚、對-氯-間甲酚、對羥苯甲酸酯(對羥基苯甲酸丁酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯)、苯乙醇、苯氧基乙醇、piroctane olamine、聚氨基丙基雙胍、聚甲氧基雙環(huán)唑烷、聚甲醛、聚季銨鹽-42、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、丙酸、季銨鹽-15、水楊酸、二硫化硒、硼酸鈉、碘酸鈉、羥甲基甘氨酸鈉、丙酸鈉、吡啶硫酮鈉、山梨酸、硫汞撒、三氯生、三氯卡班、十一碳烯酸、酚磺酸鋅和吡啶硫酮鋅。
在此使用的術(shù)語“生物活性劑”包括小分子量化合物、多肽、蛋白質(zhì)、低聚核苷酸、核酸和多糖。
因此，術(shù)語“生物活性劑”包括，但不限于促黃體生成激素釋放激素(LHRH)、LHRH類似物(如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和那法瑞林、促卵泡生長激素(urofollitropin(FSH)和LH)、血管加壓素、去氨加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、ACTH類似物如ACTH(1-24)、降鈣素、加壓素、去氨[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加壓素、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、胰島素調(diào)理素、降鈣素、奧曲肽、內(nèi)啡肽、TRN、NT-36(化學(xué)名稱N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁基]羰基]-L-組氨?；?L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、促生長素抑制素、緩激肽、生長激素、血小板衍生生長因子釋放因子、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽囊素、絨毛膜促性腺激素、依前列醇(血小板聚集抑制劑)、胰高血糖素、hirulog、干擾素、白介素、促卵泡生長激素(urofollitropin(FSH)和LH)、催產(chǎn)素、鏈激酶、組織纖溶酶原活化劑、尿激酶、VEGF、BNP、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、緩激肽拮抗劑、西利酶、CSI′s、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-1、神經(jīng)營養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺激素和激動劑、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素拮抗劑、前列腺素拮抗劑、噴替米星、蛋白C、蛋白S、腎素抑制劑、胸腺素α-1、溶栓劑、TNF、血管加壓素拮抗劑類似物、α-1抗胰蛋白酶(重組體)、TGF-β、磺達(dá)肝素、阿地肝素、達(dá)肝素、去纖維蛋白多核苷酸、依諾肝素、水蛭素、那屈肝素、亭扎肝素、戊聚糖多硫酸酯、低聚核苷酸和低聚核苷酸衍生物如福米韋生、阿侖膦酸、氯曲膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替魯膦酸、唑來膦酸、阿加曲班、RWJ 445167、RWJ-671818、止痛劑，如芬太尼、瑞米芬太尼、舒芬太尼、阿華太尼、羅芬太尼、卡芬太尼和類似物以及其混合物。
術(shù)語“生物活性劑”還包括疫苗，所述疫苗包括病毒和細(xì)菌、基于蛋白的疫苗、基于多糖的疫苗以及基于核苷酸的疫苗。
合適的抗原藥劑包括，但不限于以蛋白質(zhì)、多糖軛合物、低聚糖和脂蛋白形式的抗原。這些亞基疫苗包括百日咳桿菌(重組體PTaccince-非細(xì)胞的)、破傷風(fēng)桿菌(純化的，重組體)、白喉棒狀桿菌(純化的，重組體)、巨細(xì)胞病毒(糖蛋白亞基)、A簇鏈球菌(糖蛋白亞基、具有破傷風(fēng)類毒素的A組糖綴合物多糖、連接到毒性的亞基載體的M蛋白/肽、M蛋白、多價型-特定抗原表位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重組體Pre S1、Pre-82、S、重組核蛋白)、丙型肝炎病毒(表達(dá)重組體的表面蛋白質(zhì)和抗原表位)、人乳頭瘤病毒(衣殼蛋白、TA-GN重組蛋白L2和E7[來自HPV-6]、MEDI-501重組VLP L1[來自HPV-11]、四價的重組體BLP L1[來自HPV-6]、HPV-11、HPV-16和HPV-18、LAMP-E7[來自HPV-16]、嗜肺軍團(tuán)菌(純化的細(xì)菌表面蛋白)、腦膜炎奈瑟氏球菌(具有破傷風(fēng)類毒素的糖綴合物)、綠膿假單胞菌(合成肽)、風(fēng)疹病毒(合成肽)、肺炎鏈球菌(軛合到腦膜炎球菌BOMP的糖綴合物[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]、軛合到CRM1 97的糖綴合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]、軛合到CRM1970的糖綴合物[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]、蒼白密螺旋體(表面脂蛋白)、水痘帶狀皰疹病毒(亞基，糖蛋白)和霍亂弧菌(共軛脂多糖)。
所有的病毒或細(xì)菌包括，但不限于減弱的或殺滅的病毒，如巨細(xì)胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳頭瘤病毒、風(fēng)疹病毒和水痘帶狀皰疹，減弱的或殺滅的細(xì)菌，如百日咳桿菌、破傷風(fēng)桿菌、白喉棒狀桿菌、A簇鏈球菌、嗜肺軍團(tuán)菌、腦膜炎奈瑟氏菌、綠膿假單胞菌、肺炎鏈球菌、蒼白密螺旋體和霍亂弧菌，以及其混合物。
其它商業(yè)上可獲得的包含抗原藥劑的疫苗包括，但不限于流感疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗和白喉疫苗。
包含核酸的疫苗包括，但不限于單股和雙股核酸，如超螺旋質(zhì)粒DNA；線型質(zhì)粒DNA；黏性質(zhì)粒；細(xì)菌人工染色體(BACs)；酵母人工染色體(YACs)；哺乳動物人工染色體；和RNA分子，如mRNA。核酸的大小可以至多為數(shù)千個千堿基。此外，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，核酸可以與蛋白質(zhì)藥劑偶聯(lián)或可以包括一個或多個化學(xué)修飾，如硫代磷酸酯部分。核酸的編碼序列包括抗原序列，針對該抗原的免疫反應(yīng)是所需的。此外，在DNA的情況下，啟動子和聚腺苷酸化序列還被摻入了疫苗構(gòu)建體中。可被編碼的抗原包括傳染病、病原體以及癌癥抗原的所有抗原組分。因此核酸在例如傳染病、癌癥、變應(yīng)性、自身免疫和炎性疾病方面找到了應(yīng)用。
連同疫苗抗原一起，合適的增進(jìn)免疫反應(yīng)的助劑可以包含疫苗，其包括磷酸鋁凝膠；氫氧化鋁；海藻葡聚糖β-葡聚糖；霍亂菌毒素B亞基；CRL 1005具有x＝8和y＝205的平均值的ABA嵌段聚合物；γ菊粉線形的(無支鏈的)B-D(2-＞1)、聚呋喃果糖氧基-α-右旋葡萄糖；Gerbu助劑N-乙酰葡糖胺-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰基-D-谷氨酰胺(GMDP)、二甲基二-(十八烷基)氯化銨(DDA)、鋅L-脯氨酸鹽復(fù)合物(Zn-Pro-8)；Imiquimod(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-4-胺；ImmTherTMN-乙酰葡糖胺基-N-乙酰胞壁?；?L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-甘油二棕櫚酸酯；MTP-PE微脂粒C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP)；MurametideNac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3；Pleuranβ-葡聚糖；QS-21；S-284634-氨基-a，a-二甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-乙醇；sclavo肽VQGEESNDK·HCl(IL-1β163-171肽)；和蘇氨?；?MDP(TermurtideTM)N-乙酰胞壁?；?L-蘇氨?；?D-異谷氨酰胺，以及白介素18、IL-2IL-12、IL-15，助劑還包括DNA低聚核苷酸，如包含低聚核苷酸的CpG。此外，可以使用編碼調(diào)節(jié)免疫的淋巴因子(如IL-18、IL-2、IL-12、IL-15、IL-4、IL10)、γ干擾素和NFκB調(diào)節(jié)信號蛋白的核苷酸序列。
所記載的抗菌劑和生物藥劑還可以處于各種形式，如游離堿、酸、帶電荷或不帶電荷的分子、分子絡(luò)合物的組分或無刺激性的、藥理上可接受的鹽。
應(yīng)當(dāng)理解，一種以上的抗菌劑和/或生物活性劑可以結(jié)合進(jìn)本發(fā)明的藥劑源、貯庫和/或涂層，而且使用術(shù)語“藥劑制劑”決不排除使用兩種或多種此類藥劑。
在此使用的術(shù)語“微突出體”是指適于刺穿或切開活的動物，特別是哺乳動物和更特別是人的皮膚的角質(zhì)層進(jìn)入下面的表皮層、或表皮和真皮層的刺穿元件。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述刺穿元件具有小于1000微米的突出長度。在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，所述刺穿元件具有小于500微米的突出長度，更優(yōu)選具有小于250微米的突出長度。所述微突出體還具有約25-500微米范圍內(nèi)的寬度(在圖2中標(biāo)為“W”)和約10-100微米范圍內(nèi)的厚度。所述微突出體可形成不同的形狀，如針狀、刀片、釘形、沖頭形及其組合。
在此使用的術(shù)語“微突出體構(gòu)件”通常意指微突出體陣列，其包含許多按陣列布置的用于刺穿角質(zhì)層的微突出體。所述微突出體構(gòu)件可以通過蝕刻或沖孔從薄片形成許多微突出體并將所述微突出體從片的平面折疊或彎出以形成如圖2所示的結(jié)構(gòu)。所述微突出體構(gòu)件也可以用其它已知的方法，如在美國專利No.6,050,988中公開的，通過形成沿每一條的邊緣具有微突出體的一個或多個條片來形成，該文獻(xiàn)在此通過全文引用結(jié)合于本文。
在此使用的術(shù)語“涂層制劑”意指并包括用于涂布微突出體和/或其陣列的易流動的組合物或混合物。
在此使用的術(shù)語“生物相容性涂層”和“固態(tài)涂層”意指并包括基本上為固態(tài)的“涂層制劑”。
如上所述，本發(fā)明通常包括具有微突出體構(gòu)件(或系統(tǒng))的傳遞系統(tǒng)。所述微突出體構(gòu)件包括許多適于刺穿角質(zhì)層進(jìn)入下面的表皮層、或表皮和真皮層的微突出體(或其陣列)。
現(xiàn)在參考圖2，此處顯示了用于本發(fā)明的微突出體構(gòu)件30的一種實(shí)施方案。如圖2中所示，微突出體構(gòu)件30包括具有許多微突出體34的微突出體陣列32。微突出體34優(yōu)選以基本上90度的角度從在記載的實(shí)施方案中包含開口38的板伸展出來。
根據(jù)本發(fā)明，片36可以被摻入包括用于片36的襯墊40的傳遞貼片，并且可以另外包括用于將貼片粘附于皮膚的粘合劑(參見圖4)。在此實(shí)施方案中，微突出體34由薄金屬板36上蝕刻或沖孔許多微突出體34并將微突出體34彎出板36的平面而形成。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述微突出體構(gòu)件30具有至少約10個微突出體/cm2，更優(yōu)選至少約200-2000個微突出體/cm2范圍內(nèi)的微突出體密度。優(yōu)選地，每單位面積上通過藥劑的開口數(shù)目至少約10個開口/cm2并且小于約2000個開口/cm2。
如所顯示的，微突出體34優(yōu)選具有小于約1000微米的突出長度。在一個實(shí)施方案中，所述微突出體34具有小于500微米的突出長度，更優(yōu)選具有小于250微米的突出長度。微突出體34還優(yōu)選具有約25-500微米范圍內(nèi)的寬度和約10-100微米范圍內(nèi)的厚度。
在另外的實(shí)施方案中，所述微突出體34優(yōu)選具有小于145μm，更優(yōu)選約50-145μm范圍內(nèi)，更加優(yōu)選約70-140μm范圍內(nèi)的長度。記載的實(shí)施方案適于提高微突出體構(gòu)件30的生物適應(yīng)性，例如通過最小化施加到受試者皮膚之后的出血和刺激。此外，顯示出提高的生物適應(yīng)性的微突出體構(gòu)件30包括優(yōu)選具有大于100個微突出體/cm2，更優(yōu)選約200-3000個微突出體/cm2范圍內(nèi)的微突出體密度的陣列。
所述微突出體構(gòu)件30可以由各種金屬，如不銹鋼、鈦、鎳鈦合金或相似的生物相容性材料制成。
根據(jù)本發(fā)明，所述微突出體構(gòu)件30還可以由非傳導(dǎo)性材料(如聚合物)構(gòu)成?；蛘?，所述微突出體構(gòu)件可以被涂上非傳導(dǎo)性材料(如Parylene)或疏水性材料(如Teflon)、硅或其它低能量材料。記載的疏水性材料和有關(guān)的基底(例如，抗光蝕)層在美國申請No.60/484,142中提出，在此結(jié)合入本文作為參考。
可以用于本發(fā)明的微突出體構(gòu)件包括，但不限于在美國專利號6,083,196、6,050,988和6,091,975中公開的構(gòu)件，在此通過全文引用結(jié)合于本文。
其它可以用于本發(fā)明的微突出體構(gòu)件包括通過使用硅片蝕刻技術(shù)蝕刻硅或通過使用蝕刻的微型模具模制塑料所形成的構(gòu)件，如在美國專利號5,879,326中公開的構(gòu)件，在此將其全文結(jié)合入本文作為參考。
如在此詳細(xì)討論的，本發(fā)明的微突出體構(gòu)件(或系統(tǒng))包括至少一種藥劑來源或藥劑傳遞介質(zhì)(即，生物相容性涂層、水凝膠制劑、固態(tài)膜)。放置在傳遞介質(zhì)中的抗菌劑的數(shù)量將是抑制微生物生長所必需的量。在實(shí)踐中，這將隨具體的抗菌劑、傳遞介質(zhì)、藥劑制劑的類型、藥劑制劑的pH值等很大程度地變化。
根據(jù)本發(fā)明，所述抗菌劑可以包含在沉積于微突出體構(gòu)件上的生物相容性涂層中或包含在水凝膠制劑中或者包含在生物相容性涂層和水凝膠制劑二者之中。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，其中所述微突出體構(gòu)件包括含藥劑的固態(tài)膜，抗菌劑可包含在生物相容性涂層、水凝膠制劑或固態(tài)膜，或者全部三種傳遞介質(zhì)當(dāng)中。
根據(jù)本發(fā)明，至少一種生物活性劑包含在至少一種上述的傳遞介質(zhì)當(dāng)中。如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)領(lǐng)會，通過將藥劑配在一種傳遞介質(zhì)或分開的傳遞介質(zhì)中，本發(fā)明還可以容易地適應(yīng)兩種或多種生物活性劑的共同傳遞。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述微突出體構(gòu)件包括具有至少一種生物活性劑和至少一種放置在其中的生物活性劑的生物相容性涂層。在刺穿皮膚的角質(zhì)層時，含藥劑的涂層通過體液(細(xì)胞內(nèi)液和細(xì)胞外液，如組織間隙液)溶解并釋放入皮膚(即，大丸劑傳遞)用于全身治療。
現(xiàn)在參考圖3，此處顯示具有包括生物相容性涂層35的微突出體34的微突出體構(gòu)件31。根據(jù)本發(fā)明，涂層35可以部分或完全覆蓋每個微突出體34。例如，涂層35可以處于微突出體34上的干燥模型涂層上。涂層35也可以在微突出體34形成前后被施加。
根據(jù)本發(fā)明，可以通過各種已知的方法將涂層35施加在微突出體34上。優(yōu)選地，將涂層只施加到刺穿皮膚的那部分微突出體構(gòu)件30或微突出體34(例如，尖端39)上。
一種此類涂法包括浸涂。浸涂可以被描述為通過將微突出體34部分或完全浸入涂層溶液中來涂布微突出體的方法。使用部分浸漬技術(shù)，有可能將涂層35限制到僅僅是微突出體34的尖端39。
另一種涂法包括滾涂，采用滾涂機(jī)構(gòu)類似地將涂層35限制到微突出體34的尖端39。滾涂方法公開于美國申請?zhí)?0/099,604(公開號2002/0132054)，在此將其全文結(jié)合于本文作為參考。如在記載的申請中詳細(xì)討論的，公開的滾涂方法提供在皮膚刺穿期間不容易從微突出體34剝離的光滑涂層。
根據(jù)本發(fā)明，所述微突出體34可以進(jìn)一步包括適于接收和/或提高涂層35的容量的裝置，如孔(未顯示)、凹槽(未顯示)、表面參差不齊(未顯示)或相似的變體，其中所述裝置提供增加的表面積，在其上可以沉積更大的涂布量。
在本發(fā)明范圍內(nèi)可以采用的另一種涂法包括噴涂。根據(jù)本發(fā)明，噴涂可以包括涂層組合物的氣溶膠懸浮體的形成。在一個實(shí)施方案中，將具有約10至200皮升液滴尺寸的氣溶膠懸浮體噴到微突出體10上，然后干燥。
還可以采用圖案涂層來涂布微突出體34。使用定位沉積液體的分配系統(tǒng)，可以將圖案涂層施加到微突出體表面上。沉積的液體的數(shù)量優(yōu)選在0.1至20納升/微突出體的范圍內(nèi)。合適的精確計(jì)量的液體分配器的例子公開于美國專利號5,916,524、5,743,960、5,741,554和5,738,728，在此將它們?nèi)拷Y(jié)合于本文作為參考。
還可以利用噴墨技術(shù)使用已知的螺線管閥分配器、任選的液體移動裝置和通常通過利用電場來控制的定位裝置來施加微突出體涂層制劑或溶液?？墒褂脕碜杂∷⒐I(yè)的其它液體分配技術(shù)或本領(lǐng)域已知的相似的液體分配技術(shù)用于施加本發(fā)明的圖案涂層。
現(xiàn)在參考圖8和9，對于貯存和應(yīng)用，優(yōu)選將微突出體構(gòu)件(30或31)通過粘合標(biāo)簽6懸在固定環(huán)40中，如美國申請No.09/976,762(公開號2002/0091357)中所詳述描述，將其在此全文結(jié)合入本文作為參考。
在將微突出體構(gòu)件放置在固定環(huán)40中之后，將微突出體構(gòu)件施加到患者的皮膚。優(yōu)選地，使用沖擊施加器45將微突出體構(gòu)件施加到患者的皮膚，如圖10所示和描述于共同待定的美國申請No.09/976,978，在此將其全文結(jié)合入本文作為參考。
如所顯示的，根據(jù)本發(fā)明，施加到微突出體構(gòu)件31以形成固態(tài)生物相容性涂層的涂層制劑可以包括含水的和非水的制劑。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述生物相容性涂層包括至少一種抗菌劑和至少一種生物活性劑。根據(jù)本發(fā)明，可將記載的藥劑溶解在生物相容性載體中或懸浮在所述載體內(nèi)。
優(yōu)選地，所述抗菌劑選自2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇、5-溴-5-硝基-1，3-二烷、7-乙基二環(huán)唑烷、苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、芐醇、硼酸、溴硝丙二醇、氯化十六烷吡啶、氯己啶二葡萄酸鹽、氯乙酰胺、氯丁醇、氯甲基異噻唑啉酮和甲基異噻唑啉、乙酰氧基二甲二烷、二甲基唑烷、二甲基羥甲基吡唑、氯二甲苯酚、脫氫乙酸、二唑烷基脲、二氯芐醇、DMDM乙內(nèi)酰脲、乙醇、甲醛、戊二醛、六氯酚、?？颂驵ぁ趼逋衅?、咪唑烷基脲、丁基氨基甲酸碘丙炔基酯、異噻唑啉酮、氯化烏洛托品、甲基二溴戊二腈、MDM乙內(nèi)酰脲、鄰苯基苯酚、對-氯-間甲酚、對羥苯甲酸酯(對羥基苯甲酸丁酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯)、苯乙醇、苯氧乙醇、piroctane olamine、聚氨基丙基雙胍、聚甲氧基二環(huán)唑烷、聚甲醛、聚季銨鹽-42、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、丙酸、季銨鹽-15、水楊酸、二硫化硒、硼酸鈉、碘酸鈉、羥甲基甘氨酸鈉、丙酸鈉、吡啶硫酮鈉、山梨酸、硫汞撒、三氯生、三氯卡班、十一碳烯酸、酚磺酸鋅和吡啶硫酮鋅。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，生物活性劑選自小分子量化合物、多肽、蛋白質(zhì)、低聚核苷酸、核酸和多糖。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，生物活性劑選自促黃體生成激素釋放激素(LHRH)、LHRH類似物(如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和那法瑞林、促卵泡生長激素(urofollitropin(FSH)和LH)、血管加壓素、去氨加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、ACTH類似物如ACTH(1-24)、降鈣素、加壓素、去氨[Val4，D-Arg8]精氨酸血管加壓素、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)、胰高血糖素、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、胰島素調(diào)理素、降鈣素、奧曲肽(octreotide)、內(nèi)啡肽、TRN、NT-36(化學(xué)名稱N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁基]羰基]-L-組氨?；?L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、促生長素抑制素、緩激肽、生長激素、血小板衍生生長因子釋放因子、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽囊素、絨毛膜促性腺激素、依前列醇(血小板聚集抑制劑)、胰高血糖素、hirulog、干擾素、白介素、促卵泡生長激素(urofollitropin(FSH)和LH)、催產(chǎn)素、鏈激酶、組織纖溶酶原活化劑、尿激酶、VEGF、BNP、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、緩激肽拮抗劑、西利酶、CSI′s、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-1、神經(jīng)營養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺激素和激動劑、甲狀旁腺激素(PTH)、甲狀旁腺激素拮抗劑、前列腺素拮抗劑、噴替米星、蛋白C、蛋白S、腎素抑制劑、胸腺素α-1、溶栓劑、TNF、血管加壓素拮抗劑類似物、α-1抗胰蛋白酶(重組體)、TGF-β、磺達(dá)肝素、阿地肝素、達(dá)肝素、去纖維蛋白多核苷酸、依諾肝素、水蛭素、那屈肝素、亭扎肝素、戊聚糖多硫酸酯、低聚核苷酸和低聚核苷酸衍生物如福米韋生、阿侖膦酸、氯曲膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替魯膦酸、唑來膦酸、阿加曲班、RWJ445167、RWJ-671818、止痛劑，如芬太尼、瑞米芬太尼、舒芬太尼、阿華太尼、羅芬太尼、卡芬太尼和類似物以及其混合物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，生物活性劑包含疫苗。所述疫苗可以包括病毒和細(xì)菌、基于蛋白的疫苗、基于多糖的疫苗以及基于核苷酸的疫苗。
合適的抗原藥劑包括，但不限于以蛋白質(zhì)、多糖軛合物、低聚糖和脂蛋白形式的抗原。這些亞基疫苗包括百日咳桿菌(重組體PTaccince-非細(xì)胞的)、破傷風(fēng)桿菌(純化的，重組體)、白喉棒狀桿菌(純化的，重組體)、巨細(xì)胞病毒(糖蛋白亞基)、A簇鏈球菌(糖蛋白亞基、具有破傷風(fēng)類毒素的A組糖綴合物多糖、連接到有毒的亞基載體的M蛋白/肽、M蛋白、多價型-特異性抗原表位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重組體Pre S1、Pre-82、S、重組核蛋白)、丙型肝炎病毒(表達(dá)重組體的表面蛋白質(zhì)和抗原表位)、人乳頭瘤病毒(衣殼蛋白、TA-GN重組蛋白L2和E7[來自HPV-6]、MEDI-501重組VLP L1[來自HPV-11]、四價的重組體BLP L1[來自HPV-6]、HPV-11、HPV-16和HPV-18、LAMP-E7[來自HPV-16]、嗜肺軍團(tuán)菌(純化的細(xì)菌表面蛋白)、腦膜炎奈瑟氏球菌(具有破傷風(fēng)類毒素的糖綴合物)、綠膿假單胞菌(合成肽)、風(fēng)疹病毒(合成肽)、肺炎鏈球菌(軛合到腦膜炎球菌BOMP的糖綴合物[1，4，5，6B，9N，14，18C，19V，23F]、軛合到CRMl 97的糖綴合物[4，6B，9V，14，18C，19F，23F]、軛合到CRM1970的糖綴合物[1，4，5，6B，9V，14，18C，19F，23F]、蒼白密螺旋體(表面脂蛋白)、水痘帶狀皰疹病毒(亞基，糖蛋白)和霍亂弧菌(共軛脂多糖)。
所有的病毒或細(xì)菌包括，但不限于減弱的或殺滅的病毒，如巨細(xì)胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳頭瘤病毒、風(fēng)疹病毒和水痘帶狀皰疹，減弱的或殺滅的細(xì)菌，如百日咳桿菌、破傷風(fēng)桿菌、白喉棒狀桿菌、A簇鏈球菌、嗜肺軍團(tuán)菌、腦膜炎奈瑟氏菌、綠膿假單胞菌、肺炎鏈球菌、蒼白密螺旋體和霍亂弧菌，以及其混合物。
其它商業(yè)上可獲得的包含抗原藥劑的疫苗包括，但不限于流感疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗和白喉疫苗。
包含核酸的疫苗包括，但不限于單股和雙股核酸，如超螺旋質(zhì)粒DNA；線型質(zhì)粒DNA；黏性質(zhì)粒；細(xì)菌人工染色體(BACs)；酵母人工染色體(YACs)；哺乳動物人工染色體；和RNA分子，如mRNA。核酸的大小可以至多為數(shù)千個千堿基。此外，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，核酸可以與蛋白質(zhì)藥劑偶聯(lián)或可以包括一個或多個化學(xué)變體，如硫代磷酸酯部分。核苷酸的編碼序列包括對抗所需免疫反應(yīng)的抗原序列。此外，在DNA的情況下，啟動子和聚腺苷酸化序列還被摻入疫苗構(gòu)建體中?？杀痪幋a的抗原包括傳染病、病原體以及癌癥抗原的所有抗原組分。因此核酸在例如傳染病、癌癥、變應(yīng)性、自身免疫和炎性疾病方面獲得應(yīng)用。
合適的連同疫苗抗原的免疫反應(yīng)增加助劑可以包含疫苗，其包括磷酸鋁凝膠；氫氧化鋁；海藻葡聚糖β-葡聚糖；霍亂菌毒素B亞基；CRL 1005具有x＝8和y＝205的平均值的ABA型嵌段聚合物；γ菊粉線形的(無支鏈的)B-D(2-＞1)、聚呋喃果糖氧基-α-右旋葡萄糖；Gerbu助劑N-乙酰葡糖胺-(β1-4)-N-乙酰胞壁?；?L-丙氨酰-D-谷氨酰胺(GMDP)、二甲基二-十八烷基氯化銨(DDA)、鋅L-脯氨酸鹽復(fù)合物(Zn-Pro-8)；Imiquimod(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-4-胺；ImmTherTMN-乙酰葡糖胺基-N-乙酰胞壁?；?L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-甘油二棕櫚酸酯；MTP-PE微脂粒C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP)；MurametideNac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3；Pleuranβ-葡聚糖；QS-21；S-284634-氨基-a，a-二甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-乙醇；sclavo肽VQGEESNDK·HCl(IL-1β 163-171肽)；和蘇氨?；?MDP(TermurtideTM)N-乙酰胞壁?；?L-蘇氨?；?D-異谷氨酰胺，以及白介素18、IL-2 IL-12、IL-15，助劑還包括DNA低聚核苷酸，如包含低聚核苷酸的CpG。此外，可以使用編碼調(diào)節(jié)免疫的淋巴因子(如IL-18、IL-2、IL-12、IL-15、IL-4、IL10)、γ干擾素和NFκB調(diào)節(jié)信號蛋白的核苷酸序列。所記載的藥劑可以處于各種形式，如游離堿、酸、帶電荷或不帶電荷的分子、分子絡(luò)合物的組分或無刺激性的、藥理上可接受的鹽。
優(yōu)選地，所述抗菌劑包含在涂層制劑的約0.005-5.0重量％的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，其中乙醇用作防腐劑，所述抗菌劑包含高達(dá)涂層制劑的約20重量％。在涂層制劑中使用乙醇或其它揮發(fā)性抗菌劑對于在生產(chǎn)期間防止微生物生長特別有用。
優(yōu)選地，所述生物活性劑占涂層制劑的約0.1-30重量％。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括至少一種緩沖劑。此類緩沖劑的例子包括抗壞血酸、檸檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、檸康酸、戊二酸、衣康酸、甲基富馬酸、檸蘋酸、二羥甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、甲基丙烯酸、異巴豆酸、β-羥基丁酸、巴豆酸、當(dāng)歸酸、羥基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸或其混合物。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括至少一種表面活性劑，所述表面活性劑可以是兩性離子型、兩性型、陽離子型、陰離子型或非離子型的表面活性劑。此類表面活性劑的例子包括，但不限于月桂酰兩性基乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化銨(TMAC)、苯扎銨、氯化物、聚山梨酸鹽(如吐溫20和吐溫80)、其它脫水山梨醇衍生物，如月桂酸脫水山梨醇酯，以及烷氧基化的醇，如月桂醇聚醚-4。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，表面活性劑的濃度在所述涂層制劑的約0.001-2.0重量％的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括至少一種具有兩親性質(zhì)的聚合材料或聚合物，所述兩親性質(zhì)的聚合材料或聚合物可以包括，但不限于纖維素衍生物，如羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)或乙基羥基乙基纖維素(EHEC)以及泊洛沙姆。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，在涂層制劑中表現(xiàn)兩親性質(zhì)的聚合物的濃度優(yōu)選在涂層制劑約0.01-20重量％，更優(yōu)選在約0.03-10重量％的范圍內(nèi)。
在另一實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括選自以下的親水性聚合物羥乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙基酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇以及其混合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在涂層制劑中親水性聚合物的濃度在約0.01-20重量％，更優(yōu)選在約0.3-10重量％的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括生物相容性載體，所述生物相容性載體可以包括，但不限于人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚組氨酸、聚硫酸戊聚糖酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水蘇糖。
優(yōu)選地，涂層制劑中生物相容性載體的濃度在涂層制劑的約2-70重量％，更優(yōu)選在約5-50重量％的范圍內(nèi)。
在另一實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑可以包括，但不限于非還原糖、多糖或還原糖或脫氧核糖核酸酶抑制劑。
合適的非還原糖包括，例如蔗糖、海藻糖、水蘇糖或棉子糖。
合適的多糖包括，例如葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和菊粉。
合適的還原糖包括，例如單糖，如芹菜糖、阿拉伯糖、來蘇糖、核糖、木糖、洋地黃毒糖、巖藻糖、槲皮醇、異萬年青糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金鏤梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等；和二糖，如櫻草糖、莢豆二糖、蕓香糖、海蔥二糖、纖維二糖、龍膽二糖、乳糖、乳果糖、麥芽糖、蜜二糖、槐糖和松二糖等。
合適的脫氧核糖核酸酶抑制劑包括，例如細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的脫氧核糖核酸酶抑制劑。優(yōu)選的細(xì)胞外的脫氧核糖核酸酶抑制劑包括，例如金精三羧酸(ATA)；EDTA；EGTA和二脒二苯氧基丙烷。優(yōu)選的細(xì)胞內(nèi)的脫氧核糖核酸酶抑制劑包括，例如DMI-2，其是鏈霉菌(Streptomyces sp.)菌株560的聚酮化合物代謝產(chǎn)物。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，組合物和固態(tài)涂層包括約1％至約20％(以總的干燥重量計(jì))的脫氧核糖核酸酶抑制劑。
本發(fā)明的涂層制劑以及由此的生物相容性涂層可以進(jìn)一步地包括血管收縮劑，如那些公開于共同待定的美國申請?zhí)?0/674,626中的血管收縮劑，在此將其全文結(jié)合入本文作為參考。如在記載的共同待定的申請中提出的，在施加在微突出體構(gòu)件上期間和之后血管收縮劑用來控制出血。優(yōu)選的血管收縮劑包括，但不限于阿米福林、咖啡氨醇、環(huán)噴他明、脫氧腎上腺素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚唑啉、美替唑啉、甲氧安福林、萘唑啉、異腎上腺素、奧托君、鳥氨酸加壓素、羥甲唑啉、苯福林、苯基乙醇胺、苯丙醇胺、六氫脫氧麻黃堿、假麻黃堿、四氫唑啉、曲馬唑啉、甲基己胺、麝草唑啉、血管加壓素、丁芐唑啉以及其混合物。最優(yōu)選的血管收縮劑包括腎上腺素、萘唑啉、四氫唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲馬唑啉、麝草唑啉、羥甲唑啉和丁芐唑啉。
如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會，將血管收縮劑加入本發(fā)明的涂層制劑以及由此的固態(tài)生物相容性涂層(或在此討論的水凝膠制劑或固態(tài)膜)對于防止可發(fā)生在施加微突出體構(gòu)件或陣列之后的出血特別有用，以及對經(jīng)過施加部位血流的減少和由皮膚部位進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的吸收速率降低而延長藥劑的藥代動力學(xué)特別有用。
如果使用，那么所述血管收縮劑的濃度優(yōu)選在所述涂層制劑的約0.1重量％至10重量％的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括至少一種“通道開放調(diào)節(jié)劑”，如那些公開于共同待定的美國申請?zhí)?9/950,436中的，在此將其全文結(jié)合入本文作為參考。如在記載的共同待定的申請中提出的，通道開放調(diào)節(jié)劑防止或減少皮膚的自然愈合過程，從而防止由微突出體構(gòu)件陣列在角質(zhì)層中形成的通道或微小裂隙的閉合。通道開放調(diào)節(jié)劑的例子包括，但不限于滲透性試劑(例如，氯化鈉)和兩性離子化合物(例如，氨基酸)。
如在共同待定的申請中所定義的，術(shù)語“通道開放調(diào)節(jié)劑”還包括抗炎劑，如倍他米松21-磷酸二鈉鹽、氟羥強(qiáng)的松龍丙酮化物21-磷酸二鈉、鹽酸氫可松氨酯、氫化可的松21-磷酸二鈉鹽、甲基強(qiáng)的松龍21-磷酸二鈉鹽、甲基強(qiáng)的松龍21-琥珀酸鈉鹽、帕拉米松磷酸二鈉和強(qiáng)的松龍21-琥珀酸鈉鹽，以及抗凝劑，如檸檬酸、檸檬酸鹽(例如，檸檬酸鈉)、糊精硫酸鈉、阿斯匹林和EDTA。
在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括增溶/絡(luò)合劑，其可以包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、葡糖基-α-環(huán)糊精、麥芽糖基-α-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-γ-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺基丁基醚-α-環(huán)糊精、磺基丁基醚-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚-γ-環(huán)糊精。最優(yōu)選的溶解/絡(luò)合劑是β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚-β-環(huán)糊精。
如果使用，那么所述增溶/絡(luò)合劑的濃度優(yōu)選在所述涂層制劑的約1重量％至20重量％的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述涂層制劑包括至少一種非水溶劑，如乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、戊醇、丙酮、乙醚、苯、戊烯水合物、甲基異丁基酮、丙二醇、甘油和聚乙二醇。優(yōu)選地，所述溶劑以占涂層制劑的約5重量％至99重量％的范圍存在于所述涂層制劑中。
其它已知的制劑助劑也可以加入到涂層制劑中，條件是它們不會不利地影響涂層制劑的必需的溶解度和粘度特性以及干燥涂層的物理完整性。
優(yōu)選地，所述涂層制劑具有小于約500厘泊和大于3厘泊的粘度。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述涂層的厚度(從微突出體表面起計(jì)算)小于25微米，更優(yōu)選小于10微米。
所需的涂層厚度取決于一些因素，這些因素包括需要的生物活性劑的劑量以及由此為傳遞所述劑量所必需的涂層厚度、每單位面積的片上微突出體的密度、涂層組合物的粘度和濃度以及選擇的涂法。
在所有情況下，在已經(jīng)施加了涂層之后，通過各種方法干燥微突出體34上的涂層制劑。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，在室內(nèi)條件下干燥經(jīng)涂層的微突出體構(gòu)件30。但是，各種溫度和濕度水平可以用于干燥微突出體上的涂層制劑。此外，所述經(jīng)涂層的構(gòu)件可以被加熱、凍干、冷凍干燥或用于從涂層除去水的相似技術(shù)。
現(xiàn)在參考圖7，此處顯示可以在本發(fā)明范圍內(nèi)采用的另一種微突出體構(gòu)件(或傳遞系統(tǒng))。如圖7所示，構(gòu)件80包括凝膠包62和具有微突出體構(gòu)件的微突出體裝置70，如微突出體陣列32。
現(xiàn)在參考圖5，所述凝膠包62包括具有居中放置的貯庫或開口66的外殼或環(huán)64，該貯庫或開口66適于在其中接收預(yù)定量的水凝膠制劑68。如圖5所示，環(huán)64還包括襯墊構(gòu)件65，其被放置在環(huán)64的外平面表面上。優(yōu)選地，襯墊構(gòu)件65不能滲透水凝膠制劑。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述凝膠包62還包括可移去的釋放襯墊69，其通過常規(guī)的粘合劑粘附在凝膠包環(huán)64的外表面上。如下文的詳細(xì)描述，在將凝膠包62施加到應(yīng)用的(或使用的)微突出體裝置70之前，移去去除襯墊69。
現(xiàn)在參考圖6，所述微突出體裝置70還包括襯墊薄膜環(huán)72和皮膚粘合劑環(huán)74。
圖示的凝膠包62和微突出體裝置70的更詳細(xì)的情況以及其可在本發(fā)明范圍內(nèi)采用的另外的實(shí)施方案在2003年10月24日申請的共同待定的臨時申請No.60/514,433中提出，將其全文結(jié)合如本文作為參考。
如上所述，在至少一個本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述水凝膠制劑包含至少一種抗菌劑和至少一種生物活性劑。在本發(fā)明的供選擇的實(shí)施方案中，所述水凝膠制劑不包含生物活性劑并且由此其僅僅是水合機(jī)構(gòu)。
根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)所述水凝膠制劑不包含生物活性劑時，如上所述，4物活性劑被放置在微突出體陣列32上的涂層中或者被包含在固態(tài)膜中，如公開于PCT公開號WO 98/28037，將其全文結(jié)合入本文作為參考，在微突出體陣列32的皮膚一側(cè)上，如公開于記載的共同待定的申請?zhí)?0/514,433或者在陣列32的頂部表面上。
本發(fā)明的水凝膠制劑優(yōu)選包括含水制劑。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述水凝膠制劑包括至少一種抗菌劑和至少一種生物活性劑，可將它們?nèi)芙饣驊腋≡谒z制劑中。
優(yōu)選地，所述抗菌劑占水凝膠制劑的約0.005-5重量％。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，其中乙醇被用作防腐劑，所述抗菌劑至多占水凝膠制劑的20重量％。
優(yōu)選地，所述生物活性劑至多占水凝膠制劑的約0.1-30重量％。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述水凝膠制劑包括至少一種上述緩沖劑。
本發(fā)明的水凝膠制劑優(yōu)選具有足夠的表面活性以確保所述制劑表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)臐櫇裉匦裕m當(dāng)?shù)臐櫇裉匦詫τ诖_定制劑和微突出體陣列和皮膚以及固態(tài)膜(任選)之間的最佳接觸是重要的。
根據(jù)本發(fā)明，通過在所述水凝膠制劑中加入潤濕劑，如表面活性劑或具有兩親性質(zhì)的聚合材料，達(dá)到適當(dāng)?shù)臐駶櫶匦浴Ｈ芜x地，也可以將潤濕劑并入固態(tài)膜中。
根據(jù)本發(fā)明，所述表面活性劑可以是兩性離子型、兩性型、陽離子型、陰離子型或非離子型的表面活性劑。合適的表面活性劑的例子包括，但不限于月桂酸兩性基乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化銨(TMAC)、苯甲烴銨、氯化物、聚山梨酸鹽(如吐溫20和吐溫80)、其它脫水山梨醇衍生物，如月桂酸脫水山梨醇酯，以及烷氧基化的醇，如月桂醇聚醚-4。最優(yōu)選的表面活性劑包括吐溫20、吐溫80和SDS。
合適的聚合物的例子包括，但不限于纖維素衍生物，如羥乙基淀粉、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、或乙基羥乙基纖維素(EHEC)、羧甲基纖維素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙基酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)和泊洛沙姆。
優(yōu)選地，所述表面活性劑的濃度在所述水凝膠制劑的約0.001-2重量％的范圍之內(nèi)。表現(xiàn)出兩親性質(zhì)的聚合物的濃度優(yōu)選在所述水凝膠制劑的約0.5-40重量％的范圍內(nèi)。
如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)領(lǐng)會，記載的潤濕劑可分開或組合使用。
在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，所述水凝膠制劑包括增溶/絡(luò)合劑，其可以包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、葡糖基-α-環(huán)糊精、麥芽糖基-α-環(huán)糊精、葡糖基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-γ-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺基丁基醚-α-環(huán)糊精、磺基丁基醚-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚-γ-環(huán)糊精。最優(yōu)選的是β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚-β-環(huán)糊精。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述水凝膠制劑包括至少一種非水溶劑，如乙醇、異丙醇、丙酮、丙二醇、甘油和聚乙二醇。優(yōu)選地，所述溶劑以占所述制劑的約5重量％至75重量％的范圍存在于水凝膠制劑中。
根據(jù)本發(fā)明，所述水凝膠制劑可類似地包括至少一種通道開放調(diào)節(jié)劑，如那些公開于共同待定的美國申請?zhí)?9/950,436的通道開放調(diào)節(jié)劑。如上所述，所述通道開放調(diào)節(jié)劑可以包括，但不限于滲透性試劑(例如，氯化鈉)、兩性離子化合物(例如，氨基酸)和抗炎劑，如倍他米松21-磷酸二鈉鹽、氟羥強(qiáng)的松龍丙酮化物21-磷酸二鈉、鹽酸氫可松氨酯、氫化可的松21-磷酸二鈉鹽、甲基強(qiáng)的松龍21-磷酸二鈉鹽、甲基強(qiáng)的松龍21-琥珀酸鈉鹽、帕拉米松磷酸二鈉和強(qiáng)的松龍21-琥珀酸鈉鹽，以及抗凝劑，如檸檬酸、檸檬酸鹽(例如，檸檬酸鈉)、糊精硫酸鈉、阿斯匹林和EDTA。
所述水凝膠制劑可進(jìn)一步包括至少一種血管收縮劑。合適的血管收縮劑包括，但不限于腎上腺素、萘唑啉、四氫唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲馬唑啉、麝草唑啉、羥甲唑啉、丁芐唑啉、阿米福林、咖啡氨醇、環(huán)噴他明、脫氧腎上腺素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚唑啉、美替唑啉、甲氧安福林、萘唑啉、異腎上腺素、奧托君、鳥氨酸加壓素、羥甲唑啉、苯福林、苯基乙醇胺、苯丙醇胺、六氫脫氧麻黃堿、假麻黃堿、四氫唑啉、曲馬唑啉、甲基己胺、麝草唑啉、血管加壓素和丁芐唑啉，以及其混合物。
本發(fā)明的水凝膠制劑表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)恼扯纫员闼鲋苿┛梢园谀z包中，在應(yīng)用過程中保持其完整性，并且本發(fā)明的水凝膠制劑是液體以足夠能流過微突出體裝置開口并進(jìn)入皮膚通道。
對于表現(xiàn)出牛頓性質(zhì)的水凝膠制劑，水凝膠制劑的粘度優(yōu)選在約2-300泊(P)的范圍內(nèi)(測定于25℃)。對于剪切稀化的水凝膠制劑，分別在667/s和2667/s的剪切速率下，測量于25℃的粘度優(yōu)選在1.5-30P的范圍內(nèi)或0.5和10P。對于膨脹制劑，在667/s的剪切速率下，于25℃下測量的粘度優(yōu)選在約1.5-30P的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的又一實(shí)施方案，微突出體構(gòu)件具有頂部和底部表面、許多貫穿微突出體構(gòu)件的開孔和許多從微突出體構(gòu)件底面伸出來的刺穿角質(zhì)層的微突出體以及包括包含水凝膠制劑和固態(tài)含藥劑的薄膜的凝膠包。記載的系統(tǒng)的詳情在共同待定的申請?zhí)?0/514,433中提出，將其全文結(jié)合入本文作為參考。
優(yōu)選地，所述含藥劑的固態(tài)膜包括至少一種生物活性劑。更優(yōu)選地，所述含藥劑的固態(tài)膜包括至少一種生物活性劑和至少一種抗菌劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，所述固態(tài)膜被緊貼微突出體構(gòu)件的上表面布置。在另一實(shí)施方案中，將所述固態(tài)膜緊貼微突出體構(gòu)件的底面布置。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述水凝膠制劑包含至少一種抗菌劑并且不含生物活性劑。
在一個實(shí)施方案中，通過澆鑄液體制劑來制備所述固態(tài)膜，所述液體制劑由至少一種抗菌劑、至少一種生物活性劑、聚合材料，如羥乙基淀粉、葡聚糖、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、乙基羥乙基纖維素(EHEC)、羧甲基纖維素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙基酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)，或泊洛沙姆，增塑劑，如甘油、丙二醇或聚乙二醇，表面活性劑，如吐溫20或吐溫80，以及至少一種揮發(fā)性溶劑，如水、異丙醇、甲醇、乙醇或丙酮組成。
在一個實(shí)施方案中，用于產(chǎn)生固態(tài)膜的液體制劑包括0.005-5重量％的抗菌劑、0.1-20重量％的生物活性劑、5-40重量％的聚合物、5-40重量％的增塑劑、0-2重量％的表面活性劑以及包含揮發(fā)性溶劑的平衡物質(zhì)。
在另一實(shí)施方案中，將所述固態(tài)膜緊貼微突出體構(gòu)件的底面布置。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述水凝膠制劑包含至少一種抗菌劑并且不含生物活性劑。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，用于傳遞本發(fā)明的藥劑制劑的方法包括以下步驟(i)提供具有微突出體構(gòu)件31的傳遞系統(tǒng)，所述微突出體構(gòu)件31包括許多微突出體以及具有放置在其中的至少一種生物活性劑和至少一種抗菌劑的生物相容性涂層，(ii)通過致動器將經(jīng)涂層的微突出體構(gòu)件31施加到患者的皮膚，其中所述微突出體34刺穿皮膚并且含藥劑的涂層被體液溶解并釋放到皮膚中。優(yōu)選將所述經(jīng)涂層的微突出體構(gòu)件31留在皮膚上保持一段5秒至24小時的時間。在需要的穿戴時間過后，從皮膚上移去微突出體構(gòu)件31。
根據(jù)本發(fā)明的另外的實(shí)施方案，用于傳遞本發(fā)明的藥劑制劑的方法包括以下步驟(i)提供具有微突出體構(gòu)件30以及包括具有至少一種生物活性劑和至少一種抗菌劑的水凝膠制劑68的凝膠包62的傳遞系統(tǒng)，(ii)通過致動器將所述微突出體構(gòu)件30施加到患者的皮膚，其中所述微突出體刺穿角質(zhì)層，(iii)從凝膠包62去除釋放襯墊69，和(iv)將所述凝膠包62放在施加的微突出體構(gòu)件30上，其中所述水凝膠制劑68遷移進(jìn)入并穿過由微突出體34在角質(zhì)層中產(chǎn)生的微小裂隙以實(shí)現(xiàn)局部或全身的治療。
優(yōu)選將所述微突出體構(gòu)件-凝膠包留在皮膚上保持一段5分鐘至7天的時間。在需要的穿戴時間過后，從皮膚上移去所述微突出體構(gòu)件-凝膠包裝置。
在記錄的實(shí)施方案的其它方面，所述微突出體構(gòu)件31包括含藥劑的生物相容性涂層并且其中抗菌劑存在于水凝膠制劑68和/或生物相容性涂層中，生物活性劑被包含在生物相容性涂層中，并且在水凝膠制劑68中沒有生物活性劑，因此水凝膠制劑僅僅是水合機(jī)構(gòu)。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，用于傳遞本發(fā)明的藥劑制劑的方法包括以下步驟(i)提供具有微突出體構(gòu)件30以及包括具有至少一種生物活性劑和至少一種抗菌劑的水凝膠制劑68的凝膠包62的傳遞系統(tǒng)，(ii)通過致動器將所述微突出體構(gòu)件30施加到患者的皮膚，其中所述微突出體34刺穿角質(zhì)層，(ii)從患者的皮膚移去所述微突出體構(gòu)件，和(iii)將所述凝膠包62放在經(jīng)過預(yù)先處理的皮膚上，其中所述水凝膠制劑68遷移進(jìn)入并穿過由微突出體34在角質(zhì)層中產(chǎn)生的微小裂隙。
優(yōu)選將所述凝膠包62留在皮膚上保持一段5分鐘至7天的時期。在需要的穿戴時間過后，從皮膚上移去凝膠包62。
根據(jù)本發(fā)明的另外的實(shí)施方案，用于傳遞本發(fā)明的藥劑制劑的方法包括以下步驟(i)提供具有微突出體構(gòu)件30、包括具有至少一種生物活性劑和至少一種抗菌劑的水凝膠制劑的凝膠包62以及具有至少一種生物活性劑和至少一種抗菌劑的固態(tài)膜的傳遞系統(tǒng)，以及(ii)通過致動器將所述微突出體構(gòu)件30施加到患者的皮膚，其中所述微突出體34刺穿角質(zhì)層，所述水凝膠制劑68發(fā)生水化并從固態(tài)膜釋放藥劑制劑，所述藥劑制劑遷移進(jìn)入并穿過由所述微突出體34在角質(zhì)層中產(chǎn)生的微小裂隙。
優(yōu)選將所述微突出體構(gòu)件30留在皮膚上保持5秒至24小時的時期。在需要的穿戴時間過后，從皮膚上移去微突出體構(gòu)件30。
在記載的實(shí)施方案的一方面中，所述抗菌劑存在于水凝膠制劑和/或固態(tài)膜中，所述生物活性劑被包含在固態(tài)膜中，并且水凝膠制劑不含生物活性劑，因而水凝膠制劑僅僅是水合機(jī)構(gòu)。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會到，為了便于藥物傳輸穿過皮膚屏障，本發(fā)明還可以與各式各樣的離子電滲療法或電遷移系統(tǒng)聯(lián)合使用，在這方面本發(fā)明不受任何方式的限制。例證性的電遷移藥物傳遞系統(tǒng)公開于美國專利號5,147,296、5,080,646、5,169,382和5,169,383，將它們的公開內(nèi)容全部結(jié)合于本文作為參考。
術(shù)語“電遷移”通常是指有益的藥劑(如藥物或藥物前體)通過體表，如皮膚、粘膜、指甲等。藥劑的轉(zhuǎn)運(yùn)受電勢的應(yīng)用的誘導(dǎo)或提高，而電勢的應(yīng)用導(dǎo)致電流的應(yīng)用，電流的應(yīng)用傳遞或提高藥劑的傳遞，或者對于“反向”電遷移，傳遞樣品或增加藥劑的取樣。藥劑電遷移進(jìn)入或排出人體可由各種方法達(dá)到。
一種廣泛使用的電轉(zhuǎn)運(yùn)方法，離子電滲療法，涉及用電引起的帶電荷離子的轉(zhuǎn)運(yùn)。電滲，涉及不帶電的或中性負(fù)荷分子(例如，葡萄糖的透皮取樣)的透皮轉(zhuǎn)運(yùn)的另一種電遷移過程，包括在電場的影響下溶劑與藥劑一起通過膜的移動。電穿孔，又一種類型的電遷移，包括藥劑穿過由應(yīng)用電脈沖(一種高壓脈沖)在膜上形成的孔。
在許多情況下，多于一種的記載的方法可以不同程度地同時出現(xiàn)。因此，術(shù)語“電遷移”在此給出其盡可能寬泛的解釋，以包括至少一種帶電荷或不帶電荷的藥劑或其混合物的用電誘導(dǎo)或增強(qiáng)的轉(zhuǎn)運(yùn)，不管藥劑被實(shí)際轉(zhuǎn)運(yùn)的具體機(jī)理。此外，其它轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)方法如超聲導(dǎo)入法(sonophoresis)或壓電裝置可與本發(fā)明聯(lián)合使用。
當(dāng)本發(fā)明與電遷移、超聲導(dǎo)入法或壓電系統(tǒng)聯(lián)合使用時，如上所解釋的，首先將微突出體裝置70施加到皮膚。將釋放襯墊69從凝膠包62移走，這屬于電遷移、超聲導(dǎo)入法或壓電系統(tǒng)。然后將該裝置放在皮膚模板上，借此水凝膠制劑68從凝膠包62釋放并穿過由微突出體34在角質(zhì)層中形成的微小裂隙，與另外通過電遷移、超聲導(dǎo)入法或壓電方法的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的促進(jìn)作用一起，以實(shí)現(xiàn)局部或全身的治療。當(dāng)本發(fā)明與記載的系統(tǒng)之一聯(lián)合使用時，總的皮膚接觸面積可在約2-120cm2范圍之內(nèi)。
在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，普通技術(shù)人員可以對本發(fā)明作出各種變化和修改以使其適應(yīng)各種用法和條件。因而，這些變化和修改適當(dāng)?shù)?、合理地預(yù)期在以下權(quán)利要求的同等的全部范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.具有低感染可能性的透皮藥劑傳遞裝置，其包含具有許多刺穿角質(zhì)層的微突出體、至少一種生物活性劑和至少一種抗菌劑的微突出體構(gòu)件，其中所述生物活性劑和所述抗菌劑適于穿過由所述的微突出體在患者的皮膚中形成的微小裂隙傳遞。
2.權(quán)利要求1的裝置，進(jìn)一步地包含由所述生物活性劑和所述抗菌劑的制劑形成的生物相容性涂層，其中所述的生物相容性涂層被布置在所述的微突出體上。
3.權(quán)利要求1的裝置，進(jìn)一步地包含所述生物活性劑和所述抗菌劑的水凝膠制劑。
4.權(quán)利要求1的裝置，進(jìn)一步地包含所述抗菌劑的水凝膠制劑和所述生物活性劑的固態(tài)膜。
5.權(quán)利要求1的裝置，其中所述抗菌劑選自2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇、5-溴-5-硝基-1，3-二烷、7-乙基雙環(huán)唑烷、苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、芐醇、硼酸、溴硝丙二醇、氯化十六烷基吡啶、氯己啶二葡萄酸鹽、氯乙酰胺、氯丁醇、氯甲基異噻唑啉酮和甲基異噻唑啉、乙酰氧基二甲二烷、二甲基唑烷、二甲基羥甲基吡唑、氯二甲苯酚、脫氫乙酸、二唑烷基脲、二氯芐醇、DMDM乙內(nèi)酰脲、乙醇、甲醛、戊二醛、六氯酚、?？颂驵?、烏洛托品、咪唑烷基脲、丁基氨基甲酸碘丙炔基酯、異噻唑啉酮、氯化烏洛托品、甲基二溴戊二腈、MDM乙內(nèi)酰脲、鄰苯基苯酚、對-氯-間甲酚、對羥苯甲酸酯(對羥基苯甲酸丁酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯)、苯乙醇、苯氧基乙醇、piroctane olamine、聚氨基丙基雙胍、聚甲氧基雙環(huán)唑烷、聚甲醛、聚季銨鹽-42、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、丙酸、季銨鹽-15、水楊酸、二硫化硒、硼酸鈉、碘酸鈉、羥甲基甘氨酸鈉、丙酸鈉、吡啶硫酮鈉、山梨酸、硫汞撒、三氯生、三氯卡班、十一碳烯酸、酚磺酸鋅和吡啶硫酮鋅。
6.權(quán)利要求1的裝置，其中所述的生物活性劑選自小分子量化合物、多肽、蛋白質(zhì)、低聚核苷酸、核酸和多糖。
7.權(quán)利要求1的裝置，其中所述的生物活性劑包含抗原藥劑。
8.權(quán)利要求2的裝置，其中所述的生物相容性涂層由涂層制劑形成。
9.權(quán)利要求8的裝置，其中所述的抗菌劑在所述涂層制劑的約0.005-5.0重量％的范圍內(nèi)。
10.權(quán)利要求1的裝置，其中所述的涂層制劑包括至少一種選自抗壞血酸、檸檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、羥基丙二酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、檸康酸、戊二酸、衣康酸、甲基富馬酸、檸蘋酸、二羥甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、甲基丙烯酸、異巴豆酸、β-羥基丁酸、巴豆酸、當(dāng)歸酸、羥基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸及其混合物的緩沖劑。
11.權(quán)利要求1的裝置，其中所述的涂層制劑包括至少一種選自月桂酰兩性基乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化銨(TMAC)、苯扎銨、氯化物、聚山梨酸鹽、吐溫20、吐溫80、脫水山梨醇衍生物、月桂酸脫水山梨醇酯、烷氧基化的醇和月桂醇聚醚-4的表面活性劑。
12.權(quán)利要求1的裝置，其中所述的涂層制劑包括至少一種具有兩親性質(zhì)的聚合材料。
13.權(quán)利要求1的裝置，其中所述的涂層制劑包括選自羥乙基淀粉、羧甲基纖維素及其鹽、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙基酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物的親水性聚合物。
14.權(quán)利要求1的裝置，其中所述的涂層制劑包括選自生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚組氨酸、聚硫酸戊聚糖酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水蘇糖的生物相容性載體。
15.權(quán)利要求1的裝置，其中所述的涂層制劑包括選自非還原糖、多糖、還原糖和脫氧核糖核酸酶抑制劑的穩(wěn)定劑。
16.權(quán)利要求1的裝置，其中所述的涂層制劑包括至少一種選自阿米福林、咖啡氨醇、環(huán)噴他明、脫氧腎上腺素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚唑啉、美替唑啉、甲氧安福林、萘唑啉、異腎上腺素、奧托君、鳥氨酸加壓素、羥甲唑啉、苯福林、苯基乙醇胺、苯丙醇胺、六氫脫氧麻黃堿、假麻黃堿、四氫唑啉、曲馬唑啉、甲基己胺、麝草唑啉、血管加壓素、丁芐唑啉以及其混合物的血管收縮劑。
17.權(quán)利要求1的裝置，其中所述的涂層制劑包括至少一種選自滲透性試劑、兩性離子化合物、抗炎劑和抗凝劑的通道開放調(diào)節(jié)劑。
18.權(quán)利要求1的裝置，其中所述的涂層制劑包括選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、葡糖基-α-環(huán)糊精、麥芽糖基-α-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺基丁基醚-α-環(huán)糊精、磺基丁基醚-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚-γ-環(huán)糊精的增溶/絡(luò)合劑。
19.權(quán)利要求3的裝置，其中所述的水凝膠制劑由所述的微突出體構(gòu)件傳遞。
20.權(quán)利要求19的裝置，其中所述的微突出體構(gòu)件包括適于接收所述水凝膠制劑的凝膠包。
21.權(quán)利要求19的裝置，其中所述抗菌劑的濃度在所述水凝膠制劑的約0.005-5重量％的范圍內(nèi)。
22.權(quán)利要求4的裝置，其中所述的固態(tài)膜被布置在最接近所述的微突出體構(gòu)件處并且所述的水凝膠制劑適于由所述的固態(tài)膜傳遞。
23.權(quán)利要求22的裝置，其中所述的固態(tài)膜包括抗菌劑。
24.權(quán)利要求22的裝置，其中所述的水凝膠制劑不含所述生物活性劑。
25.權(quán)利要求22的裝置，其中所述的固態(tài)膜通過澆鑄包含所述抗菌劑、所述生物活性劑、聚合物材料、增塑劑、表面活性劑和揮發(fā)性溶劑的液體制劑而制成。
26.權(quán)利要求25的裝置，其中所述的液體制劑包含0.005-5重量％的所述的抗菌劑、0.1-20重量％的所述的生物活性劑、5-40重量％的所述的聚合物材料、5-40重量％的所述的增塑劑、0-2重量％的所述的表面活性劑以及包含所述揮發(fā)性溶劑的余量物質(zhì)。
27.透皮傳遞生物活性劑給患者的方法，包含以下步驟提供包括微突出體構(gòu)件的傳遞系統(tǒng)，所述微突出體構(gòu)件具有許多刺穿角質(zhì)層的微突出體以及被布置在其上的生物相容性涂層，所述生物相容性涂層具有生物活性劑和抗菌劑；和通過致動器將所述經(jīng)涂層的微突出體施加到所述患者的皮膚部位，由此所述的許多刺穿角質(zhì)層的微突出體刺穿角質(zhì)層并將所述生物活性劑傳遞至所述患者。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述微突出體構(gòu)件保持施加在所述皮膚部位一般5秒至24小時范圍內(nèi)的時間。
29.將生物活性劑透皮傳遞給患者的方法，包含以下步驟提供包括微突出體構(gòu)件的傳遞系統(tǒng)，所述微突出體構(gòu)件具有許多刺穿角質(zhì)層的微突出體和具有生物活性劑和抗菌劑的水凝膠制劑的凝膠包；通過致動器將所述微突出體構(gòu)件施加到所述患者的皮膚部位，由此所述的許多刺穿角質(zhì)層的微突出體刺穿角質(zhì)層；和將所述凝膠包放在所述的微突出體構(gòu)件上，其中所述水凝膠制劑遷移進(jìn)入并穿過由微突出體在角質(zhì)層中產(chǎn)生的微小裂隙。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述微突出體構(gòu)件保持施加在所述的皮膚部位一段5分鐘至7天范圍內(nèi)的時間。
31.透皮傳遞生物活性劑給患者的方法，包含以下步驟提供包括微突出體構(gòu)件的傳遞系統(tǒng)，所述微突出體構(gòu)件具有許多刺穿角質(zhì)層的微突出體和具有生物活性劑和抗菌劑的水凝膠制劑的凝膠包；通過致動器將所述微突出體構(gòu)件施加到所述患者的皮膚部位，由此所述的許多刺穿角質(zhì)層的微突出體刺穿角質(zhì)層；移去所述微突出體構(gòu)件；以及將所述凝膠包放在所述的治療皮膚部位上，其中所述水凝膠制劑遷移進(jìn)入并穿過由所述微突出體在角質(zhì)層中產(chǎn)生的微小裂隙。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述微突出體構(gòu)件保持施加在所述皮膚部位一段5分鐘至7天范圍內(nèi)的時期。
33.將生物活性劑透皮傳遞給患者的方法，包含以下步驟提供包括微突出體構(gòu)件的傳遞系統(tǒng)，所述微突出體構(gòu)件具有許多刺穿角質(zhì)層的微突出體、具有生物活性劑和抗菌劑的固態(tài)膜以及具有水凝膠制劑的凝膠包；和通過致動器將所述微突出體構(gòu)件施加到所述患者的皮膚部位，其中所述的許多刺穿角質(zhì)層的微突出體刺穿角質(zhì)層，并且其中所述水凝膠制劑水化并從所述固態(tài)膜釋放所述生物活性劑，允許所述生物活性劑遷移進(jìn)入并穿過由所述微突出體在角質(zhì)層中產(chǎn)生的微小裂隙。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述微突出體構(gòu)件保持施加在所述皮膚部位一段5秒至24小時范圍內(nèi)的時間。
全文摘要
具有低感染可能性的透皮藥劑傳遞裝置和系統(tǒng)，其包含具有微突出體構(gòu)件(或系統(tǒng))的傳遞系統(tǒng)，所述微突出體構(gòu)件(或系統(tǒng))包括許多適于刺穿角質(zhì)層進(jìn)入下面的表皮層、或表皮和真皮層的微突出體(或其陣列)。在一個實(shí)施方案中，所述微突出體構(gòu)件包括具有布置在其中的至少一種生物活性劑和至少一種抗菌劑的生物相容性涂層。在另一實(shí)施方案中，所述微突出體構(gòu)件包括具有至少一種生物活性劑和至少一種抗菌劑的水凝膠制劑。在又一實(shí)施方案中，所述微突出體構(gòu)件包括具有至少一種抗菌劑的水凝膠制劑和具有至少一種生物活性劑的固態(tài)膜。
文檔編號A61K9/70GK101035589SQ200580033663
公開日2007年9月12日 申請日期2005年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月10日
發(fā)明者M·J·N·科爾米爾, P·達(dá)多納, R·安德森 申請人:阿爾扎公司