專利名稱：S/o型制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及S/O型制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
口服給藥的藥物，為了在胃或小腸等消化道內(nèi)吸收，必須能在吸收部位溶解。因此，在消化道內(nèi)溶解性低，即對于難溶藥物的情況，通過使其形成鹽或使用表面活性劑等各種制劑方法提高藥物在消化道內(nèi)的溶解性，期望改善藥物的消化吸收性。
但是另一方面，也會出現(xiàn)由于消化道內(nèi)藥物的溶解性而引起問題的情況。例如，非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥(以下簡稱“NSAID”)中，有的藥物能抑制顯示胃粘膜保護(hù)作用的I型環(huán)氧合酶而誘發(fā)胃潰瘍。特別是羧酸化合物雙氯芬酸鈉等NSAID，在胃內(nèi)由于胃酸被質(zhì)子化作用而變成非離子性，使脂溶性升高。其結(jié)果使膜通透性亢進(jìn)，在胃組織內(nèi)蓄積，認(rèn)為是胃粘膜損傷的原因。
因此，有必要研究一種制劑，在口服給藥時不讓藥物在胃內(nèi)釋放，而在十二指腸到小腸區(qū)域釋放藥物。
對于這一點，本發(fā)明者開發(fā)了S/O/W型制劑，將酶或生理活性多肽或藥物的水溶液與表面活性劑的有機溶劑溶液混合并冷凍干燥(S/O型制劑，Solid in Oil)然后將其分散于油相中，并進(jìn)而分散于水相(特開2004-43355號公報；S.Okazaki，N.Kamiya，K.Abe，M.Goto，F(xiàn).Nakashio，Biotechnol.Bioeng.，55(2)，第455～460頁(1997年)；N.Kamiya，S.Okazaki，M.Goto，Biotechnol.Tech.，11(6)，第375～378頁(1997年))。例如，特開2004-43355號公報的實施例中記載了制備含有作為藥物的胰島素或鹽酸伊立替康的S/O/W型制劑，該制劑顯示可以抑制藥物向水相的釋放的實驗數(shù)據(jù)。因此，可以認(rèn)為該制劑顯示一定程度的緩釋性。
此外，特開平6-303973號公報中記載了由表面活性劑，酶，水及鹽組成的，在水不溶性有機溶劑中具有高活性的被表面活性劑覆蓋的酶組合物。另外，特表2003-501404號公報中記載了將由藥物，表面活性劑及膜透過促進(jìn)劑的脫水產(chǎn)物制成的固相粒子混懸于輸送介質(zhì)中的制劑。該制劑可以使治療用蛋白質(zhì)或多肽由粘膜吸收。進(jìn)而，特表平10-510256號公報中記載了在被兩性介質(zhì)覆蓋的親水性物質(zhì)周圍供給疏水性溶劑的疏水性調(diào)和物的調(diào)和方法。該技術(shù)是為了使親水性分子可溶于疏水相中，實施例中，作為親水性分子不僅使用了抗蛋白酞酶多肽，也使用了低分子的抗壞血酸。

發(fā)明內(nèi)容
如上所述，已對將含有親水性藥物的固相分散于油相中的S/O型制劑有了了解。
但是，本發(fā)明者對該技術(shù)進(jìn)一步研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)S/O型制劑中配合作為藥物的低分子化合物時，藥物具有易于滲漏的傾向。例如，特開2004-43355號公報的實施例，詳細(xì)說明了含有鹽酸伊立替康的S/O/W型制劑，顯示可以抑制藥物向水相中滲漏的實驗數(shù)據(jù)。但是，可以知道堿性化合物伊立替康在強酸性環(huán)境下胃內(nèi)更容易滲漏，即使是其他藥物，在溶解度方面也有在強酸性胃酸中比在中性的水中更高的藥物。另外，S/O型制劑口服給藥使用時，也有必要提高藥物在弱酸性至中性環(huán)境下的腸道中的釋放性。
因此，本發(fā)明欲解決的課題，是提供具有在強酸性環(huán)境下，顯著降低低分子藥物的滲漏，而在弱酸性至中性環(huán)境下的腸道或眼粘膜或與皮膚的創(chuàng)傷面滲出的體液或血液等接觸時釋放低分子藥物的特性的制劑。
本發(fā)明者為了解決上述課題，對S/O型制劑的組成成分進(jìn)行反復(fù)研究。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過配合某種蛋白質(zhì)或多糖，可以使低分子藥物在人工胃液中幾乎不滲漏，而在人工腸液中卻能迅速釋放，完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明S/O型制劑的特點是將含藥復(fù)合體溶解或分散于油相，而且該復(fù)合體是含有親水性低分子藥物以及親水性藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)和/或藥物滲漏抑制性多糖類的混合物，并被表面活性劑覆蓋。
另外，本發(fā)明的S/O/W型制劑的特征是將上述S/O型制劑分散于水相。
上述S/O型制劑可以通過含有以下工序為特征的方法制備。
將親水性低分子藥物以及，含有親水性藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)和/或藥物滲漏抑制性多糖類的水性溶液和含有表面活性劑的有機溶劑溶液混合調(diào)制成W/O型乳液的工序；將該W/O型乳液冷凍干燥調(diào)制成含藥復(fù)合體的工序；將該含藥復(fù)合體溶解或分散于油相的工序。


圖1是表示本發(fā)明制劑在人工胃液及人工腸液中雙氯芬酸鈉的溶出試驗結(jié)果的圖。(A)為含有藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)牛血清白蛋白(BSA)的試驗結(jié)果，(B)為含有卵白蛋白(OVA)的試驗結(jié)果，(C)為含有酪蛋白的試驗結(jié)果。
圖2是表示不含藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)的S/O型制劑在人工胃液及人工腸液中雙氯芬酸鈉的溶出試驗結(jié)果的圖。
圖3是表示給予大鼠本發(fā)明制劑或?qū)φ掌泛笪刚衬顟B(tài)的圖示。(A)為后述試驗例2中，給予No.10制劑后胃的情況。(B)為給予No.5(雙氯芬酸鈉溶液)后胃的情況，黑色區(qū)域為出血部位。
圖4是極端環(huán)境下本發(fā)明制劑的穩(wěn)定性試驗結(jié)果。(A)為試驗開始后1，2，3個月后藥物向人工胃液中釋放的試驗結(jié)果，(B)為藥物向人工腸液中釋放的試驗結(jié)果。
圖5表示給予比格犬含(-◆-)雙氯芬酸鈉的本發(fā)明制劑，或僅為(--◇--)雙氯芬酸鈉溶液的情況下血藥濃度隨時間變化的圖表。
圖6是本發(fā)明制劑在(A)人工胃液和(B)人工腸液中的藥物釋放試驗結(jié)果。表示分別配合作為藥物滲漏抑制性多糖類，(-◆-)LM果膠，(-▲-)HM果膠，(-■-)羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的結(jié)果。
具體實施例方式
本發(fā)明S/O型制劑的主要特點是將含藥復(fù)合體溶解或分散于油相，而且該復(fù)合體是含有親水性低分子藥物以及親水性藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)和/或藥物滲漏抑制性多糖類的混合物，并被表面活性劑覆蓋。
首先，對組成本發(fā)明的S/O型制劑的含藥復(fù)合體進(jìn)行說明。
含藥復(fù)合體的主要組成成分為親水性低分子藥物，親水性藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)和/或藥物滲漏抑制性多糖類(以下稱為“藥物滲漏抑制性成分”)，以及表面活性劑。而且，表面活性劑的親水性部分與藥物和藥物滲漏抑制性成分的親水性混合體會合，形成了在該親水性混合體周圍覆蓋表面活性劑的結(jié)構(gòu)。為了防止粒子過大，該復(fù)合體最好僅由親水性低分子藥物，藥物滲漏抑制性成分及表面活性劑組成，另外，也可含有醫(yī)藥用制劑中允許含有的成分。
本發(fā)明中使用親水性成分作為藥物，是因為疏水性藥物可能不能形成S/O型制劑。另外，使用低分子成分是因為藥物的分子量越小胃內(nèi)滲漏量越大的事實，本發(fā)明就是要解決這一問題。因此，本發(fā)明中親水性低分子藥物的分子量在10,000以下，優(yōu)選5,000以下，進(jìn)一步優(yōu)選1,000以下。
作為親水性低分子藥物，可以考慮使用在胃內(nèi)能被直接破壞的藥物。由于本發(fā)明制劑可以在胃內(nèi)顯著抑制藥物的滲漏，可以彌補該類藥物的這一缺點。作為該類藥物，可以列舉出與胃粘膜保護(hù)相關(guān)的具有抑制環(huán)氧合酶I型作用的NSAID。例如，由雙氯芬酸，吲哚美辛及其鹽類組成的物質(zhì)組中選擇1種或2種以上藥物。
本發(fā)明中親水性藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)和藥物滲漏抑制性多糖類，為顯示抑制本發(fā)明藥物的胃內(nèi)滲漏作用的物質(zhì)，只要是允許的醫(yī)藥用制劑的成分就沒有特別的種類限制。但是，為了有效發(fā)揮藥物滲漏抑制作用，最好使用分子量在10,000以上的物質(zhì)。
作為藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)，例如可以列舉出血清白蛋白(分子量約67,000)，卵白蛋白(分子量約45,000)，酪蛋白(分子量19,000以上)，溶菌酶(分子量約14,000以上)，脂肪酶(分子量約45,000)等，可以從其中選擇1種或選擇2種以上混合使用。優(yōu)選由血清白蛋白，卵白蛋白及酪蛋白組成的物質(zhì)組中選擇1種或2種以上使用。
作為藥物滲漏抑制性多糖類類，例如可以列舉出LM果膠，HM果膠，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，肝素，藻酸及羧甲基纖維素等，可以從其中選擇1種或2種以上混合使用。優(yōu)選由LM果膠，HM果膠及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯組成的物質(zhì)組中選擇1種或2種以上使用。
另外，藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)或藥物滲漏抑制性多糖類的分子量根據(jù)其來源等的不同而不同。例如，果膠的一般分子量為50,000～150,000，但后述實施例中使用的果膠的分子量為20,000～40,000。但是，上述列舉的物質(zhì)的分子量一般都在10,000以上。
表面活性劑，只要是醫(yī)藥用制劑中允許的就沒有特別的限制。例如，可以列舉出非離子表面活性劑，陰離子表面活性劑，陽離子表面活性劑，兩性表面活性劑，膽汁酸鹽等。
作為非離子表面活性劑，可以列舉出聚甘油縮合蓖麻醇酸酯，癸酸甘油酯，甘油脂肪酸酯，聚甘油脂肪酸酯，聚環(huán)氧乙烷甘油脂肪酸酯，脫水山梨醇脂肪酸酯，聚環(huán)氧乙烷山梨醇脂肪酸酯，聚環(huán)氧乙烷蓖麻油·固化蓖麻油，蔗糖脂肪酸酯(蔗糖硬脂酸酯，蔗糖棕櫚酸酯，蔗糖肉豆蔻酸酯，蔗糖油酸酯，蔗糖月桂酸酯，蔗糖芥子酸酯，蔗糖混合脂肪酸酯)等?？梢詮闹羞x擇1種使用或使用2種以上的混合物。
作為非離子表面活性劑，優(yōu)選芥子酸或油酸等不飽和脂肪酸為原料的酯類化合物，進(jìn)一步優(yōu)選可列舉出蔗糖芥子酸酯，蔗糖油酸酯，蔗糖混合脂肪酸酯。另外，也可由甘油脂肪酸酯，聚甘油脂肪酸酯，聚環(huán)氧乙烷甘油脂肪酸酯，脫水山梨醇脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯，聚環(huán)氧乙烷山梨醇脂肪酸酯，聚環(huán)氧乙烷蓖麻油及固化蓖麻油組成的物質(zhì)組中選擇1種或2種以上使用。
另外，作為表面活性劑，優(yōu)選使用HLB值在10以下疏水性高的物質(zhì)。因為含藥復(fù)合體易于向油相中溶解或分散。
對于含藥復(fù)合體，相對于親水性低分子藥物，藥物滲漏抑制成分的重量比，優(yōu)選0.01～100的范圍。如果不到0.01，可能不能在胃內(nèi)充分發(fā)揮藥物滲漏抑制作用，另外，如果超過100，復(fù)合體中藥物量變少，可能會出現(xiàn)不能發(fā)揮藥物本來效果的情況。進(jìn)一步優(yōu)選0.1～10的范圍，更加優(yōu)選0.5～5的范圍。
另外，相對于親水性低分子藥物和藥物滲漏抑制成分，表面活性劑的重量比優(yōu)選0.5～100的范圍，進(jìn)一步優(yōu)選1～50的范圍，更加優(yōu)選2～25的范圍。
本發(fā)明的S/O型制劑，是將上述含藥復(fù)合體，溶解或分散于油相中的溶液或混懸液。形成溶液還是混懸液，取決于表面活性劑或油相的種類或用量，是否經(jīng)超聲波處理等。
本發(fā)明中所用的油相，只要是醫(yī)藥用制劑中允許的就沒有特別的限制，例如，可以列舉出植物油，動物油，中性脂質(zhì)(單取代，二取代或三取代甘油酯)，合成油脂，甾醇衍生物等。
具體來說，可以列舉出大豆油，棉籽油，菜籽油，芝麻油，玉米油，花生油，紅花油，葵花油，橄欖油，油菜籽油，紫蘇油等食用油；牛油，豬油，魚油等動物油；甘油三油酸酯，三亞麻油酸甘油酯，三棕櫚酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，三肉豆蔻酸甘油酯，三花生四烯酸甘油酯等中性脂質(zhì)；月桂氮酮等合成脂質(zhì)；膽甾基油酸酯，膽甾基亞麻酸酯，膽甾基肉豆蔻酸酯，膽甾基棕櫚酸酯，膽甾基花生四烯酸酯等膽甾醇衍生物等。可以在其中選擇1種使用，也可以選擇2種以上混合使用。優(yōu)選由大豆油，芝麻油，橄欖油，紅花油，葵花油，油菜籽油及紫蘇油組成的物質(zhì)組中選擇1種或2種以上使用。特別優(yōu)選使用甘油三酯或以其為主要成分的食物油，從實用角度來看，優(yōu)選使用大豆油，特別優(yōu)選使用高純度精制大豆油。
上述油相被存在于腸道中的脂肪酶分解。因此，本發(fā)明的S/O型制劑，實現(xiàn)了在胃內(nèi)幾乎不分解而在腸道中崩解釋放出藥物。
本發(fā)明的S/O型制劑中油相所占比例，根據(jù)油成分的種類或其它組成成分等而不同，優(yōu)選50～99.5w/v％的范圍，特別優(yōu)選60～90w/v％范圍。
本發(fā)明的S/O/W型制劑，是將上述S/O型制劑進(jìn)一步分散于水相中的制劑。該制劑具有易于服用，方便性高的特點。
作為水相，只要是醫(yī)藥用制劑中允許的沒有特別的種類限制，例如，可以使用純水，凈化水，蒸餾水，生理鹽水，緩沖液等。
本發(fā)明的S/O型制劑可以通過含有以下工序的方法制備。(1)將親水性低分子藥物以及含有親水性藥物滲漏抑制成分的水性溶液和含有表面活性劑的有機溶劑溶液混合調(diào)制成W/O型乳液的工序；(2)將該W/O型乳液冷凍干燥調(diào)制成含藥復(fù)合體的工序；(3)將該含藥復(fù)合體溶解或分散于油相的工序。
(1)W/O型乳液調(diào)制工序該工序中，首先調(diào)制低分子藥物和藥物滲漏抑制成分的水溶液。這里使用的水，例如可以列舉出純水，凈化水，蒸餾水，生理鹽水，緩沖液。按需要也可添加乙醇等水混溶性有機溶劑。
對于該水溶液中低分子藥物和藥物滲漏抑制成分的濃度，只要能使這些成分實質(zhì)性完全溶解就沒有特別的限制，例如，可以使?jié)舛冗_(dá)到5～30mg/ml的程度。
另一方面，調(diào)制表面活性劑的有機溶劑溶液。這里使用的有機溶劑，只要能使表面活性劑溶解，而且能在后續(xù)工序中擴散除去就沒有特別的限制，例如，可以列舉出甲醇或乙醇等醇類；環(huán)己烷等脂肪烴；甲苯等芳香烴等。另外，對其濃度沒有特別的限制，例如，可以達(dá)到1～10質(zhì)量％的程度。
然后，將低分子藥物和藥物滲漏抑制成分的水溶液與表面活性劑的有機溶劑溶液混合，按常法調(diào)制W/O型乳液。例如，可以用勻漿器高速攪拌，也可以用螺旋槳混合機或分散機等攪拌機進(jìn)行攪拌，也可以在此基礎(chǔ)上進(jìn)行超聲波照射。
(2)冷凍干燥工序該工序中，將上述工序(1)中得到的W/O型乳液進(jìn)行冷凍干燥，得到含藥復(fù)合體。具體的條件只要按常法進(jìn)行即可。另外，該工序中，優(yōu)選可以將水分和有機溶劑實質(zhì)性完全除去的方法。除去水分是因為其可能成為胃內(nèi)藥物滲漏的原因，而除去有機溶劑是因為其有可能會對生物體產(chǎn)生不良影響。具體來說，例如，按卡爾-費希爾法測定，含水量在1％以下程度即可。
(3)分散工序該工序中，通過將上述工序(2)中得到的含藥復(fù)合體溶解或分散于油相中，制成S/O型制劑。具體來說，與上述工序(1)相同，可以用勻漿器高速攪拌，也可以用螺旋槳混合機或分散機等攪拌機進(jìn)行攪拌，也可以在此基礎(chǔ)上進(jìn)行超聲波照射。
該工序中使用的油相的量，與表面活性劑以及油相的種類和相性等因素有關(guān)，例如，相對于1g含藥復(fù)合體，1～10ml程度即可。
所得S/O型制劑，也可以進(jìn)一步按照常法分散于水相中，制成S/O/W型制劑。
本發(fā)明的S/O型制劑和S/O/W型制劑，能夠在胃內(nèi)幾乎不釋放藥物，而在腸道中粒子崩解釋放藥物。因此，特別是作為在胃內(nèi)受到直接破壞的藥物或強酸性條件下不穩(wěn)定的藥物的口服藥物輸送系統(tǒng)是非常優(yōu)異的。另外，本發(fā)明的S/O型制劑和S/O/W型制劑也具有非常優(yōu)良的穩(wěn)定性。
本發(fā)明制劑的給藥量，可以根據(jù)配合的藥物種類或量進(jìn)行調(diào)整。
以下給出實施例及試驗例，進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不僅限于這些實施例。
實施例制備例1 本發(fā)明中的S/O型復(fù)合體混懸液的制備在10ml的10mM磷酸緩沖液(pH 8.0)中，分別溶解10mg/ml濃度的雙氯芬酸鈉(以下稱為“DFNa”)和作為藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)的牛血清白蛋白(BSA，分子量67,000以上)，卵白蛋白(OVA，分子量約45,000以上)或酪蛋白(分子量19,000以上)。向該各溶液中加入蔗糖芥子酸酯(三菱化學(xué)フ一ズ社制，ER-290，芥子酸90重量％，HLB2)的5重量％甲苯溶液20ml，用勻漿器高速攪拌(26,000rpm)，調(diào)制成W/O型乳液。將該乳液進(jìn)行1晝夜的冷凍干燥，調(diào)制成含有藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)的表面活性劑-DFNa復(fù)合體。向該復(fù)合體中加入5ml大豆油，超聲波照射使其分散，得到本發(fā)明的S/O型復(fù)合體混懸液。
比較制備例1除不配合藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)以外，用與上述制備例1相同的方法調(diào)制不含藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)的表面活性劑-DFNa復(fù)合體。用該復(fù)合體經(jīng)過與上述制備例1相同的制備方法，得到S/O型復(fù)合體混懸液。
試驗例1 藥物釋放試驗向10ml人工胃液(日本藥局方崩解試驗1液，pH1.2)或10ml人工腸液(日本藥局方崩解試驗2液，pH6.8)中加入牛黃膽酸(20mM)和脂肪酶(500U/ml)，保持37℃一邊攪拌一邊加入上述制備例1或比較制備例1所得的S/O型復(fù)合體溶液100mg。然后，按一定時間采集試樣離心(2900rpm，3分鐘)并過濾，采用HPLC(270nm)分析，測定滲漏的DFNa占全部試樣的比例。結(jié)果如圖1和圖2所示。
由圖2可知，即使不含藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)的S/O型復(fù)合體混懸液，在含有脂肪酶的人工腸液中也迅速釋放DFNa，另外，在人工胃液中DFNa的釋放受到一定程度的抑制。
但是，如圖1所示，本發(fā)明的S/O型復(fù)合體混懸液，在人工腸液中迅速釋放DFNa，而在人工胃液中幾乎不釋放。因此，本發(fā)明的S/O型復(fù)合體混懸液如果口服給藥，在胃中幾乎沒有藥物的釋放，在腸中可以釋放藥物，由此可以證實本發(fā)明的S/O型復(fù)合體混懸液作為藥物輸送系統(tǒng)是極其優(yōu)良的。
試驗例2 胃粘膜刺激性試驗進(jìn)行了上述制備例1所得的S/O型復(fù)合體混懸液的胃粘膜刺激性試驗。具體情況按照鶴見等的方法(Folia Pharmacol.Japan，69，第319～334頁(1973年))，5只預(yù)先斷食18小時的平均體重140g的雄性Wistar大鼠，按50mg/kg體重的DFNa給藥量，用大鼠用胃導(dǎo)管給藥，3.5小時后處死，解剖，觀察胃粘膜狀態(tài)。另外，3.5小時后采集血液離心分離，得到血漿樣品，用HPLC測定血漿中DFNa濃度。作為對照，給予上述制劑例1中除去DFNa的基劑，以及生理鹽水，DFNa的生理鹽水溶液，按同樣的方法進(jìn)行處理。結(jié)果如表1和圖3所示。


該試驗中DFNa的給予量為通常單次服用濃度的60～120倍。因此，由該結(jié)果可知，單純將DFNa溶解于生理鹽水的試驗例中，胃粘膜出現(xiàn)明顯異常。而在給予本發(fā)明制劑時，不僅血漿中的DFNa大致相同，胃粘膜的異常也明顯減少。可以認(rèn)為這些優(yōu)點是因為，本發(fā)明制劑中的DFNa在胃內(nèi)幾乎不釋放而在腸中釋放，不僅保持良好的血藥濃度還沒有胃的負(fù)擔(dān)。
試驗例3 穩(wěn)定性試驗在溫度40℃，相對濕度75％的極端環(huán)境下，試驗上述制備例1所得的本發(fā)明制劑的穩(wěn)定性。具體說來，試驗開始后1，2，3個月后，按與上述試驗例1相同的方法進(jìn)行藥物釋放試驗，研究其特性是否發(fā)生變化。結(jié)果如圖4所示。
結(jié)果表明，本發(fā)明制劑即使在極端環(huán)境下保存3個月，其在人工胃液中幾乎不釋放DFNa而在人工腸液中迅速釋放的特性也沒有變化，顯示了較高的保存穩(wěn)定性。
試驗例4 血藥濃度試驗斷食1夜的比格犬按DFNa 6mg/kg體重的給藥濃度口服給予上述制備例1所得的本發(fā)明制劑，按一定時間采集血液，用與上述試驗例2相同的方法測定血藥濃度。另外，作為對照，給予將DFNa溶解于生理鹽水的溶液，進(jìn)行同樣的測定。結(jié)果如表2和圖5所示。


由結(jié)果可知，給予DFNa溶液后，血藥濃度急劇上升，然后立刻降低。顯示這種藥代動力學(xué)特征的制劑，不僅易于發(fā)生副作用，還有藥效不能持續(xù)的問題。另一方面，給予本發(fā)明制劑時，血藥濃度的變化比較平穩(wěn)，不僅未見急速上升或下降，血漿半衰期也延長了?？梢哉J(rèn)為這是因為本發(fā)明制劑在胃中幾乎不釋放DFNa，而在腸道中緩慢崩解釋放DFNa。另外，使用本發(fā)明制劑時，藥時曲線下面積(AUC)與單純給予溶液相比上升了10幾個百分點。由以上結(jié)果可知，本發(fā)明制劑在體內(nèi)顯示優(yōu)良的藥代動力學(xué)特征。
制備例2 本發(fā)明S/O型復(fù)合體混懸液的制備在上述制備例1中，代替藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)，使用LM果膠(分子量20,000～40,000)，HM果膠(分子量20,000～40,000)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP，分子量80,000～110,000)作為藥物滲漏抑制性多糖類，得到本發(fā)明的S/O型復(fù)合體混懸液。
試驗例5使用上述制備例2所得的S/O型復(fù)合體混懸液，用與上述試驗例1相同的方法進(jìn)行藥物釋放試驗。結(jié)果如圖6所示。
結(jié)果可以證明，使用藥物滲漏抑制性多糖類代替藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)時，也可以抑制藥物在胃中的釋放，而且藥物可以在腸道中釋放。
產(chǎn)業(yè)上的利用可能性本發(fā)明的S/O型制劑，可以顯著抑制親水性低分子藥物在胃內(nèi)的滲漏。這樣，即使藥物是NSAID等可能引起胃潰瘍的藥物，也可以降低對胃的傷害。另外，在弱酸性至中性環(huán)境的小腸或眼粘膜，血液或體液中，顯示良好的藥物釋放性。另外，本發(fā)明的S/O型制劑具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的S/O型制劑的制備方法，作為可以制備顯示這種優(yōu)良特性的制劑的方法，在產(chǎn)業(yè)上非常有用。
權(quán)利要求
1.一種S/O型制劑，其特征在于，是含藥復(fù)合體溶解或分散于油相中的制劑，并且該復(fù)合體是含有親水性低分子藥物、以及親水性藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)和/或藥物滲漏抑制性多糖類的混合物被表面活性劑覆蓋的復(fù)合體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的S/O型制劑，其特征在于，上述藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)和藥物滲漏抑制性多糖類的分子量為10,000以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的S/O型制劑，其特征在于，上述藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)選自血清白蛋白，卵白蛋白，酪蛋白，溶菌酶，脂肪酶，共脂肪酶及球蛋白中的1種或2種以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的S/O型制劑，其特征在于，上述藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)選自血清白蛋白，卵白蛋白及酪蛋白中的1種或2種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的S/O型制劑，其特征在于，上述藥物滲漏抑制性多糖類選自LM果膠，HM果膠，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，肝素，藻酸及羧甲基纖維素中的1種或2種以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的S/O型制劑，其特征在于，上述藥物滲漏抑制性多糖類選自LM果膠，HM果膠及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯中的1種或2種以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任何一項所述的S/O型制劑，其特征在于，上述藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)和/或藥物滲漏抑制性多糖類相對于上述低分子藥物的重量比為0.5～5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任何一項所述的S/O型制劑，其特征在于，上述油相選自大豆油，芝麻油，橄欖油，紅花油，葵花油，油菜籽油及紫蘇油中的1種或2種以上。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任何一項所述的S/O型制劑，其特征在于，上述表面活性劑為非離子表面活性劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任何一項所述的S/O型制劑，其特征在于，上述表面活性劑選自甘油脂肪酸酯，聚甘油脂肪酸酯，聚環(huán)氧乙烷甘油脂肪酸酯，脫水山梨醇脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯，聚環(huán)氧乙烷山梨醇脂肪酸酯，聚環(huán)氧乙烷蓖麻油及固化蓖麻油中的1種或2種以上。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任何一項所述的S/O型制劑，其特征在于，上述表面活性劑的HLB值在10以下。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11中任何一項所述的S/O型制劑，其特征在于，上述低分子藥物為非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～11中任何一項所述的S/O型制劑，其特征在于，上述低分子藥物選自雙氯芬酸，吲哚美辛及其鹽類中的1種或2種以上。
14.一種S/O/W型制劑，其特征在于，將權(quán)利要求1～13中任何一項所述的S/O型制劑分散于水相。
15.一種S/O型制劑的制備方法，其特征在于，含有以下工序，將親水性低分子藥物、含有親水性藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)和/或親水性藥物滲漏抑制性多糖類的水性溶液、以及含有表面活性劑的有機溶劑溶液混合調(diào)制成W/O型乳液的工序，將該W/O型乳液冷凍干燥調(diào)制成含藥復(fù)合體的工序，將該含藥復(fù)合體溶解或分散于油相的工序。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的S/O型制劑的制備方法，其特征在于，作為上述藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)和藥物滲漏抑制性多糖類，使用分子量在10,000以上的物質(zhì)。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的S/O型制劑的制備方法，其特征在于，作為上述藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)使用選自牛血清白蛋白，卵白白蛋白，卵白蛋白，酪蛋白，溶菌酶，脂肪酶、共脂肪酶以及球蛋白中的1種或2種以上。
18.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的S/O型制劑的制備方法，其特征在于，作為上述藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)使用選自牛血清白蛋白，卵白蛋白及酪蛋白中的1種或2種以上。
19.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的S/O型制劑的制備方法，其特征在于，作為上述藥物滲漏抑制性多糖類使用選自LM果膠，HM果膠，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，肝素，藻酸及羧甲基纖維素中的1種或2種以上。
20.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的S/O型制劑的制備方法，其特征在于，作為上述藥物滲漏抑制性多糖類使用選自LM果膠，HM果膠及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯中的1種或2種以上。
21.根據(jù)權(quán)利要求15～20中任何一項所述的S/O型制劑的制備方法，其特征在于，以相對于低分子藥物的重量比為0.5～5的比例配合上述藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)和/或藥物滲漏抑制性多糖類。
22.根據(jù)權(quán)利要求15～21中任何一項所述的S/O型制劑的制備方法，其特征在于，作為上述油相使用選自大豆油，芝麻油，橄欖油，紅花油，葵花油，油菜籽油及紫蘇油中的1種或2種以上。
23.根據(jù)權(quán)利要求15～22中任何一項所述的S/O型制劑的制備方法，其特征在于，作為上述表面活性劑使用非離子表面活性劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求15～22中任何一項所述的S/O型制劑的制備方法，其特征在于，作為上述表面活性劑使用選自甘油脂肪酸酯，聚甘油脂肪酸酯，聚環(huán)氧乙烷甘油脂肪酸酯，脫水山梨醇脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯，聚環(huán)氧乙烷山梨醇脂肪酸酯，聚環(huán)氧乙烷蓖麻油及固化蓖麻油中的1種或2種以上。
25.根據(jù)權(quán)利要求15～22中任何一項所述的S/O型制劑的制備方法，其特征在于，作為上述表面活性劑使用其HLB值在10以下的物質(zhì)。
26.根據(jù)權(quán)利要求15～25中任何一項所述的S/O型制劑的制備方法，其特征在于，作為上述低分子藥物使用非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥。
27.根據(jù)權(quán)利要求15～25中任何一項所述的S/O型制劑的制備方法，其特征在于，作為上述低分子藥物使用選自雙氯芬酸，吲哚美辛及其鹽類中的1種或2種以上。
全文摘要
本發(fā)明提供具有在強酸性環(huán)境中顯著降低低分子藥物的滲漏，而在弱酸性到中性環(huán)境下的腸道等中又能釋放出低分子藥物的特性的制劑。所述S/O型制劑的特征在于，是含藥復(fù)合體溶解或分散于油相中的制劑，并且該復(fù)合體是含有親水性低分子藥物、以及親水性藥物滲漏抑制性蛋白質(zhì)和/或藥物滲漏抑制性多糖類的混合物被表面活性劑覆蓋的復(fù)合體。
文檔編號A61K47/26GK1933814SQ20058000843
公開日2007年3月21日 申請日期2005年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月31日
發(fā)明者后藤雅宏, 神谷典穗, 平田彰彥, 藤井尊 申請人:亞斯比恩股份有限公司