專利名稱：非口服雄激素類固醇用于制備改善性激素結(jié)合球蛋白水平升高的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明廣泛涉及雄激素對(duì)婦女的給藥。因此，本發(fā)明覆蓋制藥科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
已知女性體內(nèi)功能水平的雄性激素促進(jìn)性健康和性生活、健康的感覺、最大化肌肉質(zhì)量和功能、和抑制骨損失。此外，功能水平的雄性激素可促進(jìn)心血管和冠狀動(dòng)脈健康、減少乳房觸痛、減少血管舒縮不穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)免疫功能、增強(qiáng)某些認(rèn)知能力、改善泌尿生殖器健康、減少雌激素補(bǔ)充有關(guān)的副作用、和提供直接的神經(jīng)保護(hù)效果。
婦女體內(nèi)功能水平雄性激素，如睪酮的達(dá)到可受性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的血清濃度影響。SHBG是由肝臟產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，它結(jié)合性激素，如血液中的睪酮和雌二醇。SHBG-結(jié)合的性激素一般是“非功能的”，即不能在靶組織中的性激素受體上發(fā)揮生物作用和/或從血液中清除出去。
口服雌激素的使用提高SHBG的血清水平。SHBG水平也在各種條件下升高，如甲狀腺功能亢進(jìn)和妊娠，和由于某些其它藥物，如抗驚厥藥。升高的SHBG水平改變了雄性激素的水平和需要達(dá)到功能水平的劑量。
本發(fā)明提供方法，組合物和試劑盒以使SHBG水平升高的婦女達(dá)到雄激素類固醇的功能水平，和因此改善她們的健康。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供用于改善性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)水平升高，或顯著升高婦女的健康的方法和試劑盒。此外，本發(fā)明提供用于改善接受口服雌激素補(bǔ)充的婦女健康的方法和試劑盒。此外，本發(fā)明提供用于改善需要口服雌激素補(bǔ)充的婦女健康的方法和試劑盒。
在一個(gè)方面，這樣的方法包括在升高或顯著升高的SHBG水平的情況下，以足夠量非口服給予雄激素類固醇以提供治療效果。在另一方面，這樣的方法包括在口服雌激素給藥的情況下，以足夠量非口服給予雄激素類固醇以提供治療效果。在另一方面，這樣的方法包括共給予有效量口服雌激素和有效量非口服給予的雄激素類固醇，它在口服雌激素給藥的情況下，足以提供治療效果。
可以采用的具體雄激素類固醇的例子包括，但不限于睪酮、甲睪酮、雄甾烯二酮、腎上腺酮、脫氫表雄酮、羥甲烯龍、氟羥甲基睪丸素、美雄酮、睪內(nèi)酯、孕烯醇酮、17α-甲諾酮、乙諾酮、二氫睪酮、炔睪醇、羥甲烯龍、雄甾酮、諾龍、司坦唑醇、乙雌烯醇、氧雄龍、7α，17-二甲睪酮和甲二氫睪酮、丙酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、苯乙酸睪酮、庚酸睪酮、醋酸睪酮、睪酮4-n-丁基環(huán)己基羧酸、庚酸睪酮、癸酸睪酮(testosteronedecanoate)、癸酸睪酮(testeosterone caprate)、異癸酸睪酮、其異構(gòu)體和衍生物、及其組合物。
可以根據(jù)幾種不同的參數(shù)測(cè)量要給予的雄激素類固醇量。在一個(gè)方面，給予的雄激素類固醇量可以是足夠達(dá)到治療效果的量，該治療效果等效于約15-約1000ng/dl的血清總睪酮水平。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，給予的雄激素類固醇量可以是足夠達(dá)到治療效果的量，該治療效果等效于約0.5-約30pg/ml的血清游離睪酮水平。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，給予的雄激素類固醇量可以是足夠達(dá)到治療效果的量，該治療效果等效于約1-約70ng/dl的生物可利用血清睪酮水平。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，給予的雄激素類固醇量可以是足夠達(dá)到治療效果的量，該治療效果等效于至少約50mcg/天的睪酮?jiǎng)┝俊?br> 可在本發(fā)明方法中使用的具體雌激素例子包括，但不限于17β-雌二醇、17α-雌二醇、共軛馬雌激素、酯化雌激素、微?；贫?、雌激素硫酸鈉、乙炔基雌二醇、雌酮、7-甲異炔諾酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM’s)、植物雌激素、其異構(gòu)體和衍生物、及其組合物。在本發(fā)明的一個(gè)方面，給予的雌激素量可以是足夠達(dá)到治療效果的劑量，該治療效果等效于約0.2-約3.0mg/天的共軛馬雌激素劑量。
根據(jù)本發(fā)明方法可以采用的雄激素非口服給予的各種形式包括，但不限于局部給藥、或胃腸外給藥、或其結(jié)合。在一個(gè)方面，局部給藥的形式包括，但不限于，經(jīng)皮的、經(jīng)粘膜的、或舌下的、或其結(jié)合。在另一方面，胃腸外給藥的形式包括，但不限于，肌內(nèi)注射、或皮下植入、或其結(jié)合。
需要時(shí)，孕激素可以和雄激素類固醇及雌激素一起給予。在一個(gè)方面，在口服雌激素給藥期間，孕激素給藥可以是足夠提供子宮內(nèi)膜安全的量。在另一方面，孕激素給藥可以是足夠提供有效避孕的量。
本發(fā)明的方法產(chǎn)生的效果，有許多關(guān)于健康改善的指示。特別是，但不限于，如下特征的恢復(fù)、增強(qiáng)、改善和防止性欲、性生活頻率、對(duì)性器官的刺激、達(dá)到性欲高潮的能力、性生活的快感、生命力、健康的感覺、精神健康的情緒和感覺、害羞、認(rèn)知能力、肌肉質(zhì)量和功能、身體構(gòu)成、骨礦物質(zhì)密度、皮膚和毛發(fā)狀況、陰毛、泌尿生殖器萎縮、陰道干燥、眼睛干燥、自身免疫調(diào)節(jié)的健康、血管舒縮不穩(wěn)定性、乳房觸痛、絕經(jīng)前綜合征的癥狀、和其結(jié)合。
附圖簡(jiǎn)述

圖1表示在對(duì)同時(shí)接受經(jīng)皮雌二醇或口服共軛馬雌激素的患者給予經(jīng)皮睪酮貼劑(300mcg/天的額定輸送)期間，總睪酮水平對(duì)基線SHBG水平的變化。
圖2表示在對(duì)同時(shí)接受經(jīng)皮雌二醇或口服共軛馬雌激素的患者給予經(jīng)皮睪酮貼劑(300mcg/天的額定輸送)期間，游離睪酮水平對(duì)基線SHBG水平的變化。
詳細(xì)描述A.定義在描述和要求本發(fā)明過程中，會(huì)使用如下術(shù)語。
本文除非另外說明，單數(shù)形式(英文的“a”“an”“the”，中文不譯出)包括復(fù)數(shù)的指示物。因此，例如，“經(jīng)皮貼劑”包括一個(gè)或多個(gè)這樣的經(jīng)皮貼劑，“雌激素”包括一種或多種這樣的雌激素。
“性激素”表示可影響生殖器官的生長(zhǎng)或功能，或第二性征的發(fā)育的任何激素。在一個(gè)方面，性激素包括，但不限于，雄激素、雌激素、孕激素、和其它本領(lǐng)域已知的激素。
“雄激素類固醇”或“雄激素”表示天然或合成類固醇，它們主要通過結(jié)合雄激素受體而發(fā)揮它們的生物或藥物作用。例子包括，但不限于睪酮、甲睪酮、雄甾烯二酮、腎上腺酮、脫氫表雄酮、羥甲烯龍、氟甲基睪丸素、美雄酮、睪內(nèi)酯、孕烯醇酮、17α-甲諾酮、乙諾酮、二氫睪酮、炔睪醇、雄甾酮、諾龍、司坦唑醇、乙雌烯醇、氧雄龍、7α，17-二甲睪酮、甲二氫睪酮、丙酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、苯乙酸睪酮、庚酸睪酮、醋酸睪酮、睪酮4-n-丁基環(huán)己基羧酸、庚酸睪酮、癸酸睪酮、癸酸睪酮、異癸酸睪酮、及其酯、衍生物、前藥和異構(gòu)體。
“睪酮”表示具有IUPAC名稱的(17β)-17-羥雄甾-4-烯-3-酮，和Δ4-雄甾烯-17β-醇-3-酮的化合物，以及它們的異構(gòu)體。睪酮收錄于Merck索引中，入藏號(hào)9322，在第12版1569頁(1996)。
“雌激素”和“雌性激素”表示天然或合成的任何物質(zhì)，它們主要通過結(jié)合雌激素受體而發(fā)揮它們的生物或藥物作用。例子包括，但不限于17β-雌二醇、17α-雌二醇、雌三醇、雌酮、和植物雌激素。這些雌激素可以衍生或改性以形成，例如，共軛馬雌激素、酯化雌激素、乙炔基雌二醇等。酯化雌激素的例子包括，但不限于雌二醇-3，17-二乙酸酯、雌二醇-3-乙酸酯、雌二醇-17-乙酸酯、雌二醇-3，17-二戊酸酯、雌二醇-3-戊酸酯、雌二醇-17-戊酸酯。也包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMS)，例如，雷洛昔芬，可從Eli Lilly以商品名Evista購(gòu)得，等等。雌激素也可以以鹽、(如雌激素硫酸鈉)、異構(gòu)體、或前藥的形式存在。
也包括植物雌激素，它們是植物衍生的雌激素。異黃酮是一種主要植物雌激素形式和具有普通的二酚結(jié)構(gòu)，它類似于潛在合成雌激素，如己烯雌酚和己雌酚的結(jié)構(gòu)。人體中發(fā)現(xiàn)的主要異黃酮包括，但不限于，染料木黃酮、二聯(lián)體玉米素(diadzein)、和牛尿酚。
“口服雌激素”表示適于口服給藥劑型的任何雌激素。共軛馬雌激素、酯化雌激素和微?；贫际强诜萍に氐睦?。市售口服雌激素產(chǎn)品包括從Wyeth-Ayerst實(shí)驗(yàn)室以商品名Premarin購(gòu)得的共軛馬雌激素、從Solvay制藥以商品名Estratab購(gòu)得的酯化雌激素、和從BristolMeyers Squibb以商品名Estrace購(gòu)得的微粒化17-β雌二醇。
“孕酮”或“孕激素”表示任何天然或合成物質(zhì)，它們主要通過結(jié)合孕激素受體而發(fā)揮它們的生物或藥物作用。例子包括，但不限于孕酮、甲羥孕酮乙酸酯、炔諾酮、和炔諾酮乙酸酯、及其酯、衍生物、前藥、和異構(gòu)體。已經(jīng)向婦女給予孕激素以達(dá)到各種效果。非限制性例子包括在同時(shí)給予雌激素期間，提供子宮內(nèi)膜安全，和提供有效避孕。盡管對(duì)于各個(gè)婦女，要求達(dá)到這樣效果的孕激素量會(huì)變化，用于確定要達(dá)到所需目的或效果的孕激素合適量或有效量的方法，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。
“性激素結(jié)合球蛋白”或“SHBG’，也稱為性激素結(jié)合蛋白質(zhì)(SHBP)和睪酮雌二醇結(jié)合球蛋白(TeBG)，表示與各種性激素有高親和力的血清蛋白(見表1；來自Dunn等，類固醇激素的輸送人體血漿中21種內(nèi)源類固醇對(duì)睪酮-結(jié)合球蛋白和皮質(zhì)類固醇-結(jié)合球蛋白兩者的結(jié)合，臨床內(nèi)分泌和新陳代謝雜志，53卷58-67(1981))。具體性激素和SHBG的代表性結(jié)合親和力常數(shù)(K值)見下表1。(摘自Dunn等，1981)。
表1性激素K(106升/摩爾)雄甾醇 1300雄甾烯二醇 1500雄甾烯二酮 29雄甾酮 14脫氫表雄酮 66二氫睪酮 5500雌二醇 680雌三醇 4.3
雌酮150孕酮8.817-羥孕酮 9.9睪酮1600為了達(dá)到本發(fā)明目的，超過約1×106升/摩爾的SHBG結(jié)合親合力常數(shù)表示高親合力結(jié)合。
已經(jīng)描述和表征過SHBG的結(jié)構(gòu)和可能的功能。參見，例如，Rosner等，性激素結(jié)合球蛋白介導(dǎo)質(zhì)膜處的類固醇激素信號(hào)傳導(dǎo)，J.SteroidBiochem.Mol.Biol.69卷481-5(1999)；Petra，P.H.血漿性類固醇結(jié)合蛋白質(zhì)(SBP或SHBG)。對(duì)結(jié)構(gòu)、分子生物學(xué)、和功能的最新進(jìn)展的關(guān)鍵回顧，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.40卷735-53(1991)。已經(jīng)使用各種方法測(cè)量血清SHBG的濃度，包括硫酸銨沉淀、凝膠過濾、平衡透析、葡聚糖包被的炭、和放射免疫測(cè)定。參見，例如，Khan等；用于人體睪酮-雌二醇-結(jié)合球蛋白的放射免疫測(cè)定，《臨床內(nèi)分泌和新陳代謝雜志》，54卷705-710(1982))。使用有效單克隆免疫-放射測(cè)定法《內(nèi)分泌科學(xué)》，Calabassas Hills，CA)，發(fā)現(xiàn)在健康的絕經(jīng)前婦女體內(nèi)，平均血清SHBG水平是84nmole/升，正常范圍是36-185nmole/升。已知在如下婦女體內(nèi)血清SHBG水平升高以口服雌激素、含雌激素的口服避孕藥、氯米芬、他莫昔芬、雷洛昔芬、苯妥英、和丙戊酸鈉治療的婦女以及妊娠的、甲狀腺功能亢進(jìn)的、患有慢性肝病的和HIV感染的婦女。參見，例如，Bond等，臨床觀察中的性激素結(jié)合球蛋白，《斯堪的那維亞婦產(chǎn)科學(xué)報(bào)》(Acta.Obstet.Gynecol.Scand.)，66卷255-262(1987)；Miller等，艾滋病消耗婦女的經(jīng)皮睪酮給藥探索研究，《臨床內(nèi)分泌和新陳代謝雜志》，83卷2717-2725(1998)。
“給藥”和“給予”表示將藥物送給主體的方式?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域公知的各種路徑完成給藥，如口服、和非口服方法。
“口服給藥”可以通過吞咽、咀嚼或吸入包含藥物的口服劑型而達(dá)到?！胺强诜o藥”表示任何給藥方法，其中藥物組合物不是以固體或液體口服劑型提供，其中這樣的固體或液體口服劑型通常用于基本在嘴和/或口腔之后的胃腸道釋放和/或輸送藥物。這樣的固體劑型包括常規(guī)的片劑、膠囊、小膠囊(caplet)等，它們?cè)谧熘谢蛟诳谇恢谢静会尫潘幬铩?br> 認(rèn)為在吞咽這些制劑期間，許多口服劑型如溶液、懸浮液、乳液等，和一些口服固體劑型會(huì)在嘴中或在口腔中釋放一些藥物。然而，由于它們通過嘴、或口腔的時(shí)間非常短，在嘴中或在口腔中，藥物從這些制劑的釋放可認(rèn)為是最小的或不充分的。因此，設(shè)計(jì)成用于在嘴中釋放藥物的口腔貼劑、粘合劑膜、舌下含片、和錠劑是用于本發(fā)明的非口服組合物。
因此，術(shù)語“非口服的”包括胃腸外的、局部的、吸入、植入、occular、鼻腔、和陰道或直腸制劑和給藥。此外，不管植入的物理位置，植入制劑包括在術(shù)語“非口服”中。
“胃腸外”給藥可以通過以靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、鞘內(nèi)或皮下等方式注射藥物組合物而達(dá)到。
“局部制劑”表示這樣的組合物，其中藥物可以直接涂到皮膚表面上并從中釋放出有效量的藥物。局部制劑的例子包括，但不限于，軟膏、乳膏、凝膠、經(jīng)皮貼劑、噴霧劑、陰道環(huán)和糊劑?！敖?jīng)皮”表示給藥的途徑，它通過皮膚表面?zhèn)魉退幬?，其中將?jīng)皮組合物給到皮膚表面上。
經(jīng)皮給藥可以通過涂、抹、滾壓、貼、傾注、壓擠、摩擦等方式，將經(jīng)皮制劑給到皮膚表面上而實(shí)現(xiàn)。這些和其它給藥方法在本領(lǐng)域是公知的。
“經(jīng)皮輸送系統(tǒng)”、“經(jīng)皮貼劑”或簡(jiǎn)單的“貼劑”表示基質(zhì)或液體容器類型的輸送器件，它用于在具體的應(yīng)用時(shí)間內(nèi)，經(jīng)皮輸送確定劑量的物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明用于給予雄激素類固醇的經(jīng)皮貼劑的一個(gè)例子是基質(zhì)型貼劑，它包括閉合背襯，它對(duì)于雄激素類固醇是不可滲透的并確定貼劑的面或頂面，和固體或半固體基質(zhì)層，它由激素，聚合物壓敏粘合劑載體和非必要的一種或多種皮膚滲透增強(qiáng)劑的均勻混合物組成。基質(zhì)貼劑在經(jīng)皮藥物輸送領(lǐng)域是已知的。粘合劑基質(zhì)經(jīng)皮貼劑的非限制性例子是在美國(guó)專利5,122,383和5,460,820中描述或參考的那些，這兩篇專利在此全文引入作為參考。
根據(jù)本發(fā)明用于給予雄激素類固醇的經(jīng)皮貼劑的另一個(gè)例子是液體庫系統(tǒng)(LRS)型貼劑，它包括雄激素，和載體賦形劑中的其它非必要的組分，如滲透增強(qiáng)劑。載體賦形劑包括具有所需粘度的流體，如凝膠或軟膏，配制它們使局限于如下的庫含有不滲透背襯和接觸皮膚的滲透膜的庫，或在庫內(nèi)容物和皮膚之間提供彌散接觸的膜粘合劑層壓材料。應(yīng)用時(shí)，除去可剝離襯里并將貼劑貼到皮膚表面上。LRS貼劑在經(jīng)皮藥物輸送領(lǐng)域是已知的。LRS經(jīng)皮貼劑的非限制性例子是在美國(guó)專利4,849,224和4,983,395中描述或參考的那些，這兩篇專利在此全文引入作為參考。
“皮膚”，“皮膚表面”，“真皮”，“表皮”和相似的術(shù)語在此可互換使用，并不僅僅表示患者的包括表皮部分的體表，也表示可給予藥物組合物的粘膜表面。粘膜表面的例子包括呼吸系統(tǒng)(包括鼻腔和肺)、口腔(嘴和面頰)、陰道、入口、唇的粘膜和直腸表面。在此術(shù)語“經(jīng)皮”也包括“經(jīng)粘膜”。
“共給藥”和相似術(shù)語表示將多個(gè)物質(zhì)給予一個(gè)個(gè)體的給藥，同時(shí)給藥或按順序給藥。因此，對(duì)于雌激素和雄激素，此術(shù)語包括婦女接受口服雌激素和非口服雄激素的任何狀況。此術(shù)語并不表示雌激素和雄激素必須同時(shí)給予。而是，只要婦女接受口服雌激素，非口服雄激素的給藥就在本發(fā)明對(duì)于“共給藥”的定義范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解不需要將雌激素和雄激素以單一產(chǎn)品提供或通過相同的途徑進(jìn)行“共給藥”。
術(shù)語“制劑”和“組合物”在此可互換使用。術(shù)語“制藥”和“藥物”也互換使用以表示藥物活性物質(zhì)或組合物。這些專業(yè)術(shù)語在制藥和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域是公知的。
“總血清水平”，“總血水平”和“內(nèi)源性血清水平”表示雄激素或雌激素的總血清水平，包括所有的蛋白質(zhì)結(jié)合和游離的雄激素或雌激素。某些蛋白質(zhì)如白蛋白以低親合力結(jié)合雄激素或雌激素使得這些性激素是功能性的(生物可利用的)(即產(chǎn)生它們已知的或希望的生物作用)。與此相反，一些蛋白質(zhì)如SHBG以高親合力結(jié)合雄激素或雌激素使它們變成非功能性的。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何測(cè)量和表征這些結(jié)合類型。參見，例如Dunn等。
因此，術(shù)語“總睪酮血清水平”表示如下(1)游離睪酮；(2)弱結(jié)合到血清蛋白上的睪酮，如白蛋白結(jié)合的睪酮；和(3)牢固結(jié)合到高親合力結(jié)合血清蛋白上的睪酮，如SHBG結(jié)合的睪酮。
術(shù)語“蛋白質(zhì)結(jié)合的”包括所有類型的蛋白質(zhì)結(jié)合物。
總血清睪酮可以通過已知測(cè)定技術(shù)，如放射免疫測(cè)定(RIA)進(jìn)行測(cè)量。參見，例如由內(nèi)分泌科技公司(Calabassas Hills，CA)使用的RIA方法。此方法基于Furuyama等出版的RIA，用于血漿睪酮的放射免疫測(cè)定，類固醇1970；16415-428。采用此測(cè)定方法，由內(nèi)分泌科技公司在健康的絕經(jīng)前婦女中測(cè)量的總血清睪酮水平的正常范圍報(bào)告為14-54.3ng/dL(Miller等，1998)。
“內(nèi)源性游離睪酮水平”或“生理性游離睪酮水平”應(yīng)當(dāng)表示游離睪酮(FT)血清水平，它正常在這樣的成年婦女中發(fā)現(xiàn)她們沒有睪酮缺乏和/或睪酮過量的癥狀，和/或雌激素/雄激素不平衡的癥狀。
“生物可利用的”，“血清生物可利用的’和相似術(shù)語表示沒有結(jié)合到SHBG上的雄激素或雌激素。因此，“游離”(未結(jié)合的)雄激素或“弱結(jié)合到”(容易分裂)血清白蛋白上的雄激素被認(rèn)為對(duì)組織是生物可利用的。由于白蛋白對(duì)于睪酮的高結(jié)合能力(不飽和度)，白蛋白結(jié)合的睪酮的血清濃度，一般，與游離睪酮的濃度成比例。比例因子相應(yīng)于白蛋白-睪酮結(jié)合常數(shù)(3.6×104L/mole)和血清白蛋白濃度(以mole/升表示)的乘積。參見，Vermeulen等，對(duì)血清中游離睪酮的簡(jiǎn)單預(yù)測(cè)方法的關(guān)鍵評(píng)價(jià)，臨床內(nèi)分泌和新陳代謝雜志，84卷3666-3672(1999)。由于血清白蛋白濃度保持在相對(duì)窄的范圍內(nèi)(如4-5g/dL；5.8×10-4-7.6×10-4mole/升)，此比例因子約為22。由于此關(guān)系，生物可利用睪酮的濃度可大約為游離睪酮濃度的23倍，和總睪酮和SHBG的濃度無關(guān)。
通常采用硫酸銨沉淀方法測(cè)量生物可利用睪酮的濃度。參見，例如，Nankin等，睪酮，LH，雌酮，雌二醇，和睪酮結(jié)合蛋白質(zhì)的日間效價(jià)男性體內(nèi)LH和釋放LH激素的急性效果，臨床內(nèi)分泌和新陳代謝雜志，41卷271-81(1975)。使用此方法，由內(nèi)分泌科技公司在健康的絕經(jīng)前婦女中測(cè)量的生物可利用睪酮水平的正常范圍報(bào)告為1.6-12.7ng/dL，或約2-13ng/dL。
“游離的”，“未結(jié)合的”或相似術(shù)語表示未連接到任何蛋白質(zhì)，如SHBG或白蛋白上的雄激素或雌激素。因此，認(rèn)為未被蛋白質(zhì)結(jié)合的雄激素或雌激素是“游離的”。
通過非限制性例子，術(shù)語如“游離睪酮”，“未結(jié)合睪酮”，“血清游離睪酮”表示血清中未被蛋白質(zhì)結(jié)合的睪酮。可通過各種實(shí)驗(yàn)室方法，包括平衡透析、超濾、類似RIA方法測(cè)量血清游離睪酮水平，并從總睪酮，SHBG和白蛋白的水平計(jì)算血清游離睪酮水平。參見，例如，Winters等，類似游離睪酮測(cè)定是否是在臨床上對(duì)男性有用的結(jié)果，臨床化學(xué)，44卷2178-2182(1998)；也參見，Vermeulen等，(1999)。目前認(rèn)為平衡透析方法提供最準(zhǔn)確的結(jié)果。參見，Mathor等，在正常月經(jīng)周期內(nèi)的游離血漿睪酮水平，《內(nèi)分泌研究雜志》(J.Endocrinol Invest)，8卷437-41(1985)。使用此方法，由內(nèi)分泌科技公司在健康的絕經(jīng)前婦女中測(cè)量的總血清睪酮水平的正常范圍報(bào)告為1.3-6.8pg/mL，或約2-7pg/mL。
“婦女”表示這樣的女性，她們受益于以任何方式的雄激素或雌激素補(bǔ)充。在一個(gè)方面，女性可能由于年齡、卵巢切除術(shù)、或卵巢衰竭而絕經(jīng)。在另一方面，女性可能接受口服雌激素以達(dá)到有益效果，如防止或抑制骨損失，以防止或抑制血液脂質(zhì)的變化，否則該變化易使婦女患心血管疾病。在另一方面，女性會(huì)顯現(xiàn)雄性激素和雌性激素的缺乏，或不平衡。在另一方面，女性可能接受口服雌激素以避孕。
“改善健康”表示降低，改善或防止與雄激素類固醇缺乏有關(guān)癥狀的出現(xiàn)和/或強(qiáng)度。這樣癥狀的例子包括，但不限于，性功能障礙，它可表現(xiàn)為性欲減退、對(duì)性刺激敏感性降低、喚起和達(dá)到性欲高潮能力的減退、生命力減退、情緒壓抑、健康感覺減少、容易害羞、肌肉質(zhì)量和功能的損失、不利的身體構(gòu)成，即瘦肉對(duì)脂肪的質(zhì)量比、陰毛稀少和脫落、泌尿生殖器萎縮、頭發(fā)干燥和變脆、皮膚干燥、認(rèn)知能力減退、眼睛干燥、自身免疫現(xiàn)象，及其結(jié)合。
可以通過本領(lǐng)域已知的各種設(shè)備確定這些癥狀出現(xiàn)和嚴(yán)重性的增加和減少，以評(píng)價(jià)每個(gè)具體癥狀。例如，婦女性功能可以使用自評(píng)估調(diào)查表評(píng)價(jià)，如婦女性功能的Brief指數(shù)(Taylor等，1994)；性功能的Derogatis訪視，Derogatis，L.，性功能的Derogatis訪視(DISF/DISF-SR)介紹性報(bào)告，J.Sex.MaritalTher.Winter23(4)291-304(1997)；和其它調(diào)查表，如Derogatis等，在臨床試驗(yàn)上的人體性功能的心理評(píng)估測(cè)量，Int.J.Impot.Res.，5月10日增刊2S13-20(1998)；以及通過生殖器血流方法進(jìn)行(Laan，1998)。通常使用雙能X-射線吸收測(cè)量術(shù)(DEXA)測(cè)量肌肉質(zhì)量、身體構(gòu)成和骨礦物質(zhì)密度?？梢酝ㄟ^Beck抑郁目錄(Beck等，1961)，通用心理健康指數(shù)(Dupuy，1984)和許多神經(jīng)認(rèn)知功能試驗(yàn)確定情緒、健康和神經(jīng)認(rèn)知功能。眼睛干燥綜合征可以通過如下方式評(píng)估眼淚功能試驗(yàn)，如滲透壓、體積、流量，Shirmer試驗(yàn)，通過使用人工眼淚制劑，和通過主觀調(diào)查表。參見，例如，Mathers等，絕經(jīng)期和眼淚功能催乳素和性激素對(duì)人眼淚產(chǎn)生的影響，《角膜》卷17353-8(1998)。免疫功能可以通過如下方式評(píng)估通過循環(huán)自身抗體的效價(jià)、通過CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞的計(jì)數(shù)、和通過特定自身免疫紊亂的癥狀學(xué)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。
“升高的”，和SHBG水平一起使用時(shí)，表示在指定婦女中測(cè)量的SHBG血清濃度，該濃度值大于由臨床實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的健康絕經(jīng)前婦女的平均值，其中測(cè)量了SHBG水平。例如，通過使用《內(nèi)分泌科學(xué)》的免疫放射測(cè)定方法獲得的數(shù)值，其中使用他們的免疫放射測(cè)定的該數(shù)值大于84nmole/升可以認(rèn)為是升高?！帮@著升高的”SHBG水平表示指定婦女的SHBG血清濃度大大高于由臨床實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的健康絕經(jīng)前婦女中測(cè)量的SHBG水平的正常范圍的上限值。例如，通過使用《內(nèi)分泌科學(xué)》的免疫放射測(cè)定方法獲得的數(shù)值如果大于185nmole/升可以認(rèn)為是顯著升高。考慮到在不同臨床參考實(shí)驗(yàn)中用于測(cè)量SHBG的不同方法，和由他們報(bào)告的平均值和正常范圍的相應(yīng)變化，上述對(duì)于升高和顯著升高SHBG值的定義適用于具有適當(dāng)確定的正常范圍的任何有效方法。
“有效量”表示足夠達(dá)到它的所需目的或效果的物質(zhì)量。各種生物因素可影響輸送的物質(zhì)進(jìn)行它的所需任務(wù)的能力。因此，“有效量”可依賴于這樣的生物因素。通過非限制性實(shí)施例，和SHBG血清水平為100nmole/L的婦女相比，SHBG血清水平為225nmole/L或大于300nmole/L的婦女可能需要更大的睪酮?jiǎng)┝恳赃_(dá)到所需效果。因此，盡管在這些婦女中睪酮?jiǎng)┝靠赡茏兓灰_(dá)到了它的所需效果，每個(gè)劑量都可認(rèn)為是“有效量”。“有效量”的確定對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。
在雄激素和雌激素給藥的情況下，可以采用許多評(píng)價(jià)方法用于確定所需效果的實(shí)現(xiàn)，這些方法在本領(lǐng)域是公知的。這樣的評(píng)價(jià)方法可以由醫(yī)師，或其它合格醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行，和可包括體檢，驗(yàn)血等來進(jìn)行。
“治療效果”表示達(dá)到一定程度的期望的效果。在如本發(fā)明申請(qǐng)給出的雄激素和雌激素補(bǔ)充的情況下，許多期望的效果稱為“改善健康”。在一個(gè)方面，可以通過輸送能夠達(dá)到期望的效果的“有效量”的物質(zhì)而使治療效果達(dá)到選擇的程度。盡管可以由醫(yī)師或其它合格醫(yī)務(wù)人員，使用本領(lǐng)域已知的評(píng)價(jià)方法來確定治療效果的實(shí)現(xiàn)情況，認(rèn)為個(gè)體差異和對(duì)治療的反應(yīng)可使治療效果影響主觀決定。
在此，濃度，數(shù)量，溶解性，和其它數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)可以一定范圍的格式出現(xiàn)。應(yīng)該理解這樣的范圍格式僅僅是出于方便和簡(jiǎn)潔的需要，應(yīng)當(dāng)將其靈活地解釋成不僅僅包括由范圍上下限所明確給出的數(shù)值，也包括在此范圍中的所有單個(gè)數(shù)值或包括在其中的更小范圍，如每個(gè)數(shù)值和更小范圍明確給出一樣。
例如，應(yīng)當(dāng)將0.5-15pg/ml的濃度范圍解釋成不僅僅包括明確給出的濃度界限值0.5pg/ml和15pg/ml，也包括在此范圍內(nèi)的單個(gè)濃度，如0.5pg/ml、0.7pg/ml、1.0pg/ml、5.2pg/ml、11.6pg/ml、14.2pg/ml，和更小范圍如0.5-2.5pg/ml、4.8-7.2pg/ml、6-14.9pg/ml等。不管描述的范圍或特征的寬度，此解釋都應(yīng)當(dāng)適用。
B.本發(fā)明近來的研究顯示雄激素，特別是睪酮，實(shí)質(zhì)上有益于婦女的健康和幸福。Ebert等，美國(guó)專利5,460,820，在一個(gè)方面，教導(dǎo)了通過貼劑輸送系統(tǒng)經(jīng)皮給予睪酮的組合物和方法。通過從睪酮基質(zhì)，經(jīng)皮給予約50-500mcg/天的睪酮，這些組合物和方法保持總睪酮血清血水平在約15-80ng/dL的“生理范圍”。由于首過代謝作用是旁路(bypass)，和口服途徑相比，認(rèn)為雄激素的非口服輸送對(duì)肝臟較安全并提供更持久的輸送。另一方面，雌激素的口服輸送可以改進(jìn)血清脂質(zhì)的情況。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于SHBG水平升高或顯著升高的婦女，如接受口服雌激素的那些女性的上述總睪酮血清水平可能不是治療有效性睪酮水平的準(zhǔn)確指示。
已知睪酮對(duì)SHBG的結(jié)合降低了睪酮對(duì)雄激素敏感性組織，如表達(dá)雄激素受體的組織的供給。也已知這樣的結(jié)合在男性和女性體內(nèi)都降低了睪酮的代謝清除速率。參見，例如，Vermeulen等，雄激素的代謝清除速率和互換及游離雄激素成分的影響，臨床內(nèi)分泌和新陳代謝雜志，48卷320-326(1979)；Longcope等，絕經(jīng)前婦女的游離雌二醇，游離睪酮，和性激素結(jié)合球蛋白，臨床內(nèi)分泌和新陳代謝雜志，64卷513-518(1987)。由于SHBG水平對(duì)睪酮結(jié)合和清除的影響，通過將雄激素給予指定個(gè)體而達(dá)到的總，游離和生物可利用雄激素的血清水平將依賴于該個(gè)體的SHBG水平。然而，SHBG水平對(duì)達(dá)到的雄激素血清水平的影響不能從目前的知識(shí)精確地預(yù)測(cè)并需要實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
為提供這樣的數(shù)據(jù)，對(duì)三組手術(shù)絕經(jīng)的婦女進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究，將睪酮經(jīng)皮基質(zhì)貼劑以300mcg/天的劑量給予這些婦女，每周兩次，共7天。第一組已經(jīng)接受無雌激素替代治療(ERT)至少一個(gè)月，第二組接受劑量為0.1mg/天的經(jīng)皮雌二醇(E2)，第三組接受劑量為1.25mg/天的口服共軛馬雌激素(CEE)。在應(yīng)用貼劑之前獲得的SHBG水平的測(cè)量，和在第二個(gè)3.5天貼劑應(yīng)用周期之前和期間獲得的總的和游離睪酮水平的測(cè)量，按《內(nèi)分泌科學(xué)》進(jìn)行。參加臨床研究的三組手術(shù)絕經(jīng)婦女的所得激素?cái)?shù)據(jù)(平均值±SEM)見下表2。
應(yīng)當(dāng)注意，使用《內(nèi)分泌科學(xué)》測(cè)定方法，SHBG水平的正常范圍是36-185nmol/L。此外，總睪酮和游離睪酮水平的變化量代表在3.5天貼劑應(yīng)用期間從基線水平變化的時(shí)均變化量。
表2
上表中E2是雌二醇T是睪酮CEE是共軛馬雌激素如表2所示，口服雌激素組的平均SHBG水平大約是其它組數(shù)值的2.5倍，并超過正常范圍的上限。經(jīng)皮雌激素組的SHBG水平和沒接受雌激素替代治療(ERT)婦女的情況具有可比性。和其它兩組相比，口服雌激素組在貼劑應(yīng)用期間總血清睪酮水平的平均增加量，即從基線的時(shí)均變化大約大30％。
與此相反，口服雌激素組游離血清睪酮水平的平均增加量大約比其它兩個(gè)組低40％。這些發(fā)現(xiàn)表示通過降低睪酮的清除，升高的SHBG水平導(dǎo)致在經(jīng)皮睪酮給藥期間獲得的睪酮總血清水平的增加。然而，盡管總血清水平升高，游離血清睪酮水平，和通過推理，生物可利用血清睪酮水平被升高的SHBG水平降低，可能是由于SHBG對(duì)睪酮的結(jié)合增加。這些發(fā)現(xiàn)是新的和意料之外的并不能從較早的研究預(yù)測(cè)出來。
作為SHBG對(duì)睪酮水平的新穎影響的進(jìn)一步說明，分別在圖1和2中將總血清睪酮和游離血清睪酮的單個(gè)增量對(duì)單個(gè)SHBG水平作圖，這些增量是在對(duì)接受經(jīng)皮或口服雌激素的手術(shù)絕經(jīng)婦女給予300mcg/天的經(jīng)皮睪酮治療期間獲得的。如在對(duì)數(shù)比例上所表示的那樣，總血清睪酮增量隨SHBG水平增加而變大，而游離血清睪酮增量隨SHBG水平增加而變小。
為進(jìn)一步說明升高的SHBG水平對(duì)睪酮非口服給藥的新穎和不可預(yù)料的影響，下表3提供了需要達(dá)到指定游離睪酮(FT)增加量的睪酮輸送速率的預(yù)測(cè)值，該預(yù)測(cè)值是使用圖2中給出的冪律回歸方程，作為SHBG水平的函數(shù)給出的。如表3所示，當(dāng)SHBG水平增加時(shí)，達(dá)到FT指定增加量(變化量)的必須輸送速率顯著增加。例如，對(duì)于SHBG水平為700nmol/升的患者，達(dá)到15pg/mL增加量所需的輸送速率預(yù)測(cè)為2484mcg/天，該值比現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)的值顯著增大。
表3
對(duì)于以上給出的輸送速率，相應(yīng)于游離睪酮水平的所需變化量和給定的SHBG水平的總睪酮水平的變化量(ng/dL)，可以使用圖1中給出的冪律回歸方程預(yù)測(cè)。下表4提供這樣預(yù)測(cè)值的說明。如下表4所示，當(dāng)SHBG水平增加時(shí)，相應(yīng)于游離睪酮水平給定變化的總睪酮水平變化顯著增加。例如，對(duì)于SHBG水平為700nmol/升的患者，相應(yīng)于游離睪酮變化量為15pg/mL的情況(即2484mcg/天的輸送速率)，總睪酮的增加預(yù)測(cè)值為820ng/dL。
表4
應(yīng)當(dāng)認(rèn)為在將表2，3和4的發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè)外推到真實(shí)患者時(shí)，人們必須將患者的基線睪酮水平(即治療前的總或游離睪酮水平)加到從治療所希望的睪酮水平變化量上。對(duì)于基線水平異常的個(gè)體，通過治療達(dá)到的最終激素水平會(huì)接近變化量自身。
上述發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè)表示對(duì)口服雌激素婦女，或SHBG水平升高婦女的雄激素給藥一般會(huì)產(chǎn)生游離和/或生物可利用的睪酮水平顯著低于這樣一些婦女的水平她們接受非口服雌激素治療或具有較低或正常的SHBG水平。此外，接受口服雌激素治療的婦女，或SHBG水平升高的婦女一般會(huì)要求這樣的劑量，該劑量超過先前考慮對(duì)于SHBG水平正常婦女而言是最佳的劑量。而且，這樣劑量的給藥會(huì)產(chǎn)生一般認(rèn)為正常范圍以上的總血清睪酮水平。應(yīng)當(dāng)注意到對(duì)于某些治療用途，如雄激素的短期應(yīng)用，所需的游離和/或生物可利用睪酮治療水平也可能大于相應(yīng)的正常生理范圍。因此，在婦女SHBG水平升高的情況下，本發(fā)明提供用于給予雄激素類固醇以改善婦女健康的方法，組合物和試劑盒。
C.各種方面在一個(gè)方面，本發(fā)明提供用于將性激素，如雄激素和雌激素給予婦女的方法和試劑盒。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供用于將雄激素類固醇非口服給予SHBG水平升高婦女的方法和試劑盒，以緩解由于雄性激素缺乏的癥狀。在另一方面，本發(fā)明提供用于將雄激素類固醇非口服給予接受口服雌激素補(bǔ)充婦女的方法和試劑盒。在另一方面，本發(fā)明提供用于共給予口服給予的雌激素，和非口服給予的雄激素類固醇的方法和試劑盒。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用于給予雌激素和/或雄激素類固醇的這些方法和試劑盒可用于改善健康，性功能和幸福。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，雄激素可以以足夠達(dá)到治療效果的劑量給予，該治療效果等效于約0.5-約30pg/ml的游離睪酮血清水平。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，雄激素可以以足夠達(dá)到治療效果的劑量給予，該治療效果等效于約1-約15pg/ml的游離睪酮血清水平。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，雄激素可以以足夠達(dá)到治療效果的劑量給予，該治療效果等效于約1.3-約6.8pg/ml，或約2-約7pg/ml的游離睪酮血清水平。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，雄激素可以以足夠達(dá)到治療效果的劑量給予，該治療效果等效于約3-約10pg/ml的游離睪酮血清水平。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，雄激素可以以足夠達(dá)到治療效果的劑量給予，該治療效果等效于約1-約70ng/dl的生物可利用睪酮血清水平。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，雄激素可以以足夠達(dá)到治療效果的劑量給予，該治療效果等效于約2-約35ng/dl的生物可利用睪酮血清水平。在本發(fā)明的一個(gè)方面，雄激素可以以足夠達(dá)到治療效果的劑量給予，該治療效果等效于約2-約13ng/dl的生物可利用睪酮血清水平。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，雄激素可以以足夠達(dá)到治療效果的劑量給予，該治療效果等效于約15-約1000ng/dl的總睪酮血清水平。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，雄激素可以以足夠達(dá)到治療效果的劑量給予，該治療效果等效于約85-約1000ng/dl的總睪酮血清水平。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，雄激素可以以足夠達(dá)到治療效果的劑量給予，該治療效果等效于約100-約1000ng/dl的總睪酮血清水平。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，雄激素可以以足夠達(dá)到治療效果的劑量給予，該治療效果等效于至少約50mcg/天的睪酮?jiǎng)┝?。在另一方面，雄激素可以以足夠達(dá)到治療效果的劑量給予，該治療效果等效于約75-約3000mcg/天的睪酮?jiǎng)┝俊Ｔ诹硪环矫?，雄激素可以以足夠達(dá)到治療效果的劑量給予，該治療效果等效于約600-約3000mcg/天的睪酮?jiǎng)┝?。在另一方面，雄激素可以以足夠達(dá)到治療效果的劑量給予，該治療效果等效于約700-約3000mcg/天的睪酮?jiǎng)┝俊?br> 輸送雄激素制劑的非口服途徑之一是局部給藥。局部制劑可包括皮膚滲透增強(qiáng)劑以增強(qiáng)雄激素的皮膚通量水平?？梢允褂玫钠つw滲透增強(qiáng)劑的非限制性例子描述和參考在美國(guó)專利5,122,383和5,153,997中，將它們涉及皮膚滲透增強(qiáng)劑的公開內(nèi)容引入作為參考。此外，滲透增強(qiáng)劑的索引由David W.Osborne和Jill J.Henke公開在他們的名為技術(shù)文獻(xiàn)中采用的皮膚滲透增強(qiáng)劑的互聯(lián)網(wǎng)公開物中，此公開物可在以下全球網(wǎng)址中找到pharmtech.com/technical/osborne/osborne.htm，在此將其引入作為參考?？梢詫⒂行Я康脑鰪?qiáng)劑引入到可藥用載體中?；谒栎斔椭苿┑念愋偷母鞣N載體是合適的。通過非限制性例子，當(dāng)需要粘合劑基質(zhì)經(jīng)皮貼劑時(shí)，載體可以是粘合劑。在另一方面，當(dāng)需要液體庫系統(tǒng)(LRS)貼劑時(shí)，載體可以是凝膠、乳膏、軟膏、洗液、或其它本領(lǐng)域已知的合適制劑。
用于雄激素類固醇經(jīng)皮輸送的經(jīng)皮貼劑可以由經(jīng)皮藥物輸送器件領(lǐng)域使用的常規(guī)技術(shù)制造。例如，可以將雄激素，載體和增強(qiáng)劑以所需比例混合以形成均勻混合物并將其引入到經(jīng)皮器件中。用于制備各種類型經(jīng)皮器件，如粘合劑基質(zhì)貼劑和液體庫系統(tǒng)(LRS)貼劑的各種技術(shù)在本領(lǐng)域是已知的。
除經(jīng)皮睪酮貼劑以外，用于輸送雄激素的其它非口服系統(tǒng)包括，但不限于睪酮酯的肌內(nèi)注射、熔融睪酮的皮下植入、和睪酮、甲睪酮以及其它雄激素的局部制劑。用于那些非口服應(yīng)用的器件和方法在本領(lǐng)域是公知的。
補(bǔ)充性激素，如雌激素和雄激素的需求應(yīng)當(dāng)由醫(yī)師或其它健康保健專業(yè)人員根據(jù)監(jiān)測(cè)性激素缺乏的信號(hào)和癥狀，或根據(jù)響應(yīng)于激素治療的藥理干預(yù)條件的需要來確定。不是每個(gè)女性會(huì)呈現(xiàn)相同的癥狀并且性激素水平甚至可能會(huì)在生理可接受的范圍之內(nèi)，但根據(jù)其它因素，例如，增加的SHBG，性激素補(bǔ)充仍然可能是合適的。
雄激素，包括睪酮亞功能水平的癥狀可包括，但不限于性功能障礙，它可表現(xiàn)為性欲減退、對(duì)性刺激敏感性降低、喚起和達(dá)到性欲高潮能力的減退、生命力減退、情緒壓抑、健康感覺減少、容易害羞、肌肉質(zhì)量和功能的損失、不利的身體構(gòu)成，即瘦肉對(duì)脂肪的質(zhì)量比、陰毛稀少和脫落、泌尿生殖器萎縮、頭發(fā)干燥和變脆、皮膚干燥、認(rèn)知能力減退、眼睛干燥、自身免疫現(xiàn)象，及其結(jié)合。
由于它可降低雌激素使用時(shí)發(fā)生的乳房觸痛，接受口服雌激素的婦女也可以得益于雄激素治療。由于已知的抗乳房組織增生效果，雄激素也可以降低與雌激素使用有關(guān)的乳癌的過度危險(xiǎn)。因此非常需要的是，如果不是強(qiáng)迫的，對(duì)于女性患者的睪酮補(bǔ)充應(yīng)基于醫(yī)師的診斷，該醫(yī)師規(guī)定應(yīng)用的方式，劑量和治療周期。
當(dāng)與雄激素類固醇共給藥時(shí)，雌激素，如共軛馬雌激素可以按約0.2-3.0mg/天的劑量范圍口服給予?？梢愿鶕?jù)婦女個(gè)人的需要和給予的雌激素的潛能調(diào)節(jié)劑量?？诜萍に氐膭┝靠梢允敲咳找淮蝿┝炕蛞詢纱位蚨啻屋^小的劑量給予。理想地，對(duì)于有血管舒縮癥狀的婦女，使用最小有效劑量以控制血管舒縮不穩(wěn)定性?？梢詫?duì)沒有血管舒縮癥狀的婦女使用更小的劑量，但會(huì)使其它健康受益，如心血管和骨受益。在使用口服避孕藥的情況下，在臨床上乙炔基雌二醇典型地采取21天給藥，7天安慰劑的周期性療法。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供用于給予與雄激素和雌激素一起的孕激素的方法和試劑盒。已知給予婦女孕激素是為了防止子宮內(nèi)膜增生。孕激素也是許多口服避孕制劑的必要活性組分。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，根據(jù)個(gè)體需要孕激素可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法給予。對(duì)于每個(gè)婦女，達(dá)到所需目的的孕激素量可能變化。用于確定孕激素有效量，即足夠達(dá)到所需治療效果的量的方法，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。
根據(jù)上述劑量和實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定給予多少量的特定雄激素類固醇或睪酮衍生物，以達(dá)到所需的雄激素類固醇血清水平，該水平可以使用多于一種雄激素類固醇，或睪酮形式而達(dá)到。重要的是雄激素類固醇或睪酮衍生物的劑量足夠使婦女接受者受益，而不給予太大的劑量。給予合適的劑量水平以獲得最佳危險(xiǎn)/益處比對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。
在包含于以下實(shí)驗(yàn)例中的實(shí)施方案中，以雌激素替代治療(ERT)或作為口服避孕藥的婦女給予約50-3000mcg/天劑量的雄激素類固醇。在此范圍內(nèi)的劑量通常足夠獲得治療效應(yīng)。然而，對(duì)于具體婦女的最合適劑量可以由經(jīng)驗(yàn)確定(如通過改變輸送劑量和評(píng)估對(duì)性沖動(dòng)、性功能、情緒、健康的一般感覺等的效果)。因此，由于激素敏感性的正常變化，真實(shí)劑量不如對(duì)于具體患者獲得所需的生理效應(yīng)來得重要，該效應(yīng)可相應(yīng)于約15-約400ng/dl的總睪酮血清水平，或約0.5-約15pg/mL的游離睪酮血清水平。
以下實(shí)施例僅用于說明在此公開的本發(fā)明的各個(gè)方面，并不以任何方式限制本發(fā)明要求的范圍。被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為是等效的本發(fā)明其它方面也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1對(duì)年齡在20-55歲之間的手術(shù)絕經(jīng)婦女，按如下方式給予口服雌激素和經(jīng)皮睪酮。由共軛馬雌激素(Premarin片劑)組成的雌激素每日劑量為0.625-2.5mg。通過基質(zhì)型經(jīng)皮貼劑給予經(jīng)皮睪酮，將它每周兩次應(yīng)用于腹部，輸送速率為300mcg/天。共給藥的持續(xù)時(shí)間是12周。在12周之后，與僅給予共軛馬雌激素者相比，此療法改善了性功能、情緒和健康。
由《內(nèi)分泌科學(xué)》(Calabassas Hills，CA)測(cè)量的此療法的血清激素水平在如下范圍總睪酮(15.5-254.3ng/dl)，游離睪酮(1.7-33.7pg/mL)，生物可利用睪酮(2.3-71ng/dl)，雌二醇(5-280pg/mL)，和雌酮(8-410pg/mL)。性激素結(jié)合球蛋白的水平是62.7-563nmol/L，根據(jù)以上關(guān)于“升高的”和“顯著升高的”定義，其中92％是升高的，48％是顯著升高的。值得注意的是73％接受口服雌激素和經(jīng)皮睪酮療法的婦女達(dá)到了超過80ng/dL的總睪酮水平，80ng/dL在本領(lǐng)域一般被認(rèn)為是正常范圍的上限。與此相反，78％婦女的游離睪酮水平低于6.8pg/mL(《內(nèi)分泌科學(xué)》的正常范圍的上限)，和97％婦女的游離睪酮水平低于15pg/mL，這是在此希望的治療可接受的范圍之內(nèi)。相似地，68％婦女的生物可利用睪酮水平低于12.7ng/dL(《內(nèi)分泌科學(xué)》的正常范圍的上限)，97％婦女的生物可利用睪酮水平低于35ng/dL，這是在此希望的治療可接受的范圍之內(nèi)。
實(shí)施例2根據(jù)以下療法，將雄激素化合物和雌激素化合物的結(jié)合物給予自然絕經(jīng)的婦女雄激素在合適載體賦形劑，如乳膏或軟膏中睪酮的局部給藥，如需要它可非必要地包含滲透增強(qiáng)劑以達(dá)到所需的睪酮血清水平。雄激素乳膏可包含十六烷基酯、十六烷基醇、白蠟、單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸丙二醇酯、硬脂酸甲酯、芐醇、十二烷基硫酸鈉、甘油和礦物油。每克乳膏包含約400mcg的睪酮。在就寢時(shí)間，將約1克乳膏涂到皮膚或腹部上。達(dá)到的游離睪酮血清濃度可在0.5-15pg/ml范圍內(nèi)，和達(dá)到的總睪酮可在30-250ng/dL范圍內(nèi)。
為控制給予的睪酮量，可以采用計(jì)量加藥器件。可以根據(jù)癥狀緩解，如恢復(fù)的性沖動(dòng)，或達(dá)到所需的游離睪酮血清濃度進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)。癥狀緩解的范圍可在1-20pg/mL的游離血清睪酮之內(nèi)變化。
雌激素化合物口服共軛馬雌激素片劑可以按0.625mg/天的開始劑量給予。必要時(shí)，可以將劑量加大到1.25mg/天以更好地控制癥狀，或當(dāng)血管舒縮癥狀平息時(shí)，將劑量減少到0.3mg/天以保持骨和血清脂質(zhì)益處。
對(duì)于具有完整子宮的婦女，重要的是在血清中存在足夠量的孕酮以避免子宮內(nèi)膜增生，該增生可來源于無對(duì)抗的雌激素替代療法。
患者可在給藥的最先6周感覺到結(jié)合激素療法的益處，但會(huì)發(fā)生不同的效應(yīng)。典型地，在慢性基礎(chǔ)上給予激素以達(dá)到保健效果。
實(shí)施例3可以將雄激素化合物和雌激素化合物給予絕經(jīng)后的婦女以減輕與脆弱相關(guān)的征兆和癥狀，如骨和肌肉質(zhì)量和功能的損失，認(rèn)知能力降低和能量減少。
雄激素在每月基礎(chǔ)上肌內(nèi)注射150mg庚酸睪酮?？梢栽谥ヂ橛椭校瑢⒏岵G酮配制成每mL包含200mg。為提供150mg庚酸睪酮，注射劑量是0.75mL。
雌激素以0.3-3.0mg/天的范圍給予口服雌激素。
只要主治醫(yī)師認(rèn)為治療益處是需要的和合適的就可以給藥。
實(shí)施例4可以將雄激素化合物和雌激素化合物給予具有卵巢早衰的婦女，如在40歲之前卵巢功能喪失的婦女。
雄激素可以通過面頰途徑以1mg/天的劑量給予甲睪酮以達(dá)到性功能的改善，它等效于由血清水平為約50-300ng/dL的睪酮所產(chǎn)生的改善。面頰片劑可以是由藥物層和生物粘合劑層(每層都是50mg)組成的雙層片劑。藥物層(按重量百分比)的組成可以是2％甲睪酮、0.75％硬脂酸鎂、0.1％FD&C黃#6、24％Klucel HXF、和73.15％甘露醇。生物粘合劑層(按重量百分比)的組成可以是69.25％聚環(huán)氧乙烷、30％卡波姆934P、和0.75％硬脂酸鎂。將片劑的粘合劑面貼到上頜牙齦上和將片劑的藥物面向其上的頰粘膜。當(dāng)片劑隨時(shí)間溶解時(shí)，藥物經(jīng)粘膜被吸收。片劑可在每日早餐后應(yīng)用。
雌激素Estrace，Bristol Meyers Squibb Co.，以片劑型式的口服微粒化雌二醇產(chǎn)品，可以按2mg/天的劑量給予以減輕絕經(jīng)癥狀和防止骨損失。
此外，孕激素，如甲羥孕酮醋酸酯，可以按5mg/天的劑量口服給予至少每月十天以誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜剝離。
盡管實(shí)施例主要涉及基于此類物質(zhì)的需要而輸送雄激素類固醇以提供所需的補(bǔ)充，給藥也可以和雌激素制劑的口服給藥同時(shí)進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.一種用于改善患有性激素結(jié)合球蛋白水平升高，或顯著升高疾病婦女的健康的試劑盒，包括雄激素類固醇的非口服劑型，采用足夠的量以在升高或顯著升高的性激素結(jié)合球蛋白水平的情況下，提供治療效果。
2.權(quán)利要求1的試劑盒，其中該雄激素類固醇選自睪酮、甲睪酮、雄甾烯二酮、腎上腺酮、脫氫表雄酮、羥甲烯龍、氟羥甲基睪丸素、美雄酮、睪內(nèi)酯、孕烯醇酮、17α-甲諾酮、乙諾酮、二氫睪酮、炔睪醇、羥甲烯龍、雄甾酮、諾龍、司坦唑醇、乙雌烯醇、氧雄龍、7α，17-二甲睪酮和甲二氫睪酮、丙酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、苯乙酸睪酮、庚酸睪酮、醋酸睪酮、睪酮buciclate、庚酸睪酮、癸酸睪酮、癸酸睪酮、異癸酸睪酮、其異構(gòu)體和衍生物、和其結(jié)合物。
3.權(quán)利要求1的試劑盒，其中該雄激素類固醇以足夠達(dá)到治療效果的非口服劑型存在，該治療效果等效于約15-約1000ng/dl的總睪酮血清水平。
4.權(quán)利要求1的試劑盒，其中該雄激素類固醇以足夠達(dá)到治療效果的非口服劑型存在，該治療效果等效于約0.5-約30pg/ml的游離睪酮血清水平。
5.權(quán)利要求1的試劑盒，其中該雄激素類固醇以足夠達(dá)到治療效果的非口服劑型存在，該治療效果等效于約1-約70ng/dl的生物可利用睪酮血清水平。
6.權(quán)利要求1的試劑盒，其中該雄激素類固醇以足夠達(dá)到治療效果的非口服劑型存在，該治療效果等效于至少約50mcg/天的睪酮?jiǎng)┝俊?br> 7.權(quán)利要求1的試劑盒，其中該非口服劑型是局部或胃腸外劑型，或其結(jié)合。
8.權(quán)利要求1的試劑盒，進(jìn)一步包括有效量的口服劑型的雌激素。
9.權(quán)利要求8的試劑盒，其中該雌激素以足夠達(dá)到治療效果的劑量存在，該治療效果等效于約0.2-約3.0mg/天的共軛馬雌激素劑量。
10.權(quán)利要求8的試劑盒，其中該雌激素選自17α-雌二醇、17β-雌二醇、共軛馬雌激素、酯化雌激素、微?；贫肌⒋萍に亓蛩徕c、乙炔基雌二醇、雌酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、植物雌激素、其異構(gòu)體和衍生物、和其結(jié)合物。
11.權(quán)利要求8的試劑盒，進(jìn)一步包括有效量的足夠提供子宮內(nèi)膜安全的孕激素。
12.權(quán)利要求8的試劑盒，進(jìn)一步包括有效量的足夠提供有效避孕的孕激素。
全文摘要
本發(fā)明通過非口服給予有效量的雄激素類固醇，提供用于改善性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)水平升高婦女，或接受口服雌激素補(bǔ)充婦女健康的組合物，方法和試劑盒。此外，本發(fā)明提供對(duì)于需要雌激素補(bǔ)充的婦女，用于共給予有效量口服給予的雌激素和有效量非口服給予的雄激素類固醇的組合物，方法和試劑盒。
文檔編號(hào)A61P5/00GK1739527SQ20051009203
公開日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2000年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月11日
發(fā)明者T·羅薩里奧－簡(jiǎn)森, N·A·梅澤 申請(qǐng)人:沃特森實(shí)驗(yàn)室公司