專利名稱：：含有磺脲類抗糖尿病藥物和b族維生素的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有藥用劑量的磺脲類抗糖尿病藥物、其活性代謝產(chǎn)物或其鹽類中的一種、藥用劑量的B族維生素中的一種或幾種和可藥用載體的藥物組合物以及該組合物在用于制備治療糖尿病的藥物中的用途。本發(fā)明屬于藥學領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：糖尿病是一種多病因的代謝疾病，其特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。2004年10月12日衛(wèi)生部、科技部和國家統(tǒng)計局公布的《中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀》的報告中指出我國18歲及以上居民糖尿病患病率為2.6％，空腹血糖受損率為1.9％。估計全國糖尿病現(xiàn)患病人數(shù)2000多萬，另有近2000萬人空腹血糖受損。城市患病率明顯高于農(nóng)村。與1996年糖尿病抽樣調(diào)查資料相比，大城市20歲以上糖尿病患病率由4.6％上升到6.4％、中小城市由3.4％上升到3.9％。糖尿病仍是中國一個嚴重的公共衛(wèi)生問題。糖尿病可發(fā)生于任何年齡，隨著病程延長，容易并發(fā)全身神經(jīng)、微血管和大血管病變等組織病理損害，并可導致心、腦、腎、神經(jīng)及眼等組織器官的慢性、進行性病變?；颊邚钠咸烟翘悄土空?NGT)，經(jīng)過糖耐量減低(IGT)進入糖尿病，往往經(jīng)過一段相當長的時期(推算為7～11年)的亞臨床階段，而后轉(zhuǎn)為顯性臨床階段。由于長時期高血糖而沒有臨床癥狀，待臨床確診時已有大約半數(shù)病人有不同程度的糖尿病慢性并發(fā)癥存在。一般認為，IGT患者雖然不發(fā)生糖尿病慢性并發(fā)癥，但是已有大血管病變和高血壓發(fā)生率增高的現(xiàn)象，而一旦進入糖尿病階段，大血管、微血管和神經(jīng)病變發(fā)生率隨著病程遷延和血糖、血脂控制不能達到理想標準而迅速發(fā)展(朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海復(fù)旦大學出版社.2000年5月.第299-371頁)。糖尿病的危害主要來自糖尿病的并發(fā)癥。對中國30個省、市、自治區(qū)住院患者糖尿病慢性并發(fā)癥十年回顧分析(1991年1月1日至2000年12月31日)，發(fā)現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥患病率分別為高血壓31.9％、腦血管并發(fā)癥12.2％、心血管并發(fā)癥15.9％、下肢血管并發(fā)癥5.0％、眼部并發(fā)癥34.3％、腎臟并發(fā)癥33.6％、神經(jīng)病變60.3％，總患病率為73.2％(中華醫(yī)學會糖尿病分會慢性并發(fā)癥調(diào)查組.1991-2000年全國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變回顧性分析.中國醫(yī)學科學院學報，2002，24(5)447-451)。糖尿病是一種非感染性慢性病，需要終身防治。由于目前人類對糖尿病的病因和發(fā)病機制未充分了解，尚缺乏針對病因的有效治療手段。目前強調(diào)早期治療、長期治療和綜合治療的原則。治療的目標是使血糖達到或接近正常水平，糾正代謝紊亂，消除糖尿病癥狀，防止或延緩并發(fā)癥，維持健康、勞動和學習能力，保障兒童生長發(fā)育，延長壽命，降低病死率。具體措施以控制飲食治療和適當?shù)捏w育鍛煉為基礎(chǔ)，根據(jù)不同病情予以藥物(口服抗糖尿病藥、胰島素)治療。2型糖尿病患者發(fā)病1年后，90％以上的糖尿病患者需要使用口服抗糖尿病藥物。糖尿病并發(fā)癥重在預(yù)防，即尋找既能降血糖又能預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的藥物是目前最理想的選擇?？偟膩碚f，糖尿病的治療原則應(yīng)該包括以下五條①糖尿病的教育與心理治療。其主要目的是讓糖尿病患者真正懂得糖尿病，知道如何對待和處理糖尿??；②糖尿病飲食治療。使糖尿病病人做到合理用餐，為糖尿病的其它治療手段奠定基礎(chǔ)；③運動治療。讓病人長期堅持適量的體育鍛煉，保持血糖水平的正常和身體的健美；④糖尿病的藥物治療。在單純飲食及運動治療都不能使血糖維持基本正常水平時，適當選用口服降糖藥或胰島素，并根據(jù)臨床需要，服用降壓、調(diào)脂、抗凝及其它藥物，使病人維持全面正常的狀態(tài)；⑤糖尿病的病情監(jiān)測，使病人定期得到血、尿各項指標，心電圖以及眼底檢查，以期仔細了解病情，指導治療。只要認真掌握好這五條原則，就能使糖尿病得到良好的控制。同型半胱氨酸是一種含硫基的氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，它的生理作用是維持體內(nèi)含硫氨基酸的平衡。它主要影響內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞功能，影響血管壁的結(jié)構(gòu)和凝血與纖溶系統(tǒng)。它可以經(jīng)甲基轉(zhuǎn)化作用轉(zhuǎn)變成蛋氨酸，此過程需要葉酸和維生素B12及亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)；它還可以經(jīng)轉(zhuǎn)硫作用轉(zhuǎn)變成胱硫脒，此過程需要維生素B6及胱硫脒β合成酶(CBS)，這兩個途徑均需要S-腺苷甲硫氨酸。因此，葉酸、維生素B6、維生素B12缺乏和/或同型半胱氨酸代謝過程中一些酶，例如MTHFR、CBS，的缺陷，可導致血中同型半胱氨酸水平的升高。近年來的研究顯示，血漿同型半胱氨酸水平的升高與血管疾病相關(guān)，而糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生中的血管病變機制尚未完全闡明。多數(shù)研究(StablerSP，EstacioR，JeffersBW，etal.Totalhomocysteineisassociatedwithnephropathyinnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.Metabolism.1999，48(9)1096-1101；HoogeveenEK，KostensePJ，JagerA，etal.SerumhomocysteinelevelandproteinintakearerelatedtoriskofmicroalbuminuriatheHoomStudy.KidneyInt.1998，54(1)203-209；HofmannMA，KohlB，ZumbachMS，etal.Hyperhomocyst(e)inemiaandendothelialdysfunctioninIDDM.DiabetesCare.1997，20(12)1880-1886.)結(jié)果表明，高同型半胱氨酸血癥與白蛋白排泄率及糖尿病腎病有關(guān)，認為同型半胱氨酸是獨立于高血壓、糖尿病、蛋白攝入和腎功能之外的影響尿蛋白排泄率的因素。同型半胱氨酸血癥與糖尿病視網(wǎng)膜病變之間關(guān)系的報道，尚無主流意見。研究(OkadaE，OidaK，TadaH，etal.HyperhomocysteinemiaisariskfactorforcoronaryarteriosclerosisinJapanesepatientswithtype2diabetes.DiabetesCare.1999，22(3)484-490；SmuldersYM，RakicM，SlaatsEH，etal.Fastingandpost-methioninehomocysteinelevelsinNIDDM.Determinantsandcorrelationswithretinopathy，albuminuria，andcardiovasculardisease.DiabetesCare.1999，22(1)125-132.)表明，同型半胱氨酸與糖尿病大血管病變明顯相關(guān)。研究(StablerSP，EstacioR，JeffersBW，etal.Totalhomocysteineisassociatedwithnephropathyinnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.Metabolism.1999，48(9)1096-1101.)認為同型半胱氨酸與糖尿病神經(jīng)病變有關(guān)。基于現(xiàn)有研究結(jié)果，進一步研究同型半胱氨酸血癥影響血管病變的機理，對預(yù)防或延緩糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)可能會產(chǎn)生積極作用?；请孱惪固悄虿∷幬锸且环N促胰島素分泌劑，在臨床應(yīng)用已有50余年，目前全球大約有2000萬2型糖尿病患者應(yīng)用磺脲類抗糖尿病藥。對于大多數(shù)新診斷的2型糖尿病患者，磺脲類抗糖尿病藥物可以使空腹血糖下降50～80mg/dl，使糖化血紅蛋白(HbAlc)下降1.0％～2.5％。因為2型糖尿病患者的β細胞功能隨時間而衰減，磺脲類抗糖尿病藥物對臨床上新診斷的糖尿病患者血糖降低十分有效。各種磺脲類抗糖尿病藥物主要是通過關(guān)閉β細胞膜上三磷酸腺苷敏感性鉀離子(KATP)通道來增加內(nèi)源性胰島素分泌。磺脲類抗糖尿病藥物與KATP通道的磺脲受體1(SUR1)結(jié)合關(guān)閉K+通道，使細胞膜上的部分區(qū)域去極化引起電壓依賴性L-型Ca2+通道開放，Ca2+進入細胞內(nèi)，胞漿中Ca2+濃度升高，從而刺激胰島素分泌。磺脲類抗糖尿病藥物正作為非超重或非肥胖2型糖尿病患者治療的一線用藥。臨床上廣泛應(yīng)用的磺脲類抗糖尿病藥物包括格列本脲(Glibenclamide)、格列波脲(Glibornuride)、格列環(huán)脲(Glycyclamide)、格列己脲(Glyhexamide)、格列沙脲(Glisamuride)、格列生脲(Glisentide)、格列索脲(Glisolamide)、格列辛脲(Glyoctamide)、格列齊特(Gliclazide)、格列吡嗪(Glipizide)、格列喹酮(Gliquidone)和格列美脲(Glimepiride)。B族維生素是一種水溶性維生素，可由尿排出體外，因而在體內(nèi)很少蓄積，也不會因此而發(fā)生中毒。又因為水溶性維生素在體內(nèi)的儲存很少，所以必須經(jīng)常從體外攝取，才能滿足機體營養(yǎng)和代謝需要。B族維生素包括維生素B1、維生素B2、維生素PP、維生素B6、維生素B12、葉酸、泛酸和生物素等。維生素B2被吸收后，在小腸粘膜的黃素激酶的作用下可轉(zhuǎn)變成黃素單核苷酸(flavinmononucleotide，F(xiàn)MN)，在體細胞內(nèi)還可進一步在焦磷酸化酶的催化下生成黃素腺嘌呤二核苷酸(flavinadeninedinucleotide，F(xiàn)AD)，F(xiàn)MN和FAD為維生素B2的活性型。FMN和FAD是體內(nèi)氧化還原酶的輔基，主要起遞氫作用。人類維生素B2缺乏時，可引起口角炎、唇炎、陰囊炎、眼瞼炎和羞明等癥。維生素PP包括尼克酰胺和尼克酸。在體內(nèi)尼克酸可經(jīng)幾步連續(xù)的酶促反應(yīng)與核糖、磷酸、腺嘌呤組成脫氫酶的輔酶，主要包括尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)，它們也是維生素PP在體內(nèi)的活性型。NAD+和NADP+在體內(nèi)是多種不需氧脫氫酶的輔酶，分子中的尼克酰胺部分具有可逆的加氫和脫氫的特性。人類維生素PP缺乏癥稱為癩皮病，主要表現(xiàn)是皮炎、腹瀉及癡呆。維生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺，在體內(nèi)以磷酸酯的形式存在。磷酸吡哆醇和磷酸吡哆胺可相互轉(zhuǎn)變，均為活性型。磷酸吡哆醇是氨基酸代謝中的轉(zhuǎn)氨酶和脫羧酶的輔酶，能促進谷氨酸脫羧，增進γ-氨基丁酸的生成。γ-氨基丁酸是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。臨床上常用維生素B6對小兒驚厥及妊娠嘔吐進行治療。磷酸吡哆醛是δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA)合酶的輔酶，而ALA合酶是血紅素合成的限速酶。所以，維生素B6缺乏時有可能造成低色素小細胞性貧血和血清鐵增高。磷酸吡哆醛作為糖原磷酸化酶的重要組成部分，參與糖原分解為1-磷酸葡萄糖的過程。維生素B12又稱鈷胺素，在體內(nèi)因結(jié)合的基團不同，可有多種存在形式，如氰鈷胺素、羥鈷胺素、甲鈷胺素和5’-脫氧腺苷鈷胺素，后兩者是維生素B12的活性型，也是血液中存在的主要形式。體內(nèi)的同型半胱氨酸甲基化可生成蛋氨酸，催化這一反應(yīng)的蛋氨酸合成酶(又稱甲基轉(zhuǎn)移酶)的輔基是維生素B12，它參與甲基的轉(zhuǎn)移。維生素B12缺乏時，亞甲基四氫葉酸上的甲基不能轉(zhuǎn)移，其結(jié)果不利于蛋氨酸的生成，同時也影響四氫葉酸的再生，使組織中游離四氫葉酸含量減少，不能重新有效利用四氫葉酸來轉(zhuǎn)運其它的一碳單位，影響嘌呤、嘧啶的合成，最終導致核酸合成障礙，影響細胞分裂，最終導致巨幼紅細胞性貧血。組織和血液中的同型半胱氨酸含量的進一步增加可造成同型半胱氨酸尿癥。5’-脫氧腺苷鈷胺素是L-甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔酶，催化琥珀酰4-磷酸泛酰巰基乙酰輔酶A的生成。當維生素B12缺乏時，L-甲基丙二酰輔酶A大量堆積，又因L-甲基丙二酰輔酶A的結(jié)構(gòu)與脂肪酸合成的中間產(chǎn)物丙二酰輔酶A相似，所以影響脂肪酸的正常合成。維生素B12缺乏所致的神經(jīng)疾患也是由于脂肪酸的合成異常而影響了髓鞘脂變性退化，造成進行性脫髓鞘。葉酸是一種廣泛存在于綠色蔬菜中的B族維生素，化學名稱為“蝶酰谷氨酸”。葉酸對人體有重要的營養(yǎng)作用。人類(或其它動物)如缺乏葉酸可引起巨幼紅細胞性貧血和白細胞減少癥。此外，葉酸對孕婦尤其重要，如在懷孕3個月內(nèi)缺乏葉酸，可導致胎兒神經(jīng)管發(fā)育缺陷，從而增加裂腦兒、無腦兒的發(fā)生率。孕婦經(jīng)常補充葉酸，可防止新生兒體重過輕、早產(chǎn)及嬰兒腭裂(兔唇)等先天性畸形。近幾年來，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了葉酸的一些新用途，其中包括①葉酸可影響癌細胞的基因表達，引發(fā)癌細胞凋亡，是一種天然抗癌維生素；②促進嬰幼兒的神經(jīng)細胞與腦細胞發(fā)育；③顯著緩解精神分裂癥病人癥狀，因而是該類疾病的輔助治療劑；④治療慢性萎縮性胃炎，抑制支氣管粘膜鱗狀上皮化，以及防治因高同型半胱氨酸血癥引起的冠狀動脈硬化癥、心肌損傷與心肌梗塞等。泛酸又稱遍多酸。泛酸在腸內(nèi)被吸收進入人體后，經(jīng)磷酸化并獲得巰基乙胺而生成4-磷酸泛酰巰基乙胺。4-磷酸泛酰巰基乙胺是輔酶A(CoA)及?；d體蛋白(acylcarrierprotein，ACP)的組成部分，所以CoA和ACP為泛酸在體內(nèi)的活性型。在體內(nèi)CoA和ACP構(gòu)成酰基轉(zhuǎn)移酶的輔酶，廣泛參與糖、脂類和蛋白質(zhì)代謝，以及肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用。事實上，由于B族維生素、高同型半胱氨酸血癥和糖尿病并發(fā)癥之間緊密的關(guān)聯(lián)性，醫(yī)學研究人員已經(jīng)想到在治療糖尿病的同時，需要與B族維生素的聯(lián)合應(yīng)用，特別適用于治療伴有高同型半胱氨酸血癥的糖尿病患者。例如，吳錦丹等(吳錦丹，馬建華，陶曉軍.高同型半胱氨酸血癥與2型糖尿病腎臟病變的關(guān)系.放射免疫學雜志.2003，16(2)124-126)建議，對2型糖尿病患者用維生素B12和葉酸進行干預(yù)性治療，以闡明高同型半胱氨酸血癥對血管病變發(fā)病的影響。李興等(李興，朱亦堃，史書紅.甲鈷胺對2型糖尿病患者高同型半胱氨酸血癥的影響.山西臨床醫(yī)藥雜志.2001，10(12)883-884)將甲鈷胺用于對2型糖尿病合并高同型半胱氨酸血癥的患者進行干預(yù)治療，結(jié)果顯示高同型半胱氨酸血癥是2型糖尿病合并血管并發(fā)癥的重要危險因素，甲鈷胺可顯著降低2型糖尿病高同型半胱氨酸血癥患者的血清同型半胱氨酸水平。Fisman(FismanEZ，TenenbaumA，MotroM，etal.Oralantidiabetictherapyinpatientswithheartdisease.Acardiologicstandpoint.Herz.2004.29(3)290-298.)等研究認為，長期服用雙胍類抗糖尿病藥物會引起腹瀉等胃腸道疾病，原因是雙胍類抗糖尿病藥物的長期應(yīng)用影響了B族維生素，尤其是葉酸在腸道內(nèi)的吸收；B族維生素和葉酸的缺乏導致血中同型半胱氨酸升高，由此產(chǎn)生的對血小板、凝血因子和內(nèi)皮細胞的不良作用，加速了心血管疾病的惡化。Aarsand(AarsandAK，CarlsenSM.FolateadministrationreducescirculatinghomocysteinelevelsinNIDDMpatientsonlong-termmetformintreatment.JInternMed.1998，244(2)169-174.)等認為，長期接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，服用葉酸可以降低血中同型半胱氨酸水平。由于雙胍類等藥物導致血漿同型半胱氨酸水平升高，專利WO0156609公開了雙胍等藥物至少與維生素B12、葉酸、維生素B6、甜菜堿或N-乙酰半胱氨酸中的一種組成組合物，以降低上述藥物應(yīng)用過程中，引起血漿同型半胱氨酸水平升高的不良反應(yīng)?，F(xiàn)有的少量研究集中在雙胍類藥物(尤其是二甲雙胍)與同型半胱氨酸的關(guān)系上，并由此推導出二甲雙胍與B族維生素(尤其是葉酸)的聯(lián)合應(yīng)用而致的降血糖或在改善同型半胱氨酸水平基礎(chǔ)上的降血糖的有益效果，但是，目前市場上尚無一種有效藥物，該藥物既能有效治療糖尿病患者的血糖異常狀態(tài)，又具有良好的預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的有益效果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對迄今尚無一種以預(yù)防糖尿病并發(fā)癥為治療目標的有效的抗糖尿病藥物的現(xiàn)狀，提供一種藥物組合物，該藥物組合物含有藥用劑量的磺脲類抗糖尿病藥物、其活性代謝產(chǎn)物或其鹽類中的一種、藥用劑量的B族維生素中的一種或幾種和可藥用載體，以及該組合物在制備治療糖尿病藥物中的用途。本發(fā)明提供的藥物組合物制成的藥物，在治療血糖的有效效果的基礎(chǔ)上，具有明顯的預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的有益效果，因此是更適宜的抗糖尿病藥物。本發(fā)明提供的藥物組合物中的磺脲類抗糖尿病藥物是口服抗糖尿病藥物的一種，臨床上用于治療糖尿病。在臨床實踐或是已經(jīng)發(fā)表的科研文獻中，我們尚沒有發(fā)現(xiàn)磺脲類抗糖尿病藥物和B族維生素聯(lián)合用于糖尿病的治療。事實上，在實驗中，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的含有藥用劑量的磺脲類抗糖尿病藥物和藥用劑量的B族維生素的組合物制成的藥物，除對糖尿病有良好的治療效果外，還能明顯預(yù)防糖尿病并發(fā)癥，從而降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率。我們正在進行的藥物組合物分子生物學作用機制的部分研究結(jié)果提示磺脲類抗糖尿病藥物合并B族維生素的聯(lián)合應(yīng)用，除該組合物產(chǎn)生更加穩(wěn)定的降低血糖效果外，還能通過如下作用預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生①保護血管內(nèi)皮細胞，免于糖基化終末產(chǎn)物和低密度脂蛋白氧化修飾引起的內(nèi)皮損傷；②激活抗凝系統(tǒng)，增加血管擴張因子及血小板修飾因子的釋放，減少血栓形成，增強內(nèi)皮細胞和組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)的連接，進一步促進纖維蛋白溶解系統(tǒng)的功能；③保護內(nèi)皮細胞功能，使內(nèi)皮源性一氧化氮(NO)產(chǎn)生增多、生物活性增強，并使內(nèi)皮細胞對其它血管活性物質(zhì)(如前列環(huán)素)的分泌增加，進而影響血管的擴張作用。為實現(xiàn)本發(fā)明的一個目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種藥物組合物，含有藥用劑量的磺脲類抗糖尿病藥物、其活性代謝產(chǎn)物或其鹽類中的一種、藥用劑量的B族維生素中的一種或幾種及可藥用載體?；请孱惪固悄虿∷幬镞x自格列本脲、格列波脲、格列環(huán)脲、格列己脲、格列美脲、格列平脲、格列沙脲、格列生脲、格列索脲、格列辛脲、格列齊特、格列吡嗪、和格列喹酮，優(yōu)選格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列喹酮或格列吡嗪。B族維生素選自維生素B1、維生素B2、維生素PP、維生素B6、維生素B12、生物素、葉酸和泛酸，優(yōu)選維生素B6、維生素B12和葉酸，更加優(yōu)選葉酸。應(yīng)當理解，本發(fā)明中的維生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物質(zhì)的衍生物和可在體內(nèi)代謝和/或生成該類化合物的物質(zhì)，本發(fā)明中維生素B6的劑量優(yōu)選2mg-50mg，本發(fā)明中的維生素B6的劑量可與上述物質(zhì)進行替換以產(chǎn)生等價效果；本發(fā)明中的維生素B12包括鈷胺素、甲鈷胺素、5’-脫氧腺苷鈷胺素、羥鈷胺素、氰鈷胺素及上述物質(zhì)的衍生物和可在體內(nèi)代謝和/或生成該類化合物的物質(zhì)，本發(fā)明中維生素B12的劑量優(yōu)選0.001mg-2mg，本發(fā)明中的維生素B12的劑量可與上述物質(zhì)進行替換以產(chǎn)生等價效果；葉酸包括葉酸、甲酰四氫葉酸、L-甲基葉酸、葉酸可藥用鹽、葉酸或葉酸可藥用鹽的活性代謝產(chǎn)物和可在體內(nèi)代謝和/或生成葉酸的物質(zhì)，本發(fā)明中葉酸的劑量優(yōu)選0.1mg-5mg，本發(fā)明中的葉酸的劑量可與上述物質(zhì)進行替換以產(chǎn)生等價效果。本發(fā)明提供的藥物組合物中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列本脲，B族維生素為葉酸。在該組合物中，格列本脲的劑量優(yōu)選1mg-10mg，葉酸的劑量優(yōu)選0.1mg-5mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列美脲，B族維生素為葉酸。在該組合物中，格列美脲的劑量優(yōu)選1mg-6mg，葉酸的劑量優(yōu)選0.1mg-5mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列吡嗪，B族維生素為葉酸。在該組合物中，格列吡嗪的劑量優(yōu)選1mg-15mg，葉酸的劑量優(yōu)選0.2mg-5mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列齊特，B族維生素為葉酸。在該組合物中，格列齊特的劑量優(yōu)選20mg-160mg，葉酸的劑量優(yōu)選0.1mg-5mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列喹酮，B族維生素為葉酸。在該組合物中，格列喹酮的劑量優(yōu)選15mg-60mg，葉酸的劑量優(yōu)選0.1mg-5mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列本脲，B族維生素為維生素B6。在該組合物中，格列本脲的劑量優(yōu)選1mg-10mg，維生素B6的劑量優(yōu)選2mg-50mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列美脲，B族維生素為維生素B6。在該組合物中，格列美脲的劑量優(yōu)選1mg-6mg，維生素B6的劑量優(yōu)選2mg-50mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列吡嗪，B族維生素為維生素B6。在該組合物中，格列吡嗪的劑量優(yōu)選1mg-15mg，維生素B6的劑量優(yōu)選2mg-50mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列齊特，B族維生素為維生素B6。在該組合物中，格列齊特的劑量優(yōu)選20mg-160mg，維生素B6的劑量優(yōu)選2mg-50mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列喹酮，B族維生素為維生素B6。在該組合物中，格列喹酮的劑量優(yōu)選15mg-60mg，維生素B6的劑量優(yōu)選2mg-50mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列本脲，B族維生素為維生素B12。在該組合物中，格列本脲的劑量優(yōu)選1mg-10mg，維生素B12的劑量優(yōu)選0.001mg-2mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列美脲，B族維生素為維生素B12。在該組合物中，格列美脲的劑量優(yōu)選1mg-6mg，維生素B12的劑量優(yōu)選0.001mg-2mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列吡嗪，B族維生素為維生素B12。在該組合物中，格列吡嗪的劑量優(yōu)選1mg-15mg，維生素B12的劑量優(yōu)選0.001mg-2mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列齊特，B族維生素為維生素B12。在該組合物中，格列齊特的劑量優(yōu)選20mg-160mg，維生素B12的劑量優(yōu)選0.001mg-2mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列喹酮，B族維生素為維生素B12。在該組合物中，格列喹酮的劑量優(yōu)選15mg-60mg，維生素B12的劑量優(yōu)選0.001mg-2mg。術(shù)語“藥用劑量”是指為達到有效控制或治療疾病目的，臨床醫(yī)生根據(jù)患病個體病情嚴重程度對患病個體施與藥物的劑量。應(yīng)當理解本發(fā)明提供的藥物藥用劑量不是對本發(fā)明的限制，而是對本發(fā)明的優(yōu)選，通常情況下，在該劑量優(yōu)選范圍內(nèi)，該藥物能夠?qū)疾€體產(chǎn)生有效的治療效果?；疾€體是指患有疾病的獨立存在的生命體，在本發(fā)明中，生命體尤指人類。應(yīng)當理解，現(xiàn)有技術(shù)中，人類藥用劑量或藥用劑量范圍可與哺乳動物，如大鼠、小鼠等，進行換算以得出適合相應(yīng)動物適用的藥用劑量或劑量范圍。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，其中一個活性成分來自于磺脲類抗糖尿病藥物中的一種，另一個活性成分來自一種或幾種B族維生素，該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑，應(yīng)該特別指出的是，將含有磺脲類抗糖尿病藥物和B族維生素的藥物組合物制成片劑或膠囊。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如微晶纖維素、無機鹽類、乳糖、氯化鈉、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成緩釋制劑，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或乙基纖維素和/或其他起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂采用內(nèi)含聚丙烯酸樹脂II、III類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成控釋制劑，包括活性藥物及起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素，甲基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化鈉、乳糖、甘露醇等；增溶劑可采用十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、甲殼胺、海藻酸鈉、甲基纖維素，乙基纖維素，淀粉漿，阿拉伯膠，明膠，蔗糖，聚乙烯醇等；潤濕劑可采用無水乙醇、水、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用胭脂紅、莧菜紅、檸檬黃、亮蘭、靛蘭、棕紅色氧化鐵等天然色素和合成色素等等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。該組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊脂、環(huán)糊精、甘草酸、甜菊苷、檸檬酸、薄荷油、桉葉油、丁香油、檸檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矯味劑等。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，腸溶包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成延遲釋放片或定時(位)釋放片，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，所述的起延遲釋放或定時(位)釋放的包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多種藥劑學輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的pH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑等劑型。制成貼劑膜劑時所述藥學上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔料，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯—醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹脂類壓敏膠、硅酮類壓敏膠等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等背襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護膜等的一種或幾種物質(zhì)的組合物。本發(fā)明提供的藥物組合物中的化合物在相同的制劑中可以同時施與患病個體，也可分別地相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二個(或附加的)活性成分施與的延遲不應(yīng)當導致活性成分聯(lián)合帶來的有益效果的損失。若是同時施與患病個體，組合物中的化合物可以混合存在于同一個藥物制劑形式中，也可以以同樣的制劑形式分別獨立存在。若是以同樣的制劑形式分別獨立存在，則藥物組合物可以變通的以“組合藥盒”形式存在?！敖M合藥盒”是一種盒狀容器，內(nèi)置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說明書。在本發(fā)明中優(yōu)選所述的磺脲類抗糖尿病藥物中的一種和所述的B族維生素中的一種組成的復(fù)方片劑。本發(fā)明提供的藥物組合物中的化合物在不相同的制劑中可以同時施與患病個體，也可分別地相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二個(或附加的)活性成分施與的延遲不應(yīng)當導致活性成分聯(lián)合帶來有益效果的損失。若是同時施與患病個體，組合物中的化合物以不同的制劑形式獨立存在，藥物組合物也可以變通的以“組合藥盒”形式存在。“組合藥盒”是一種盒狀容器，內(nèi)置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說明書。本發(fā)明的另一個目的是提供含有藥用劑量的磺脲類抗糖尿病藥物、其活性代謝產(chǎn)物或其鹽類中的一種、藥用劑量的B族維生素中的一種或幾種和可藥用載體的藥物組合物在制備治療糖尿病的藥物中的用途。本發(fā)明提供的藥物組合物因顯著地預(yù)防糖尿病并發(fā)癥，而成為更加適宜的抗糖尿病藥物。其中，磺脲類抗糖尿病藥物選自格列本脲、格列波脲、格列環(huán)脲、格列己脲、格列美脲、格列平脲、格列沙脲、格列生脲、格列索脲、格列辛脲、格列齊特、格列吡嗪、和格列喹酮，優(yōu)選格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列喹酮或格列吡嗪；B族維生素選自維生素B1、維生素B2、維生素PP、維生素B6、維生素B12、生物素、葉酸和泛酸，優(yōu)選維生素B6、維生素B12和葉酸，更加優(yōu)選葉酸。應(yīng)當理解，本發(fā)明中的維生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物質(zhì)的衍生物和可在體內(nèi)代謝和/或生成該類化合物的物質(zhì)，本發(fā)明中維生素B6的劑量優(yōu)選2mg-50mg，本發(fā)明中的維生素B6的劑量可與上述物質(zhì)進行替換以產(chǎn)生等價效果；本發(fā)明中的維生素B12包括鈷胺素、甲鈷胺素、5’-脫氧腺苷鈷胺素、羥鈷胺素、氰鈷胺素及上述物質(zhì)的衍生物和可在體內(nèi)代謝和/或生成該類化合物的物質(zhì)，本發(fā)明中維生素B12的劑量優(yōu)選0.001mg-2mg，本發(fā)明中的維生素B12的劑量可與上述物質(zhì)進行替換以產(chǎn)生等價效果；葉酸包括葉酸、甲酰四氫葉酸、L-甲基葉酸、葉酸可藥用鹽、葉酸或葉酸可藥用鹽的活性代謝產(chǎn)物和可在體內(nèi)代謝和/或生成葉酸的物質(zhì)，本發(fā)明中葉酸的劑量優(yōu)選0.1mg-5mg，本發(fā)明中的葉酸的劑量可與上述物質(zhì)進行替換以產(chǎn)生等價效果。本發(fā)明提供的藥物組合物用途中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列本脲，B族維生素為葉酸。在該組合物中，格列本脲的劑量優(yōu)選1mg-10mg，葉酸的劑量優(yōu)選0.1mg-5mg。本發(fā)明提供的藥物組合物用途中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列美脲，B族維生素為葉酸。在該組合物中，格列美脲的劑量優(yōu)選1mg-6mg，葉酸的劑量優(yōu)選0.1mg-5mg。本發(fā)明提供的藥物組合物用途中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列吡嗪，B族維生素為葉酸。在該組合物中，格列吡嗪的劑量優(yōu)選1mg-15mg，葉酸的劑量優(yōu)選0.1mg-5mg。本發(fā)明提供的藥物組合物用途中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列齊特，B族維生素為葉酸。在該組合物中，格列齊特的劑量優(yōu)選20mg-160mg，葉酸的劑量優(yōu)選0.1mg-5mg。本發(fā)明提供的藥物組合物用途中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列喹酮，B族維生素為葉酸。在該組合物中，格列喹酮的劑量優(yōu)選15mg-60mg，葉酸的劑量優(yōu)選0.1mg-5mg。本發(fā)明提供的藥物組合物用途中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列本脲，B族維生素為維生素B6。在該組合物中，格列本脲的劑量優(yōu)選1mg-10mg，維生素B6的劑量優(yōu)選2mg-50mg。本發(fā)明提供的藥物組合物用途中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列美脲，B族維生素為維生素B6。在該組合物中，格列美脲的劑量優(yōu)選1mg-6mg，維生素B6的劑量優(yōu)選2mg-50mg。本發(fā)明提供的藥物組合物用途中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列吡嗪，B族維生素為維生素B6。在該組合物中，格列吡嗪的劑量優(yōu)選1mg-15mg，維生素B6的劑量優(yōu)選2mg-50mg。本發(fā)明提供的藥物組合物用途中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列齊特，B族維生素為維生素B6。在該組合物中，格列齊特的劑量優(yōu)選20mg-160mg，維生素B6的劑量優(yōu)選2mg-50mg。本發(fā)明提供的藥物組合物用途中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列喹酮，B族維生素為維生素B6。在該組合物中，格列喹酮的劑量優(yōu)選15mg-60mg，維生素B6的劑量優(yōu)選2mg-50mg。本發(fā)明提供的藥物組合物用途中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列本脲，B族維生素為維生素B12。在該組合物中，格列本脲的劑量優(yōu)選1mg-10mg，維生素B12的劑量優(yōu)選0.001mg-2mg。本發(fā)明提供的藥物組合物用途中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列美脲，B族維生素為維生素B12。在該組合物中，格列美脲的劑量優(yōu)選1mg-6mg，維生素B12的劑量優(yōu)選0.001mg-2mg。本發(fā)明提供的藥物組合物用途中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列吡嗪，B族維生素為維生素B12。在該組合物中，格列吡嗪的劑量優(yōu)選1mg-15mg，維生素B12劑量優(yōu)選0.001mg-2mg。本發(fā)明提供的藥物組合物用途中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列齊特，B族維生素為維生素B12。在該組合物中，格列齊特的劑量優(yōu)選20mg-160mg，維生素B12的劑量優(yōu)選0.001mg-2mg。本發(fā)明提供的藥物組合物用途中，磺脲類抗糖尿病藥物為格列喹酮，B族維生素為維生素B12。在該組合物中，格列喹酮的劑量優(yōu)選15mg-60mg，維生素B12的劑量優(yōu)選0.001mg-2mg。本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明提供了含有藥用劑量的磺脲類抗糖尿病藥物、其活性代謝產(chǎn)物或其鹽類中的一種、藥用劑量的B族維生素中的一種或幾種和可藥用載體的藥物組合物。磺脲類抗糖尿病藥物和B族維生素的聯(lián)合效果并不是各個活性物質(zhì)的各自作用的簡單加和，而是導致2型糖尿病患者的高血糖的顯著改善、減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。也就是說，磺脲類抗糖尿病藥物和B族維生素聯(lián)合給藥取得了協(xié)同效果。本發(fā)明提供的藥物組合物在抗糖尿病的有效治療效果上，具有明顯的預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的有益效果，因此是更適宜的抗糖尿病藥物。下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明做進一步說明，并非對本發(fā)明的限定，凡依照本
發(fā)明內(nèi)容進行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。具體實施例方式以下藥物制劑實施例的制劑過程和制劑所用物質(zhì)或制劑所用物質(zhì)的用量不限于文字表述，凡含有本發(fā)明提供的藥物組合物的制劑方法，均屬于本發(fā)明的保護范圍，具體的實驗方法可參考藥物制劑常用參考書，如《藥劑輔料應(yīng)用與制備》、《藥劑學》、《生物藥劑學與藥物動力學》等。實施例1制備復(fù)方格列本脲葉酸片(1000片量)配方格列本脲5g葉酸0.8g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素20g聚維酮95％乙醇溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取0.8g葉酸、5g格列本脲按照等量遞增法混合均勻，加入50g微晶纖維素和10g羧甲基淀粉鈉，按照等量遞增法均勻混合，用5％聚維酮95％乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，40℃干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，用壓片機壓制成1000片。制備過程中注意避光，制成的片劑需鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復(fù)方片劑中每片含格列本脲5mg、葉酸0.8mg，其質(zhì)量比為5∶0.8。實施例2制備復(fù)方格列齊特維生素B6片(1000片量)配方格列齊特50g維生素B610g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素20g聚維酮95％乙醇溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法與實施例1相同，制成的復(fù)方片劑中每片含格列齊特50mg、維生素B610mg，其質(zhì)量比為5∶1。實施例3制備復(fù)方格列齊特維生素B12片(1000片量)配方格列齊特50g維生素B122g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素20g聚維酮95％乙醇溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法與實施例1相同，制成的復(fù)方片劑中每片含格列齊特50mg、維生素B122mg，其質(zhì)量比為25∶1。實施例4制備復(fù)方格列齊特葉酸片(1000片量)配方格列齊特50g葉酸0.8g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素20g聚維酮95％乙醇溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法與實施例1相同，制成的復(fù)方片劑中每片含格列齊特50mg、葉酸0.8mg，其質(zhì)量比為50∶0.8。實施例5制備復(fù)方格列美脲葉酸片(1000片量)配方格列美脲2.5g葉酸0.8g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素20g聚維酮95％乙醇溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法與實施例1相同，制成的復(fù)方片劑中每片含格列本脲2.5mg、葉酸0.8mg，其質(zhì)量比為2.5∶0.8。實施例6制備復(fù)方格列吡嗪葉酸片(1000片量)配方格列吡嗪5g葉酸0.8g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素20g聚維酮95％乙醇溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法與實施例1相同，制成的復(fù)方片劑中每片含格列吡嗪5mg、葉酸0.8mg，其質(zhì)量比為5∶0.8。實施例7制備復(fù)方格列喹酮葉酸片(1000片量)配方格列喹酮30g葉酸0.8g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素20g聚維酮95％乙醇溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法與實施例1相同，制成的復(fù)方片劑中每片含格列喹酮30mg、葉酸0.8mg，其質(zhì)量比為30∶0.8。實施例8制備復(fù)方格列齊特葉酸維生素B12片(1000片量)配方格列齊特50g葉酸0.8g維生素B121g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素20g聚維酮95％乙醇溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法與實施例1相同，制成的復(fù)方片劑中每片含格列齊特50mg、葉酸0.8mg和維生素B121g，其質(zhì)量比為50∶0.8∶1。實施例9制備復(fù)方格列齊特葉酸膠囊(1000粒量)配方格列齊特50g葉酸0.8g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉10g低取代羥丙基纖維素10g聚維酮95％乙醇溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取葉酸0.8g、格列齊特50g按照等量遞增法混合均勻，加入50g維晶纖維素、10g羧甲基淀粉鈉和10g低取代羥丙基纖維素，按照等量遞增法均勻混合，用5％聚維酮95％乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，40℃干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，裝入空心膠囊即得。制備過程中注意避光，制成的膠囊需鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的膠囊中每片含格列齊特50mg、葉酸0.8mg，其質(zhì)量比為50∶0.8。實施例10制備復(fù)方格列齊特葉酸雙層片配方格列齊特層格列齊特50g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉10g低取代羥丙基纖維素10g5％聚維酮K29/30-95％乙醇溶液適量硬脂酸鎂1％格列齊特層顆粒的制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取格列齊特50g，加入50g維晶纖維素、10g羧甲基淀粉鈉和10g低取代羥丙基纖維素，按照等量遞增法均勻混合，用5％聚維酮K29/30-95％乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，40℃干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，得到格列齊特層顆粒A；葉酸層葉酸0.8g微晶纖維素50g羧甲基淀粉鈉10g低取代羥丙基纖維素10g聚維酮K29/30-95％乙醇溶液適量硬脂酸鎂1％葉酸層顆粒的制備方法取葉酸0.8g，加入50g維晶纖維素、10g羧甲基淀粉鈉和10g低取代羥丙基纖維素，按照等量遞增法均勻混合，用5％聚維酮K29/30-95％乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，40℃干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，得到葉酸層顆粒B；雙層片的制備方法將干燥后的顆粒A、B分別與硬脂酸鎂混合均勻，半成品分別進行檢測，測定含量后，分別裝入飼料斗中，用雙層片壓片機壓制成1000片。制備過程中注意避光，制成的片劑需鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復(fù)方片劑中每片含格列齊特50mg、葉酸0.8mg，其質(zhì)量比為50∶0.8。實施例11格列本脲維生素B6組合物對糖尿病大鼠高血糖的作用鏈脲佐菌素溶液稱取600mg鏈脲佐菌素臨用前溶于200ml檸檬酸溶液中，配成3mg/ml的溶液。取健康大鼠，隨機選取10只大鼠作為正常對照，其余大鼠尾靜脈快速注射鏈脲佐菌素溶液(30mg/kg)，正常飲食，2周后眶后采血測定空腹血糖值，篩選血糖值超過16.7mmol/L的大鼠制成高血糖大鼠用于后續(xù)的實驗。將高血糖大鼠隨機分為模型組、格列本脲組、葉酸組、格列本脲+葉酸組，見表1，每日分別灌胃給予等量格列本脲溶劑、格列本脲0.5mg/kg、維生素B62.5mg/kg、格列本脲0.5mg/kg+維生素B62.5mg/kg，另以正常大鼠作空白對照，給予生理鹽水，灌胃容量為1ml/100g，每日一次。正常飲食，連續(xù)給藥6周后，眼眶采血測血糖。每組10只大鼠測得的上述結(jié)果以(平均值±標準差)(X±S)表示，統(tǒng)計學檢驗方法采用t檢驗。表1格列本脲維生素B6組合物對糖尿病大鼠的作用(X±S，n＝10)注與模型組比較，***P＜0.001；與模型組比較，###P＜0.001模型組大鼠血糖與空白對照組大鼠血糖具有顯著性統(tǒng)計學差異，表明模型組大鼠血糖呈現(xiàn)高血糖狀態(tài)。給與高血糖大鼠藥物治療后，格列本脲、格列本脲維生素B6組合物對糖尿病大鼠具有顯著的血糖降低作用，維生素B6對高血糖大鼠沒有顯著的血糖降低作用。格列本脲維生素B6組合物對高血糖大鼠的血糖降低的作用雖然與格列本脲組無顯著差異，但是格列本脲維生素B6組合物對高血糖大鼠的降低血糖作用優(yōu)于格列本脲，并且作用穩(wěn)定，表明格列本脲維生素B6組合物是一種更適用于應(yīng)用的抗糖尿病藥物。實施例12格列美脲維生素B12組合物對糖尿病大鼠高血糖的作用實驗方法及統(tǒng)計方法同實施例11，用藥及藥物劑量見表2。表2格列美脲維生素B12組合物對糖尿病大鼠的作用(X±S，n＝10)注與模型組比較，***P＜0.001；與模型組比較，###P＜0.001模型組大鼠血糖與空白對照組大鼠血糖具有顯著性統(tǒng)計學差異，表明模型組大鼠血糖呈現(xiàn)高血糖狀態(tài)。給與高血糖大鼠藥物治療后，格列美脲、格列美脲維生素B12組合物對糖尿病大鼠具有顯著的血糖降低作用，維生素B12對高血糖大鼠沒有顯著的血糖降低作用。格列美脲維生素B12組合物對高血糖大鼠的血糖降低的作用雖然與格列美脲組無顯著差異，但是格列美脲維生素B12組合物對高血糖大鼠的降低血糖作用優(yōu)于格列美脲，并且作用穩(wěn)定，表明格列美脲維生素B12組合物是一種更適用于應(yīng)用的抗糖尿病藥物。實施例13格列齊特葉酸組合物對糖尿病大鼠高血糖的作用實驗方法及統(tǒng)計方法同實施例11，用藥及藥物劑量見表3。表3格列美脲葉酸組合物對糖尿病大鼠的作用(X±S，n＝10)注與模型組比較，***P＜0.001；與模型組比較，###P＜0.001模型組大鼠血糖與空白對照組大鼠血糖具有顯著性統(tǒng)計學差異，表明模型組大鼠血糖呈現(xiàn)高血糖狀態(tài)。給與高血糖大鼠藥物治療后，格列齊特、格列齊特葉酸組合物對糖尿病大鼠具有顯著的血糖降低作用，葉酸對高血糖大鼠沒有顯著的血糖降低作用。格列齊特葉酸組合物對高血糖大鼠的血糖降低的作用雖然與格列齊特組無顯著差異，但是格列齊特葉酸組合物對高血糖大鼠的降低血糖作用優(yōu)于格列齊特，并且作用穩(wěn)定，表明格列齊特葉酸組合物是一種更適用于應(yīng)用的抗糖尿病藥物。實施例14格列本脲維生素B6組合物對糖尿病腎病大鼠的預(yù)防作用大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)7天，測空腹血糖均低于7mmol/L，隨機分為正常對照組和實驗組。用鏈脲佐菌素(STZ，美國Sigma公司產(chǎn)品，0.1mmol/L檸檬酸緩沖液配成1％濃度，經(jīng)微孔濾膜過濾滅菌，按60mg/kg左下腹腔注射)誘發(fā)實驗組大鼠糖尿病，72小時后取尾血測血糖，凡血糖≥16.7mmol/L的大鼠進入糖尿病大鼠組。糖尿病大鼠隨機分為四組糖尿病對照組、格列本脲治療組(0.5mg/kg)、維生素B6治療組(2.5mg/kg)、格列本脲維生素B6治療組(0.5mg/kg+2.5mg/kg)，每天灌胃給藥。血糖升高后第12周，末次給藥后24小時取尿樣以尿分析儀檢測尿微量白蛋白和尿紅細胞，計算尿中出現(xiàn)白蛋白及紅細胞的動物數(shù)。每組10只大鼠測得的上述結(jié)果以x2檢驗比較組間出現(xiàn)蛋白尿及血尿動物數(shù)差異。表4格列本脲維生素B6組合物對糖尿病腎病大鼠的預(yù)防作用(n＝10)尿微量白蛋白和尿紅細胞是糖尿病腎病的典型表征，所以當糖尿病大鼠尿中出現(xiàn)微量白蛋白和紅細胞時，可以認為該糖尿病大鼠患有糖尿病腎病。由于血糖升高后第12周模型組糖尿病大鼠全部出現(xiàn)蛋白尿和血尿，格列本脲組糖尿病大鼠出現(xiàn)蛋白尿和血尿的大鼠數(shù)目分別為9只和8只，維生素B6組糖尿病大鼠出現(xiàn)蛋白尿和血尿的大鼠數(shù)目分別為10只和10只，而格列本脲維生素B6組糖尿病大鼠出現(xiàn)蛋白尿和血尿的大鼠數(shù)目顯著少于模型組、格列本脲組或維生素B6組，表明格列本脲維生素B6藥物組合物具有預(yù)防糖尿病腎病發(fā)病的顯著作用。實施例15格列齊特葉酸組合物對糖尿病腎病大鼠的預(yù)防作用實驗方法及統(tǒng)計方法同實施例14，用藥及藥物劑量見表5。表5格列齊特葉酸組合物對糖尿病腎病大鼠的預(yù)防作用(n＝10)由于血糖升高后第12周模型組糖尿病大鼠全部出現(xiàn)蛋白尿和血尿，格列齊特組糖尿病大鼠出現(xiàn)蛋白尿和血尿的大鼠數(shù)目分別為7只和7只，葉酸組糖尿病大鼠出現(xiàn)蛋白尿和血尿的大鼠數(shù)目分別為9只和8只，而格列齊特葉酸組糖尿病大鼠出現(xiàn)蛋白尿和血尿的大鼠數(shù)目顯著少于模型組、格列齊特組或葉酸組，表明格列齊特葉酸藥物組合物具有預(yù)防糖尿病腎病發(fā)病的顯著作用。實施例16格列本脲維生素B6組合物對糖尿病視網(wǎng)膜的保護作用大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)7天，測空腹血糖均低于7mmol/L，隨機分為正常對照組10只，實驗組50只。用鏈脲佐菌素(STZ，美國Sigma公司產(chǎn)品，0.1mmol/L檸檬酸緩沖液配成1％濃度，經(jīng)微孔濾膜過濾滅菌，按60mg/kg左下腹腔注射)誘發(fā)糖尿病，72小時后取尾血測血糖，凡血糖≥16.7mmol/L的大鼠進入糖尿病大鼠組。糖尿病大鼠隨機分為四組糖尿病對照組、格列本脲治療組(0.5mg/kg)、維生素B6治療組(5mg/kg)、格列本脲維生素B6治療組(0.5mg/kg+5mg/kg)，每天灌胃給藥。血糖升高后第12周，取尾血測血糖和糖基化血紅蛋白(HbAlc)。每組取10只大鼠，取雙側(cè)眼球，置于冰生理鹽水中，取出視網(wǎng)膜組織，精密天平稱重，冰浴下制成10％組織勻漿，3000r/min離心10分鐘，取上清液進行一氧化氮合酶(NOS)和醛糖還原酶(AR)活性測定(NOS試劑盒購自南京建成生物工程研究所，測定法和步驟按照說明書進行。NOS用每毫克組織蛋白每分鐘生成1mmolNO為一個酶活力單位表示；AR活性的測定用紫外測定法)，蛋白測定用考馬斯亮蘭比色法。AR單位酶活性為每mg勻漿蛋白每分鐘消耗1umolNADPH。每組10只大鼠測得的上述結(jié)果以(平均值±標準差)(X±S)表示，統(tǒng)計學檢驗方法采用t檢驗。表6格列本脲維生素B6組合物對糖尿病視網(wǎng)膜的保護作用(X±S，n＝10)注對照組與模型組比較，***P＜0.001；用藥組與模型組比較，##P＜0.01，###P＜0.001；格列本脲維生素B6組與格列本脲組或維生素B6組比較，ΔΔP＜0.01糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制中，AR活性增強，NOS表達增強。在本實驗中，糖尿病大鼠血糖升高后第12周，模型組NOS和AR值均顯著高于空白對照組，表明該糖尿病大鼠已經(jīng)患有視網(wǎng)膜病變。格列本脲組糖尿病大鼠與維生素B6組糖尿病大鼠的NOS和AR值與模型組糖尿病大鼠沒有顯著的差異，而格列本脲維生素B6組糖尿病大鼠的NOS和AR值無論是與模型組相比，還是與格列本脲組或維生素B6組大鼠相比，都有顯著的統(tǒng)計學差異，表明格列本脲維生素B6組合物具有明顯的預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用。實施例17格列齊特葉酸組合物對糖尿病視網(wǎng)膜的保護作用實驗方法及統(tǒng)計方法同實施例16，用藥及藥物劑量見表7。表7格列齊特葉酸組合物對糖尿病視網(wǎng)膜的保護作用(X±S，n＝10)注對照組與模型組比較，***P＜0.001；用藥組與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01；格列齊特葉酸組與格列齊特組或葉酸組比較，ΔP＜0.05。在本實驗中，糖尿病大鼠血糖升高后第12周，模型組NOS和AR值均顯著高于空白對照組，表明該糖尿病大鼠已經(jīng)患有視網(wǎng)膜病變。格列齊特組糖尿病大鼠與葉酸組糖尿病大鼠的NOS和AR值與模型組糖尿病大鼠沒有顯著的差異，而格列齊特葉酸組糖尿病大鼠的AR值無論是與模型組相比，還是與格列齊特組或葉酸組大鼠相比，都有顯著的統(tǒng)計學差異，雖然格列齊特葉酸組糖尿病大鼠的NOS值不能與格列齊特組或葉酸組大鼠比較出顯著的統(tǒng)計學差異，但該組NOS值與模型組相比具有顯著性差異，且明顯低于格列齊特組或葉酸組大鼠NOS值，表明格列齊特葉酸組合物具有明顯的預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，含有1)藥用劑量的磺脲類抗糖尿病藥物、其活性代謝產(chǎn)物或其鹽類中的一種，2)藥用劑量的B族維生素的一種或幾種，及3)可藥用載體；其中磺脲類抗糖尿病藥物選自格列本脲、格列波脲、格列環(huán)脲、格列己脲、格列美脲、格列平脲、格列沙脲、格列生脲、格列索脲、格列辛脲、格列齊特、格列吡嗪、和格列喹酮，B族維生素選自維生素B2、維生素PP、維生素B6、維生素B12、葉酸和泛酸。2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于所述的磺脲類抗糖尿病藥物是格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮或格列美脲。3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于所述的B族維生素選自葉酸、維生素B6和維生素B12中的一種或幾種，優(yōu)選葉酸。4.根據(jù)權(quán)利要求3中所述的組合物，其特征在于所述的葉酸的劑量為0.1mg-5mg；所述的維生素B6的劑量為2mg-50mg；所述的維生素B12的劑量為0.001mg-2mg。5.根據(jù)權(quán)利要求3或4中所述的組合物，其特征在于所述的磺脲類抗糖尿病藥物是格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪、格列齊特或格列美脲。6.根據(jù)權(quán)利要求5中所述的組合物，其特征在于所述的格列本脲的劑量為1mg-10mg；格列喹酮的劑量為15mg-60mg；格列吡嗪的劑量為1mg-15mg；格列齊特的劑量為20mg-160mg；格列美脲的劑量為1mg-6mg。7.權(quán)利要求1至6任何一項所述的組合物的制藥劑型包括普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑。8.權(quán)利要求1至6中任何一項所述的組合物在制備治療糖尿病的藥物中的用途。9.根據(jù)權(quán)利要求8中所述的用途，其特征在于所述的磺脲類抗糖尿病藥物為格列齊特，所述的B族維生素是葉酸。10.根據(jù)權(quán)利要求9中所述的組合物，其特征在于所述的格列齊特的劑量是20mg-160mg，所述的葉酸的劑量是0.1mg-5mg。全文摘要本發(fā)明涉及含有藥用劑量的磺脲類抗糖尿病藥物、其活性代謝產(chǎn)物或其鹽類中的一種、藥用劑量的B族維生素中的一種或幾種和可藥用載體的藥物組合物，屬于藥學領(lǐng)域。本發(fā)明還涉及該組合物在制備治療糖尿病藥物中的用途。本發(fā)明提供的藥物組合物制成的藥物，在治療血糖的有效效果的基礎(chǔ)上，具有明顯的預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的有益效果，因此是更適宜的抗糖尿病藥物。文檔編號A61K31/7135GK1895674SQ20051008283公開日2007年1月17日申請日期2005年7月11日優(yōu)先權(quán)日2005年7月11日發(fā)明者于多,陳明俠,李華,戴成祥,王燕,王文艷,邢厚恂,陳光亮,徐希平申請人:北京華安佛醫(yī)藥研究中心有限公司