專利名稱：生物醫(yī)用可控降解吸收高分子金屬復(fù)合植入材料及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)用復(fù)合材料和金屬植入材料，具體地說是生物醫(yī)用可控降解吸收高分子金屬復(fù)合植入材料及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
許多醫(yī)用植入器件(如心血管支架、骨釘和接骨板等)服役期滿后，不能長期留在體內(nèi)，需再次手術(shù)取出?？山到忉t(yī)用材料在體內(nèi)生理環(huán)境下可逐步降解并被機(jī)體吸收代謝，因而更適合于植入人體內(nèi)。目前用于臨床的生物降解材料主要是高分子材料，有如膠原蛋白、聚乳酸等，用它們制作的骨針、藥物控制釋放載體和支架等已經(jīng)商業(yè)化。
生物可降解高分子材料經(jīng)過多年臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)存在許多問題[1-3](1)強(qiáng)度低，硬度和剛性低；(2)降解可控性差，降解時間和強(qiáng)度、剛性不匹配，降解過程中強(qiáng)度下降快從而使器件過早失效；(3)局部酸性降解產(chǎn)物積聚導(dǎo)致非特異炎性，影響愈合；(4)在γ射線或還氧乙烷(EO)滅菌和消毒過程中，力學(xué)性能降低；(5)加工穩(wěn)定性和保存穩(wěn)定性差。因此改進(jìn)現(xiàn)有可降解材料的缺點(diǎn)，或發(fā)展新型可降解吸收材料，對于滿足臨床應(yīng)用和病患者的需求，以及生物材料的發(fā)展等都有重要意義。
鎂及鎂合金的耐蝕性能較差，純鎂的標(biāo)準(zhǔn)電位為-2.37V，尤其是在含有Cl-離子的人體生理環(huán)境中更是如此，常用純鎂及鎂合金在模擬體液中，腐蝕降解速率可達(dá)到0.1-5mm/year，純鎂及鎂合金的腐蝕速率與材料本身的合金化元素、微觀組織(晶粒度，析出物等)、雜質(zhì)含量、加工狀態(tài)及表面狀態(tài)等因素密切相關(guān)，因此純鎂及鎂合金可用來發(fā)展可控腐蝕降解生物醫(yī)用金屬植入材料。
可降解高分子材料具有優(yōu)良的生物學(xué)性能，而純鎂及鎂合金作為可降解吸收材料對比可降解高分子材料具有優(yōu)良的力學(xué)性能，因此利用可降解鎂及鎂合金的力學(xué)性能和可降解高分子材料的良好的生物學(xué)相容性，發(fā)展可降解吸收高分子金屬復(fù)合植入材料將具有極大的優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種可控降解吸收的生物醫(yī)用高分子金屬復(fù)合植入材料及其應(yīng)用，使其在腐蝕降解過程中，降解速率和植入器件服役時間相匹配，同時保證植入器件服役期間的良好的力學(xué)性能和生物學(xué)性能。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為生物醫(yī)用可控降解吸收高分子金屬復(fù)合植入材料，以可降解高分子材料為基體，純鎂或鎂合金材料作為填料和增強(qiáng)體，純鎂和鎂合金可采用板、管、絲、棒、屑、晶須以及多孔狀態(tài)等，金屬增強(qiáng)體的體積比可根據(jù)需要在5％到50％之間調(diào)整，通過調(diào)整純鎂及鎂合金的強(qiáng)度來改善降解過程中復(fù)合材料整體的力學(xué)性能，通過調(diào)整可降解高分子材料的降解周期和純鎂及鎂合金的腐蝕速率，達(dá)到可控降解的目的。
所述純鎂為醫(yī)用純鎂或高純鎂；鎂合金為，鎂鋁系列合金、鎂錳系列合金、鎂鋅系列合金、鎂鋯系列合金、鎂稀土系列合金、鎂鋰系列合金、鎂鈣系列合金、或鎂銀系列合金等不同的合金體系的一種或由這些體系組合而成的三元系和多元系鎂合金。
上述鎂合金中合金元素的含量基本上應(yīng)滿足生物醫(yī)用的要求，使其在降解過程中的降解量應(yīng)在不引起組織毒性反應(yīng)的劑量范圍內(nèi)；所涉及的純鎂和鎂合金主要包括純鎂(重量含量99％以上)、鎂鋁系列(除二元體系外主要包括Mg-Al-Zn，Mg-Al-Mn，Mg-Al-Si，Mg-Al-RE四個三元體系及其他多元體系，代表性合金如AZ31，AZ61，AM60，AM50，AE21，AS21等，其中鋁重量含量要求小于10％，Zn、Mn、Si和/或RE重量含量含量小于5％)、鎂錳系列(主要是二元Mg-0.1～2.5％Mn及添加少量稀土、鈣、鋅等元素組成的三元系或多元系，代表合金如國內(nèi)牌號MB1和MB8)、鎂鋅系列(除二元體系外主要包括Mg-Zn-Zr和Mg-Zn-Cu系列，代表性合金如ZK21、ZK60、ZC62等)、鎂鋯系列(主要是二元Mg-0.1～1％Zr及添加少量稀土、鋅等元素組成的三元系或多元系，代表合金如K1A等)、鎂稀土系列(主要是二元Mg-0.1～5％RE及添加少量鋁、鋯、鈣、鋅等元素組成的三元系或多元系，)、鎂鋰系列(主要是二元Mg-1～15％Li及添加少量鋁、稀土、鋅和硅等元素組成的三元系或多元系，代表合金如LA91、LAZ933等)、鎂鈣系列(主要是二元Mg-0.1～3％Ca及添加少量稀土、鋯、鋅等元素組成的三元系或多元系)、鎂銀系列(主要是二元Mg-0.1～12％Ag及添加少量稀土、鋯、鋅等元素組成的三元系或多元系，代表合金如QE22等)等不同的合金體系的一種或由這些體系組合而成的三元系和多元系鎂合金。對于純鎂及鎂合金而言，其腐蝕降解速率可以通過改變材料本身的成分，晶粒尺寸及熱處理狀態(tài)等條件控制在0.01-5mm/year。
本發(fā)明所涉及的可降解高分子材料可選用目前常用于臨床上的生物降解材料，主要包括膠原蛋白、明膠、甲殼素等天然可降解高分子材料和聚丙交酯(聚乳酸，PLA)、聚乙交酯(聚羥基乙酸，PGA)、聚氰基丙烯酸酯(PACA)、聚己酸內(nèi)酯(PCL)、聚酸酐(包括脂肪族聚酸酐，芳香族聚酸酐，雜環(huán)族聚酸酐，聚酰酸酐及可交聯(lián)聚酸酐等)、聚原酸酯和/或聚磷晴等合成可降解高分子材料以及上述聚合物之間的共聚物等。上述可降解高分子材料的研究已經(jīng)非常成熟，用它們制作的骨針、藥物控制釋放載體和支架等部分已經(jīng)商業(yè)化，其在體液及模擬體液中的降解速率已經(jīng)可非常容易地控制在從一個星期到幾年。
本發(fā)明的可控降解吸收生物醫(yī)用高分子金屬復(fù)合植入材料可用于制備暫時或短期醫(yī)用生物植入器件，如內(nèi)固定用接骨板和骨釘以及組織工程用支架材料等。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1.比強(qiáng)度和比剛性高。相對可降解高分子材料而言，經(jīng)過金屬鎂合金增強(qiáng)后，提高了整體材料的強(qiáng)度；可降解高分子材料在降解過程中容易發(fā)生降解時間和強(qiáng)度的不匹配，過早損失強(qiáng)度，而本發(fā)明的可降解吸收復(fù)合材料在降解過程過程中，增強(qiáng)用的金屬鎂合金材料可根據(jù)需要調(diào)整強(qiáng)度等，使整個復(fù)合材料在服役期中有效保持良好的力學(xué)性能。同時純鎂及鎂合金材料具有和人骨接近的彈性模量，如果制作骨固定物等與骨骼有關(guān)的器件，可以有效地避免應(yīng)力屏障，非常有利于骨的愈合。
2.降解速率易控。本發(fā)明充分結(jié)合和發(fā)揮可降解純鎂及鎂合金和可降解高分子的優(yōu)點(diǎn)，可解決可降解高分子材料強(qiáng)度低以及降解過程中強(qiáng)度下降快的問題，同時利用可降解高分子材料降解速率的易控性，以及純鎂及鎂合金材料優(yōu)良的力學(xué)性能和高腐蝕速率，通過金屬鎂材料的力學(xué)性能和腐蝕速率以及可降解高分子基體材料的降解周期，可獲得滿足不同臨床需求的生物醫(yī)用可降解純鎂及鎂合金材料。
3.安全、實用性好。純鎂及鎂合金用作植入材料，具有許多優(yōu)點(diǎn)1.鎂資源豐富，相對成本低、來源廣泛；2.鎂與鎂合金的密度為1.74g/cm3左右，與人骨的密質(zhì)骨密度(1.75g/cm3)極為接近；3.鎂及鎂合金有高的比強(qiáng)度和比剛度；4.鎂及鎂合金的楊氏彈性模量約為45GP，接近人骨的彈性模量20GPa左右，作為植入物可避免應(yīng)力遮擋效應(yīng)；5.鎂是人體內(nèi)僅次于鈣、鈉和鉀的常量元素，成人每人每日需要量大于350mg，它參與體內(nèi)一系列新陳代謝過程?？山到怄V及鎂合金在體內(nèi)生理環(huán)境下最終被腐蝕降解并被機(jī)體吸收或代謝，其降解產(chǎn)物主要是人體所需的鎂離子，鎂是人體所需常量元素，所含其他合金元素含量均在生物醫(yī)用范圍之內(nèi)，所選用的可降解高分子材料也是目前臨床上常用的，因此采用本發(fā)明處理后的高分子金屬復(fù)合植入材料制備可控降解醫(yī)用植入器件是安全的，具有很大的優(yōu)勢和應(yīng)用前景。
具體實施例方式
實施例1采用99.95％純鎂細(xì)絲若干(經(jīng)拋光后，絲徑在0.5mm)，分別在丙酮、酒精中超聲清洗5分鐘，在真空干燥箱內(nèi)干燥，然后放入定制的模型中，加入熔融態(tài)聚乳酸(PLA)，純鎂絲所占體積比在30％左右，冷卻后加工成測試樣品(30mm×20mm×3mm)，浸泡在按表1配制的模擬血漿溶液中經(jīng)過約6個月后完全腐蝕降解。
由于純鎂材料的腐蝕速率可以通過雜質(zhì)含量和晶粒尺寸及熱處理等因素來調(diào)整，聚乳酸的降解速率也可根據(jù)聚乳酸的分子量及涂層的厚度來控制，所以根據(jù)經(jīng)過以上工藝制備的醫(yī)用可控降解純鎂聚乳酸復(fù)合材料的降解速率可以從純鎂和聚乳酸兩方面進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整。
表1人工血漿組成

實施例2將鑄態(tài)AZ31B鎂合金2mm棒12根經(jīng)拋光后，分別在丙酮、酒精中超聲清洗5分鐘，在真空干燥箱內(nèi)干燥，然后與聚羥基乙酸(PGA)制成復(fù)合材料，AZ31B鎂合金棒所占比例約30％，制成測試試樣(40mm×30mm×6mm)，浸泡在0.9％NaCl溶液中經(jīng)過約9個月后完全腐蝕降解。
由于AZ31B鎂合金材料的腐蝕速率可以通過雜質(zhì)含量和晶粒尺寸及熱處理等因素來調(diào)整，聚羥基乙酸的降解速率也可根據(jù)分子量及涂層的厚度來控制，所以根據(jù)經(jīng)過以上工藝制備的醫(yī)用可控降解鎂合金材料的降解速率可以從合金基體和表面聚羥基乙酸兩方面及其比例進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整。
實施例3將高純鎂(99.99％)屑，分別在丙酮、酒精中超聲清洗5分鐘，在真空干燥箱內(nèi)干燥，然后和聚乳酸及聚羥基乙酸的共聚物(PLGA)復(fù)合，鎂屑比例約為40％，制成測試試樣(35mm×20mm×3mm)，浸泡在0.9％NaCl溶液中經(jīng)過約4個月后完全腐蝕降解。
由于純鎂材料的腐蝕速率可以通過雜質(zhì)含量和晶粒尺寸及熱處理等因素來調(diào)整，聚乳酸和聚羥基乙酸的共聚物的降解速率也可根據(jù)二者配比及涂層的厚度來控制，所以根據(jù)經(jīng)過以上工藝制備的醫(yī)用可控降解鎂合金材料的降解速率可以從合金基體和表面聚乳酸和聚羥基乙酸兩方面進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整。
實施例4將AM60鎂合金薄板(1mm厚×5mm寬)5片，分別在丙酮、酒精中超聲清洗5分鐘，在真空干燥箱內(nèi)干燥，然后和聚乳酸熔融態(tài)液體復(fù)合，鎂合金比例約為20％，將材料取出放入合適的模具中冷卻，脫模后經(jīng)修整使用，制成測試試樣(40mm×30mm×4mm)，浸泡在按表1配制的模擬血漿溶液中經(jīng)過約7個月后完全腐蝕降解。
由于AM60鎂合金材料的腐蝕速率可以通過雜質(zhì)含量和晶粒尺寸及熱處理等因素來調(diào)整，聚乳酸的降解速率也可根據(jù)分子量及涂層的厚度來控制，所以根據(jù)經(jīng)過以上工藝制備的醫(yī)用可控降解鎂合金材料的降解速率可以從合金基體和表面聚乳酸兩方面進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整。
實施例5將ZK60鎂合金板材(45mm×10mm×3mm)經(jīng)激光打孔(孔隙率在50％)后拋光，分別在丙酮、酒精中超聲清洗5分鐘，然后和聚己內(nèi)酯(PCL)復(fù)合，鎂合金比例約為45％，制成測試試樣(50mm×25mm×8mm)，浸泡在0.9％NaCl溶液中經(jīng)過約10個月后完全腐蝕降解。
由于ZK60鎂合金材料的腐蝕速率可以通過雜質(zhì)含量和晶粒尺寸及熱處理等因素來調(diào)整，聚己內(nèi)酯的降解速率也可根據(jù)分子量及涂層的厚度來控制，所以根據(jù)經(jīng)過以上工藝制備的醫(yī)用可控降解鎂合金材料的降解速率可以從合金基體和表面聚己內(nèi)酯兩方面進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整。
實施例6與實施例5不同之處在于鎂合金為MB1棒(3mm)，可降解高分子材料為膠原蛋白，鎂合金比例約為30％。
實施例7與實施例5不同之處在于鎂合金為K1A板(0.8mm厚×4mm寬)，可降解高分子材料為等體積的明膠和甲殼素，鎂合金比例約為20％。
實施例8與實施例5不同之處在于鎂合金為鑄態(tài)LA91屑，可降解高分子材料為聚原酸酯，鎂合金比例為50％。
實施例9與實施例5不同之處在于鎂合金為QE22板(1.2mm厚×5mm寬)，可降解高分子材料為聚氰基丙烯酸酯，鎂合金比例約為30％。
權(quán)利要求
1.生物醫(yī)用可控降解吸收高分子金屬復(fù)合植入材料，其特征在于以可降解高分子材料為基體，其內(nèi)置有純鎂或鎂合金材料作為增強(qiáng)體，純鎂或鎂合金材料的體積百分比為5～50％。
2.按照權(quán)利要求1所述生物醫(yī)用可控降解吸收高分子金屬復(fù)合植入材料，其特征在于作為復(fù)合材料內(nèi)置增強(qiáng)體的純鎂和鎂合金可采用板、管、絲、棒、屑、晶須以及多孔材料中之一或它們的組合。
3.按照權(quán)利要求1所述生物醫(yī)用可控降解吸收高分子金屬復(fù)合植入材料，其特征在于所述純鎂為醫(yī)用純鎂或高純鎂；鎂合金為鎂鋁合金、鎂錳合金、鎂鋅合金、鎂鋯合金、鎂稀土合金、鎂鋰合金、鎂鈣合金、鎂銀合金的一種或由這些體系組合而成的三元系或多元系鎂合金。
4.按照權(quán)利要求1所述生物醫(yī)用可控降解吸收高分子金屬復(fù)合植入材料，其特征在于所述純鎂指鎂重量含量≥99％的鎂；鎂合金中鋁的重量含量＜10％，Zn、Mn、Si或RE的重量含量≤5％、Zr的重量含量≤1％；Li的重量含量≤15％，Ca的重量含量≤3％，Ag的重量含量≤12。
5.按照權(quán)利要求1所述生物醫(yī)用可控降解吸收高分子金屬復(fù)合植入材料，其特征在于所述可降解高分子材料為天然可降解高分子材料，或聚丙交酯、聚乙交酯、聚氰基丙烯酸酯、聚己酸內(nèi)酯、聚酸酐、聚原酸酯和/或聚磷晴這些合成可降解高分子材料，或上述聚合物之間的共聚物。
6.按照權(quán)利要求5所述生物醫(yī)用可控降解吸收高分子金屬復(fù)合植入材料，其特征在于所述天然可降解高分子材料為膠原蛋白、明膠和/或甲殼素；聚酸酐為脂肪族聚酸酐、芳香族聚酸酐、雜環(huán)族聚酸酐、聚酰酸酐或可交聯(lián)聚酸酐。
7.一種權(quán)利要求1所述生物醫(yī)用可控降解吸收高分子金屬復(fù)合植入材料的應(yīng)用，其特征在于高分子金屬復(fù)合材料用于制備暫時或短期生物醫(yī)用植入器件。
8.按照權(quán)利要求7所述生物醫(yī)用可控降解吸收高分子金屬復(fù)合植入材料的應(yīng)用，其特征在于所述植入器件為內(nèi)固定用接骨板、內(nèi)固定用骨釘或組織工程用支架。
全文摘要
本發(fā)明涉及生物醫(yī)用金屬植入材料及復(fù)合材料，具體地說是生物醫(yī)用可控降解吸收高分子金屬復(fù)合植入材料及其應(yīng)用，以可降解高分子材料為基體，純鎂或鎂合金材料作為增強(qiáng)體，純鎂或鎂合金材料的體積百分比為5～50％，純鎂和鎂合金可采用板、棒、管、絲、屑、晶須以及多孔狀態(tài)等，通過調(diào)整純鎂及鎂合金的強(qiáng)度來改善降解過程中復(fù)合材料整體的力學(xué)性能，通過調(diào)整可降解高分子材料的降解周期和純鎂及鎂合金的腐蝕速率，達(dá)到可控降解的目的。采用這種方法制備的生物醫(yī)用可控降解純鎂及鎂合金高分子復(fù)合植入材料可用于制備暫時或短期植入器件，如內(nèi)固定用接骨板和骨釘以及組織工程用支架材料等。
文檔編號A61L27/00GK1919361SQ20051004709
公開日2007年2月28日 申請日期2005年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月26日
發(fā)明者任伊賓, 楊柯, 黃晶晶, 張炳春, 姚治銘 申請人:中國科學(xué)院金屬研究所