專利名稱：注射用鹽酸倍他司汀凍干粉針劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及注射用鹽酸倍他司汀及其制備方法。
背景技術：
鹽酸倍他司汀，其化學名稱為N-甲基-2-吡啶乙胺二鹽酸鹽。
鹽酸倍他司汀屬組胺類藥物，藥理學研究表明能顯著改善微循環(huán)，增進內(nèi)耳動脈血流，降低內(nèi)耳靜脈壓和促進內(nèi)淋巴吸收，同時也能增加內(nèi)耳毛細胞的穩(wěn)定性，減少前庭神經(jīng)的傳導。用來治療各種眩暈綜合征、梅尼埃綜合征及相關的眩暈癥狀和椎-基底動脈供血不足等。
鹽酸倍他司汀原料藥和片劑已收入《中國藥典》2000年版，已上市的制劑有片劑、口服液、注射液，但穩(wěn)定性不理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是為避免上述現(xiàn)有技術所存在的不足之處，提供一種注射用鹽酸倍他司汀凍干粉針劑，以增加本品注射劑穩(wěn)定性，便于貯存、運輸和使用。
本發(fā)明同時提供注射用鹽酸倍他司汀凍干粉針劑的制備方法。
本發(fā)明解決技術問題所采用的技術方案是本發(fā)明注射用鹽酸倍他司汀凍干粉針劑，其特點是以鹽酸倍他司汀和賦形劑組成，所述賦形劑為甘露醇、氯化鈉、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、山梨醇中的一種或它們的混合物。
其特點也在于鹽酸倍他司汀與賦形劑的重量比為1∶0.1-50。
其特點也在于每毫升凍干粉針劑中，含有鹽酸倍他司汀5-20毫克、賦形劑80-95毫克，注射用水1毫升。
其特點也在于所述賦形劑是甘露醇和山梨醇按1-1.25∶1的重量比組成。
本發(fā)明注射用鹽酸倍他司汀凍干粉針劑的制備方法的特點是按如下步驟操作a、取鹽酸倍他司汀5-20克和賦形劑80-95克，置于已滅菌容器中，加注射用水900毫升，攪拌使其溶解，調(diào)節(jié)溶液PH值在4.5-6，補加滅菌注射用水至1000毫升；b、加配制量的0.0025％的針用活性炭，攪拌30分鐘除去熱原、并脫色，經(jīng)0.45微米微孔濾膜粗濾脫炭，再經(jīng)0.22微米微孔濾膜精濾，按每支1毫升分裝于管制抗生素瓶；c、低溫下冷凍干燥40小時后，在無菌條件下加塞、軋蓋、包裝。
上述步驟c中低溫下冷凍干燥40小時是按如下工藝步驟進行
預凍起始溫度至終止溫度均為-30℃至-40℃，累計時間為9小時；升華起始溫度為-40℃，逐步升溫為3℃，升溫過程的累計時間為23小時、真空度為7Pa；加熱起始溫度為3℃，逐步升溫為20℃，升溫過程的累計時間為8小時，真空度為2.5Pa。
本品因規(guī)格較小，在不加賦形劑的情況下，凍干后產(chǎn)品不能形成質(zhì)地疏松的骨架，外觀不符合要求。
與已有技術相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在1、由注射液改為凍干粉針后，鹽酸倍他司汀的穩(wěn)定性顯著提高，降解產(chǎn)物明顯減少，臨床使用的有效性和安全性相應增加。
2、使用活性炭處理，可以有效脫色、吸附、去除熱原。
3、因原料藥極易溶解于水，而本品采用小規(guī)格，可以為20mg，本發(fā)明將主藥溶解在注射用水中，實際生產(chǎn)便于計量。
4、由于主藥規(guī)格太小，冷凍不易形成骨架，按照凍干制劑最佳濃度范圍，本發(fā)明增加賦形劑使冷凍產(chǎn)品骨架保持美觀。
5、本品PH值在4.5-6之間，符合注射劑的要求。
具體實施例方式本實施例是以鹽酸倍他司汀20g、甘露醇80g和注射用水1000ml制成1000只。
具體制備方法是取所用量的鹽酸倍他司汀和甘露醇，置于已滅菌容器中，加注射用水900毫升，攪拌使其溶解，調(diào)節(jié)溶液PH值在4.5-6之間，補加滅菌注射用水至1000毫升；加配制量的0.0025％的767型針用活性炭，攪拌30分鐘后，經(jīng)0.45微米微孔濾膜粗濾脫炭，再經(jīng)0.22微米微孔濾膜終端精濾后，按每支1毫升分裝于管制抗生素瓶，低溫下冷凍干燥40小時后，在無菌條件下加塞、軋蓋、包裝即可。
具體制備過程中，低溫下冷凍干燥40小時是按如下工藝步驟進行預凍起始溫度至終止溫度為-35℃至-40℃；累計時間為9小時；升華起始溫度為-40℃，逐步升溫至3℃，升溫過程的累計時間為23小時、真空度為7Pa；加熱起始溫度為3℃，逐步升溫為20℃，升溫過程的累計時間為8小時，真空度為2.5Pa。
需要注意的是，生產(chǎn)過程中使用的過濾器及容器洗凈后應在烘箱中干熱滅菌，膠塞清洗后干熱滅菌，并經(jīng)檢測水分合格后使用，不得存放超過24小時。
本發(fā)明注射用鹽酸倍他司汀凍干粉針劑穩(wěn)定性研究的試驗資料如下1、影響因素試驗樣品，批號為20010504的注射用鹽酸倍他司汀凍干粉針劑。
影響因素高溫、高濕、強光。
考查項目根據(jù)中國藥典2000年版二部附錄XI XC中藥物穩(wěn)定性試驗指導原則，確定考查項目為性狀、含量等，并與鹽酸倍他司汀注射液比較。
(1)高溫試驗將本品在60℃高溫下放置10天，于第5天、10天分別取樣考察項目進行測定，結果見表1。
表1 高溫測定

從表1知鹽酸倍他司汀在高溫下含量略有下降，鹽酸倍他司汀注射液含量下降明顯。
(2)高濕試驗將樣品去蓋，置于25℃，RH＝92.5％條件下放置10天，分別于第5天、10天取樣，按考察項目進行測定，結果見表2。
表2 高濕測定

從表2知鹽酸倍他司汀在高濕下含量略有下降。
(3)強光照射將本品置于4500LX下光照10天，于第5天、第10天分別取樣按考察項目進行測定，結果見表3。
表3 強光測定

以上結果說明鹽酸倍他司汀比較穩(wěn)定，在高溫、高濕、強光條件下各項檢測指標均比較穩(wěn)定，比鹽酸倍他司汀注射液明顯穩(wěn)定。
2、加速試驗樣品批號20000901、20000902、20000903。取本品模擬上市包裝，于40±2℃，RH＝75±5％條件下放置6個月，分別于第0、1、2、3、4、5、6月取樣，按考察項目進行測定，本發(fā)明注射用鹽酸倍他司汀凍干粉針劑，加速試驗六個月內(nèi)質(zhì)量基本穩(wěn)定。
3、長期穩(wěn)定性試驗樣品批號20000901、20000902、20000903。取本品模擬上市包裝，于25±2℃，RH＝60±5％條件下放置36個月，分別于第0、3、6、9、12、18、24、36個月取樣，按考察項目進行測定，結果顯示本品在24個月內(nèi)性狀、水分、pH值、含量等指標不變或變化極小，且均在合格范圍內(nèi)。
4、與輸液配伍實驗將兩支注射用鹽酸倍他司汀(20mg)，分別加入500ml 5％的葡萄糖和500ml 0.9％氯化鈉注射液中，在25℃條件下，于0、1、2、4、6小時分別測定含量(以0小時的含量為100％)，并檢查澄明度、pH值，結果顯示各項指標變化極小，詳見表4表4 輸液配伍實驗結果

表中可見，本品與5％葡萄糖和生理氯化鈉注射液配伍，在6小時內(nèi)含量基本穩(wěn)定，pH值基本不變，澄明度合格，說明本品與5％葡萄糖和生理氯化鈉注射液配伍穩(wěn)定。
穩(wěn)定性研究結論通過影響因素試驗及長期穩(wěn)定性試驗的有關物質(zhì)測定結果看出本品比較穩(wěn)定，高溫、高濕、強光條件下10天及室溫留樣兩年后的樣品均未檢出有關雜質(zhì)，室溫留樣兩年半后澄明度及衛(wèi)生學檢查等指標均合格。與輸液配伍穩(wěn)定。
具體實施中，按照本實施例制備方法，制備1000只凍干粉劑也可以是鹽酸倍他司汀5g、甘露醇95g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀10g、甘露醇90g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀15g、甘露醇85g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀5g、氯化鈉95g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀10g、氯化鈉90g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀15g、氯化鈉85g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀20g、氯化鈉80g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀5g、右旋糖酐95g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀10g、右旋糖酐90g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀15g、右旋糖酐85g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀20g、右旋糖酐80g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀5g、葡萄糖95g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀10g、葡萄糖90g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀15g、葡萄糖85g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀20g、葡萄糖80g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀5g、乳糖95g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀10g、乳糖90g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀15g、乳糖85g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀20g、乳糖80g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀5g、山梨醇95g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀10g、山梨醇90g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀15g、山梨醇85g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀20g、山梨醇80g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀5g、甘露醇50g、山梨醇45g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀10g、甘露醇50g、山梨醇40g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀15g、甘露醇45g、山梨醇40g、注射用水1000ml；或鹽酸倍他司汀20g、甘露醇40g、山梨醇40g、注射用水1000ml。
本發(fā)明中，作為賦形劑，甘露醇、氯化鈉、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、山梨醇中的一種任意可選，或選擇它們的混合物，為便于工業(yè)計量，混合物中各賦形劑可以重量等量進行配比。
權利要求
1.注射用鹽酸倍他司汀凍干粉針劑，其特征是以鹽酸倍他司汀和賦形劑組成，所述賦形劑為甘露醇、氯化鈉、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、山梨醇中的一種或它們的混合物。
2.根據(jù)權利要求1所述的凍干粉針劑，其特征是所述鹽酸倍他司汀與賦形劑的重量比為1∶0.1-50。
3.根據(jù)權利要求2所述的凍干粉針劑，其特征是每毫升凍干粉針劑中，含有鹽酸倍他司汀5-20毫克、賦形劑80-95毫克，注射用水1毫升。
4.根據(jù)權利要求2所述的凍干粉針劑，其特征是所述賦形劑是甘露醇和山梨醇按1-1.25∶1的重量比組成。
5.權利要求1所述注射用鹽酸倍他司汀凍干粉針劑的制備方法，其特征是按如下步驟操作a、取鹽酸倍他司汀5-20克和賦形劑80-95克，置于已滅菌容器中，加注射用水900毫升，攪拌使其溶解，調(diào)節(jié)溶液PH值在4.5-6，補加滅菌注射用水至1000毫升；b、加配制量的0.0025％的針用活性炭，攪拌30分鐘除去熱原、并脫色，經(jīng)0.45微米微孔濾膜粗濾脫炭，再經(jīng)0.22微米微孔濾膜精濾，按每支1毫升分裝于管制抗生素瓶；c、低溫下冷凍干燥40小時后，在無菌條件下加塞、軋蓋、包裝。
6.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征是所述步驟c中低溫下冷凍干燥40小時是按如下工藝步驟進行預凍起始溫度至終止溫度均為-30℃至-40℃，累計時間為9小時；升華起始溫度為-40℃，逐步升溫為3℃，升溫過程的累計時間為23小時、真空度為7Pa；加熱起始溫度為3℃，逐步升溫為20℃，升溫過程的累計時間為8小時，真空度為2.5Pa。
全文摘要
注射用鹽酸倍他司汀凍干粉針劑及其制備方法，其特征是以鹽酸倍他司汀和賦形劑組成，賦形劑為甘露醇、氯化鈉、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、山梨醇中的一種或它們的混合物。其制備是取鹽酸倍他司汀和賦形劑置于已滅菌容器中，加注射用水攪拌使其溶解，調(diào)節(jié)溶液pH值；加針用活性炭，攪拌除去熱原、并脫色，經(jīng)濾膜粗濾、精濾后分裝于管制抗生素瓶；低溫下冷凍干燥，在無菌條件下加塞、軋蓋、包裝。本品凍干粉針注射劑穩(wěn)定性好，便于貯存、運輸和使用。
文檔編號A61P1/00GK1732934SQ20051004148
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月10日 優(yōu)先權日2005年8月10日
發(fā)明者陳學峰 申請人:陳學峰