專利名稱：TiNi基藥物洗脫支架及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用器械及其制備方法，特別是一種可用于治療血管再狹窄的藥物洗脫支架及其制備方法。
背景技術(shù)：
動脈粥樣硬化引起管腔狹窄或阻塞是造成缺血性心臟病(冠心病)的主要原因，每年會導致幾十萬人死亡。經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)采用球囊擴張將閉塞或者狹窄的血管擴開，使供血恢復正常。目前多采用的皮腔內(nèi)冠狀動脈血管成形術(shù)(PTCA)已被廣泛應用于治療冠心病，使得再狹窄率在一些病變中明顯降低，但是再狹窄率還是在30％以上。藥物洗脫支架的出現(xiàn)使在有選擇的病例中再狹窄率已降至10％以下，開辟了冠心病介入治療技術(shù)新的里程碑。因為再狹窄是局部血管損傷后的一種修復反應，其形成機理主要為血管內(nèi)皮及平滑肌細胞損傷后導致的在損傷處易發(fā)生血液中一些小分子物質(zhì)如血清中的蛋白質(zhì)吸附、血小板的黏附與聚集等一系列生化反應，引發(fā)不同程度的凝血。而藥物洗脫在植入后釋放出來的藥物通過抗增生藥物、抗炎藥物或免疫抑制劑藥物，從而阻斷內(nèi)膜細胞和平滑肌細胞的過度增生，抑制再狹窄的發(fā)生。
藥物洗脫支架是由基質(zhì)支架，攜載藥物的聚合物及其藥物組成。目前國內(nèi)外用于制造支架的材料主要有醫(yī)用不銹鋼，鈦鎳形狀記憶合金等。理想的金屬內(nèi)支架材料必須具備以下特性①有良好的生物相容性，避免免疫排斥反應或腐蝕的發(fā)生；②最小的促凝作用，植入后不發(fā)生凝血反應和血栓，不易引起血管壁的炎癥反應和內(nèi)膜增生；③具有良好的柔韌性，容易推送到病變部位，便于植入迂曲的血管；④支撐力強，有機械持久性，以防止血管壁彈性回彈；⑤在X射線下容易觀察，便于了解植入的血管支架狀態(tài)。醫(yī)用不銹鋼制品早已用于臨床，由于它的理化特性比較穩(wěn)定，大多數(shù)冠脈內(nèi)支架為316L型不銹鋼所制。但研究發(fā)現(xiàn)，在長期使用過程中不銹鋼血管支架析出的毒性離子如Cr6+在體內(nèi)存在會導致局部炎癥反應。鈦鎳形狀記憶合金，其具有優(yōu)良的形狀記憶效應及超彈性，良好的生物相容性及組織相容性。
攜載藥物的聚合物為生物可降解與生物不可降解兩種，一般具有適當?shù)恼扯?、高的分子量、?yōu)良的黏附性、適當?shù)膹椥?、延伸性以及能夠溶于可揮發(fā)的有機溶劑等性能。攜載的藥物包括但不局限于抗增生藥物(抗有絲分裂)、抗炎藥物、免疫抑制劑等藥物。藥物洗脫支架對血管內(nèi)膜增生的抑制作用是通過藥物在病變處的擴散與滲透來實現(xiàn)的，而這種實現(xiàn)受血管內(nèi)血流的速度和血管內(nèi)壁具體情況影響。目前采用的藥物洗脫支架通常采用浸漬方法制得，涂層厚度在5～10μm。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有的不銹鋼血管支架容易析出毒性離子會導致血管內(nèi)出現(xiàn)局部炎癥的弊端，本發(fā)明提供一種無毒無害且有良好的生物相容性、較小的促凝作用、支撐力強、在X射線下容易觀察和具有良好柔韌性的TiNi基藥物洗脫支架及其制備方法，它是由基體支架和復合在基體支架上的藥物涂層組成，制備基體支架的材料為TiNi形狀記憶合金，該合金的成分范圍為鈦鎳兩種元素的重量百分比在40∶60～50∶50之間，TiNi形狀記憶合金材料的含氧量小于500ppm，含碳量小于700ppm，含氫量小于500ppm；將所述成分的TiNi形狀記憶合金依次經(jīng)過管材的拉拔、毛細管材激光切割、擴徑與熱處理、電化學處理及其清洗和浸漬藥物涂層的過程之后，即得到TiNi基藥物洗脫支架。TiNi基藥物洗脫支架的制備方法，首先制造基體支架，然后在基體支架上浸漬藥物涂層，所述基體支架的材料為TiNi形狀記憶合金，該合金的成分范圍為鈦鎳兩種元素的重量百分比在40∶60～50∶50之間，TiNi形狀記憶合金材料的含氧量小于500ppm，含碳量小于700ppm，含氫量小于500ppm；以所述成分的TiNi形狀記憶合金制備基體支架的過程依次為a.管材的制備將所述成分的合金進行室溫拉拔，每道拉拔的變形量為5～20％，拉拔速度為0.4～1.0m/min，拉拔后的材料在700～780℃退火處理0.5～1小時，得到毛細管材；b.毛細管材激光切割在激光切割機上對TiNi形狀記憶合金管材進行切割，切割成為預前設(shè)計的花樣；c.擴徑與熱處理采用循環(huán)擴徑方式進行擴徑；在每道擴徑變形后進行熱處理定型定型溫度為350～550℃，時間為20～60min；d.電化學處理及其清洗電化學處理至激光切割后TiNi合金絲邊遺留的毛刺得到消除，同時使材料表面形成富TiO2的鈍化層，其中電化學處理所使用的溶液體積比為HF∶H2NO3∶H2O＝0.5～1.5∶1.5～2.5∶9～11；最后經(jīng)丙酮，酒精和去離子水分別清洗8～12min晾干，即得到TiNi形狀記憶合金基體支架。本發(fā)明的基體材料為TiNi形狀記憶合金，外層為通過聚合物控制釋放攜載的藥物的藥物洗脫支架，本發(fā)明的洗脫支架利用了TiNi形狀記憶合金優(yōu)良的生物性能及其力學性能，實現(xiàn)了洗脫支架在植入體內(nèi)初期及藥物釋放完全后支架植入的可靠性及其安全性。本發(fā)明提供的TiNi基藥物洗脫支架完全具備以下特性①有良好的生物相容性，避免免疫排斥反應或腐蝕的發(fā)生；②極小的促凝作用，植入后不發(fā)生凝血反應和血栓，不易引起血管壁的炎癥反應和內(nèi)膜增生；③具有良好的柔韌性，容易推送到病變部位，便于植入迂曲的血管；④支撐力強，有機械持久性，防止血管壁彈性回彈；⑤在X射線下容易觀察，便于了解植入的血管支架狀態(tài)。
具體實施例方式具體實施方式
一本實施方式為一種TiNi基藥物洗脫支架，它是由基體支架和復合在基體支架上的藥物涂層組成，制備基體支架的材料為TiNi形狀記憶合金，該合金的成分范圍為鈦鎳兩種元素的重量百分比在40∶60～50∶50之間，TiNi形狀記憶合金材料的含氧量小于500ppm，含碳量小于700ppm，含氫量小于500ppm；將所述成分的TiNi形狀記憶合金依次經(jīng)過管材的拉拔、毛細管材激光切割、擴徑與熱處理、電化學處理及其清洗和浸漬藥物涂層的過程之后，即得到TiNi基藥物洗脫支架。
具體實施例方式
二本實施方式中藥物涂層的厚度為5～20μm，藥物涂層的厚度不能太薄，如果太薄至使攜載的藥物含量太少，療效不好；如果涂層太厚就存在涂層與基體支架之間的結(jié)合出現(xiàn)問題，所以太厚的涂層容易脫落。經(jīng)大量試驗最終得出本實施方式所述的厚度，這個厚度即可以保證療效又可以使藥物與基體支架結(jié)合穩(wěn)定。
具體實施例方式
三本實施方式中藥物涂層由聚合物材料及其攜載的藥物組成，藥物攜載量占聚合物重量的10％～50％，基體支架上的藥物含量在25～70μg/cm2。經(jīng)實際測試，所述比例的的藥物具有良好的釋放效果，且不會因為局部藥物過多而對患處產(chǎn)生副作用。
具體實施例方式
四本實施方式中的聚合物材料包括聚氨酯、聚硅酮、聚丙烯酸脂、聚酯或聚乙烯醇，或前述各物質(zhì)各自的共聚物；脂肪族聚酯、聚氨基酸或聚胺，或前述各物質(zhì)各自的共聚物；所述藥物為抗增生藥物和/或抗炎藥物和/或免疫抑制劑藥物。
具體實施例方式
五一種TiNi基藥物洗脫支架的制備方法，該方法依次包括制造基體支架和在基體支架上浸漬藥物涂層的過程，所述基體支架的材料為TiNi形狀記憶合金，該合金的成分范圍為鈦鎳兩種元素的重量百分比在40∶60～50∶50之間，TiNi形狀記憶合金材料的含氧量小于500ppm，含碳量小于700ppm，含氫量小于500ppm；以所述成分的TiNi形狀記憶合金制備基體支架的過程依次為a.管材的制備將所述成分的合金進行室溫拉拔，每道拉拔的變形量為5～20％，拉拔速度為0.4～1.0m/min，拉拔后的材料在700～780℃退火處理0.5～1小時，得到毛細管材；b.毛細管材激光切割在激光切割機上對TiNi形狀記憶合金管材進行切割，切割成為預前設(shè)計的花樣；c.擴徑與熱處理采用循環(huán)擴徑方式進行擴徑；在每道擴徑變形后進行熱處理定型定型溫度為350～550℃，時間為20～60min；d.電化學處理及其清洗電化學處理至激光切割后TiNi合金絲邊遺留的毛刺得到消除，同時使材料表面形成富TiO2的鈍化層，其中電化學處理所使用的溶液體積比為HF∶H2NO3∶H2O＝0.5～1.5∶1.5～2.5∶9～11；最后經(jīng)丙酮，酒精和去離子水分別清洗8～12min晾干，即得到TiNi形狀記憶合金基體支架；然后通過常規(guī)方法在所得到的基體支架上浸漬藥物即可。
具體實施例方式
六本實施方式為在基體支架上浸漬藥物涂層的過程a.配制涂層液將聚合物材料溶于二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌至聚合物充分溶解，然后多次少量加入藥物，攪拌10～20分鐘，即配成涂層液；b.浸漬基體支架將所述基體支架浸入到所述涂層液中，然后勻速提起，重復操作數(shù)次至涂層厚度達到5～20μm；在空氣中放置一段時間至有機溶劑充分揮發(fā)；再在空氣中干燥8～15小時，最后放入真空干燥箱干燥20～28小時即可。
藥物涂層結(jié)構(gòu)包括過渡層、藥物緩釋層和外層的覆蓋層三層，也可以為其中任意兩層。
具體實施例方式
七本實施方式的藥物洗脫基體支架材料采用Ti49.2Ni50.8at.％形狀記憶合金，首先獲得成分均勻的該形狀記憶合金體材料，然后通過下列加工方法制備得到TiNi基形狀記憶合金藥物洗脫支架，具體的操作步驟如下a、管材的制備將所述成分的合金進行室溫拉拔，每道拉拔的變形量為10％，拉拔速度為5m/min，拉拔后的材料在720℃退火處理1小時，得到毛細管材；拉撥和退火處理后的毛細管TiNi合金管根據(jù)擴徑后所需大小不同直徑也不單一；b、毛細管材激光切割在激光切割機上對TiNi形狀記憶合金管材進行切割，切割成為預前設(shè)計的花樣；c、擴徑與熱處理擴徑與熱處理是在管材通過激光切割機加工出預前設(shè)計的花樣后利用磨具進行的逐步擴張管狀支架的內(nèi)徑，采用循環(huán)擴徑方式，同時每道擴徑變形后進行熱處理定型，直至擴張到足夠大的直徑尺寸；其中定型溫度為450℃，時間為30min；d、電化學處理及其清洗電化學處理主要是為了消除激光切割后TiNi合金絲邊遺留的毛刺，同時實現(xiàn)TiNi合金表面的預處理，使得材料表面形成富TiO2的鈍化層，盡量提高Ni2+離子溶出量。電化學處理所使用的溶液體積比為HF∶H2NO3∶H2O＝1∶2∶10，電化學處理30min，最后經(jīng)丙酮，酒精和去離子水分別清洗10min晾干準備進行藥物涂層的制備；e、藥物涂層的制備稱取甲基丙烯酸甲酯0.2g溶于二氯甲烷中，經(jīng)磁力攪拌器攪拌10分鐘，待甲基丙烯酸甲酯充分溶解后，多次少量加入重量為20μg的紫杉醇，攪拌15分鐘，即配成涂層液。將所得TiNi基體支架浸漬入所配涂層液，然后勻速提起，重復操作數(shù)次，待涂層厚度達到15μm取出，在空氣中放置24小時使有機溶劑充分揮發(fā)，再在空氣中干燥12小時，最后放入真空干燥箱干燥24小時即得到TiNi基藥物洗脫支架；f、將TiNi基藥物洗脫支架在紫外燈下照射24h進行消毒后包裝。
具體實施例方式
八本實施方式與具體實施方式
七不同之處在于，藥物洗脫基體支架材料采用Ti49.6Ni50.4at.％形狀記憶合金，首先獲得成分均勻TiNi形狀記憶合金體材料，隨后通過下列的加工方法制備出TiNi基形狀記憶合金藥物洗脫支架，具體的實施步驟如下a、管材的制備將所述成分的合金進行室溫拉拔，每道拉拔的變形量為15％，拉拔速度為8m/min，拉拔后的材料在760℃退火處理40min，得到毛細管材；拉撥和退火處理后的毛細管TiNi合金管根據(jù)擴徑后所需大小不同直徑也不單一；b、毛細管材激光切割在激光切割機上對經(jīng)過拉拔和退火處理的TiNi形狀記憶合金管材進行切割，切割的花樣為切割成為預前設(shè)計的花樣；c、擴徑與熱處理擴徑與熱處理是在管材通過激光切割機加工出預前設(shè)計的花樣后利用磨具進行的逐步擴張管狀支架的內(nèi)徑，采用循環(huán)擴徑方式，同時每道擴徑變形后進行熱處理定型，直至擴張到足夠大的直徑尺寸；其中定型溫度為520℃，時間為50min；d、電化學處理及其清洗電化學處理所使用的溶液體積比為HF∶H2NO3∶H2O＝0.6∶1.8∶10，電化學處理50min，最后經(jīng)丙酮，酒精和去離子水分別清洗10min晾干準備進行藥物涂層的制備；e、藥物涂層的制備稱取甲基丙烯酸甲酯0.2g溶于5ml二氯甲烷中，經(jīng)磁力攪拌器攪拌8分鐘，待甲基丙烯酸甲酯充分溶解后，多次少量加入總重量為65μg的紫杉醇，攪拌15分鐘，即配成涂層液；將TiNi基體支架浸漬入所配涂層液，然后勻速提起，重復操作數(shù)次，待涂層厚度達到18μm時取出，在空氣中放置24小時使有機溶劑充分揮發(fā)；再在空氣中干燥12小時，最后放入真空干燥箱干燥26小時。
e、外包被層的制備稱取PLGA共聚物0.2g溶于溶于5ml二氯甲烷中，經(jīng)磁力攪拌器攪拌10分鐘，待PLGA充分溶解后，給溶液中加入少量生物膠，攪拌均勻后，在藥物涂敷的TiNi藥物洗脫支架表面制備出一層外包被層，包被層厚5μm。
f、TiNi基藥物洗脫支架經(jīng)紫外燈照射24h消毒后包裝。
具體實施例方式
九本實施方式與具體實施方式
八不同之處在于，所用藥物洗脫基體支架材料采用Ti49.4Ni50.6at.％形狀記憶合金，攜載的藥物為雷帕酶素。
使用本發(fā)明的制備方法得到的TiNi基藥物洗脫支架經(jīng)過多次、大量的動物試驗，取得了良好的治療效果，下表為使用本發(fā)明所述TiNi基藥物洗脫支架進行動物實驗的結(jié)果。

可以證明，用本發(fā)明所述方法制備的支架具有良好的醫(yī)用前景。
權(quán)利要求
1.一種TiNi基藥物洗脫支架，它是由基體支架和復合在基體支架上的藥物涂層組成，其特征在于制備基體支架的材料為TiNi形狀記憶合金，該合金的成分范圍為鈦鎳兩種元素的重量百分比在40∶60～50∶50之間，TiNi形狀記憶合金材料的含氧量小于500ppm，含碳量小于700ppm，含氫量小于500ppm；將所述成分的TiNi形狀記憶合金依次經(jīng)過管材的拉拔、毛細管材激光切割、擴徑與熱處理、電化學處理及其清洗和浸漬藥物涂層的過程之后，即得到TiNi基藥物洗脫支架。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的TiNi基藥物洗脫支架，其特征在于所述藥物涂層的厚度為5～20μm。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的TiNi基藥物洗脫支架，其特征在于所述藥物涂層由聚合物材料及其攜載的藥物組成，藥物攜載量占聚合物重量的10％～50％，基體支架上的藥物含量在25～70μg/cm2。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的TiNi基藥物洗脫支架，其特征在于所述聚合物材料包括聚氨酯、聚硅酮、聚丙烯酸脂、聚酯或聚乙烯醇，或前述各物質(zhì)各自的共聚物；脂肪族聚酯、聚氨基酸或聚胺，或前述各物質(zhì)各自的共聚物；所述藥物為抗增生藥物和/或抗炎藥物和/或免疫抑制劑藥物。
5.一種TiNi基藥物洗脫支架的制備方法，首先制造基體支架，然后在基體支架上浸漬藥物涂層，其特征在于所述基體支架的材料為TiNi形狀記憶合金，該合金的成分范圍為鈦鎳兩種元素的重量百分比在40∶60～50∶50之間，TiNi形狀記憶合金材料的含氧量小于500ppm，含碳量小于700ppm，含氫量小于500ppm；以所述成分的TiNi形狀記憶合金制備基體支架的過程依次為a.管材的制備將所述成分的合金進行室溫拉拔，每道拉拔的變形量為5～20％，拉拔速度為0.4～1.0m/min，拉拔后的材料在700～780℃退火處理0.5～1小時，得到毛細管材；b.毛細管材激光切割在激光切割機上對TiNi形狀記憶合金管材進行切割，切割成為預前設(shè)計的花樣；c.擴徑與熱處理采用循環(huán)擴徑方式進行擴徑；在每道擴徑變形后進行熱處理定型定型溫度為350～550℃，時間為20～60min；d.電化學處理及其清洗電化學處理至激光切割后TiNi合金絲邊遺留的毛刺得到消除，同時使材料表面形成富TiO2的鈍化層，其中電化學處理所使用的溶液體積比為HF∶H2NO3∶H2O＝0.5～1.5∶1.5～2.5∶9～11；最后經(jīng)丙酮，酒精和去離子水分別清洗8～12min晾干，即得到TiNi形狀記憶合金基體支架。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的TiNi基藥物洗脫支架的制備方法，其特征在于在基體支架上浸漬藥物涂層的過程依次為a.配制涂層液將聚合物材料溶于二氯甲烷中，用磁力攪拌器攪拌至聚合物充分溶解，然后多次少量加入藥物，攪拌10～20分鐘，即配成涂層液；b.浸漬基體支架將所述基體支架浸入到所述涂層液中，然后勻速提起，重復操作數(shù)次至涂層厚度達到5～20μm；在空氣中放置一段時間至有機溶劑充分揮發(fā)；再在空氣中干燥8～15小時，最后放入真空干燥箱干燥20～28小時即可。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的TiNi基藥物洗脫支架的制備方法，其特征在于藥物涂層結(jié)構(gòu)包括過渡層、藥物緩釋層和外層的覆蓋層三層，或者其中任意兩層。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的TiNi基藥物洗脫支架的制備方法，其特征在于所述聚合物材料包括聚氨酯、聚硅酮、聚丙烯酸脂、聚酯或聚乙烯醇，或前述各物質(zhì)各自的共聚物；脂肪族聚酯、聚氨基酸或聚胺，或前述各物質(zhì)各自的共聚物。
9.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的TiNi基藥物洗脫支架的制備方法，其特征在于所述藥物為抗增生藥物和/或抗炎藥物和/或免疫抑制劑藥物。
全文摘要
TiNi基藥物洗脫支架及其制備方法，涉及一種醫(yī)用器械及其制備方法。本發(fā)明為解決現(xiàn)有的不銹鋼血管支架容易導致局部出現(xiàn)炎癥反應等問題。TiNi基藥物洗脫支架，制備基體支架的材料為TiNi形狀記憶合金，鈦鎳兩種元素的重量百分比在40∶60～50∶50之間；TiNi基藥物洗脫支架的制備方法，該方法依次包括制造基體支架和在基體支架上浸漬藥物涂層的過程，制備基體支架的過程依次為管材的擠壓、毛細管材激光切割、擴徑與熱處理、電化學處理及其清洗，然后通過常規(guī)方法在所得到的基體支架上浸漬藥物即可。本發(fā)明的洗脫支架有良好的生物相容性和柔韌性、極小的促凝作用、支撐力強且在X射線下容易觀察利于推廣應用。
文檔編號A61L27/00GK1726885SQ20051001021
公開日2006年2月1日 申請日期2005年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月25日
發(fā)明者蔡偉, 李超, 趙連城 申請人:哈爾濱工業(yè)大學