專利名稱：潮濕敏感藥物的預(yù)定量干粉吸入劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及釋放高且穩(wěn)定的微細(xì)顆粒劑量的干粉吸入劑(DPI)。這種吸入劑使用一種高度防滲密封容器，容器中裝有至少一份定量劑量的包含至少一種賦形劑與噻托銨(tiotropium)藥物的制劑。
本發(fā)明另外的優(yōu)勢及其它特征將在隨后的描述中部分地被闡明，且通過對以下內(nèi)容的考查部分地將對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員變得顯而易見，或可通過本發(fā)明的實(shí)踐領(lǐng)會到。本發(fā)明的優(yōu)勢可以如在附加權(quán)利要求書中特別指出的那樣意識到并獲得。將意識到本發(fā)明可用于其它且不同的實(shí)施方案，它的幾個(gè)具體實(shí)施方案可以在多個(gè)明顯的方面改進(jìn)，所有均不偏離本發(fā)明。這種描述在性質(zhì)上認(rèn)為是舉例說明性的，不是限制性的。
背景技術(shù)：
干粉吸入劑(DPI)因其易于使用且治療上有效，變得越來越普遍。DPI可分為兩種主要類別貯庫型(bulk)與預(yù)定量裝置。預(yù)定量裝置因其控制產(chǎn)品與定量準(zhǔn)確劑量給使用者的加工的能力而占有越來越大的市場份額。因?yàn)槿绱?，具有預(yù)定量劑量的DPI比在吸入器中定量粉末劑量的貯庫型吸入劑(bulk inhaler)更可靠。預(yù)定量DPI向藥用產(chǎn)品加工邁進(jìn)了定量劑量的關(guān)鍵步驟。
哮喘與慢性阻塞性肺病(COPD)影響著多于3千萬美國人。每年多于10萬人因這些疾病死亡。在每種這些呼吸道疾病中，通過肺部的氣流的阻塞是典型特征，且在治療中使用的藥物常常是相似的。
慢性阻塞性肺病(COPD)是普遍的慢性肺病，包括慢性支氣管炎與肺氣腫。COPD的起因還不完全清楚。經(jīng)驗(yàn)顯示慢性支氣管炎與肺氣腫最重要的起因是吸煙?？諝馕廴九c職業(yè)性暴露也起作用，尤其是在與吸煙結(jié)合起來時(shí)。因α1抗-胰蛋白酶(trypsin)缺陷的遺傳也引起一些肺氣腫病例。
因?yàn)樗峁┑膬?yōu)勢如快速且可預(yù)測的起效、高性價(jià)比與使用者的高舒適水平，如今經(jīng)口腔吸入途徑給予哮喘藥很受關(guān)注。與其它的吸入器相比，因?yàn)樗鼈円詷?biāo)示劑量范圍形式提供的靈活性，即在單次吸入可以給予的活性物質(zhì)量，干粉吸入器(DPI)作為一種給藥工具特別令人感興趣。
噻托銨，特別是其溴化物鹽，是一種有效的支氣管擴(kuò)張藥。噻托銨起效相對快速且作用持久，可持續(xù)24小時(shí)或更長。噻托銨減小平滑肌迷走神經(jīng)膽堿能張力，這是COPD的主要可逆組成部分。噻托銨在臨床試驗(yàn)中顯示相當(dāng)小的副作用，口干與便秘可能是最常見的癥狀。因?yàn)槌３：茈y正確診斷哮喘與肺氣腫，且由于兩種疾病可共存，用小劑量但為有效劑量的長效噻托銨，優(yōu)選噻托溴銨，因其快速起效、作用持久且副作用小，有利于治療患暫時(shí)性或持續(xù)性支氣管阻塞導(dǎo)致呼吸困難的患者。目前，為了提供聯(lián)合治療，例如聯(lián)合支氣管擴(kuò)張與抗炎治療，支氣管擴(kuò)張藥如噻托銨常常與其它哮喘藥一起開具處方并聯(lián)合給藥。
用藥有效性很大程度上依賴于從干粉吸入劑中釋放出穩(wěn)定的且高微細(xì)顆粒劑量(FPD)。FPD為從干粉吸入劑中釋出的具小于5μm的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑的可呼吸劑量的質(zhì)量。因而，在吸入一個(gè)劑量的任何一種藥物干粉時(shí)，在吸入空氣中獲得按質(zhì)量計(jì)高的微細(xì)顆粒百分率(FPF)的具優(yōu)選小于5μm的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑的顆粒是重要的。多數(shù)較大的顆粒(＞5μm)不隨空氣流進(jìn)入呼吸道的許多分支，而是粘在咽喉與上呼吸道，在這些地方藥物不發(fā)揮預(yù)期效果，而可能反而對使用者有害。向使用者盡可能地保持劑量準(zhǔn)確也是重要的，以隨時(shí)間推移維持穩(wěn)定的效力，而且藥物劑量在正常貯存過程中不會變質(zhì)(deteriorate)。例如，Boehringer Ingelheim KG(BI)以Spiriva的有產(chǎn)權(quán)的名稱使噻托溴銨上市。令人驚訝的是，在最近Spiriva產(chǎn)品的調(diào)查中，我們發(fā)現(xiàn)通過吸入裝在明膠膠囊中的劑量給藥的BI的Spiriva/HandiHaler系統(tǒng)顯示很差的作用且使用中穩(wěn)定性短。
有幾種可適用于噻托銨的生產(chǎn)適合用干粉吸入器裝置吸入的藥物制劑的先有技術(shù)方法。在一種這樣的方法中，噻托銨與賦形劑混懸于液體中，接著攪拌，并在獲得混合物后蒸發(fā)液體。混合不同粒徑的物質(zhì)是另外一種方法，這種方法教授如何用一種特殊的混合方法生產(chǎn)均勻的粉末混合物。另外又一種方法教授如何進(jìn)行連續(xù)投藥入混合器以獲得均勻的粉末制劑。還有的方法可用來產(chǎn)生一種或多種賦形劑與噻托銨物質(zhì)的均勻粉末制劑，包括在批式或連續(xù)的混合步驟中用空氣或一些其它藥學(xué)上可接受的氣體作為混懸介質(zhì)制備賦形劑與噻托銨及任選一種或多種另外的藥理活性組分(API)的均勻混合顆粒。
制備一種噻托銨與賦形劑的制劑，其中噻托銨的量很小(例如＜1∶100賦形劑的量)對FPD具最大的重要性。幾種先有技術(shù)方法旨在含賦形劑的改善的制劑，以改善活性組分FPD，例如包衣賦形劑產(chǎn)生氟化的顆粒表面。其它的表面修飾與表面處理方法可能用于改善制劑的FPD性能。
在先有技術(shù)中，在容器的材料中或裝置中或裝置的外包裝中摻入干燥劑是不常見的。干燥劑的量在這類型組成中通常很小，且如果在打開產(chǎn)品前不破壞干燥劑，容器密封以保護(hù)藥物粉末的要求保持不變。
噻托銨制劑劑量形成的方法包括例如常規(guī)的質(zhì)量、重量或體積定量，以及制藥工業(yè)中熟知的填裝泡罩包裝的裝置與機(jī)械設(shè)備。用體積與/或質(zhì)量方法與裝置產(chǎn)生粉末藥物的劑量的先有技術(shù)實(shí)例也見WO 03/27617A1、WO 03/66437A1、WO 03/66436A1、WO 03/26965A1、WO 02/44669A1，以及DE 100 46 127 A1、DE 202 09 156 U1。例如如US 6,007,630與US 5,699,649所公開，也可使用靜電成型方法。
如我們的美國專利第6,592,930B2號所公開，一種最合適的沉積微克與毫克量干粉末的方法使用電場技術(shù)(ELFID)，此專利據(jù)此通過引用全文結(jié)合于本說明書。在這種方法中粉末流動(dòng)性不重要，因?yàn)樵趧┝啃纬刹襟E，粉粒從儲庫源轉(zhuǎn)運(yùn)到劑量床不依賴于重力而是主要使用電與靜電力技術(shù)來沉積定量的粉末，即將一個(gè)劑量置于劑量床上，該劑量床可以是泡罩、膠囊或如本發(fā)明公開的高度防滲容器。這種電場劑量形成工藝的優(yōu)勢在于不必加入大賦形劑顆粒于藥物粉末中，因?yàn)楹玫姆勰┝鲃?dòng)性不成問題。賦形劑加于活性物質(zhì)，特別是噻托銨中，是為了稀釋藥物使其在吸入劑內(nèi)具有超過100μg的預(yù)定量劑量。有利的是，精細(xì)地分散賦形劑以便質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)小于10μm。試驗(yàn)證實(shí)用電場法形成的一個(gè)劑量中的微細(xì)顆粒劑量(FPD)顯著好于用先有技術(shù)中常見的其它方法形成的一個(gè)相似劑量中的FPD。電場法也很適合聯(lián)合劑量，如在同一容器中噻托銨以與API混合的形式或單獨(dú)形成并沉積的定量的活性藥物。
使用可剝離箔片保護(hù)使用中劑量的干粉吸入劑是先有技術(shù)中已知的。可剝離的罩箔是在粉末填充于基底薄片內(nèi)形成的腔室中后用薄片經(jīng)熱封涂漆法密封于基底薄片的PVC層制造的。這個(gè)填充步驟很重要，因?yàn)槿魏瘟粼跓岱獗砻嫔系姆勰⒑懿焕赜绊懨芊赓|(zhì)量。與常規(guī)密封箔片相比，可剝離的HSL總是更加敏感與困難。常常需要用外部高度防滲包裝來保持吸入劑的有效期，用可剝離的HSL僅在使用期間保護(hù)粉末。這類先有技術(shù)吸入劑在吸入劑準(zhǔn)備好可用于吸入前打開粉末劑量，因而這一劑量暴露于周圍環(huán)境與使用者可能呼出的濕空氣。
本發(fā)明的目的是用DPI產(chǎn)品保存與釋放高微細(xì)顆粒劑量(FPD)的噻托銨，此DPI產(chǎn)品包含定量劑量的噻托銨藥物、適于吸入、包裝在干燥密閉容器中，以便被釋放時(shí)，F(xiàn)PD在DPI產(chǎn)品加工、貯存與釋放使用過程中不受周圍環(huán)境正常變化影響其藥物產(chǎn)品的有效期。隨以下描述人們可以看出，發(fā)明者達(dá)到并超過了這個(gè)目的。
發(fā)明概述本發(fā)明公開了一種DPI產(chǎn)品，優(yōu)選適用于治療呼吸道疾病，并包含了預(yù)定量干粉藥物，此干粉藥物包括至少一種賦形劑與任選地至少一種另外的活性藥用組分(API)。此外，DPI中的劑量是直接定量裝載并密封于作為抗潮濕的干燥高度防滲密封層的防潮干燥容器中。噻托銨是優(yōu)選的干粉藥物且在下文中作為一種代表性物質(zhì)。
本發(fā)明的DPI包含具高FPD的預(yù)定量干粉劑量，并使得能夠選擇合適的高質(zhì)量的賦形劑來獲得好的含水性與形成達(dá)高FPD的劑量(例如，用電場分劑量技術(shù)與常規(guī)容量分裝法)。
在本發(fā)明的不同方面，一種或多種賦形劑與噻托銨以選擇的比率含于干粉制劑中，以便賦形劑的功能尤其是稀釋強(qiáng)效噻托銨組分，與/或使干粉制劑的流動(dòng)性為劑量形成步驟可接受，與/或優(yōu)化定量劑量的FPD。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面公開了一種類型的吸入劑，這種吸入劑在預(yù)期的產(chǎn)品有效期內(nèi)可容納至少一個(gè)裝有定量的噻托銨劑量的密封防潮的干燥容器，并可以恒定的FPD釋放所述劑量。
在本發(fā)明的另一方面，噻托銨與一種或多種另外的藥理活性組分(API)混合或配制，因而聯(lián)合噻托銨藥物與其它藥物用于治療呼吸道疾病。本發(fā)明包括噻托銨以聯(lián)合劑量的藥物在穩(wěn)定的制劑中的這種應(yīng)用，藥物直接定量裝載于密封防潮干燥的容器中來插入DPI中，適于使用者吸入的聯(lián)合劑量。
另外，本發(fā)明公開了當(dāng)裝有劑量的容器的密封弄破時(shí)，一種在吸入前防止來自使用者的潮濕空氣到達(dá)劑量中的粉末的方法，以及還有另外一種使劑量能在同一時(shí)刻霧化的方法。
附圖簡述通過參看以下與附圖一起的詳述，可以最好地理解本發(fā)明及其另外的目的與優(yōu)勢，其中FIG.1在圖中舉例說明試驗(yàn)S1至S5與HBS1至HBS3的結(jié)果；FIG.2舉例說明藥用賦形劑的吸附性質(zhì)；
FIG.3在流程圖中舉例說明一種開發(fā)具高FPD的藥用組合物的方法；FIG.4從頂視圖與側(cè)視圖舉例說明第一個(gè)沉積在劑量床與高度防滲密封層上的劑量實(shí)施方案，與FIG.5從頂視圖與側(cè)視圖舉例說明第二個(gè)在劑量床與高度防滲密封層上的劑量實(shí)施方案。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述本發(fā)明涉及載有潮濕敏感藥物的DPI，優(yōu)選包含噻托銨，并描述用以達(dá)到高水平的釋放FPD的劑量釋放。優(yōu)選地，DPI為預(yù)定量的。另外，本發(fā)明解決如何能在從劑量形成與密封的時(shí)刻到使用者吸入所選劑量的時(shí)刻間，在貫穿貯存、運(yùn)輸、分發(fā)、再貯存與最后用藥的所有階段的過程內(nèi)保護(hù)這種敏感藥物不受潮的問題。還公開了潮濕敏感藥物的合適的干粉吸入劑。
本發(fā)明公開了在含有至少一種賦形劑的高FPD制劑中裝有定量噻托銨的一種干燥防潮、直接裝載與密封的容器。術(shù)語“噻托銨”是其所有活性形式的上位概念術(shù)語，包括藥學(xué)上可接受的鹽(特別是溴化物)、衍生物、對映異構(gòu)體、消旋體、水合物、溶劑化物或其混合物。一份定量劑量通常包括至少一種賦形劑。容器使用濕氣與其它外來的物質(zhì)透不過的干燥高度防滲密封層，并適于插入干粉吸入劑裝置中或所述容器可以適于為吸入劑裝置的一部分。
“干燥”意指容器的壁由所選的材料構(gòu)成，以便所述壁，尤其是容器的內(nèi)壁表面，不能釋放可影響制劑中抗膽堿能藥物粉末的水分以免FPD減小。作為合理的結(jié)果，容器的構(gòu)造與材料不需要用德國專利公告DE 101 26 924 A1中所示的方法。作為一個(gè)實(shí)例，明膠不是干燥材料且即使在特殊的干燥步驟后明膠仍含有水分。
“高度防滲密封層”意指干燥的包裝構(gòu)造或材料或材料組合。高度防滲密封層是其中它表示抗潮濕的高度防滲且密封層自身是“干燥”的，即它不能釋放出可測量的水分于裝載的粉末。高度防滲密封層可以是例如由一層或多層材料組成，即工業(yè)聚合物、鋁或其它金屬、玻璃、氧化硅等一起構(gòu)成高度防滲密封層。如所述高度防滲密封層為箔片，如應(yīng)達(dá)到兩周的使用中的穩(wěn)定性，50μm的PCTFE/PVC藥用箔片是最低要求的高度防滲箔片。對于更長的使用中的穩(wěn)定性，可使用金屬箔片如來自Alcan Singen的鋁箔。
“高度防滲容器”是一種以盛裝一劑量例如噻托銨為目的而制備的機(jī)械構(gòu)造。所述高度防滲容器用構(gòu)成容器壁的高度防滲密封層制成。
“直接裝載”意指所述定量劑量直接裝載于高度防滲容器中，即不需首先將劑量裝載入例如明膠膠囊中，接著將一個(gè)或多個(gè)基本的容器(膠囊)裝入第二個(gè)由高度防滲密封層材料制成的包裝中。
噻托銨是優(yōu)良的支氣管擴(kuò)張藥物，因?yàn)樗鹦Э烨易饔贸志蒙踔灵L于24小時(shí)，這使它對許多哮喘癥是理想的藥物。它是一種強(qiáng)效藥物，一日一次吸入給藥足以治療哮喘。如果使用者哮喘急性發(fā)作，那么額外給予噻托銨藥物使哮喘發(fā)作得以再次控制。但噻托銨對潮濕極其敏感。例如這種事實(shí)記載在報(bào)告“COLLEGE TERBEOORDELING VAN GENEESMIDDELEN MEDICINESEVALUATION BOARD；PUBLIC ASSESSMENT REPORT；Spiriva 18μg，inhalation powder in hard capsules；RVG 26191”(2002-05-21)中第6/28頁上“產(chǎn)品開發(fā)與成品(Product development and finishedproduct)”下，據(jù)報(bào)道Spiriva產(chǎn)品使用中的穩(wěn)定性很短(9天)，泡罩包裝內(nèi)的膠囊脆且FPD很低‘約3μg’。所述膠囊包裝在由聚氯乙烯制成的泡罩與一層保護(hù)鋁箔層內(nèi)。一板泡罩卡由延穿孔線連接的兩個(gè)5-腔室泡罩組成。一層可剝離的鋁箔包著腔室。所述泡罩允許一次取一個(gè)膠囊，所以其它膠囊仍受保護(hù)與濕空氣隔離。在使用中的的情況下，這種聚氯乙烯膜顯然不足以保護(hù)SPIRIVA膠囊超過9天。
關(guān)于包含可吸入的噻托銨粉末的先有技術(shù)吸入制劑盒(inhalationkit)與使用吸入器給予噻托銨的具體內(nèi)容也可在國際專利公告WO03/084502 A1中研究。關(guān)于噻托銨化合物、在這類化合物基礎(chǔ)上的藥物、化合物的使用與制備化合物的方法的具體內(nèi)容可在歐洲專利申請0 418 716 B1中研究。
根據(jù)在所引報(bào)告中給出的上述信息，依照食品藥品管理局(FDA)建議建立了一個(gè)Spiriva產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃。
Spiriva用HandihalerDPI給藥。Spiriva是含有噻托銨與細(xì)碎的賦形劑且具較大的賦形劑來進(jìn)行容量分裝入明膠膠囊的制劑，所述膠囊在裝填后干燥接著包裝入由PVC箔片制成的熱塑泡罩中。所述泡罩接著用鋁箔包裹。在打開第一個(gè)膠囊后的使用中的過程中，僅PVC箔片保護(hù)泡罩中剩余的4個(gè)膠囊。
在加速條件下的3周試驗(yàn)計(jì)劃用于測定Spiriva產(chǎn)品容器密閉性，在這種情況下，設(shè)定并測定了膠囊與泡罩包裝，以及膠囊與泡罩包裝對FPD的影響。
試驗(yàn)的實(shí)施來自我們當(dāng)?shù)厮幏康纳⒀bSpiriva粉末制劑及Spiriva膠囊與HandiHaler一起用于實(shí)驗(yàn)室。建立起實(shí)驗(yàn)室來依照歐洲藥典(EP)與美國藥典(USP)用兩臺Andersen層疊式撞擊器進(jìn)行體外試驗(yàn)。所有分析工作接著按照藥典所述用于氣霧劑、定量吸入劑與干粉吸入劑的物理試驗(yàn)與測定的標(biāo)準(zhǔn)方法(例如USP 2002<601>)用現(xiàn)有高效液相色譜(HPLC)系統(tǒng)進(jìn)行。
Spiriva試驗(yàn)試驗(yàn)S1用來自在相對濕度小于10％時(shí)裝入發(fā)明人的膠囊中的散裝粉末的Spiriva制劑從HandiHaler定量并釋放出的劑量的空氣動(dòng)力學(xué)微細(xì)顆粒百分率。所述試驗(yàn)在室溫與實(shí)驗(yàn)室周圍環(huán)境下用在HandiHaler上的4kPa壓降進(jìn)行。
試驗(yàn)S2
用購自我們當(dāng)?shù)厮幏康纳唐稴piriva膠囊從HandiHaler定量并釋放出的劑量的空氣動(dòng)力學(xué)微細(xì)顆粒百分率。所述試驗(yàn)在室溫與實(shí)驗(yàn)室周圍環(huán)境下用在HandiHaler上的4kPa壓降進(jìn)行。
試驗(yàn)S3用購自我們當(dāng)?shù)厮幏康纳唐稴piriva膠囊從HandiHaler定量并釋放出的劑量的空氣動(dòng)力學(xué)微細(xì)顆粒百分率的使用中的穩(wěn)定性試驗(yàn)。從有5個(gè)膠囊的泡罩取走一個(gè)膠囊，剩余的4個(gè)膠囊置于40℃與75％Rh下4天。接著將含有4個(gè)膠囊的泡罩在測試進(jìn)行前置于干燥器內(nèi)2小時(shí)。所述試驗(yàn)在室溫與實(shí)驗(yàn)室周圍環(huán)境下用在HandiHaler上的4kPa壓降進(jìn)行。
試驗(yàn)S4用購自我們當(dāng)?shù)厮幏康纳唐稴piriva膠囊從HandiHaler定量并釋放出的劑量的空氣動(dòng)力學(xué)微細(xì)顆粒百分率的使用中的穩(wěn)定性試驗(yàn)。從有5個(gè)膠囊的泡罩取走一個(gè)膠囊，剩余的4個(gè)膠囊置于40℃與75％Rh下13天。接著將含有4個(gè)膠囊的泡罩在測試進(jìn)行前置于干燥器內(nèi)2小時(shí)。所述試驗(yàn)在室溫與實(shí)驗(yàn)室周圍環(huán)境下用在HandiHaler上的4kPa壓降進(jìn)行。
試驗(yàn)S5用購自我們當(dāng)?shù)厮幏康纳唐稴piriva膠囊從HandiHaler定量并釋放出的劑量的空氣動(dòng)力學(xué)微細(xì)顆粒百分率的使用中的穩(wěn)定性試驗(yàn)。從有5個(gè)膠囊的泡罩取走一個(gè)膠囊，剩余的4個(gè)膠囊置于40℃與75％Rh下21天。接著將含有4個(gè)膠囊的泡罩在測試進(jìn)行前置于干燥器內(nèi)2小時(shí)。所述試驗(yàn)在室溫與實(shí)驗(yàn)室周圍環(huán)境下用在HandiHaler上的4kPa壓降進(jìn)行。
高度防滲密封層試驗(yàn)試驗(yàn)HBS1用來自在相對濕度小于10％時(shí)裝入所制作為高度防滲密封層的容器中的散裝粉末的Spiriva制劑從HandiHaler定量并釋放出的劑量的空氣動(dòng)力學(xué)微細(xì)顆粒百分率的使用中的穩(wěn)定性試驗(yàn)，在這種情況下用德國Alcan Singen的鋁箔隨后密封以達(dá)到完全密閉。所述鋁容器在Spiriva粉末制劑于相對濕度小于10％下從鋁容器裝載入發(fā)明人的膠囊前置于干燥器中2小時(shí)。所述試驗(yàn)在室溫與實(shí)驗(yàn)室周圍環(huán)境下用在HandiHaler上的4kPa壓降進(jìn)行。
試驗(yàn)HBS2用來自在相對濕度小于10％時(shí)裝入所制作為高度防滲密封層的容器中的散裝粉末的Spiriva制劑從HandiHaler定量并釋放出的劑量的空氣動(dòng)力學(xué)微細(xì)顆粒百分率的使用中的穩(wěn)定性試驗(yàn)，在這種情況下用德國Alcan Singen的鋁箔隨后密封以達(dá)到完全密閉。所述密封的鋁容器置于40℃與75％Rh的氛圍室中7天。所述鋁容器在Spiriva粉末制劑于相對濕度小于10％下從鋁容器裝載入發(fā)明人的膠囊前置于干燥器中2小時(shí)。所述試驗(yàn)在室溫與實(shí)驗(yàn)室周圍環(huán)境下用在HandiHaler上的4kPa壓降進(jìn)行。
試驗(yàn)HBS3用來自在相對濕度小于10％時(shí)裝入所制作為高度防滲密封層的容器中的散裝粉末的Spiriva制劑從HandiHaler定量并釋放出的劑量的空氣動(dòng)力學(xué)微細(xì)顆粒百分率的使用中的穩(wěn)定性試驗(yàn)，在這種情況下用德國Alcan Singen的鋁箔隨后密封以達(dá)到完全密閉。所述密封的鋁容器置于40℃與75％Rh的氛圍室中14天。所述鋁容器在Spiriva粉末制劑于相對濕度小于10％下從鋁容器裝載入發(fā)明人的膠囊前置于干燥器中2小時(shí)。所述試驗(yàn)在室溫與實(shí)驗(yàn)室周圍環(huán)境下用在HandiHaler上的4kPa壓降進(jìn)行。
C-haler的DPI試驗(yàn)也做了穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃之外的試驗(yàn)，與HandiHaler相比來評價(jià)我們具產(chǎn)權(quán)的預(yù)定量干粉吸入劑，稱為C-haler。C-haler筒使用以德國Alcan Singen的鋁箔制出的高度防滲密封層與按容量裝填5mgSpiriva散裝粉末制劑的容器。所述試驗(yàn)在室溫與實(shí)驗(yàn)室周圍環(huán)境下用在C-haler上的4kPa壓降進(jìn)行。用Andersen撞擊器得到的結(jié)果計(jì)為基于釋放劑量與定量劑量的微細(xì)顆粒百分率，并轉(zhuǎn)換成FPD。所述結(jié)果列于下表1。
試驗(yàn)S1-5與HBS1-3的結(jié)果圖示于

圖1。Y軸定為商品Spiriva的FPD％。這涉及從HandiHaler釋出的FPD，其中100％為從藥房得到的新鮮樣品測得的FPD。
表1.吸入的微細(xì)顆粒劑量(FPD)＜5μm％
用Spiriva所進(jìn)行試驗(yàn)的總結(jié)令人驚訝的是，我們從我們的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)并得出結(jié)論預(yù)定量的Spiriva對潮濕極其敏感，常規(guī)包裝于如今廣泛用于吸入產(chǎn)品尤其是呼吸道產(chǎn)品的明膠膠囊將嚴(yán)重影響FPD。所述結(jié)果顯示裝有噻托銨制劑的預(yù)定量劑量需要干燥防潮的高度防滲密封層來保持最初的微細(xì)顆粒百分率，結(jié)果也顯示明膠不是高度防滲密封的容器內(nèi)與Spiriva制劑一起的合適的賦形劑或材料。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，不那么令人驚訝的是，我們也發(fā)現(xiàn)如果要避免FPD的進(jìn)一步減小，噻托銨制劑在使用期間也必須要合適地保護(hù)。
所進(jìn)行的試驗(yàn)顯示從裝載所述劑量于膠囊內(nèi)的時(shí)刻至所述產(chǎn)品到市場上的時(shí)間點(diǎn)，明膠膠囊的含水量減小HandiHaler釋出的FPD達(dá)大約50％。在將Spiriva劑量轉(zhuǎn)入發(fā)明人的膠囊并如前述用HandiHaler進(jìn)行相同試驗(yàn)前，將Spiriva劑量裝載入用具有高度防滲密封性能的材料制成的干燥容器中并隨后將載藥的容器貯存于40℃與75％Rh下，即使在一段長的時(shí)間后，測得微細(xì)顆粒劑量(FPD)無變化。然而，由于泡罩包裝的濕氣防滲層的破損，明膠膠囊中Spiriva的FPD在產(chǎn)品使用期間進(jìn)一步逐漸減小，在使用期穩(wěn)定性試驗(yàn)中于40℃與75％Rh下貯存5天后，其FPD顯示又下降達(dá)20％。按基于定量劑量的FPD，表1顯示我們的使用高度防滲容器的C-haler具高于HandiHaler2.6倍的性能。
現(xiàn)有技術(shù)水平現(xiàn)今，在發(fā)明人的生產(chǎn)場所定量的Spiriva粉末制劑裝載在明膠膠囊中。在劑量形成階段明膠膠囊通常含有13-14％(重量)的水分，在所述膠囊裝載藥后它們在特殊的步驟中干燥以使含水量最小。多個(gè)干燥的膠囊隨后裝入普通的泡罩包裝。關(guān)于合適的現(xiàn)有技術(shù)水平的膠囊材料與生產(chǎn)方法的具體內(nèi)容可在德國專利申請DE 101 26 924A1中研究。干燥后膠囊材料中的剩余含水量則包于泡罩包裝內(nèi)。包在包裝內(nèi)的空氣與明膠膠囊之間的平衡將在泡罩包裝內(nèi)產(chǎn)生相對濕度，這個(gè)相對濕度將不利地影響干粉吸入劑釋出的噻托銨粉末的FPD。
有趣的是注意到許多種藥物的干粉制劑的大多數(shù)受包在膠囊材料中的濕氣與環(huán)境空氣相對濕度方面的正常貯存變化的影響不會很大。對潮濕很穩(wěn)定的物質(zhì)的實(shí)例是吸入用甾體類藥物例如布地奈德與氟替卡松。令人驚訝的是，我們的調(diào)查顯示噻托銨很不同。當(dāng)受很小量水分影響時(shí)，F(xiàn)PD通過一些尚未知的機(jī)理變小。因?yàn)槟z囊僅用作尤其是spiriva制劑的方便的機(jī)械制載體，部分解決濕氣問題的辦法是根本不使用膠囊，而是在干燥的環(huán)境條件下優(yōu)選Rh低于15％，將制劑直接裝載于用干燥的具高度防滲密封性能的包裝材料制成的容器中。
依照本發(fā)明，裝有定量噻托銨的防潮高度防滲密封容器，應(yīng)優(yōu)選用允許與藥物產(chǎn)品直接接觸的鋁箔制出。在這些方面恰當(dāng)?shù)仄鹱饔玫匿X箔通常由與鋁箔一起壓成片狀的工業(yè)聚合物組成，所述聚合物與鋁箔一起壓成片狀使所得箔片具合適的機(jī)械性能以避免成型過程中鋁斷裂。所形成容器的密封通常使用較薄的純鋁或片狀的鋁與聚合物的包覆箔片進(jìn)行。所述容器與包覆箔片隨后用幾種可能方法中的至少一種密封在一起，例如用熱封涂漆法，通過壓力與加熱；用加熱與壓力將材料熔融在一起；將材料超聲熔接連接在一起。
純品噻托銨是一種強(qiáng)效藥物，因此在劑量形成步驟前通過與可接受的賦形劑例如乳糖按選擇的比例混合稀釋以符合優(yōu)選的劑量形成與裝載方法。例如，關(guān)于含有噻托銨與賦形劑混合物的吸入粉末、粉末生產(chǎn)方法、粉末使用及裝粉末的膠囊的具體內(nèi)容可在Bechtold-Peters等的國際專利公告WO 02/30389A1中研究。生產(chǎn)含有很大量賦形劑與很小量例如噻托銨的制劑需要特別小心以獲得最終穩(wěn)定且穩(wěn)固的方法。
依照本發(fā)明，本文中經(jīng)吸入給予的純品噻托銨的釋放微細(xì)顆粒劑量(FPD)不受限制，且通?？稍?至25μg的范圍內(nèi)，包括5、10、15與20μg。所選的劑量大小通常由內(nèi)科醫(yī)生規(guī)定并根據(jù)患者的年齡、體重、性別與病癥的嚴(yán)重性確定。然而，干燥的噻托銨粉末通常以化合物存在，例如鹽。根據(jù)所述物質(zhì)，例如實(shí)施例中的噻托銨，的優(yōu)選化學(xué)組合物，常常調(diào)整制劑質(zhì)量以得到與預(yù)定劑量的純品噻托銨相應(yīng)的效果。例如，如果噻托溴銨單水合物用作活性組分，典型的FPD落在1.25至31.25μg的范圍內(nèi)，裝載于用于給藥目的的吸入器中的校正定量劑量必須調(diào)節(jié)以防預(yù)知的損失，例如所述吸入劑量的殘留與或多或少的有效解聚集。
粉末流動(dòng)性制劑的粉末流動(dòng)性在建立穩(wěn)固的使用容量或重量分裝方法的生產(chǎn)方法上是重要的。兩種性質(zhì)具有主要的重要性，它們是粒徑顆粒表面物理中值粒徑大于25μm且粒度分布很窄，通常小于5％的顆粒(質(zhì)量)小于10μm的賦形劑顆粒一般顯示好的流動(dòng)性，且特別適合用在與噻托銨的混合物中。賦形劑或API的大顆?？梢宰鳛樾☆w粒的載體，在這種情況下為噻托銨小顆粒的載體。對于吸入目的，通常選擇質(zhì)量中值粒徑在10至250μm范圍內(nèi)的載體顆粒，包括30、50、70、100、130、160、190與220μm。在這個(gè)范圍內(nèi)選擇的最佳中值粒徑取決于許多因素，例如載體物質(zhì)類型、需達(dá)到的粉末流動(dòng)性程度、吸入器類型及在所制得的藥物吸入過程中解聚集的容易程度?？色@得適合作為用于含噻托銨的制劑中的特定賦形劑的多種商品級別的Respitos(具幾種規(guī)定粒徑分布的DMV達(dá)400μm的乳糖單水合物)，例如SV003的商品級。當(dāng)顆粒經(jīng)修飾具有很光滑的表面時(shí)，物理中值粒徑降至10μm的均勻均一的噻托銨粉末制劑也可提供好的流動(dòng)性，因此改善制劑的流動(dòng)性。實(shí)驗(yàn)室測試顯示達(dá)20％的API微細(xì)顆粒(w/w)，即小于10μm，可能與較大的顆?；旌?，即大于25μm，并仍保持穩(wěn)定的具很好FPD性質(zhì)的制劑。一般而言，當(dāng)使用容量劑量形成方法時(shí)，大顆粒占大于80％(w/w)的劑量。
容量劑量形成法可行的下限在0.5至1mg范圍內(nèi)。很難生產(chǎn)較小的劑量并仍保持劑量間低的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差在10％的水平。于是，通常制劑質(zhì)量在1至10mg范圍內(nèi)。
用于包含在噻托銨制劑中的合適的賦形劑包括單糖、二糖、聚交酯、寡糖與多糖、多元醇、聚合物、鹽或這些組物質(zhì)的混合物，例如葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、乳糖單水合物、無水乳糖[即在乳糖分子無結(jié)晶水存在]、蔗糖、麥芽糖、右旋糖酐、山梨醇、甘露醇、木糖醇、氯化鈉、碳酸鈣。乳糖是一種特別的賦形劑。
在我們的發(fā)現(xiàn)中，考慮到噻托銨粉末的潮濕敏感性，不管所提出的賦形劑的功能，在選擇包含于含有噻托銨的制劑中之前，任何提出的賦形劑的含水性必須是適當(dāng)?shù)?。劑量形成后在包在所述混合粉末制劑的容器?nèi)釋放許多水分的賦形劑可以不利地影響所包含的活性粉末，以致所得FPD在劑量形成后迅速變差。因此，與噻托銨混合的賦形劑應(yīng)主要選自可接受的賦形劑，就不管貯存過程中周圍環(huán)境的正常變化這些物質(zhì)將不會不利地影響有關(guān)產(chǎn)品有效期的活性藥物FPD而言，這些賦形劑具好的含水性。合適的干燥的賦形劑包括上述那些種類的物質(zhì)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，選擇乳糖為“干燥”的賦形劑且最優(yōu)選乳糖單水合物用于與噻托銨的混合物。選擇乳糖為賦形劑的一個(gè)原因是它具有低且恒定的水分吸附等溫線的固有性質(zhì)。如果符合其它必需的性質(zhì)，也可以考慮使用具有相似或更低的吸附等溫線的賦形劑。
劑量形成、裝載與容器密封過程中的周圍環(huán)境應(yīng)密切控制。溫度應(yīng)優(yōu)選低于25℃，相對濕度應(yīng)優(yōu)選低于15％Rh。在劑量形成步驟，粉末制劑也應(yīng)保持盡可能干燥。注意這些將保證只有很小的可接受量的水分與所述劑量一起包入容器中，不足以對潮濕敏感物質(zhì)與FPD的穩(wěn)定性產(chǎn)生威脅。在包裝階段顯示藥物產(chǎn)品定量劑量的微細(xì)顆粒劑量高的藥物制劑(例如噻托銨)的初始微細(xì)顆粒百分率(FPF)在高度防滲密封容器中保持。因而，如用DPI釋放預(yù)定量劑量，藥物產(chǎn)品的有效期不會受加工、貯存與釋放過程中周圍環(huán)境的正常變化影響。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，出于聯(lián)用抗膽堿能藥物與其它用于治療例如呼吸道疾病的藥物的目的，除所選賦形劑外，噻托銨可以與一種或多種其它藥理活性組分(API)混合或配制。本發(fā)明包括噻托銨的這種應(yīng)用，其中噻托銨與其它藥物組成配方，接著從此配方生產(chǎn)、分裝定量劑量并密封于干燥防潮的高度防滲密封容器內(nèi)，所述容器計(jì)劃插入依照特定給藥方案或使用者需要給藥的DPI中。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，至少一種所選的API可以代替一種或多種所選賦形劑，以使噻托銨劑量與所加入的API的總和滿足所有關(guān)于相容性、含水性、FPD穩(wěn)定性、藥效與總劑量質(zhì)量的要求。物質(zhì)與噻托銨的有趣聯(lián)合的實(shí)例包括吸入用甾體類藥物例如布地奈德、氟替卡松、羅氟奈德、莫美他松、環(huán)索奈德。
抗組胺藥例如依匹斯汀、西替利嗪、氮斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、dirnetindene、氯馬斯汀、巴米品、cexchlorpheniramine、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、異丙嗪，依巴斯汀、地氯雷他定(desloratidine)與美克洛嗪。
擬β-受體活性劑例如福莫特羅、沙美特羅、沙丁胺醇、硫酸特布他林。
PDEIV抑制劑例如3′，5′-環(huán)核苷酸磷酸二酯酶及其衍生物。
腺苷A2a受體激動(dòng)劑例如Ribofuranosylvanamide及其衍生物、公告WO 02/94273中描述的物質(zhì)。
直接裝有噻托銨制劑的本發(fā)明的密封干燥高度防滲容器可以是泡罩形式，且它可以例如包含平的劑量床或鋁箔內(nèi)成型的腔室或聚合物材料內(nèi)模壓的腔室，使用高度防滲密封箔片，如鋁或鋁與聚合物材料的組合，抗?jié)駳膺M(jìn)入。密封干燥高度防滲容器可形成吸入劑裝置的一部分或它可形成計(jì)劃插入吸入劑裝置中給藥的獨(dú)立部分的一部分。前述在C-haler試驗(yàn)中使用的密封高度防滲容器具以下數(shù)據(jù)·容器內(nèi)容積100mm3·有效擴(kuò)散面積46mm2·擴(kuò)散常數(shù)在23℃與差示(differential)Rh＝50％下24小時(shí)，0.044g/mm2用不同的方式表達(dá)，在這種情況下，水分向容器內(nèi)的擴(kuò)散速度是在23℃、設(shè)定的Rh驅(qū)動(dòng)差值為50％下每24小時(shí)20g/m3。C-haler試驗(yàn)結(jié)果顯示所用的容器足以保護(hù)制劑14天。因而，本發(fā)明使人認(rèn)識到要適合最長2周的使用期，例如具上述大小裝有噻托銨制劑的密封高度防滲容器在23℃與差示Rh＝50％下，24小時(shí)的水傳送速度不應(yīng)超過20g/m3。C-haler試驗(yàn)的結(jié)果可以調(diào)換成一組置于不同類型容器上的要求，例如泡罩。與C-haler筒具相似大小的泡罩應(yīng)使用一種典型的高質(zhì)量材料如50μm PCTFE/PVC制成，所述材料剛剛達(dá)到C-haler容器的擴(kuò)散常數(shù)(如再計(jì)算成@38℃與90％Rh，＝0.118g/m3)。如果一種裝有含噻托銨的容器的裝置預(yù)期使用長于2周的時(shí)間，則應(yīng)使用更能防潮的容器以保護(hù)FPD。
我們的試驗(yàn)顯示依照本申請所述方法開發(fā)的含噻托銨與至少一種賦形劑的組合物具特別好的FPD數(shù)據(jù)，且如果裝入高度防滲密封容器所述組合物隨時(shí)間推移及在使用期間穩(wěn)定。
為了開發(fā)具有受控的含水性的噻托銨制劑，首先應(yīng)進(jìn)行所選賦形劑的理化性質(zhì)研究。吸附等溫線性質(zhì)將給出關(guān)于制劑對其周圍環(huán)境的不同溫度與相對濕度將如何反應(yīng)的信息。一個(gè)很重要的問題也是根據(jù)所述賦形劑在環(huán)境中受干擾后需要很長時(shí)間達(dá)穩(wěn)態(tài)的事實(shí)建立的一些賦形劑的“記憶”。對含噻托銨的制劑合適的賦形劑是如同乳糖單水合物的賦形劑。乳糖單水合物的等溫線具三個(gè)重要性質(zhì)·低絕對含水量·相對濕度變化后絕對含水量變化低·在使用溫度條件下非常穩(wěn)定低絕對含水量保證當(dāng)賦形劑內(nèi)存在的水分量低時(shí)，來自穩(wěn)定環(huán)境的干擾對噻托銨劑量將不會有大的影響。不同相對濕度下絕對含水量變化低保證賦形劑無“記憶”且在裝入高度防滲容器前于給定相對濕度下賦形劑可容易地進(jìn)入穩(wěn)態(tài)。溫度穩(wěn)定性保證高度防滲密封層內(nèi)的吸附與解吸附將盡可能小地影響API。
圖2顯示現(xiàn)今用于Spiriva產(chǎn)品的明膠與乳糖單水合物的等溫線作為潮濕敏感的噻托銨制劑壞的與好的賦形劑或材料的選擇的實(shí)例。如果API量低，賦形劑的作用通常很大。當(dāng)使用容量劑量形成法，制劑必須具備一定的物理流動(dòng)性使得有必要加入較大賦形劑顆粒于制劑中。對于Spiriva制劑形式的噻托銨，API與賦形劑之間的關(guān)系超過1∶250，這意味著賦形劑性質(zhì)的小變化，例如其含水性，可對API與制劑性能產(chǎn)生極大影響。如使用電場劑量分裝技術(shù)(ELFID)劑量形成法，API與賦形劑之間的關(guān)系可以限制小于1∶10，使賦形劑變化的影響比容量劑量形成法的影響的重要性小得多。
對上述關(guān)于選擇合適賦形劑的考慮的好的理解是必要的，以保證如果一劑量的制劑裝入高度防滲容器，即使所述容器受周圍氣候的大變化影響，抗膽堿能物質(zhì)的FPD將不會變化。
因此，為了開發(fā)提供從預(yù)定量干粉吸入劑釋出最佳可能的FPD的噻托銨制劑，也必須考慮一種生產(chǎn)最優(yōu)化的含API與賦形劑的制劑的方法。見圖4中舉例說明的流程圖。選擇噻托銨為很強(qiáng)效藥物的實(shí)例，首先必須稀釋?？墒褂靡韵路椒?.第一步，確定噻托銨制劑的最小容量劑量質(zhì)量。雖然最近改進(jìn)的劑量形成方法可安全地規(guī)定最小劑量質(zhì)量低于500μg，但通常實(shí)踐中最小劑量質(zhì)量在1000至5000μg范圍內(nèi)。稀釋比率遵循規(guī)定的噻托銨化合物質(zhì)量與規(guī)定的最小劑量質(zhì)量的計(jì)算結(jié)果。
2.可供選擇的方法A；噻托銨粉末制劑的均勻混合物在第二步，優(yōu)選用物理粒徑＞25μm的干燥賦形劑使用產(chǎn)生均勻混合物的方法稀釋噻托銨粉末以獲得準(zhǔn)確的所確定的最小劑量質(zhì)量。優(yōu)選地，這一步驟以連續(xù)或分批方法通過干法將賦形劑與噻托銨粉末混合在一起進(jìn)行。
3.可供選擇的方法B；均勻均一的噻托銨粉末制劑在第二步，使用干燥賦形劑稀釋噻托銨粉末以獲得準(zhǔn)確的所確定的最小劑量質(zhì)量，并恰當(dāng)?shù)貙①x形劑加入此步驟以制備均一的噻托銨顆粒。例如，這個(gè)步驟可以是噴霧干燥或冷凍干燥。
為保護(hù)FPD達(dá)制劑恰好霧化的點(diǎn)，提出了在制劑開始霧化前于瞬間打開制劑容器的一小部分的方法，所述方法可在我們的公告WO02/24266A1中具體研究，此公告據(jù)此通過引用全文包括在本說明書中。在本文中，因?yàn)楹舫隹諝庵泻扛?，防止將要吸入制劑的DPI使用者的自主或非自主呼氣到達(dá)所選制劑也是重要的。在我們的公告US 6,439,227B1中公開了一種裝置，所述公告據(jù)此通過引用全文包括于本說明書，如使用者呼氣，所述裝置關(guān)閉DPI，以使呼出空氣不到達(dá)DPI中的制劑容器與所選制劑。所述裝置也控制刀具與吸入嘴的釋放以使直到由于使用者的吸入作用產(chǎn)生一定的選定的壓降，刀具才能打開容器且吸入空氣才能開始霧化制劑。
本發(fā)明使人認(rèn)識到防止來自使用者或環(huán)境空氣的潮濕空氣在吸入前到達(dá)制劑中粉末的重要性，并強(qiáng)調(diào)使制劑優(yōu)選在與裝有制劑的容器密封的破損直接接觸時(shí)可以霧化的重要性。優(yōu)選地，容器密封破損后，制劑暴露于環(huán)境空氣的時(shí)間不應(yīng)超過2分鐘，否則當(dāng)制劑最后釋放時(shí)FPD將下降，因?yàn)猷缤袖@可受環(huán)境空氣中濕氣的不利影響，即使粉末僅暴露2分鐘。
在單次吸入過程中吸入劑提供制劑從高度防滲密封容器的延長釋放構(gòu)成一個(gè)釋放噻托銨粉末制劑的吸入劑的優(yōu)選實(shí)施方案。優(yōu)選在吸入劑應(yīng)用如我們的公告US 2003/0192539A1中所述的空氣剃刀法中，以在釋放給使用者時(shí)有效地并逐漸霧化制劑。足夠令人驚訝的是，在Spiriva制劑中包含噻托銨的劑量上應(yīng)用吸入劑延長釋放與使用空氣剃刀法導(dǎo)致FPD為來自現(xiàn)有技術(shù)水平HandiHaler的至少兩倍大。見圖4與5中舉例說明的制劑實(shí)例。
在圖4與5中，附圖的標(biāo)注數(shù)字11-32，在兩個(gè)不同的干燥粉末藥物制劑的實(shí)施方案的兩幅圖中同樣的數(shù)字表示同樣的組成部分，所述制劑包含裝載于如圖所示的容器的劑量床上的噻托銨粉末配方，所述實(shí)施方案在此以非限制性的實(shí)例列出。
圖4舉例說明劑量21的側(cè)視圖與頂視圖，所述劑量裝載于高度防滲容器的劑量床11上，所述劑量用高度防滲密封層31防潮密封。
圖5舉例說明劑量21的側(cè)視圖與頂視圖，所述劑量裝載于高度防滲容器的劑量床11上，所述劑量用高度防滲密封層31與32防潮密封。
本文所用短語“選自由......組成的一組/選自”，“選自”等等包括指定材料的混合物。本文提及的所有參考文獻(xiàn)、專利、申請、試驗(yàn)、標(biāo)準(zhǔn)、專利說明書、公告、手冊、課本、文章、用法說明書等通過引用結(jié)合于本文。如規(guī)定了一個(gè)數(shù)字限制或范圍，其端點(diǎn)包括在內(nèi)。如清楚寫出的一樣，數(shù)字限制或范圍內(nèi)的所有數(shù)值與次級范圍也明確包括在內(nèi)。
上述本發(fā)明的書面描述提供了制作與使用它的方式與方法，以便任何本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員能夠同樣制作與使用，這種允許特別地提供給附加權(quán)利要求書的受試物質(zhì)，所述權(quán)利要求書組成原始描述的一部分，并包括以下發(fā)明概念一種預(yù)定量的干粉吸入劑，所述吸入劑包含干燥粉末藥物制劑與容器，其中干燥粉末藥物制劑裝載于所述容器內(nèi)并包含噻托銨顆粒與至少一種干燥賦形劑的顆粒，所述容器組成干燥高度防滲密封層，由此所述容器的高度防滲密封層防止?jié)駳膺M(jìn)入，因而保護(hù)干燥粉末藥物制劑，且所述容器內(nèi)的干燥粉末藥物制劑通過容量或電場劑量形成方法形成；所述的至少一種干燥賦形劑以直徑10μm或更大的微細(xì)的顆粒存在于藥物制劑中，且所述的至少一種干燥賦形劑包含選自單糖、二糖、聚丙交酯、寡糖與多糖、多元醇、聚合物、鹽及其混合物的賦形劑；所述的至少一種干燥賦形劑以直徑25μm或更大的顆粒及超過80％(重量)的量存在于藥物制劑中，且所述的至少一種干燥賦形劑包含選自單糖、二糖、聚交酯、寡糖與多糖、多元醇、聚合物、鹽及其混合物的賦形劑；所述干燥高度防滲密封層由選自金屬、熱塑性塑料、玻璃、硅、氧化硅及其混合物的材料形成；修改吸入器以使干燥粉末制劑給藥通過提供延長的劑量釋放的干粉吸入劑的吸入進(jìn)行；所述賦形劑選自乳糖、無水乳糖、乳糖單水合物及其混合物；所述干燥高度防滲密封層包含平的鋁箔，任選與一種或多種聚合物壓制成片；所述容器形成由聚合物材料形成的腔室，所述聚合物材料選擇來給予所述容器高度防滲密封性質(zhì)；所述容器形成由聚合物材料與為其提供高度防滲密封性質(zhì)的高度防滲密封層一起形成的腔室；所述容器是干粉吸入劑的一部分；所述容器為適合插入干粉吸入劑的獨(dú)立部分；所述容器為包含適合插入干粉吸入劑的主要部分與將此主要部分包入防潮包裝的次要部分的獨(dú)立部分；所述干燥粉末藥物制劑用于治療呼吸道疾?。凰龈叨确罎B密封層由可剝離的箔片組成；所述高度防滲密封層為包括多個(gè)完整貯庫的硬的整體貯藥庫；所述高度防滲密封層是一個(gè)具有第一與第二個(gè)表面用箔片密封的隔室，所述箔片在吸入前可破裂；從干粉吸入劑中釋放的藥物劑量顯示超過預(yù)定量劑量的20％與釋放劑量的40％；所述干燥粉末藥物制劑還包含至少一種另外的選自可吸入甾體類藥物、煙酰胺衍生物、β-受體激動(dòng)劑、擬β-受體活性藥物、抗組胺藥、腺苷A2A受體、PDE4抑制劑、多巴胺D2受體激動(dòng)劑及其混合物的活性藥用組分；所述的至少一種第二個(gè)另外的藥用組分選自布地奈德、氟替卡松、羅氟奈德、莫美他松、環(huán)索奈德、依匹斯汀、西替利嗪、氮斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、dirnetindene、氯馬斯汀、巴米品、cexchlorpheniramine、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、異丙嗪，依巴斯汀、地氯雷他定、美克洛嗪、福莫特羅、沙美特羅、沙丁胺醇、硫酸特布他林、3′，5′-環(huán)核苷酸磷酸二酯酶及其衍生物、ribofuranosylvanamide及其混合物；一種裝在容器內(nèi)由容量或電場劑量形成方法形成的干燥粉末藥物制劑，所述制劑包含噻托銨顆粒與至少一種干燥賦形劑顆粒，其中所述容器組成干燥高度防滲密封層防止?jié)駳膺M(jìn)入并因而保護(hù)干燥粉末藥物制劑。
如上述說明書清楚闡明的，本發(fā)明的另一個(gè)特定實(shí)施方案為一種干粉吸入劑，所述吸入劑包含裝載在適合用于干粉吸入劑的容器內(nèi)的干燥粉末藥物制劑，其中所述干燥粉末藥物制劑包含噻托銨顆粒；與至少一種干燥賦形劑顆粒；且其中所述容器組成干燥高度防滲密封層防止?jié)駳膺M(jìn)入并保護(hù)干燥粉末藥物制劑。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述藥物制劑用所述容器保持干燥，以便例如分裝階段的初始FPD在例如40℃與75％Rh下保持14天?？蛇x地，或另外地，本發(fā)明所述包含密封高度防滲的容器優(yōu)選在23℃與差示Rh＝50％下24小時(shí)的水分傳送速度不超過20g/m3?？蛇x地，或另外地，本發(fā)明所述包含密封高度防滲的容器不影響噻托銨FPD-例如，在產(chǎn)品的預(yù)期有效期保持一致的FPD。
提出上述描述以使本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能制作并使用本發(fā)明，且上述描述在一個(gè)特定的申請及其要求的內(nèi)容中提供。特定實(shí)施方案的多種改進(jìn)對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將是很顯而易見的，本文中定義的通用原理可以應(yīng)用于其它實(shí)施方案與申請中而不會偏離本發(fā)明的精神與范圍。因而，本發(fā)明不限于所示的實(shí)施方案，而是符合與本文所公開的原理與特征一致的最廣泛的范圍。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)定量干粉吸入劑，所述吸入劑包含干燥粉末藥物制劑與容器，其特征為所述干燥粉末藥物制劑裝載于所述容器內(nèi)并包含噻托銨顆粒與至少一種干燥賦形劑顆粒；所述容器組成干燥高度防滲密封層，由此所述容器的高度防滲密封層防止?jié)駳膺M(jìn)入因而保護(hù)所述干燥粉末藥物制劑；且所述容器內(nèi)的所述干燥粉末藥物制劑用容量或電場劑量形成方法形成。
2.權(quán)利要求1的預(yù)定量干粉吸入劑，其特征為所述的至少一種干燥賦形劑以直徑10μm或更大的微細(xì)的顆粒存在于藥物制劑中；且所述的至少一種干燥賦形劑包含選自單糖、二糖、聚交酯、寡糖與多糖、多元醇、聚合物、鹽及其混合物的賦形劑。
3.權(quán)利要求1的預(yù)定量干粉吸入劑，其特征為所述的至少一種干燥賦形劑以直徑25μm或更大的顆粒及超過80％重量的量存在于藥物制劑中；且所述的至少一種干燥賦形劑包含選自單糖、二糖、聚交酯、寡糖與多糖、多元醇、聚合物、鹽及其混合物的賦形劑。
4.權(quán)利要求1的預(yù)定量干粉吸入劑，其特征為所述干燥高度防滲密封層由選自金屬、熱塑性塑料、玻璃、硅、氧化硅及其混合物的材料形成。
5.權(quán)利要求1的預(yù)定量干粉吸入劑，其特征為改造吸入劑以使干燥粉末制劑的給藥通過提供延長的劑量釋放的干粉吸入劑的吸入進(jìn)行。
6.權(quán)利要求1的預(yù)定量干粉吸入劑，其特征為所述賦形劑選自乳糖、無水乳糖、乳糖單水合物及其混合物。
7.權(quán)利要求1的預(yù)定量干粉吸入劑，其特征為所述干燥高度防滲密封層包含平鋁箔，任選與一種或多種聚合物壓制成片。
8.權(quán)利要求1的預(yù)定量干粉吸入劑，其特征為所述容器形成由聚合物材料形成的腔室，所述聚合物材料被選用來賦予所述容器高度防滲密封性質(zhì)。
9.權(quán)利要求1的預(yù)定量干粉吸入劑，其特征為所述容器形成由聚合物材料與為其提供高度防滲密封性質(zhì)的高度防滲密封層一起形成的腔室。
10.權(quán)利要求1的預(yù)定量干粉吸入劑，其特征為所述容器是所述干粉吸入劑的一部分。
11.權(quán)利要求1的預(yù)定量干粉吸入劑，其特征為所述容器為適合插入所述干粉吸入劑的獨(dú)立部分。
12.權(quán)利要求1的預(yù)定量干粉吸入劑，其特征為所述容器為包含適合插入所述干粉吸入劑的主要部分與將此主要部分包入防潮包裝的次要部分的獨(dú)立部分。
13.權(quán)利要求1的預(yù)定量干粉吸入劑，其特征為所述高度防滲密封層由可剝離的箔片組成。
14.權(quán)利要求1的預(yù)定量干粉吸入劑，其特征為所述高度防滲密封層為包括多個(gè)完整貯庫的硬質(zhì)整體貯藥庫。
15.權(quán)利要求1的預(yù)定量干粉吸入劑，其特征為所述高度防滲密封層是具有第一與第二表面用箔片密封的隔室，所述箔片在吸入前可破裂。
16.權(quán)利要求1的預(yù)定量干粉吸入劑，其特征為從所述干粉吸入劑中釋放的藥物劑量占預(yù)定量劑量的20％以上，占釋放劑量的40％以上。
17.權(quán)利要求1的預(yù)定量干粉吸入劑，其特征為所述干燥粉末藥物制劑還包含至少一種另外的選自可吸入甾體類藥物、煙酰胺衍生物、β-受體激動(dòng)劑、擬β-受體活性藥物、抗組胺藥、腺苷A2A受體、PDE4抑制劑、多巴胺D2受體激動(dòng)劑及其混合物的活性藥用組分。
18.權(quán)利要求18的預(yù)定量干粉吸入劑，其特征為所述的至少一種第二另外的藥用組分選自布地奈德、氟替卡松、羅氟奈德、莫美他松、環(huán)索奈德、依匹斯汀、西替利嗪、氮斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、dirnetindene、氯馬斯汀、巴米品、cexchlorpheniramine、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、異丙嗪、依巴斯汀、地氯雷他定、美克洛嗪、福莫特羅、沙美特羅、沙丁胺醇、硫酸特布他林、3′，5′-環(huán)核苷酸磷酸二酯酶及其衍生物、ribofuranosylvanamide及其混合物。
19.一種裝在容器內(nèi)由容量或電場劑量形成方法形成的干燥粉末藥物制劑，所述制劑包含噻托銨顆粒與至少一種干燥賦形劑顆粒，其特征為所述容器組成干燥高度防滲密封層以防止?jié)駳膺M(jìn)入并因而保護(hù)干燥粉末藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及預(yù)定量干粉吸入劑，這種吸入劑配有干粉劑量的噻托銨和賦形劑，裝在包含干燥、高度防滲密封層的容器中，避免濕氣透過從而使粉末劑量的微細(xì)顆粒結(jié)構(gòu)得以保存。干粉劑量由體積定量法或電場劑量形成法形成。本發(fā)明還涉及裝在上述容器中的噻托銨的干粉劑量。該干粉吸入劑和本發(fā)明的干粉劑量打算用于治療哮喘和其它呼吸道疾病。
文檔編號A61P11/08GK1913872SQ200480041212
公開日2007年2月14日 申請日期2004年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月3日
發(fā)明者M·邁爾曼, S·卡蘭德, A·尼米 申請人:麥克羅德格公司