專(zhuān)利名稱(chēng)：治療套細(xì)胞淋巴瘤的cci－779的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及與3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸的瑞帕霉素42-酯(CCI-779)在套細(xì)胞淋巴瘤的治療或抑制中的應(yīng)用。
與3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸的瑞帕霉素42-酯(CCI-779)是瑞帕霉素的酯。瑞帕霉素，也稱(chēng)作西羅莫司，是吸水鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯三烯抗生素。瑞帕霉素的羥基酯，包括CCI-779的制備和應(yīng)用公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)利5,362,718和6,277,983。
CCI-779已被認(rèn)為對(duì)多種腫瘤細(xì)胞類(lèi)型具有體外和體內(nèi)活性。據(jù)假設(shè)CCI-779延遲重量的經(jīng)常或腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間。這種作用劑量比細(xì)胞毒性藥物更加具有典型的細(xì)胞抑制作用并且類(lèi)似于西羅莫司。
CCI-779與胞質(zhì)蛋白質(zhì)FKBP結(jié)合并形成復(fù)合物，它抑制一種酶mTOR(瑞帕霉素的哺乳動(dòng)物靶向，也稱(chēng)作FKBP12-瑞帕霉素締合的蛋白質(zhì)[FRAP])。mTOR的激酶活性的抑制作用抑制了多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括細(xì)胞因子刺激的細(xì)胞增殖，mRNAs翻譯為數(shù)種調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的G1相的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，和IL-2誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，從而阻止了細(xì)胞周期從G1向S的進(jìn)程。
套細(xì)胞淋巴瘤，一種位于淋巴結(jié)的套區(qū)域內(nèi)的B-淋巴細(xì)胞的癌癥，它是一種獨(dú)特亞型的非Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)，其特征在于bcl-1基因(t(11；14)(ql3q32))的特異性易位和基因產(chǎn)物細(xì)胞周期蛋白D1的后續(xù)過(guò)渡生成。原癌基因bcl-1(它為B-細(xì)胞淋巴瘤/白血病林分)是5個(gè)位于染色體11的部分上并且易位在MCL中的基因之一。淋巴細(xì)胞的獨(dú)特性質(zhì)，和特別是位點(diǎn)bcl-1占據(jù)染色體14上說(shuō)明了MCL細(xì)胞的至少某些奇特行為。
MCL占全部NHL的約10％。發(fā)作的中段年齡為60歲并且在男性中的發(fā)病率較高[Decaudin，D.，等.，Leuk lymphoma 37181-4(2000)]。患者通常在早期表現(xiàn)出來(lái)并且常常涉及結(jié)節(jié)外位置。例如，一些患者表現(xiàn)出突出的淋巴細(xì)胞增多并且可能是慢性淋巴細(xì)胞白血病的錯(cuò)誤[Wong，K.F.等，Cancer 86850-7(1999)]。其他表現(xiàn)為在結(jié)腸內(nèi)多發(fā)性息肉，其可能導(dǎo)致胃腸道出血[Hashimoto，Y.等，HumPathol 30581-7(1999)]。另一異常表現(xiàn)是大塊脾大和輕微淋巴結(jié)病[Molina，T.J.，等，Virchows Arch 437591-8(2000)]。具有MCL的患者已被證實(shí)比其他具有3-4年的中等存活率的低級(jí)別組織學(xué)的患者明顯難以預(yù)后[Weisenburger，D.D.，等，Am J Hematol 64190-6(2000)；Hiddemann，W.，等，Journal of Clinical Oncology 161922-30(1998)；Samaha，H.，等，Leukemia 121281-7，(1998)；Callea，V.，等Haematologica83993-7(1998)]。
盡管有嘌呤核苷類(lèi)似物、干細(xì)胞移植和利妥?，?shù)膯慰寺】贵w貼療法的有效性，MCL的治療仍然是問(wèn)題。這些藥征分別可以在MCL中產(chǎn)生腫瘤反應(yīng)，但疾病通常會(huì)復(fù)發(fā)并且需要進(jìn)一步治療。沒(méi)有一種治療方案可以被認(rèn)為對(duì)于患有新的、未治療MCL的患者來(lái)說(shuō)是選擇的療法。大多數(shù)患者采用利妥希瑪與化療-通常R-CHOP或嘌呤核苷類(lèi)似物和利妥?，?shù)穆?lián)合形式。符合高劑量療法并且干細(xì)胞支持的患者通常在首次緩解中移植。
不到50％的MCL患者達(dá)到完全緩解(CR)并且現(xiàn)有療法和少說(shuō)患者達(dá)到持久的緩解。典型方案是患者對(duì)化療產(chǎn)生反應(yīng)，但該反應(yīng)通常部分的且發(fā)展的時(shí)間縮短[Oinonen，R.，等，European Journal of Cancer34329-36(1998)]。
外膜細(xì)胞淋巴瘤一旦復(fù)發(fā)后仍然是難以治療的疾病并且患者通常用符合方案治療并且治療之間的進(jìn)程時(shí)間較短。
發(fā)明概述本發(fā)明提供CCI-779在制備用于治療或抑制對(duì)象中的套細(xì)胞淋巴瘤的藥物中的應(yīng)用。
一方面，本發(fā)明提供治療或抑制套細(xì)胞淋巴瘤的藥物組合物，它在單位劑型中含有與藥學(xué)可接受載體結(jié)合的CCI-779。
另一方面，本發(fā)明提供含有對(duì)于一個(gè)個(gè)體哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)治療套細(xì)胞淋巴瘤的一個(gè)療程的藥物包裝，包括在動(dòng)物劑型中具有CCI-779的容器。
本發(fā)明的其他方面和優(yōu)點(diǎn)根據(jù)本發(fā)明的下列詳述來(lái)說(shuō)是清楚的。
發(fā)明詳述所以，本發(fā)明提供抑制用于治療或抑制套細(xì)胞淋巴瘤的方法和套盒。
按照本發(fā)明所用的，術(shù)語(yǔ)″治療″是指通過(guò)給該哺乳動(dòng)物提供有效量的CCI-779治療患有套細(xì)胞淋巴瘤的哺乳動(dòng)物，并且目的在于抑制該哺乳動(dòng)物中的淋巴瘤的生長(zhǎng)，根除淋巴瘤，或減輕淋巴瘤。
按照本發(fā)明所用的，術(shù)語(yǔ)″抑制″是指通過(guò)給哺乳動(dòng)物提供有效量的CCI-779抑制患有或傾向于發(fā)展為該疾病的哺乳動(dòng)物中的套細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)作或進(jìn)程。
按照本發(fā)明所用的，術(shù)語(yǔ)″提供″是指直接施用CCI-779或施用CCI-779的在體內(nèi)形成有效量的CCI-779的前藥、衍生物、藥學(xué)鹽或類(lèi)似物。在整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中，術(shù)語(yǔ)″CCI-779″包括CCI-779，和其前藥、衍生物、藥學(xué)鹽或類(lèi)似物，它給對(duì)象提供有效量的CCI-779。
CCI-779的制備公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)利5,362,718中，其在此引入作為參考。CCI-779的區(qū)域特異性合成公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)利6,277,983中，其在此引入作為參考。另一CCI-779的區(qū)域特異性合成方法公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)10/903,062中，提交于2004年6月30日，和其同族國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/US2004/22860，提交于2004年7月15日。
雖然本發(fā)明舉例說(shuō)明了CCI-779的應(yīng)用，應(yīng)推定其他瑞帕霉素類(lèi)化合物可以在本發(fā)明中代替CCI-779使用。術(shù)語(yǔ)″瑞帕霉素″定義了一類(lèi)免疫抑制化合物，其含有基本瑞帕霉素核。本發(fā)明的瑞帕霉素類(lèi)化合物包括化學(xué)上和生物學(xué)上改性為瑞帕霉素核的衍生物同時(shí)仍然保持免疫抑制性質(zhì)的化合物。所以，術(shù)語(yǔ)″瑞帕霉素″包括瑞帕霉素的酯，醚，污，腙和羥胺，以及瑞帕霉素核上的官能團(tuán)已被修飾的瑞帕霉素，例如通過(guò)還原或氧化反應(yīng)。術(shù)語(yǔ)″瑞帕霉素″也包括瑞帕霉素類(lèi)的藥學(xué)可接受鹽，它能夠形成鹽，由于含有酸性或堿性部分。
優(yōu)選瑞帕霉素化合物選自瑞帕霉素，[RapamuneTMbrand西羅莫司，Wyeth，Madison，NJ]，或42-O-(2-羥基)乙基瑞帕霉素。其他適合的瑞帕霉素類(lèi)包括，例如AP23573[Ariad]，F(xiàn)K-506，RAD001(everolimus)和TAFA-93，瑞帕霉素的一種前藥[Isotechnika Inc]。
CCI-779治療或抑制套細(xì)胞淋巴瘤的性能在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。簡(jiǎn)單而言，18患者(平均年齡72歲，38-89歲間)用250mg CCI-779的靜脈內(nèi)劑量在為期四周治療期的第1、8、15和22天時(shí)給藥，最多12個(gè)周期。這些患者中，15人是處于IV期，2人處于III期，并且1人處于II期。這個(gè)患者組中總反應(yīng)率為44.4％(95％CI；24％-68％)并且由此滿(mǎn)足了作為功效的早期證據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)。一名患者具有完全反應(yīng)(CR)，和7名患者出現(xiàn)部分反應(yīng)(PR)。只有3名患者在周期結(jié)束之前發(fā)展?；谠撆R床試驗(yàn)中得到的結(jié)果，CCI-779有效治療或抑制套細(xì)胞淋巴瘤。
當(dāng)利用CCI-779治療或抑制套細(xì)胞淋巴瘤時(shí)，應(yīng)給對(duì)象提供10-250mg的CCI-779/周的周劑量。治療通常由月周期組成，該月周期由每周劑量給藥方案組成，雖然可以選擇每周或每?jī)芍苤芷凇?duì)象可以接受1-12個(gè)連續(xù)月周期。或者，對(duì)象可以進(jìn)行1個(gè)周期，停止治療，并且隨后進(jìn)行另一個(gè)周期。
口服或靜脈內(nèi)輸注是優(yōu)選的給藥途徑，并且靜脈內(nèi)更加優(yōu)選。初始靜脈內(nèi)劑量通常推薦為比口服劑量小10倍。例如，靜脈內(nèi)劑量可以是10mg/周-175mg/周的范圍，或20mg/周-150mg/周，或更希望25mg/周-75mg/周；然而，口服劑量可以是100mg/周-250mg/周的范圍，125mg/周-225mg/周，或150mg/周-200mg/周?？诜?、非腸道、鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)給藥的精確劑量應(yīng)由給藥的醫(yī)生基于經(jīng)驗(yàn)和被治療個(gè)體對(duì)象來(lái)判斷。
治療一般應(yīng)由小于化合物的最佳劑量的劑量開(kāi)始。此后增加劑量直至在該情況下達(dá)到最佳效果。任選地，劑量隨后根據(jù)希望或需要在1周、2周或周期內(nèi)減少。
優(yōu)選地，該藥物組合物是單位劑型，例如片劑、膠囊或再填充瓶劑或注射劑。以這種形式，該組合物以單位劑量分次給藥，該單位劑量含有適量的活性成分；該單位劑型可以是包裝的組合物，例如，包裝的散劑、瓶劑、安瓿、預(yù)填充注射劑或含液體的小藥囊。單位劑型可以是，例如，膠囊或片劑本身，或者可以是適當(dāng)數(shù)量的該組合物的包裝形式。
含有本發(fā)明活性化合物的口服制劑包括常用的口服形式，包括片劑、膠囊、經(jīng)頰形式、糖錠、錠劑和口服液體、混懸液或溶液。膠囊可以含有活性化合物與惰性填充劑和/或稀釋劑的混和物，例如藥學(xué)可接受淀粉(例如玉米、土豆或木薯淀粉)，糖，人工甜味劑，粉末纖維素，例如晶體和微晶纖維素，面粉，明膠，樹(shù)膠等。適用的片劑可以提供常規(guī)壓縮、濕法制?；蚋煞ㄖ屏７ú⑶依盟帉W(xué)可接受稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、助懸劑或穩(wěn)定劑制備，包括，但不限于，硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石粉，十二烷基硫酸鈉，微晶纖維素，羧甲基纖維素鈣，聚乙烯吡咯烷酮，明膠，藻酸，阿拉伯膠，黃原膠，檸檬酸鈉，復(fù)合硅酸鹽，碳酸鈣，甘氨酸，糊精，蔗糖，山梨糖醇，磷酸二鈣，硫酸鈣，乳糖，高嶺土，甘露糖醇，氯化鈉，滑石粉，干淀粉和糖粉。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子和陰離子表面改性劑。表面改性劑的代表實(shí)例包括，但不限于，聚氧乙烯烷基醚188，苯扎氯銨，硬脂酸鈣，鯨蠟基硬脂基醇，鯨蠟基聚乙二醇乳化蠟，脫水山梨糖醇酯，膠體二氧化硅，磷酸鹽，十二烷基硫酸鈉，硅酸鎂鋁和三乙醇胺。此處的口服制劑可以采用標(biāo)準(zhǔn)延遲或定時(shí)釋放制劑來(lái)改變活性化合物的吸收?？诜苿┻€可以包括再水或果汁中施用活性成分，根據(jù)需要含有適當(dāng)?shù)脑鋈軇┗蛉榛瘎?。與3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸的瑞帕霉素42-酯的優(yōu)選口服制劑公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)US 2004-0077677A1(即USSN 10/663,506)中，其在此引入作為參考。
在某些情況中可能希望直接將所述的化合物以氣霧劑的形式施用到呼吸道。
化合物還可以經(jīng)非腸道或腹膜內(nèi)給藥。這些活性化合物作為游離堿或藥學(xué)可接受鹽的溶液或混懸劑可以在適當(dāng)混和有表面活性劑例如羥丙基纖維素的水中制備。分散體也可以在甘油、液體聚乙烯醇和其在油中的混和物中制成。在儲(chǔ)存和使用的常規(guī)條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物的生長(zhǎng)。
適合注射使用的藥物形式包括滅菌水溶液或分散體以及用于制備滅菌可注射溶液或分散體的臨時(shí)制備的滅菌粉末。在所有情形中，劑型必須滅菌并且必須流動(dòng)達(dá)到容易可以注射的程度。它在制造和儲(chǔ)存的條件下必須穩(wěn)定，并且必須放置微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，其中含有水、乙醇、多元醇(例如，甘油，丙二醇和液體聚乙二醇)，其適當(dāng)混和物，和植物油。與3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸的瑞帕霉素42-酯的優(yōu)選可注射制劑公開(kāi)在US 2004-0167152(即USSN 10/626,943)中，其在此引入作為參考。
在此實(shí)施方式中，本發(fā)明使用的可注射制劑提供含有非腸道可接受溶劑和上述抗氧劑的CCI-779助溶劑濃縮物以及含有CCI-779的非腸道制劑，由CCI-779、非腸道可接受助溶劑、抗氧劑、稀釋溶劑和表面活性劑組成。本發(fā)明所用的指定制劑可以含有各類(lèi)組分的多種成分。例如，非腸道可接受溶劑可以包括非醇溶劑，醇溶劑或其混和物。適當(dāng)非醇溶劑的實(shí)例包括，例如，二甲基乙酰胺，二甲基亞砜或乙腈，或其混和物。″醇溶劑″可以含有一種或多種醇作為制劑的醇溶劑組成。本發(fā)明制劑所用的溶劑實(shí)例包括，不限于，乙醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚乙二醇600，聚乙二醇1000，或其混和物。這些助溶劑特別理想，因?yàn)檫@些助溶劑在氧化降解和內(nèi)酯裂解的發(fā)生程度很低。此外，乙醇和丙醇可以混和產(chǎn)生低可燃性產(chǎn)物，但混和物中較大量的乙醇一般產(chǎn)生較良好的化學(xué)穩(wěn)定性。優(yōu)選混和物中達(dá)到30-100％v/v的乙醇濃度。
在此實(shí)施方式中，CCI-779在非腸道可接受醇助溶劑中的穩(wěn)定性可以通過(guò)在該制劑中加入抗氧劑來(lái)提高?？山邮芸寡鮿┌ǎ幌抻?，檸檬酸，d，l-α-生育酚，BHA，BHT，一硫代甘油，抗壞血酸，沒(méi)食子酸丙酯，和其混和物。通常，本發(fā)明實(shí)施方式中所用的非腸道制劑含有抗氧劑組分，其濃度范圍為0.001％-1％w/v，或0.01％-0.5％w/v的助溶劑濃縮物，不論可能需要較低或較高的濃度。對(duì)于抗氧劑，特別需要d，l-α-生育酚并且在采用0.01-0.1％w/v的濃度，優(yōu)選助溶劑濃度為0.075％w/v。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明制劑的抗氧劑組分還具有鰲合活性。此類(lèi)鰲合劑的實(shí)例包括，例如檸檬酸，乙酸和抗壞血酸(其可以在該制劑中同時(shí)發(fā)揮典型抗氧劑和螯合劑的作用)。其他螯合劑包括例如這樣的物質(zhì)，如能夠結(jié)合溶液中金屬離子的物質(zhì)，例如乙二胺四乙酸(EDTA)，其鹽或氨基酸，例如甘氨酸能夠提高CCI-779的穩(wěn)定性。在某些實(shí)施方式中，具有鰲合活性的組分含在本發(fā)明制劑中作為唯一的″抗氧劑組分″。通常，此類(lèi)金屬結(jié)合組分，當(dāng)作為螯合劑起作用時(shí)，采用在此提供的抗氧劑組分的濃度范圍的下限。在一實(shí)例中，當(dāng)采用低于0.01％w/v的濃度時(shí)，檸檬酸提高CCI-779的穩(wěn)定性。較高濃度是不穩(wěn)定溶液，由此，在長(zhǎng)時(shí)間以液體洗過(guò)你是儲(chǔ)存產(chǎn)物時(shí)不希望。此外，此類(lèi)螯合劑可以與其他抗氧劑聯(lián)合使用，作為本發(fā)明抗氧劑組分的組成部分。例如，可接受制劑可以含有檸檬酸和d，l-α-生育酚兩者。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易基于在此提供的信息測(cè)定所選抗氧劑的最佳濃度。
適宜地，在本發(fā)明所用非腸道制劑的某些實(shí)施方式中，提供在稀釋溶液中使用表面活性劑防止CCI-779在用水輸注液或血液稀釋時(shí)的沉淀現(xiàn)象。大多數(shù)重要的稀釋組分是非腸道可接受表面活性劑。一種特別離心的表面活性劑是聚山梨酯20或聚山梨酯80。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以很容易地從膽酸鹽(?；悄懰猁}、甘氨膽酸鹽、膽酸鹽、脫氧膽酸等)中選擇其他適當(dāng)表面活性劑，任選地與卵磷脂結(jié)合。另外，乙氧基化植物油，例如pegylated蓖麻油[例如PEG-35蓖麻油，由例如商品名Cremophor EL，BASF下出售]，維生素E生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(維生素E TGPS)，和聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物可以在稀釋劑中使用作為表面活性劑，以及聚山梨酯家族的其他成員例如聚山梨酯20或60。稀釋劑的其他組分可以包括水，乙醇，聚乙二醇300，聚乙烯400，聚乙烯600，聚乙烯1000，或含有一種或多種這些聚乙二醇的混和物，丙二醇和其他非腸道可接受助溶劑或試劑來(lái)調(diào)節(jié)溶液摩爾滲透壓濃度，例如氯化鈉、乳糖、甘露醇或其他非腸道可接受糖，多元醇和電解質(zhì)。希望該表面活性劑含有2-100％w/v的稀釋溶液，5-80％w/v，10-75％w/v，15-60％w/v，和優(yōu)選至少5％w/v，或至少10％w/v的稀釋溶液。
本發(fā)明所用的非腸道制劑可以制成單一溶液，或優(yōu)選可以制成助溶劑濃縮物，其中含有CCI-779、醇溶劑和抗氧劑，它隨后用含有稀釋溶劑和適當(dāng)表面活性劑的稀釋劑混和。使用之前，該助溶劑濃縮物與含有稀釋溶劑和表面活性劑的稀釋劑混和。當(dāng)CCI-779按照本發(fā)明制成助溶劑濃縮物時(shí)，該濃縮物可以含有濃度為自0.05mg/mL、自2.5mg/mL、自5mg/mL、自10mg/mL或自25mg/mL至約50mg/ml的CCI-779。該濃縮物可以與稀釋劑混和至多達(dá)到約1份濃縮物1份稀釋劑，得到CCI-779濃度自1mg/mL、自5mg/mL、自10mg/mL、自20mg/mL至約25mg/ml的非腸道制劑。例如CCI-779在非腸道制劑中的濃度可以是約2.5-10mg/mL。本發(fā)明還涉及較低濃度的CCI-779的制劑在助溶劑濃縮物中的應(yīng)用，和制劑，其中一份的濃縮物與大于1份的稀釋劑混和，例如濃縮物∶稀釋劑的比例為約1∶1.5，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，或1∶9v/v等，和CCI-779濃度小于檢測(cè)最低限的CCI-779非腸道制劑。
通?？寡鮿┛梢院屑s0.0005-0.5％w/v的制劑。表面活性劑可以例如含有約0.5％-約10％w/v的制劑。醇溶劑可以例如含有約10％-約90％w/v的制劑。本發(fā)明所用的非腸道制劑可以用于制備適合提供直接注射給藥的劑型或者通過(guò)加入滅菌輸注液用于靜脈內(nèi)輸注的劑型。
鑒于本申請(qǐng)的目的，透皮給藥應(yīng)理解為包括所有經(jīng)體表和機(jī)體通道的內(nèi)層(包括上皮和粘膜組織)給藥。此類(lèi)給藥可以利用本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受鹽的乳液、霜?jiǎng)?、泡沫、貼劑、混懸劑、溶液和栓劑(直腸和陰道)來(lái)完成。
透皮給藥可以采用透皮貼劑來(lái)完成，該貼劑含有活性化合物和載體，該載體對(duì)活性化合物呈惰性并且對(duì)皮膚無(wú)毒，并且能夠?qū)⑺幬锝?jīng)皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)到血液以供系統(tǒng)吸收。該載體可以采取多種形式例如霜?jiǎng)┖蛙浉?，糊劑，凝膠和封閉裝置。
霜?jiǎng)┖蛙浉嗫梢允撬突蛴桶偷恼承砸后w或半固體乳液。吸收性粉末分散在含活性組分的石油或親水性石油中的糊劑也適宜。許多封閉裝置可以用于釋放活性成分到血液中例如半滲透膜層，該膜覆蓋含活性成分和可有可無(wú)載體的儲(chǔ)庫(kù)，或含有活性成分的基質(zhì)。其他封閉裝置是文獻(xiàn)已知的。
栓劑制劑可以由傳統(tǒng)材料制備，包括可可脂，加入或不加入蠟來(lái)改變栓劑的熔點(diǎn)，和甘油。還可以使用水溶性栓劑基質(zhì)，例如標(biāo)題分子量的聚乙二醇。
本發(fā)明的組分可以是多部分套盒的形式。所以本發(fā)明包括含有CCI-779的在需要其的哺乳動(dòng)物對(duì)象中用于治療或抑制套細(xì)胞淋巴瘤的產(chǎn)品。本發(fā)明還包括含有一個(gè)療程的治療單個(gè)哺乳動(dòng)物對(duì)象的套細(xì)胞淋巴瘤的藥物包裝，其中該包裝含有單位劑型的CCI-779或42-O-(2-羥基)乙基瑞帕霉素的單元。在一實(shí)施方式中，該產(chǎn)品含有容易給藥形式的CCI-779的產(chǎn)品。另外，該產(chǎn)品可以含有作為濃縮物的CCI-779，其與產(chǎn)品任選提供的適當(dāng)稀釋劑混和。在另一實(shí)施方式中，產(chǎn)品含有固體形式的CCI-779，并且任選地一個(gè)含有適合CCI-779的溶劑或載體的分離容器。套盒的其他組成，例如稀釋、混和和/或施用產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)，其他容器、注射器、針頭等，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是很容易理解的。
下列實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明，但不限于此。
實(shí)施例1-單一藥物CCI-779對(duì)于復(fù)發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤的抗腫瘤活性在North Central癌癥治療組中的II期試驗(yàn)套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)特征為t(11；14)導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白D1的過(guò)度表達(dá)，它是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)途徑的一員。該研究測(cè)試在瑞帕霉素(mTOR)的哺乳動(dòng)物靶向的水平上抑制PI3K途徑的CCI-779是否在具有MCL的患者中產(chǎn)生腫瘤反應(yīng)。
A.患者和方法本研究由North Central Cancer Treatment Group(NCCTG)合作組完成。如果預(yù)先接受治療并且已經(jīng)復(fù)發(fā)的患者符合該試驗(yàn)。對(duì)在先療法的數(shù)量沒(méi)有限制。通過(guò)中心病理學(xué)評(píng)價(jià)所有組織學(xué)證實(shí)是套細(xì)胞淋巴瘤。細(xì)胞周期蛋白-D1確信是免疫組織化學(xué)所需要的或通過(guò)FISH監(jiān)測(cè)t(l 1；14)。患者需要具有可測(cè)量的疾病并且淋巴結(jié)或腫瘤塊≥2cm或惡性淋巴細(xì)胞增多并且ALC≥5,000；預(yù)期壽命為≥3個(gè)月，ECOG性能狀態(tài)為0，1或2；絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞數(shù)(ANC)≥1,000；血小板≥75,000；血紅蛋白≥8g/dL；血清肌酸酐≤2x正常的上限(UNL)；血清膽紅素≤1.5UNL；血清膽固醇≤350mg/dL；和甘油三酯≤400mg/dL?；颊卟荒芫哂兄袠猩窠?jīng)系統(tǒng)障礙或HIV感染。
患者用持平劑量的250mgCCI-779治療，CCI-779在250mL普通鹽水中稀釋且在30分鐘內(nèi)IV給藥?；颊哂帽胶＠?5-50mg IV預(yù)處理。治療每周1此并且周期為4周。完全血計(jì)數(shù)每周進(jìn)行1次并且如果血小板計(jì)數(shù)≥50,000和ANC≥1000并且沒(méi)有出現(xiàn)3級(jí)非血液學(xué)毒性時(shí)施用全劑量(采用第2版NCI Common毒性標(biāo)準(zhǔn))。不符合該治療標(biāo)準(zhǔn)的患者維持劑量直至恢復(fù)，隨后將劑量調(diào)整為175、125，75或50mg的持平劑量?；颊卟唤邮茴A(yù)防性白細(xì)胞生長(zhǎng)因子以維持給藥，但在醫(yī)生辨別出中性白細(xì)胞減少時(shí)接受它們?？梢允褂眉t細(xì)胞生成素。
患者在1、3和6個(gè)周期時(shí)休息并且按照國(guó)際研究標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估反應(yīng)[B.D.Cheson，等，″Report of an International Workshop to StandardizeResponse Criteria for Non-Hodgkin′s Lymphomas″.Journal of ClinicalOncology，Vol 17，Issue 4(April)，19991244]。任何適合發(fā)展的患者或者那些在6個(gè)周期后患有穩(wěn)定疾病的患者離開(kāi)試驗(yàn)。在6個(gè)月時(shí)完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的患者接受2個(gè)周期的后續(xù)CR或者如果PR接受總共12個(gè)月并且在無(wú)進(jìn)一步治療時(shí)觀(guān)察。
具有中期分析的單階段II期研究用于評(píng)估預(yù)治療套細(xì)胞淋巴瘤患者的比例，這些患者在用Cci-779治療后達(dá)到PR或更好的結(jié)果。該試驗(yàn)設(shè)計(jì)為測(cè)試零假設(shè)，也就是真實(shí)反應(yīng)率最大為0.05。指示該方案值得在此患者群進(jìn)一步研究的最小反應(yīng)率是0.20。該設(shè)計(jì)基于兩期SimonMinMax設(shè)計(jì)的參數(shù)和假定來(lái)產(chǎn)生，但對(duì)于中期分析的自然增長(zhǎng)并沒(méi)有中止。此研究的設(shè)計(jì)需要最多32名可評(píng)估患者，其中中期分析是在18名患者已經(jīng)自然產(chǎn)生后進(jìn)行并且至少應(yīng)持續(xù)24周。另外3名患者自然產(chǎn)生加入此列(最多時(shí)共35患者)，這是由于不被入選的可能性、在給藥研究之前退出或研制違反行為。然而，只有最先的32名可評(píng)估患者用于評(píng)估此設(shè)計(jì)的判定標(biāo)準(zhǔn)。最先18名可評(píng)估患者中的至少一種反應(yīng)需要在中期分析中評(píng)估直至連續(xù)自然增長(zhǎng)。在最終分析的時(shí)刻，總共四個(gè)或更多的反應(yīng)需要顯示出此方案能夠保證在此患者群中進(jìn)一步評(píng)估。計(jì)算反應(yīng)的比例，并且計(jì)算真實(shí)反應(yīng)率的90％精確二項(xiàng)式置信區(qū)間(CI)(對(duì)于所用可評(píng)估患者產(chǎn)生的)，假設(shè)反應(yīng)的數(shù)量是二項(xiàng)式分別。
反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間被定義為自報(bào)告反應(yīng)的日期至發(fā)展的日期。由于其他原因(例如副反應(yīng)、拒絕進(jìn)一步治療)離開(kāi)治療的患者在此時(shí)進(jìn)行檢查。發(fā)展的時(shí)間被定義為從記錄至發(fā)展日期的時(shí)期。死亡且無(wú)疾病發(fā)展的患者在期最后評(píng)估的日期時(shí)檢查。如果患者死亡但無(wú)疾病發(fā)展的報(bào)告，該患者被視為在死亡時(shí)存在疾病發(fā)展，除非有足夠的報(bào)告證據(jù)得出在死亡之前沒(méi)有出現(xiàn)發(fā)展的結(jié)論。中斷有效治療的時(shí)間被定義為從記錄到?jīng)Q定讓該患者立刻有效治療的日期之間的時(shí)期。在這些分析期間仍然接受治療的患者在其末次評(píng)估日進(jìn)行檢查?？偟拇婊盥识x為從記錄到由于任何原因?qū)е碌乃劳鲋g的時(shí)期。這些時(shí)間-時(shí)間端點(diǎn)的分布分別用Kaplan-Meier方法評(píng)估[JM Bland和DGAltman，″Survivalprobabilities(the Kaplan-Meier method)″，BMJ，317(7172)1572(Dec 51998)]。
B.患者特性總共35名患者參與此試驗(yàn)。一名患者經(jīng)過(guò)病理學(xué)評(píng)價(jià)后被認(rèn)為不合格，雖然組織學(xué)預(yù)MCL一致，但細(xì)胞周期蛋白D1染色呈陰性?；颊邇A向于老年人，中間年齡為70歲(范圍38-89)。大多數(shù)患者(91％)患有IV期疾病并且嚴(yán)重地用中等數(shù)量的3個(gè)預(yù)先療程預(yù)治療(平均，4；范圍，1-11)。絕大多數(shù)的患者用利妥?，敗⑼榛瘎├绛h(huán)磷酰胺和anthracycline例如阿霉素治療失敗了。半數(shù)以上的患者接受嘌呤核苷類(lèi)似物治療。
C.臨床結(jié)果對(duì)于1CR和12PRs來(lái)說(shuō)總反應(yīng)率(ORR)是38％(13/34；90％CI24％-54％)。腫瘤反應(yīng)迅速出現(xiàn)，其中達(dá)到反應(yīng)的中間時(shí)間是1個(gè)月(范圍為1-8)。在首個(gè)周期評(píng)估后出現(xiàn)8人反應(yīng)，3人在3個(gè)周期后報(bào)告，并且1人在4和8個(gè)月后評(píng)估。13名響應(yīng)者的反應(yīng)中間期是5.7個(gè)月(95％CI4-13.2個(gè)月)。在進(jìn)行這些分析時(shí)，3名患者保持治療。
存活患者的中間跟蹤是11個(gè)月(范圍6.7-24.6個(gè)月)?？偣玻?9名患者操縱疾病進(jìn)程并且22名患者已經(jīng)死亡。沒(méi)有患者被報(bào)告無(wú)疾病進(jìn)程而死亡。達(dá)到進(jìn)程的中間時(shí)間是6.2個(gè)月(95％CI3.8-9.4個(gè)月)。中間總存活率是12個(gè)月(95％CI不再達(dá)到6.7個(gè)月)。
D.安全性和耐受性全部35名患者包括在安全性和耐受性的分析中。在30分鐘輸注的過(guò)程中，CCI-779被良好耐受并且沒(méi)有出現(xiàn)顯著的毒性。血小板減少癥是大多數(shù)減少劑量的原因并且迅速逆轉(zhuǎn)，同時(shí)藥物延遲通常只有1周。只有三名患者需要血小板輸液，并且四名患者需要血紅細(xì)胞輸液。13名患者經(jīng)歷3級(jí)感染并且無(wú)并發(fā)的中性白細(xì)胞減少癥；兩名患者患有發(fā)熱的中性白細(xì)胞減少癥并且三名出現(xiàn)感染(3級(jí))和中性白細(xì)胞減少癥。1名患者惡化為右下位運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元面部麻痹(Bell氏麻痹)和精神狀態(tài)變化，并且在MRI掃描和腦脊液分析下沒(méi)有揭示出涉及MCL的證據(jù)。結(jié)論是，這是特發(fā)性Bell氏麻痹，并且事實(shí)上最后會(huì)消散。與CCI-779的可能關(guān)系無(wú)法建立或者消除。
患有視力模糊的患者被診斷為視網(wǎng)膜炎，這歸因于巨細(xì)胞病毒(CMV)感染的復(fù)能?；颊咴谌脒x此研究之前具有CMV視網(wǎng)膜炎的病史，但感染沒(méi)有在整個(gè)研究時(shí)期內(nèi)顯現(xiàn)。
所用等級(jí)的大多數(shù)常規(guī)副作用是血小板減少癥(100％)，血糖高(91％)，貧血(66％)，中性白細(xì)胞減少癥(77％)，甘油三酯增高(77％)，粘膜炎(71％)，疲勞(66％)，感染無(wú)并發(fā)中性白細(xì)胞減少癥(63％)，皮疹(51％)，惡心(49％)，體重喪失(46％)，AST升高(43％)，異常味覺(jué)(43％)，失去食欲(40％)，血膽固醇過(guò)多癥(40％)，和感覺(jué)神經(jīng)病(37％)。沒(méi)有報(bào)告等級(jí)5事件(即治療時(shí)死亡)。
在治療方案的耐受方面，只有4名患者按照設(shè)計(jì)完成研究(1CR，2PRs，和1穩(wěn)定疾病患者完成全部12個(gè)周期)。在其余28名中斷治療的患者中，1名患者用其他療法治療無(wú)惡化，7人由于副反應(yīng)離開(kāi)治療，4人拒絕治療，1名患者由于其他醫(yī)學(xué)問(wèn)題被剔除，和15人在治療中惡化。其中那些拒絕進(jìn)一步治療或由于其他醫(yī)學(xué)問(wèn)題離開(kāi)的患者中斷此治療，很大程度上是因?yàn)榈图?jí)的副作用和在生活質(zhì)量中感覺(jué)衰退。中斷治療的中間時(shí)間是3.7個(gè)月(95％CI3-6.2個(gè)月)。
在所有但在4名患者中需要減小劑量。9名患者能夠每周接受250mg至2.5個(gè)周期的中間值(范圍，1-8)；其余的在第一個(gè)周期內(nèi)需要減少劑量。其中6名患者接受一個(gè)以上的周期，2人最后需要減少劑量。研究中每個(gè)月的所接受中間劑量在所有患者中是175mg；在相應(yīng)的患者中是125mg；和在無(wú)響應(yīng)者中是175mg。
響應(yīng)并且保持長(zhǎng)時(shí)間響應(yīng)CCI-779的患者經(jīng)歷了乙醇味覺(jué)，由此導(dǎo)致食欲降低和體重?fù)p失。1名具有部分反應(yīng)的患者出現(xiàn)3級(jí)體重?fù)p失，這歸因于味覺(jué)障礙并且不能再啟動(dòng)CCI-779。雖然粘膜炎是常見(jiàn)的，但所有兩個(gè)情形為1或2級(jí)。
已知CCI-779可能引起血小板細(xì)胞減少癥并且實(shí)際上再此研究中這是最常見(jiàn)的副作用。為何血小板細(xì)胞減少癥在此研究這如此常見(jiàn)的原因有數(shù)個(gè)。首先，患者可以患有1級(jí)血小板細(xì)胞減少癥加入此方案(≥75,000)并且接受100％的CCI-779劑量，如果血小板計(jì)數(shù)為≥50,000(2級(jí))的話(huà)。其次，如下此研究的患者被重度預(yù)治療，第三大多數(shù)患者具有被MCL細(xì)胞浸潤(rùn)的骨髓并且導(dǎo)致骨髓儲(chǔ)備不良。
單一藥物CCI-779在復(fù)發(fā)性MCL中具有顯著的抗腫瘤活性。此研究證實(shí)CCI-779產(chǎn)生治療益處。
實(shí)施例2-低劑量的單一藥物CCI-779在復(fù)發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤中的抗腫瘤活性11名患有MCL的患者(4人難治，77復(fù)發(fā)，在55-85歲之間)加入CCI-779的II期研究并且按照上述實(shí)施例1治療，除了它們接受10倍低于實(shí)施例1的劑量之外，即，25mg/周。8名患者(73％)處于4期，2名(18％)處于3期，和4人(36％)已經(jīng)≥2結(jié)外位點(diǎn)?；颊咭呀?jīng)接受3個(gè)預(yù)療法的中間值(范圍1-7)并且3人在期最后的治療中仍然難治。
總反應(yīng)率為64％(7/11)和7PRs(64％)。
實(shí)施例3-CCI-779如實(shí)施例1或?qū)嵤├?中所述的劑量包裝在容器內(nèi)為患者提供一個(gè)療程。
所有在此確定的文獻(xiàn)引入作為參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到對(duì)本文的具體實(shí)施方式
所述條件和技術(shù)的微小改進(jìn)可以在部脫離本發(fā)明下進(jìn)行改變。此類(lèi)細(xì)小改進(jìn)和變化屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)，如下面的權(quán)利要求書(shū)所定義的。
權(quán)利要求
1.一種在需要其的哺乳動(dòng)物中治療或抑制套細(xì)胞淋巴瘤的方法，它包括給該哺乳動(dòng)物提供有效量的CCI-779。
2.權(quán)利要求1的方法，其中該CCI-779經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。
3.權(quán)利要求1的方法，其中該CCI-779每周給藥至1-12個(gè)月。
4.權(quán)利要求1的方法，其中該CCI-779以每周10-100mg的劑量給藥。
5.權(quán)利要求1的方法，其中CCI-779以每周25mg的劑量靜脈內(nèi)給藥。
6.權(quán)利要求1的方法，其中CCI-779以每周100mg-250mg的劑量口服個(gè)月。
7.CCI-779在制備用于在對(duì)象至治療或抑制套細(xì)胞淋巴瘤的藥物中的應(yīng)用。
8.按照權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中CCI-779配制為靜脈內(nèi)給藥。
9.按照權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中CCI-779配制為靜脈內(nèi)給藥。
10.用于在需要其的哺乳動(dòng)物中治療或抑制套細(xì)胞淋巴瘤的藥物組合物，該組合物含有單位劑型的預(yù)藥學(xué)可接受載體締合的CCI-779。
11.含有一個(gè)療程的用于治療個(gè)體哺乳動(dòng)物的套細(xì)胞淋巴瘤的藥物包裝，該包裝包括具有單位劑型的CCI-779的單元的容器。
12.權(quán)利要求11的藥物包裝，其中該包裝含有1-4個(gè)單元的CCI-779。
全文摘要
本發(fā)明提供與3－羥基－2－(羥基甲基)－2－甲基丙酸(CCI－779)的瑞帕霉素42－酯在治療或抑制套細(xì)胞淋巴瘤中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1901906SQ200480039722
公開(kāi)日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2004年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月4日
發(fā)明者T·E·維茨格, S·H·考夫曼 申請(qǐng)人:梅奧醫(yī)學(xué)教育和研究基金會(huì)