專利名稱：取代的苯甲?；寤拎せ哙ぃ停量┩榧姿嵫苌?它們的制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及取代的苯甲?；寤拎せ哙?和-吡咯烷甲酸衍生物和它們生理學可耐受的鹽和生理學功能衍生物。
本發(fā)明的目的是提供能夠用來預防和治療糖尿病的化合物。為此，所述化合物應具體顯示出治療上可利用的降血糖作用。
本發(fā)明涉及式I的化合物及其生理學可耐受的鹽 其中R1、R2彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-COOH、(C0-C6)-烷基-COO(C1-C6)-烷基或SO2-(C1-C6)-烷基；R3為OH、(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-芳基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基或O-(C2-C6)-鏈炔基，其中的烷基、芳基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、Cl或Br單或多取代；X為OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基或N((C1-C6)-烷基)2；
A、B、D和E彼此獨立地為CH或N，并且基團A、B、D和E中至少有一個為N；m為0、1或2。
優(yōu)選其中的一個或多個基團具有下述含義的式I化合物及其生理學可耐受的鹽R1、R2彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-COOH、(C0-C6)-烷基-COO(C1-C6)-烷基或SO2-(C1-C6)-烷基；R3為OH、(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-芳基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基或O-(C2-C6)-鏈炔基，其中的烷基、芳基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、Cl或Br單或多取代；X為OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基或N((C1-C6)-烷基)2；A、B、D和E彼此獨立地為CH或N，并且基團A、B、D和E中至少有一個為N；m為1或2。
更優(yōu)選其中的一個或多個基團具有下述含義的式I化合物及其生理學可耐受的鹽R1為H或F；0R2彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-COOH、(C0-C6)-烷基-COO(C1-C6)-烷基或SO2-(C1-C6)-烷基；R3為OH、(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-芳基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基或O-(C2-C6)-鏈炔基，其中的烷基、芳基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、Cl或Br單或多取代；X為OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基或N((C1-C6)-烷基)2；
A為N；B、D、E分別為CH；m為1或2。
進一步優(yōu)選其中的一個或多個基團具有下述含義的式I化合物及其生理學可耐受的鹽R1為H或F；R2為H、Cl、(C1-C6)-烷基、CF3、COO(C1-C6)-烷基或COOH；R3為H或苯基；X為OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基或N((C1-C6)-烷基)2；A為N；B、D、E分別為CH；m為2。
本發(fā)明涉及外消旋物、外消旋混合物和純的對映異構體形式的式I化合物，以及它們的非對映異構體和其混合物。
在取代基R1、R2和R3中的烷基可以是直鏈的或支鏈的。
當在式I化合物中的基團或取代基出現一次以上時，它們可以彼此獨立地具有所述的定義，并且可以相同或不同。
藥學上可耐受的鹽特別適于藥物應用，因為它們的水溶性高于原始的或基礎化合物。這些鹽必須具有藥學上可接受的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物適宜的藥學可接受的酸加成鹽有無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，并且還可以是有機酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、枸櫞酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對-甲苯磺酸和酒石酸的鹽。適宜的藥學可接受的堿鹽有銨鹽、堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鎂和鈣鹽)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺鹽。
具有藥學上不可耐受的陰離子的鹽例如三氟乙酸鹽同樣也在本發(fā)明的范圍內，其可以用作制備或純化藥學上可耐受的鹽的有用的中間體和/或用于非治療性應用，例如體外應用。
此處使用的術語“生理學功能衍生物”意指本發(fā)明式I化合物的任何生理學上可耐受的衍生物，例如酯，其在給予哺乳動物如人類后，能夠(直接或間接地)形成式I化合物或它們的活性代謝物。
生理學功能衍生物也包括本發(fā)明化合物的前藥，例如H.Okada等人在Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述的物質。這樣的前藥可以在體內代謝為本發(fā)明化合物。這些前藥本身可以是活性的，也可以是非活性的。
本發(fā)明化合物也可以以各種多晶型存在，例如無定形和晶體多晶型。所有本發(fā)明化合物的多晶型均包含于本發(fā)明的范圍內并且是本發(fā)明的另一方面。
下面所給出的涉及“式I的化合物”的所有內容均指上述式I的化合物，并且還涉及這里所述的其鹽、溶劑化物以及生理學功能衍生物。
在上下文中，芳基指的是苯基、萘基、聯(lián)苯基、四氫萘基、α或β-四氫萘酮、2，3-二氫化茚基或二氫茚-1-酮基。
式(I)的化合物還可以與另外的活性成分聯(lián)合給藥。
可以達到所需的生理學作用的式I化合物的量取決于許多因素，例如所選擇的特定的化合物、預期的用途、給藥方式以及病人的臨床狀況。通常，日劑量范圍為每公斤體重0.3mg-100mg(通常為3mg-50mg)，例如3-10mg/kg/天。靜脈劑量可以為例如0.3mg-1.0mg/kg，優(yōu)選以輸注液的形式以每公斤體重每分鐘10ng-100ng給藥。用于此目的的適當的輸注溶液每毫升可以包含，例如0.1ng-10mg，通常為1ng-10mg。單一劑量可以包含，例如1mg-10g活性成分。因此注射用安瓿可以包含，例如1mg-100mg，可以經口服給藥的單劑量制劑，例如片劑或膠囊包含，例如1.0-1000mg，通常為10-600mg。在治療上述疾病時，式I化合物可以以化合物本身使用，但它們優(yōu)選以含有可接受的載體的藥物組合物形式使用。當然，載體必須是可接受的、與組合物的其它成分相容，并且對病人的健康無害。載體可以為固體或液體或二者均有，并且優(yōu)選與化合物一起配制為單劑量的制劑，所述單劑量例如片劑可以含有0.05％-95％重量的活性成分。還可以包含其它的藥物活性物質，包括其它式I化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的制藥方法制備，所述方法主要包括將該成分與藥學上可接受的載體和/或賦形劑混合。
本發(fā)明的藥物組合物是那些適于口服、直腸、局部、經口(例如舌下)和胃腸外(例如皮下、肌內、真皮內或靜脈內)給藥的組合物，但是最適宜的給藥方式在各種情況中取決于被治療病癥的性質和嚴重程度以及在各種情況中所用化合物的類型。包衣制劑和包衣的緩釋制劑也包括在本發(fā)明的范圍內。優(yōu)選耐酸和耐胃液的制劑。適當的耐胃液的包衣包括乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適用于口服給藥的藥用化合物可以是含有指定量式I化合物的獨立單位劑型，如膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑；散劑或顆粒劑；水或非水液體的溶液或混懸液；水包油或油包水乳劑。如上所述，這些組合物可以通過任何適宜的制藥方法制備，所述方法包括將活性成分與載體(可含有一種或多種其它組分)接觸的步驟。通常，所述組合物通過將活性成分與液體和/或極細的固體載體均勻混合來制備，然后，需要時，將所述產物成型。因此，例如，片劑可通過將所述化合物的粉末或顆粒，需要時與一種或多種其它組分一起壓片或鑄型來制備。例如，壓制片可以通過將自由流動形式的化合物，如粉末或顆粒在適宜的機器中壓片制備，需要時與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性劑/分散劑混合。模制片可以通過在適宜的機器中將粉末形式并且用惰性液體稀釋劑濕潤的化合物鑄型制備。
適用于經口(舌下)給藥的藥物組合物包括含有式I化合物和矯味劑，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠的錠劑，和在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有所述化合物的軟錠劑。
用于胃腸外給藥的適當的藥物組合物優(yōu)選包含式I化合物的無菌水溶液制劑，所述制劑優(yōu)選與所治療受體的血液等滲。盡管這些制劑也可以通過皮下、肌肉內或皮內注射給藥，但優(yōu)選通過靜脈給藥。這些制劑優(yōu)選通過將化合物與水混合并使得到的無菌溶液與血液等滲來制備。本發(fā)明的注射用組合物通常含有0.1-5％重量的活性化合物。
用于直腸給藥的適當的藥物組合物優(yōu)選以單劑量的栓劑形式存在。其可以通過將式I化合物與一種或多種常規(guī)固體載體例如可可脂混合，并將得到的混合物模塑來制備。
適當的皮膚局部用藥的藥物組合物的優(yōu)選形式為軟膏、乳劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油的形式?？梢圆捎孟铝休d體石臘、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及兩種或多種這些成分的混合物。活性成分的濃度通常為組合物重量的0.1-15％，例如0.5-2％。
也可以經皮給藥。適當的經皮使用的藥物組合物可以以單一膏藥的形式存在，這種形式適合長時間與病人的表皮緊密接觸。所述膏藥適宜地在任選緩沖的水溶液中含有溶解和/或分散在粘合劑中或分散在聚合物中的活性成分。適當的活性成分的濃度為約1％-35％，優(yōu)選約3％-15％。作為一種特例，活性成分可以通過電遷移或離子電滲療法釋放，例如Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述。
用于組合產品的其它有用的活性成分如下在Rote Liste 2001，第12章中提到的所有抗糖尿病藥物。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合，特別是用來協(xié)同增強作用?；钚猿煞纸M合可以通過給病人分開施用幾種活性成分來給藥，或者以幾種活性成分存在于單一藥物制劑中的組合產品的形式給藥。下面列出的大多數活性成分已經在USP Dictionary of USAN和International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2001中予以公開。
抗糖尿病藥物包括胰島素和胰島素衍生物，例如Lantus_(參見www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰島素(參見美國專利6,221,633)、GLP-1衍生物，例如Novo Nordisk A/S在WO98/08871中公開的那些，和口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分優(yōu)選包括磺酰脲類、雙胍類、美格列奈類(meglitinide)、噁二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡萄糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動劑、鉀通道開放劑，例如Novo Nordisk A/S在WO 97/26265和WO 99/03861中公開的那些，胰島素增敏劑、參與刺激糖異生和/或糖原分解的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取的調節(jié)劑、改變脂代謝的化合物，例如抗高脂血癥的活性成分和抗脂血癥的活性成分，減少食物攝入的化合物、PPAR和PXR激動劑，以及作用于β細胞的ATP依賴性鉀通道的活性成分。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑組合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀或羅素他汀。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑組合施用，例如依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安或帕馬苷。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARγ激動劑組合施用，例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501或GI 262570。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARα激動劑組合施用，例如GW 9578或GW 7647。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與混合型α/γ激動劑組合施用，例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134或AVE 0847，或如PCT/US11833、PCT/US 11490或DE10142734.4中所公開的。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與貝特類組合施用，例如非諾貝特、氯貝特或苯扎貝特。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與MTP抑制劑組合施用，例如英普他派(implitapide)、BMS-201038或R-103757。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽酸吸收抑制劑組合施用(參見例如美國專利6,245,744或6,221,897)，例如HMR 1741。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與CETP抑制劑組合施用，例如JTT-705。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與高分子膽酸吸附劑組合施用，例如考來烯胺或考來維侖(colesevelam)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與LDL受體誘導劑組合施用(參見美國專利6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑組合施用，例如阿伐麥布(avasimibe)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與抗氧劑組合施用，例如OPC-14117。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白脂肪酶抑制劑組合施用，例如NO-1886。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑組合施用，例如SB-204990。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與角鯊烯合成酶抑制劑組合施用，例如BMS-188494。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合施用，例如Cl-1027或煙酸。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂肪酶抑制劑組合施用，例如奧利司他。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與磺酰脲組合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在一個實施方案中，式I化合物與雙胍組合施用，例如二甲雙胍。
在一個實施方案中，式I化合物與美格列奈類組合施用，例如瑞格列奈。
在一個實施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮組合施用，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或Reddy博士研究基金會在WO97/41097中所公開的化合物，尤其是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一個實施方案中，式I化合物與α-葡萄糖苷酶抑制劑組合施用，例如米格列醇或阿卡波糖。
在一個實施方案中，式I化合物與作用于β細胞的ATP依賴性鉀通道的活性成分組合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在一個實施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物組合施用，例如與磺酰脲和二甲雙胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺酰脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等組合。
在另外一個實施方案中，式I化合物與下述物質組合施用CART調節(jié)劑(參見“可卡因-安非他明調節(jié)的轉錄影響小鼠的能量代謝、焦慮和胃排空”，Asakawa，A，等，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；NPY拮抗劑，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基}酰胺，鹽酸鹽(CGP 71683A))；MC4激動劑(例如1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO 01/91752))；增食因子(orexin)拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲)，鹽酸鹽(SB-334867-A))；H3激動劑(3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸鹽(WO 00/63208))；TNF激動劑；CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))；CRF BP拮抗劑(例如優(yōu)洛可定(urocortin))；優(yōu)洛可定激動劑；β3-激動劑(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇，鹽酸鹽(WO 01/83451))；MSH(黑素細胞刺激激素)激動劑；CCK-A激動劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；鵠-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO 99/15525))；5-羥色胺再攝取抑制劑(例如右旋氟苯丙胺)；混合的5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO 00/71549)；5HT激動劑，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO 01/09111)；鈴蟾肽激動劑；甘丙肽拮抗劑；生長激素(例如人生長激素)；生長激素釋放化合物(6-芐氧基-1-(2-二異丙基氨基乙基氨基甲?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))；TRH激動劑(參見例如EP 0 462 884)；解偶聯(lián)蛋白2-或3-調節(jié)劑；瘦素激動劑(參見例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia，瘦素激動劑作為治療肥胖的潛在途徑。Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)；DA激動劑(溴隱亭，Doprexin)；脂肪酶/淀粉酶抑制劑(例如WO 00/40569)；PPAR調節(jié)劑(例如WO 00/78312)；RXR調節(jié)劑或TR-β激動劑。
在本發(fā)明的一個實施方案中，其它活性成分是瘦素；參見例如“瘦素的治療應用前景”Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一個實施方案中，附加的活性成分是右旋安非他明或安非他明。
在一個實施方案中，附加的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一個實施方案中，附加的活性成分是西布曲明。
在一個實施方案中，附加的活性成分是奧利司他。
在一個實施方案中，附加的活性成分是馬吲哚或芬特明。
在一個實施方案中，式I化合物與膳食纖維性物質，優(yōu)選不溶性膳食纖維性物質組合施用(參見例如，Carob/Caromax_(Zunft H J；等，用于治療高膽固醇血癥的角豆?jié){制品，ADVANCES IN THERAPY(2001年9-10月)，18(5)，230-6)，Caromax_是Nutrinova，Nutrition Specialties&FoodIngredients GmbH，Industriepark Hochst，65926 Frankfurt/Main公司的含角豆的產品))。與Caromax_的組合可以在單一制劑中實現，或通過分開施用式I化合物和Caromax_來實現。Caromax_還可以以食品的形式施用，例如在面包中或牛奶什錦早餐條中。
應當理解，本發(fā)明的化合物與一種或多種上述化合物(以及需要時與一種或多種其他藥理學活性物質)的每一種適當組合都在本發(fā)明的保護范圍內。

以下給出的實施例僅用于說明本發(fā)明，并非對本發(fā)明的限制。
如下所述對這些化合物的效力進行試驗糖原磷酸化酶活性測試通過測定無機磷酸鹽的釋放檢測從1-磷酸葡萄糖向糖原的合成，從而在反方向測定化合物對活性形式的糖原磷酸化酶(GPa)活性的影響。所有反應都在96孔微滴定平板(Half Area Plates，Costar No.3696)上測定，一式兩份，用Multiscan Ascent Elisa Reader(Lab Systems，芬蘭)在下面指定的波長測定由于生成反應產物導致的吸收改變。
為了在反方向測定GPa的酶活性，根據Engers等(Engers HD，Shechosky S，Madsen NB，Can J Biochem 1970年7月；48(7)746-754)的通用方法測定1-磷酸葡萄糖向糖原和無機磷酸鹽的轉化，但是進行了下述改動將人糖原磷酸化酶a(例如含有0.76mg蛋白/ml(Aventis PharmaDeutschland GmbH)，溶解于緩沖溶液E(25mMβ-甘油磷酸，pH7.0，1mMEDTA和1mM二硫蘇糖醇)中)用緩沖液T(50mM Hepes，pH7.0，100mMKCl，2.5mM EDTA，2.5mM MgCl2·6H2O)稀釋至濃度為10μg蛋白/ml并加入5mg糖原/ml。測試物制備成10mM的DMSO溶液，并用緩沖溶液T稀釋至50μM。向10μl該溶液中加入10μl溶解在緩沖溶液T中的37.5mM葡萄糖和5mg糖原/ml，以及10μl人糖原磷酸化酶a溶液(10μg蛋白/ml)和20μl 2.5mM 1-磷酸葡萄糖。通過加入10μl緩沖溶液T(0.1％DMSO)測定沒有測試底物時的糖原磷酸化酶活性的基礎值。混合物在室溫孵育40分鐘，使用Drueckes等人(Drueckes P，Schinzel R，Palm D，Anal Biochem1955 Sep.1；230(1)173-177)的通用方法測定釋放出的無機磷酸鹽，但是進行了下述改動將50μl含有7.3mM鉬酸銨、10.9mM乙酸鋅、3.6％抗壞血酸、0.9％SDS的終止溶液加入到50μl酶混合物中。在45℃孵育60分鐘后，在820nm測定吸收。為了測定背景吸收，在一個獨立的反應中，在加入1-磷酸葡萄糖后立即加入終止溶液。
為了測定試驗底物對糖原磷酸化酶a各自的體外抑制作用，在10μM試驗物質濃度下進行試驗。
表2生物學活性
從該表可以看出，式I的化合物抑制了糖原磷酸化酶a的活性，從而十分適用于降低血糖水平。
在下面對一些實施例的制備進行了詳細描述，并且可以以相似的方式獲得其余式I的化合物
實驗部分實施例1a)3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-甲酸將634mg 2-氯-3-硝基吡啶、620mg哌啶甲酸、820mg鉀堿和3ml NMP的混合物在80℃下攪拌2小時。在冷卻后，加入30ml水，將粗產物用30ml乙酸乙酯萃取。干燥后，用硫酸鈉干燥有機相，減壓濃縮。
得到850mgm.p.油(粗產物)以類似的方式，制備下述化合物3′-硝基-4-苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(m.p.油)3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-甲酸甲酯(m.p.油)b)3′-氨基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-甲酸將850mg 3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-甲酸的40ml乙酸乙酯溶液與2.3g氯化錫(II)混合，并在室溫下攪拌3小時。然后，將混合物用50ml水萃取，水相用磷酸二氫鈉調節(jié)至pH＝6，將產物用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機相后，減壓濃縮。
得到480mgm.p.樹脂以類似的方式，制備下述化合物3′-氨基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-甲酸甲酯(m.p.樹脂)3′-氨基-4-苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(m.p.201.4℃)c)3′-[3-(2-氯-4-氟苯甲酰基)脲基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-甲酸在攪拌下，將等摩爾量的2-氯-4-氟苯甲?；惽杷狨サ囊译嫒芤旱渭又?00mg 3′-氨基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-甲酸的5ml乙腈溶液中。將混合物在室溫下攪拌6小時，抽濾出沉淀，在室溫及減壓下干燥。
得到105mgm.p.220.2℃。
實施例23′-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-甲酸實施例33′-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?脲基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-甲酸甲酯實施例43′-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-甲酰胺將50mg 3′-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?脲基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-甲酸、0.5ml DMF、6.1mg氯化銨、40μl Hunig′s堿和37.3mg Totu的混合物在室溫下攪拌2小時。此后，用5ml水稀釋，將混合物短時間攪拌。將沉淀抽濾，并減壓干燥。
得到43mg m.p.215.9℃。
實施例5N-(2-羥基乙基)-3′-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-甲酰胺(A003105307)按照與實施例4類似的方式制備，只是用2-氨基乙醇代替氯化銨。m.p.202.8℃。
實施例63′-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?脲基]-4-苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-甲酸。
權利要求
1.式I的化合物及其生理學可耐受的鹽 其中R1、R2彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-COOH、(C0-C6)-烷基-COO(C1-C6)-烷基或SO2-(C1-C6)-烷基；R3為OH、(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-芳基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基或O-(C2-C6)-鏈炔基，其中的烷基、芳基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、Cl或Br單或多取代；X為OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基或N((C1-C6)-烷基)2；A、B、D和E彼此獨立地為CH或N，并且基團A、B、D和E中至少有一個為N；m為0、1或2。
2.權利要求1所述的化合物及其生理學可耐受的鹽，其中R1、R2彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-COOH、(C0-C6)-烷基-COO(C1-C6)-烷基或SO2-(C1-C6)-烷基；R3為OH、(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-芳基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基或O-(C2-C6)-鏈炔基，其中的烷基、芳基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、Cl或Br單或多取代；X為OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基或N((C1-C6)-烷基)2；A、B、D和E彼此獨立地為CH或N，并且基團A、B、D和E中至少有一個為N；m為1或2。
3.權利要求1或2所述的化合物及其生理學可耐受的鹽，其中R1為H或F；R2彼此獨立地為H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-COOH、(C0-C6)-烷基-COO(C1-C6)-烷基或SO2-(C1-C6)-烷基；R3為OH、(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-烷基-芳基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基或O-(C2-C6)-鏈炔基，其中的烷基、芳基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、Cl或Br單或多取代；X為OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基或N((C1-C6)-烷基)2；A為N；B、D、E分別為CH；m為1或2。
4.權利要求1-3中一項或多項所述的化合物及其生理學可耐受的鹽，其中R1為H或F；R2為H、Cl、(C1-C6)-烷基、CF3、COO(C1-C6)-烷基或COOH；R3為H或苯基；X為OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基或N((C1-C6)-烷基)2；A為N；B、D、E分別為CH；m為2。
5.一種藥物，它含有一種或多種權利要求1-4中一項或多項所述的化合物。
6.一種藥物，它含有一種或多種權利要求1-4中一項或多項所述的化合物和至少一種其它活性成分。
7.根據權利要求6的藥物，其還包含作為另外的活性成分的一種或多種抗糖尿病藥物、降血糖活性成分、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARγ激動劑、PPARα激動劑、PPARα/γ激動劑、貝特類藥物、MTP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、高分子型膽汁酸吸附劑、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、ATP-檸檬酸鹽裂解酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂肪酶抑制劑、胰島素類、磺酰脲類、雙胍類、美格列奈類、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑、作用于β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分、CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、增食因子激動劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRF BP拮抗劑、優(yōu)洛可定激動劑、β3激動劑、MSH(黑色素細胞-刺激激素)激動劑、CCK激動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、混合型5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物、5HT激動劑、鈴蟾肽激動劑、甘丙素拮抗劑、生長激素、生長激素-釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯(lián)蛋白2或3調節(jié)劑、瘦素激動劑、DA激動劑(溴隱亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調節(jié)劑、RXR調節(jié)劑或TR-β激動劑或安非他明。
8.權利要求1-4中一項或多項所述的化合物在生產降血糖藥物中的用途。
9.權利要求1-4中一項或多項所述的化合物在生產用于治療II型糖尿病的藥物中的用途。
10.權利要求1-4中一項或多項所述的化合物在生產用于治療脂質和糖代謝疾病的藥物中的用途。
11.權利要求1-4中一項或多項所述的化合物在生產用于治療動脈硬化癥狀的藥物中的用途。
12.權利要求1-4中一項或多項所述的化合物在生產用于治療胰島素抗性的藥物中的用途。
13.權利要求1-4中一項或多項所述的式I化合物的制備方法，包括使式2的脲或式3的苯胺衍生物與式4的芳?；惽杷狨セ蚧顫姷乃嵫苌锶珲Ｂ然蛩狒磻?其中，R1-R3以及A、B、D和E如權利要求1定義。
14.一種包含權利要求1-4中一項或多項所述的一種或多種化合物的藥物的生產方法，包括使活性成分與可藥用載體混合并將該混合物轉化成適于給藥的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的苯甲酰基脲基吡啶基哌啶－和－吡咯烷甲酸衍生物，它們的制備方法和其用途。本發(fā)明涉及式I的化合物，其中，各基團具有所述的含義，本發(fā)明還涉及所述化合物的可藥用鹽。這些化合物適宜用作例如預防和治療II型糖尿病的藥物。
文檔編號A61K31/444GK1759109SQ200480006240
公開日2006年4月12日 申請日期2004年2月21日 優(yōu)先權日2003年3月7日
發(fā)明者K·舍納芬格, D·卡德萊特, E·德福薩, A·赫林, T·克拉邦德 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司