專利名稱：低劑量皮質(zhì)類固醇組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及低劑量的布地縮松皮質(zhì)類固醇組合物，所述的組合物適合于將布地縮松施用于黏膜。
具體而言，本發(fā)明涉及布地縮松低劑量組合物，其適合于將布地縮松施用于黏膜以治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年過敏性鼻炎、常年非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀和預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎，該組合物包含低于16mcg的治療有效劑量的布地縮松和藥學(xué)上可接受的液體載體、適合于將布地縮松施用于黏膜的優(yōu)選低劑量組合物是布地縮松的穩(wěn)定水溶液組合物。
背景技術(shù)：
布地縮松，一種合成的皮質(zhì)類固醇，是對(duì)預(yù)防與治療哮喘以及治療常年性與季節(jié)性的過敏性鼻炎有用的抗炎藥。其可得的形式是用來保持哮喘治療和作為預(yù)防性治療的經(jīng)口吸入粉末(PULMCORTTURBUHALER，200mcg)和經(jīng)口吸入懸液(PULMICORTRESPULES，0.25mg&0.5mg)。對(duì)于鼻炎，可得的是含有布地縮松水懸液的計(jì)量劑量鼻噴霧配方(RHINICORT水劑，32mcg)和含有存在于推進(jìn)劑(二氯三氟甲烷、三氯一氟甲烷和二氯四氟乙烷)與山梨糖醇酐三油酸酯的混合物中的微粉化布地縮松懸液的計(jì)量劑量的加壓氣溶膠裝置(RHINOCORT鼻吸入器)。
Rhinocort鼻吸入器是計(jì)量劑量的加壓氣溶膠裝置(aerosol unit)，其中每啟動(dòng)一次從閥門中釋放出50mcg的布地縮松，并從鼻接合器(adaptor)遞送約32mcg的布地縮松。推薦的起始劑量為每天256mcg，早上和晚上每個(gè)鼻孔噴兩次，或者早上每個(gè)鼻孔噴四次。Rhinocort水劑，鼻噴霧32mcg，是計(jì)量劑量的手動(dòng)泵噴霧配方，其對(duì)成人和6歲及6歲以上兒童的推薦起始劑量為每天64mcg，每天每個(gè)鼻孔噴一次。對(duì)于成人的最大推薦劑量為每天256mcg，兒科最大推薦劑量為每天128mcg。
Rhinocort水劑，鼻噴霧32mcg，是含有存在于水介質(zhì)中的微粉化布地縮松懸液的計(jì)量劑量的手動(dòng)泵噴霧配方。已經(jīng)報(bào)道施用較大劑量的皮質(zhì)類固醇發(fā)生諸如腎上腺功能亢進(jìn)和腎上腺抑制的系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇效應(yīng)，因此推薦使用最小有效劑量的布地縮松鼻噴霧。如上文所提到的，對(duì)于Rhinocort水劑，推薦的起始劑量為每天64mcg，每天每個(gè)鼻孔噴一次可購(gòu)得的32mcg鼻噴霧，如果患者癥狀沒有得到控制，可以增加劑量，但是為了減小可能的副作用，總是需要對(duì)個(gè)體患者滴定測(cè)定最小有效劑量。
我們已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)比以前所推薦的更低計(jì)量噴霧劑量的布地縮松在鼻內(nèi)施用時(shí)對(duì)于治療和過敏性鼻炎相關(guān)的鼻癥狀是有效的，并且耐受性良好。因此，我們提供了包含低于16mcg的治療有效劑量布地縮松和藥學(xué)上可接受的液體載體的組合物，以使得該組合物適合于將布地縮松施用于黏膜來治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年過敏性鼻炎、常年非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀和預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎。
美國(guó)申請(qǐng)No.US20020016315A1公開了包含40mcg或更低布地縮松的計(jì)量單位劑量、其配方和用來治療鼻疾病的用途。該專利例舉了包含32mcg布地縮松的懸液。對(duì)市售制劑Phinocort鼻噴霧的研究表明32mcg懸液是有效的。沒有研究或出版物證明低于16mcg的劑量也可有效。我們發(fā)現(xiàn)了包含低于16mcg的治療有效劑量的布地縮松，其能夠有效治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年過敏性鼻炎、常年非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀和預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎，從而滿足了提供具有治療功效的較低劑量皮質(zhì)類固醇以減小發(fā)生副作用可能性的迫切需要。
因此，本發(fā)明提供了布地縮松的低劑量組合物，其中所述的組合物適合將布地縮松施用于黏膜以治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年過敏性鼻炎、常年非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀和預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎，其中所述的組合物包含低于16mcg的治療有效劑量的布地縮松和藥學(xué)上可接受的液體載體。
此外，我們還發(fā)現(xiàn)了一種用于布地縮松的藥學(xué)上可接受的含水液體載體，其中布地縮松以溶解形式存在，并且當(dāng)在室溫下保存一年時(shí)，在一年時(shí)間內(nèi)沒有布地縮松沉淀。更具體而言，我們還發(fā)現(xiàn)了不含醇類助溶劑的布地縮松穩(wěn)定水溶液組合物，其適合將布地縮松施用于黏膜以治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年過敏性鼻炎、常年非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀和預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎，以使該組合物以低于16mcg/鼻孔的計(jì)量噴霧劑量施用時(shí)是有效的，且耐受性良好。
由于布地縮松的高親油性，它事實(shí)上不溶于水。因此，在配制布地縮松的水溶液時(shí)有相當(dāng)大的難度，包括需要加入醇之類的溶劑以使藥物保持在溶液中。然而，希望避免使用醇類助溶劑。例如，在Ann Allergy 1988Oct；(4)305-310中所報(bào)道的研究中，比較了目前Rhinalar市售配方(氟尼縮松，市售配方)與含較少丙二醇的Rhinlar新配方的鼻灼燒感與刺痛感發(fā)生率以及總體耐受性，結(jié)果表明在嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間和耐受性方面明顯不同，新配方較好。此外，尚不清楚長(zhǎng)期使用含大量助溶劑的制劑的效應(yīng)。另外，美國(guó)專利No.6,241,969宣稱對(duì)包含在吸入產(chǎn)品中的助溶劑可接受水平存在限制，該限制由這些溶劑導(dǎo)致肺組織局部刺激和/或使患者中毒的傾向所決定。但是，有關(guān)不含醇類助溶劑的布地縮松水溶液的問題是藥物分解，這是因?yàn)樗谒械牡腿芙舛?，在室溫下保存時(shí)有沉淀傾向。因此本發(fā)明的另一目的是提供穩(wěn)定的布地縮松水溶液組合物，其特征在于不含醇類助溶劑且在室溫下保存一年時(shí)不表現(xiàn)出布地縮松沉淀。所述的含水組合物包含布地縮松和配位劑，并且pH不超過6.0。下面列出現(xiàn)有技術(shù)中用來形成穩(wěn)定的布地縮松溶液的各種技術(shù)。
美國(guó)專利No.5,914,122的專利所有人公開雖然在他們的發(fā)明之前可以借助于有機(jī)水溶性醇來制備布地縮松水溶液，但在這些水溶液中，布地縮松短時(shí)間內(nèi)分解，因此，在他們的發(fā)明之前并不知道如何使用穩(wěn)定的布地縮松溶液制劑。該專利要求保護(hù)pH小于6.0的穩(wěn)定的布地縮松溶液，其中布地縮松溶解于選自水、醇和水/醇混合物的溶劑，其中醇選自乙醇、異丙醇和丙二醇。沒有公開在布地縮松化學(xué)分解方面穩(wěn)定并且室溫保存時(shí)沒有布地縮松沉淀的布地縮松無醇水溶液組合物。該專利還要求保護(hù)還包含選自EDTA鈉(0.001％-0.1％w/w)和環(huán)糊精(0.05重量％-1.0重量％)的穩(wěn)定添加劑的組合物。
美國(guó)專利No.6,241,969要求保護(hù)基本由5mcg/ml-5mg/ml皮質(zhì)類固醇、約0.1-約20重量％的包含至少50重量％的維生素E的乙氧基化衍生物的高HLB表面活性劑組分和至少約70重量％的水相組成的用于呼吸道的氣溶膠組合物。但是，該組合物的所有支持性實(shí)施例說明了包含高HLB表面活性劑和諸如丙二醇、乙醇、聚乙二醇等的助溶劑的組合物。布地縮松是該專利進(jìn)一步要求保護(hù)的一種皮質(zhì)類固醇。例舉并要求保護(hù)的高HLB表面活性劑是生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。該發(fā)明還公開了加入賦形劑，如緩沖液、滲透劑、低毒消泡劑和防腐劑。當(dāng)用緩沖液進(jìn)行pH調(diào)節(jié)時(shí)，推薦的pH范圍是4-8，更優(yōu)選為5-6.8。該專利組合物不含有絡(luò)合布地縮松的配位劑。
美國(guó)專利No.US20020031558A1要求保護(hù)膽汁酸、膽汁酸衍生物、膽汁鹽或共軛膽汁酸的澄清水溶液，其在pH值范圍內(nèi)保持為溶液。這些含水組合物在口服給藥治療胃和消化器官潰瘍疾病、肝疾病、膽結(jié)石和高脂血癥時(shí)是有用的。因此，該發(fā)明涉及膽酸、鹽、衍生物或共軛物的治療效力。但是，其從屬權(quán)利要求也要求保護(hù)還包括藥學(xué)上有效化合物的上述澄清溶液。支持該進(jìn)一步權(quán)利要求的唯一實(shí)施例使用檸檬酸鉍作為藥學(xué)上有效的化合物。根據(jù)這些權(quán)利要求，所述澄清溶液還可以鼻內(nèi)施用。雖然布地縮松是一種藥學(xué)上的有效化合物，但是該專利沒有例舉該組合物，因此沒有提到如化學(xué)穩(wěn)定的布地縮松或經(jīng)保存一段期間防止布地縮松沉淀的問題。該公開的組合物不包含能夠絡(luò)合布地縮松的配位劑。
PCT申請(qǐng)WO 01/07014要求保護(hù)由類固醇溶液組成的一種通過噴霧法吸入的穩(wěn)定配方，所述類固醇溶液中(a)類固醇濃度為0.01％-0.1％；(b)載體是比例為60∶40-30∶70v/v的水與丙二醇的混合物；且(c)pH用濃強(qiáng)酸調(diào)節(jié)為3.5-5.0；其中平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于6μm的氣霧化活性成分顆粒的比例超過70％，氣霧化效率高于20％。布地縮松或其差向異構(gòu)體也作為一種類固醇而被要求保護(hù)。該發(fā)明人發(fā)現(xiàn)溶液調(diào)節(jié)至pH4-4.5仍然穩(wěn)定。該發(fā)明人還通過使用由不同相對(duì)百分比磷酸鈉組成的緩沖液和檸檬酸緩沖液調(diào)節(jié)pH研究了布地縮松溶液的穩(wěn)定性。他們推論緩沖液的加入導(dǎo)致較不穩(wěn)定的溶液。用在該公開配方中的高濃度醇類溶劑如丙二醇在用于黏膜時(shí)是不符合要求的。
俄羅斯專利No.RU2180217公開了含有布地縮松、丙二醇、聚氧化乙烯、苯甲酸、Trilon B、nipazole、硫脲和水的具有抗炎效果的一種穩(wěn)定的布地縮松溶液。該溶液還可含有2-羥丙基-β-環(huán)糊精。
PCT申請(qǐng)No.WO01/87203要求保護(hù)包含布地縮松和溶劑的一種穩(wěn)定布地縮松溶液，其中在約12周后，存在于溶液中的布地縮松的含量為溶液中初始布地縮松濃度的至少約90％、優(yōu)選至少約95％、最優(yōu)選至少約99％。所用的溶劑通常是非水溶劑，如多羥基醇或二醇，更優(yōu)選為丙二醇或三乙二醇，但是可以加入水作為助溶劑。
美國(guó)專利No.6,491,897要求保護(hù)pH為2.0-7.0的一種穩(wěn)定藥用布地縮松氣溶膠溶液，其中布地縮松溶解于水/乙醇混合物中，其中所述的混合物任選包括選自異丙醇和丙二醇的醇，并且其中該穩(wěn)定溶液包含0.001％-5重量％的布地縮松。關(guān)于在鼻和肺遞送系統(tǒng)中使用醇類助溶劑的上述所有缺點(diǎn)都適用于該專利組合物。
美國(guó)專利No.4,383,992要求保護(hù)通過使β-環(huán)糊精與分子結(jié)構(gòu)小于β-環(huán)糊精內(nèi)腔內(nèi)徑的類固醇化合物絡(luò)合而形成的一種水溶性包合物。另一項(xiàng)獨(dú)立權(quán)利要求要求保護(hù)一種含混合有無毒藥用載體的上述包合物的抗炎藥用制劑。該專利中的實(shí)施例教導(dǎo)了形成β-環(huán)糊精和類固醇(如醋酸強(qiáng)的松龍或地塞米松或氫化可的松)的包合物的方法，其中加入了分散劑如羥丙基甲基纖維素，并獲得了溶液。但是該專利沒有公開布地縮松和β-環(huán)糊精的包合物的形成，也沒有公開它是否提供穩(wěn)定配方。該專利也沒有提到如對(duì)穩(wěn)定布地縮松溶液或在保存期間防止布地縮松沉淀的問題的pH要求。
發(fā)明目的本發(fā)明目的是(1)提供適合將布地縮松施用到黏膜的低劑量布地縮松的皮質(zhì)類固醇組合物。
(2)提供一種布地縮松低劑量組合物，其適合鼻內(nèi)施用布地縮松以治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀和預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎，其中所述的組合物包含小于16mcg/鼻孔的治療有效劑量的布地縮松。
(3)提供上述第2項(xiàng)中所述的組合物，其中所述的組合物包含布地縮松和藥學(xué)上可接受的液體載體，其中所述的液體載體是含水的。
(4)提供不含醇類溶劑的布地縮松水溶液組合物。
(5)提供基本不含助溶劑的布地縮松水溶液組合物。
(6)提供前述布地縮松水溶液組合物，其中布地縮松對(duì)其化學(xué)分解穩(wěn)定。
(7)提供前述布地縮松水溶液組合物，其中不使用醇類助溶劑增溶布地縮松，而是利用能夠與布地縮松形成絡(luò)合物的配位劑來實(shí)現(xiàn)增溶。
(8)還提供上述第7項(xiàng)中的前述水溶液組合物，其中布地縮松長(zhǎng)期保存時(shí)的進(jìn)一步沉淀的傾向受到抑制。
(9)提供對(duì)黏膜具有低局部刺激的布地縮松水溶液組合物。
(10)提供在作用部位具有布地縮松高度可及性的布地縮松水溶液。
(11)提供在作用部位具有布地縮松高度可及性并且布地縮松或其代謝物的全身可及性減小的布地縮松水溶液組合物。
(12)提供如上述第11項(xiàng)中所述具有低劑量布地縮松的布地縮松水溶液。
(13)提供通過以小于16mcg/鼻孔的治療有效劑量鼻內(nèi)施用布地縮松來治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀和預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎的治療方法。
(14)提供通過施用包含溶解形式的布地縮松的穩(wěn)定水溶液來治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀和預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎的治療方法。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供了適合將布地縮松施用于黏膜的布地縮松低劑量組合物。
本發(fā)明具體提供了一種布地縮松低劑量組合物，其適合于將布地縮松施用于黏膜以治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀和預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎，其中所述的組合物包含低于16mcg的治療有效劑量的布地縮松和藥學(xué)上可接受的液體載體。
本發(fā)明更具體提供了一種布地縮松低劑量組合物，其中所述的組合物是布地縮松的穩(wěn)定水溶液組合物，所述的組合物適合于將布地縮松施用于黏膜以治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀和預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎，因此所述的組合物在以小于16mcg/鼻孔的計(jì)量噴霧劑量施用時(shí)是有效的，并且耐受性良好。
所述的組合物包含布地縮松和藥學(xué)上可接受的液體載體，其中所述的液體載體是水性的，并且布地縮松以溶解形式存在，當(dāng)室溫下保存一年時(shí)，在一年時(shí)間內(nèi)沒有布地縮松沉淀。具體地，所述組合物是將布地縮松包含在不含醇類助溶劑的水介質(zhì)中的穩(wěn)定水溶液組合物，其中所述的介質(zhì)包含配位劑，其中所述水溶液的pH不超過6.0。
因此，本發(fā)明中提供了在需要治療的哺乳動(dòng)物中治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀和預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎的治療方法，該方法包括以小于16mcg/鼻孔的治療有效劑量鼻內(nèi)施用布地縮松。
具體實(shí)施例方式
根據(jù)本發(fā)明，我們提供了包含布地縮松和藥學(xué)上可接受的液體載體的低劑量組合物。
我們具體提供了在以小于16mcg/鼻孔的計(jì)量噴霧劑量施用時(shí)有效的布地縮松水溶液組合物，所述的組合物適合于向哺乳動(dòng)物鼻內(nèi)施用單一劑量以治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀和預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎(持續(xù)性和間斷性)。
治療有效劑量可以是2mcg-小于16mcg/鼻孔，優(yōu)選5mcg-小于16mcg/鼻孔，更優(yōu)選約8mcg-約15mcg/鼻孔。
通過以低計(jì)量噴霧劑量施用布地縮松溶液組合物，患者可以服用較低計(jì)量的每閂劑量，這不但有效治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀并預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎，而且耐受性良好，并且對(duì)鼻安全。以該劑量施用的溶液組合物還便于患者使用，因此提供了改善患者順應(yīng)性的另一優(yōu)點(diǎn)。
因此，我們提供了通過向哺乳動(dòng)物的各鼻孔中施用小于16mcg計(jì)量噴霧劑量的布地縮松溶液組合物來治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀并預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎的治療方法。每天一次至每天8次將該劑量施用于每個(gè)鼻孔；優(yōu)選每天每個(gè)鼻孔施用低于16mcg的計(jì)量噴霧劑量。更優(yōu)選地，所述的溶液組合物以每天噴一次、每次15mcg的劑量噴到每個(gè)鼻孔，以達(dá)到30mcg/天的所需有效劑量。
布地縮松的穩(wěn)定水溶液組合物是澄清的穩(wěn)定水溶液，其作為鼻滴劑或鼻噴霧施用，其中可以從滴管或rhinyl或從鼻吸入器或噴霧裝置使用推薦的較低劑量。該劑量可以從單位劑量容器或從具有改變劑量體積的計(jì)量劑量噴霧泵施用，其中調(diào)整組合物中布地縮松的濃度，以給出布地縮松的所需單位劑量。
在本發(fā)明的穩(wěn)定水溶液組合物中，通過將布地縮松和配位劑絡(luò)合使之溶解在水中。優(yōu)選的配位劑是能夠和布地縮松形成包合物的化學(xué)物質(zhì)。優(yōu)選的包合物形成劑是環(huán)糊精。可以用在本發(fā)明中的環(huán)糊精是當(dāng)通過經(jīng)鼻、肺或口途徑施用時(shí)可以良好耐受的任意水溶性取代或非取代的環(huán)糊精或其衍生物，例如其是α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)羥基被例如烷基、羥烷基、羧烷基、烷羰基、羧烷氧烷基、烷基羰氧烷基、烷氧羰基烷基或羥基-(單或多烷氧基)烷基取代的衍生物，其中每個(gè)烷基或烷烯基部分優(yōu)選包含最多6個(gè)碳。可以用在本發(fā)明中的取代環(huán)糊精包括其醚、聚醚或混合醚。更優(yōu)選的是，這種取代環(huán)糊精是一個(gè)或多個(gè)環(huán)糊精羥基中的氫被一個(gè)C1-3烷基、羥基-C2-4烷基或羧基-C1-2烷基或更具體地被甲基、乙基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羧甲基或羧乙基取代的醚。用在本發(fā)明中的更優(yōu)選環(huán)糊精是β-環(huán)糊精醚和聚醚，如二甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精和羥乙基-β-環(huán)糊精。在本發(fā)明的水溶液組合物中，環(huán)糊精的優(yōu)選用量為0.05％w/v-約15.0％w/v，更優(yōu)選為1.0％w/v-約10.0％w/v，最優(yōu)選為1.5％w/v-約5.5％w/v。
在本發(fā)明的穩(wěn)定水溶液的優(yōu)選實(shí)施方案中，使用羥丙基-β-環(huán)糊精。商業(yè)上，羥丙基-β-環(huán)糊精通過使β-環(huán)糊精和環(huán)氧丙烷反應(yīng)而制得，其真密度為1.378g/cm3，腔直徑為6.0-6.5。
本發(fā)明的穩(wěn)定水溶液組合物的pH可以調(diào)節(jié)至小于6，優(yōu)選為約6.0-3.5，更優(yōu)選為4.0-4.5。合適的pH調(diào)節(jié)劑的例子是選自包括乳酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、醋酸、鹽酸、硝酸、偏磷酸鈉或鉀、磷酸鈉或鉀、醋酸鈉或鉀、氨、碳酸鈉、氫氧化鈉或鉀、磷酸二鈉、硼酸鈉等及其混合物的緩沖劑。更優(yōu)選使用強(qiáng)無機(jī)酸如鹽酸來調(diào)節(jié)pH。
沉淀抑制劑可以包括在本發(fā)明的穩(wěn)定水溶液組合物中。用在本發(fā)明的穩(wěn)定水溶液組合物中防止布地縮松從溶液中沉淀的沉淀抑制劑包括主沉淀抑制劑和任選的輔助性沉淀抑制劑的混合物，所述的主沉淀抑制劑包含水溶性親水聚合物，所述的輔助性沉淀抑制劑包括選自a)除醇類溶劑之外的助溶劑和b)陰離子、陽離子和/或非離子表面活性劑或其混合物的增溶劑。
用作本發(fā)明的穩(wěn)定水溶液組合物中的主沉淀抑制劑的水溶性親水聚合物包括但不局限于纖維素和纖維素衍生物、乙烯吡咯烷酮聚合物或聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇?？梢允褂玫睦w維素和纖維素衍生物的例子包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)等。本發(fā)明中可以使用各種等級(jí)的羥丙基纖維素。
可用等級(jí)的分類取決于化學(xué)取代和水合率?？蓮纳虡I(yè)途徑獲得商品名Methocel Grade K的甲氧基含量為19-24％、羥丙基含量為7-12％并具有最快相對(duì)水合率的羥丙基甲基纖維素。可從商業(yè)途徑獲得商品名Methocel Grade E的甲氧基含量為28-30％、羥丙基含量為7-12％并具有較快相對(duì)水合率的羥丙基甲基纖維素?？色@得為Methocel F Grade的甲氧基含量為27-30％、羥丙基含量為4-7.5％并具有慢相對(duì)水合率的羥丙基甲基纖維素?？蓮纳虡I(yè)途徑獲得商品名Methocel Grade A的甲氧基含量為27.5-31.5％、羥丙基含量為0％并具有最慢相對(duì)水合率的羥丙基甲基纖維素。在本發(fā)明的水溶液組合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，使用可從商業(yè)途徑獲得的作為Methocel E4的粘度為約3500mPas-約5600mPas的2％w/v羥丙基甲基纖維素水溶液作為用來穩(wěn)定的主沉淀抑制劑，用量為約0.01％w/v-約5.0％w/v。即使小量的水溶性親水聚合物也有利于在本發(fā)明穩(wěn)定水溶液組合物中實(shí)現(xiàn)有利的沉淀抑制效果，更優(yōu)選的是其用量為約0.1％w/v-約0.5％w/v。
可以使用無黏膜刺激性的助溶劑作為輔助性沉淀抑制劑。助溶劑少量使用，組合物不含大量的助溶劑。優(yōu)選基本不含助溶劑和使用少于5％助溶劑、優(yōu)選少于2％助溶劑的組合物。較優(yōu)選的助溶劑是N-甲基吡咯烷酮。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以首先將布地縮松溶解在該雙極性質(zhì)子惰性的水可混溶寬譜增溶劑N-甲基吡咯烷酮中，其用量剛好足以溶解該藥物，即用量為0.1％w/v-約2.0％w/v，并且該藥物溶液可以加到環(huán)糊精溶液中，充分混合，以形成包合物。N-甲基-吡咯烷酮在25℃下粘度為1.65mPas，已知其增加藥物在水溶液中的溶解度、溶解速率和溶液穩(wěn)定性。此外，當(dāng)經(jīng)鼻使用N-甲基吡咯烷酮時(shí)，它不導(dǎo)致任何對(duì)鼻的刺激或不改變鼻容積。
另外，本發(fā)明的穩(wěn)定水溶液組合物可以包含其他傳統(tǒng)的藥用賦形劑，如滲透劑、螯合劑、防腐劑、抗氧化劑等。
可以用在本發(fā)明穩(wěn)定水溶液組合物中的滲透劑的例子包括藥典如美國(guó)藥典和RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy；edition 19；Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania(1995)中所涉及的所有藥學(xué)上可接受的和藥理惰性的水溶性化合物。通常優(yōu)選無機(jī)或有機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的水溶性鹽、或具有高度水溶性的非離子有機(jī)化合物，如諸如糖之類的碳水化合物或氨基酸。用于使溶液等滲壓的試劑的例子包括無機(jī)鹽，如氯化鎂或硫酸鎂，氯化鋰、鈉或鉀，磷酸氫鋰、鈉或鉀，磷酸二氫鋰、鈉或鉀；有機(jī)酸的鹽，如醋酸鈉或鉀、琥珀酸鎂、苯甲酸鈉、檸檬酸鈉或抗壞血酸鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉；碳水化合物，如甘露醇、山梨糖醇、阿拉伯糖、核糖、木糖、葡萄糖、右旋糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、蜜三糖、肌醇、木糖醇、麥芽糖醇；水溶性氨基酸，如甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸或甲硫氨酸；脲等，及其混合物。優(yōu)選的滲透劑是右旋糖，其加入量應(yīng)可使溶液等滲。
可以用在本發(fā)明的穩(wěn)定水溶液組合物中的螯合劑選自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鹽如乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈣二鈉和乙二胺四乙酸三鈉、蘋果酸等，及其混合物。
可以在本發(fā)明的穩(wěn)定水溶液組合物中加入防腐劑來保護(hù)溶液組合物不受微生物污染。這類防腐劑的例子有苯扎氯銨、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯及其鹽、山梨酸鉀和苯甲酸鈉。防腐劑存在量可以為配方的約0.002-0.5％w/w。用在本發(fā)明中的優(yōu)選防腐劑是山梨酸鉀。
本發(fā)明的穩(wěn)定水溶液組合物可以通過下列方法制備，其中將布地縮松和配位劑混合在無醇類助溶劑的水介質(zhì)中，以形成溶液，加入其他傳統(tǒng)的藥學(xué)上可接受的賦形劑并將pH調(diào)節(jié)至小于6.0。根據(jù)該方法所獲得的溶液可以裝在適當(dāng)?shù)娜萜髦?，如多劑量瓶中，或?yōu)選裝在單劑量瓶中，以例如但不局限于鼻滴劑、鼻噴霧、計(jì)量氣霧劑、吸入噴霧等劑型使用。當(dāng)需要時(shí)，該溶液組合物可以通過本領(lǐng)域中使用的任意技術(shù)來消毒，優(yōu)選通過過濾消毒。此外，優(yōu)選在制造過程中避免暴露于氧或氧化性材料或光線下以保護(hù)溶液免受任何隨之的潛在性損壞。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的穩(wěn)定水溶液組合物可以通過簡(jiǎn)單方法制備，該方法包括將布地縮松溶解于N-甲基吡咯烷酮中，并與羥丙基甲基纖維素與羥丙基β-環(huán)糊精的水分散體混合。將右旋糖、乙二胺四乙酸二鈉和山梨酸鉀溶解于注射用水中，并與布地縮松溶液混合物混合。攪拌下，使用5％v/v鹽酸將溶液pH調(diào)節(jié)至pH 4.0-4.5，用注射用水補(bǔ)足體積?？梢栽诘獕毫ο聦⑷芤哼^濾，以獲得布地縮松的澄清穩(wěn)定水溶液組合物。
將該布地縮松溶液組合物施用于患者，以評(píng)價(jià)與布地縮松懸液組合物相比的功效和耐受性，該結(jié)果在下面的實(shí)施例5中討論。
通過以下實(shí)施例來說明本發(fā)明，這些實(shí)施例并非要限制本發(fā)明的范圍，而是以說明方式給出。
實(shí)施例1該實(shí)施例說明了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案及其制備過程、其配方在下表1中示出。
表1

將羥丙基甲基纖維素分散到加熱至80℃的約40％的注射用水中，將上述溶液冷卻至40℃之后隨即加入冷卻的25％的注射用水。攪拌下，將溶解于注射用水中的羥丙基β-環(huán)糊精加入到上述形成的微粘稠澄清溶液中。攪拌下，將溶解于N-甲基吡咯烷酮的布地縮松滴加到上述溶液中。將右旋糖、乙二胺四乙酸二鈉和山梨酸鉀溶解于20％的注射用水中，并加入到藥物溶液中。使用鹽酸將所得溶液的pH調(diào)節(jié)至4.0-4.5之間，用剩余的注射用水補(bǔ)足體積。使用2微米玻璃纖維的預(yù)過濾器將溶液通過0.22微米尼龍66膜濾器進(jìn)行過濾，并裝到瓶中。
通過將溶液密封儲(chǔ)存于40℃/75％RH和25℃/60％RH的儲(chǔ)存條件下，來對(duì)溶液進(jìn)行穩(wěn)定性研究。樣品初始數(shù)據(jù)和3個(gè)月數(shù)據(jù)示于下表2中。
表2

(*)一致指和說明書一致，說明書是沒有任何沉淀的澄清溶液。
(**)總RS是總相關(guān)物質(zhì)實(shí)施例2該實(shí)施例說明本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。
表3


將羥丙基甲基纖維素分散到加熱至80℃的約40％的注射用水中，將上述溶液冷卻至40℃之后隨即加入冷卻的25％的注射用水。攪拌下，將溶解于注射用水中的羥丙基β-環(huán)糊精加入到上述形成的微粘稠澄清溶液中。攪拌下，將溶解于N-甲基吡咯烷酮的布地縮松滴加到上述溶液中。將乙二胺四乙酸二鈉和山梨酸鉀溶解于20％的注射用水中，并加入到藥物溶液中。使用鹽酸將所得溶液的pH調(diào)節(jié)至4.0-4.5之間，用剩余的注射用水補(bǔ)足體積。使用2微米玻璃纖維的預(yù)過濾器將溶液通過0.22微米尼龍66膜濾器進(jìn)行過濾，并裝到瓶中。
實(shí)施例3該實(shí)施例說明本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。
表4

制備該溶液組合物的過程與實(shí)施例2中相同。
實(shí)施例4該實(shí)施例說明本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。
表5

制備該溶液組合物的過程與實(shí)施例1相同。
通過將溶液密封儲(chǔ)存于40℃/75％RH和25℃/60％RH的儲(chǔ)存條件下，來對(duì)溶液進(jìn)行穩(wěn)定性研究。樣品初始數(shù)據(jù)和3個(gè)月數(shù)據(jù)示于下表6中。
表6

(*)一致指和說明書一致，說明書是沒有任何沉淀的澄清溶液。
(**)總RS是總相關(guān)物質(zhì)實(shí)施例5該實(shí)施例說明本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。
表7

制備該溶液組合物的過程與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例6進(jìn)行隨機(jī)、平行分組、多中心、雙盲的對(duì)比實(shí)驗(yàn)，以評(píng)價(jià)兩種布地縮松鼻噴霧配方在過敏性鼻炎(持續(xù)性或間斷性)方面的功效和耐受性。
使80位成人和青少年(至少12歲的個(gè)體)隨機(jī)分配布地縮松鼻噴霧受試配方30mcg/天(每天每個(gè)鼻孔15mcg)或布地縮松鼻噴霧參照配方64mcg/天(每天每個(gè)鼻孔32mcg)。
評(píng)價(jià)配方的主要功效(指在第8、15、22和29天評(píng)價(jià)總鼻癥狀分值(TNSS)和總非鼻癥狀分值(TNNSS)離開基線的變化)、個(gè)體癥狀(即噴嚏、rhhinorrhoea、鼻癢、充血、目癢/灼燒、出淚/流淚、眼睛發(fā)紅)的緩解、耐受性和總體評(píng)價(jià)，以確定其臨床功效和安全性。
總鼻癥狀分值的患者評(píng)估圖示于

圖1中，非鼻癥狀分值示于圖2中。
研究結(jié)果表明布地縮松作為水溶液組合物施用時(shí)，與每天每個(gè)鼻孔32mcg較高劑量表現(xiàn)出類似效應(yīng)的懸液組合物相比，每天每個(gè)鼻孔15mcg的更低噴霧劑量在控制過敏性鼻炎癥狀方面是有效的。兩種配方都良好耐受，沒有副作用。
權(quán)利要求
1.一種低劑量皮質(zhì)類固醇組合物，包含布地縮松和藥學(xué)上可接受的液體載體，該組合物適合于將布地縮松施用于黏膜以治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀和預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎，該組合物含低于16mcg的治療有效劑量的布地縮松。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的治療有效劑量為5mcg-低于16mcg。
3.權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述的治療有效劑量為約8mcg-約15mcg。
4.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的藥學(xué)上可接受的液體載體是含水的，布地縮松以溶解形式存在并且當(dāng)在室溫下保存一年時(shí)，在一年期間內(nèi)沒有布地縮松沉淀。
5.權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述的穩(wěn)定水溶液組合物包含布地縮松和能夠與布地縮松形成絡(luò)合物的配位劑，其特征在于所述組合物不含醇類助溶劑，pH不超過6.0。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述的配位劑是選自二甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精等的β-環(huán)糊精醚或聚醚及其混合物。
7.權(quán)利要求6所述的組合物，其中所用的β-環(huán)糊精是羥丙基-β-環(huán)糊精。
8.權(quán)利要求7所述的組合物，其中羥丙基-β-環(huán)糊精的用量為約0.05％w/v-約15.0％w/v。
9.權(quán)利要求8所述的組合物，其中羥丙基-β-環(huán)糊精的用量為約1.0％w/v-約10.0％w/v。
10.權(quán)利要求9所述的組合物，其中羥丙基-β-環(huán)糊精的用量為約1.5％w/v-約5.5％w/v。
11.權(quán)利要求5所述的組合物，還包括防止布地縮松從溶液中沉淀的沉淀抑制劑。
12.權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述的沉淀抑制劑由主沉淀抑制劑和任選的輔助性沉淀抑制劑混合組成，所述的主沉淀抑制劑包括水溶性親水聚合物，所述的輔助性沉淀抑制劑選自(a)醇類溶劑之外的助溶劑和(b)選自陰離子、陽離子和/或非離子型表面活性劑或其混合物的增溶劑。
13.權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述的主沉淀抑制劑包括選自纖維素與纖維素衍生物、乙烯/聚乙烯吡咯烷酮聚合物、聚乙烯醇或其混合物的水溶性親水聚合物。
14.權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述的纖維素和纖維素衍生物選自羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)等。
15.權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述的主沉淀抑制劑是羥丙基甲基纖維素。
16.權(quán)利要求15所述的組合物，其中羥丙基甲基纖維素是粘度為3500mPas-約5600mPas的2％w/w水溶液。
17.權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述的主沉淀抑制劑的用量為約0.01％w/v-約5.0％w/v。
18.權(quán)利要求12所述的組合物，其中醇類溶劑之外的助溶劑是N-甲基吡咯烷酮。
19.權(quán)利要求5所述的組合物，還包括螯合劑。
20.權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述的螯合劑選自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鹽如乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈣二鈉和乙二胺四乙酸三鈉、蘋果酸等，及其混合物。
21.權(quán)利要求5所述的組合物，其中還使用右旋糖作為滲透劑。
22.權(quán)利要求5所述的組合物，其中還使用山梨酸鉀作為防腐劑。
23.權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述pH不超過6.0的水溶液包含緩沖劑。
24.權(quán)利要求23所述的組合物，其中所述的緩沖劑選自乳酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、醋酸、鹽酸、硝酸、偏磷酸鈉或鉀、磷酸鈉或鉀、醋酸鈉或鉀、氨、碳酸鈉、氫氧化鈉或鉀、磷酸二鈉、硼酸鈉等及其混合物。
25.一種治療方法，用于在需要治療的哺乳動(dòng)物中治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀和預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎，該方法包括鼻內(nèi)施用低于16mcg/鼻孔的治療有效劑量的布地縮松。
26.權(quán)利要求25所述的治療方法，其中所述的治療有效劑量為5mcg-16mcg。
27.權(quán)利要求26所述的治療方法，其中所述的治療有效劑量為約8mcg-約15mcg。
28.權(quán)利要求25所述的治療方法，其中所述的劑量每天一次至每天八次施用于每個(gè)鼻孔。
29.權(quán)利要求25所述的治療方法，其中所述的劑量每天一次施用于每個(gè)鼻孔。
30.權(quán)利要求25所述的治療方法，其中布地縮松以組合物施用，從而使其適合于將布地縮松施用到黏膜以治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀和預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和季節(jié)性或常年性過敏性鼻炎的復(fù)發(fā)性竇炎。
31.權(quán)利要求30所述的治療方法，其中所述的組合物是穩(wěn)定的水溶液組合物。
32.通過鼻內(nèi)施用包含溶解形式的布地縮松的穩(wěn)定水溶液組合物來治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀和預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎的治療方法。
33.布地縮松在制備用來鼻內(nèi)施用低于16mcg的治療有效劑量的布地縮松以治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀和預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎的組合物的用途。
34.權(quán)利要求33的用途，其中所述的治療有效計(jì)量為5mcg-低于16mcg。
35.權(quán)利要求34的用途，其中所述的治療有效劑量為約8mcg-約15mcg。
36.權(quán)利要求33的用途，其中所述的組合物適合于將布地縮松施用于黏膜以治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀和預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎。
37.權(quán)利要求36的用途，其中所述的組合物是穩(wěn)定的水溶液組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種布地縮松低劑量組合物，其適合于將布地縮松施用于黏膜以治療與季節(jié)性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性非過敏性鼻炎、鼻息肉相關(guān)的鼻癥狀以及預(yù)防術(shù)后息肉、慢性竇炎和復(fù)發(fā)性竇炎的，該組合物包含低于16mcg的治療有效劑量的布地縮松和藥學(xué)上可接受的液體載體。
文檔編號(hào)A61K47/40GK1750810SQ200480004432
公開日2006年3月22日 申請(qǐng)日期2004年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月17日
發(fā)明者巴拉拉姆·蘇巴斯·鮑米克, 尼廷·里圖·拉得哈, 賈伊辛格·阿賈伊·科帕德 申請(qǐng)人:太陽醫(yī)藥工業(yè)有限公司