專利名稱：賽米司酮類用于治療抑郁癥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及賽米司酮類化合物用于制備治療抑郁癥的藥物的用途。
背景技術(shù)：
由于現(xiàn)代經(jīng)濟的高速發(fā)展與社會壓力的顯著增強，抑郁癥發(fā)生率逐年提高，在過去的10年中，抑郁癥已經(jīng)成為世界上最普遍的公共衛(wèi)生疾病之一，人在一生中罹患抑郁癥的可能性為10％-25％，其最嚴(yán)重的后果是自殺，每年超過100萬人。根據(jù)世界精神病協(xié)會發(fā)表的數(shù)字，目前全球抑郁癥患者每年以113％的增長率逐年遞增，抑郁癥已成為“21世紀(jì)的流行病”。
抑郁癥(Depression)也稱為抑郁障礙(Depressive disorder)，主要臨床特征是顯著而持久的情緒低落，表現(xiàn)為精力減退，持續(xù)疲乏，活動減少及興趣喪失(《抑郁障礙診療關(guān)鍵》，朱紫青等主編，2003年版，P1)。
抑郁癥的分類可按疾病的嚴(yán)重程度來劃分。在世界衛(wèi)生組織編制的國際疾病分類系統(tǒng)第10版(ICD-10，1992)中，就將抑郁發(fā)作分為輕度、中度和重度，區(qū)分依據(jù)在于癥狀出現(xiàn)的數(shù)量、類型、主觀體驗及社會功能受累的嚴(yán)重度(《抑郁障礙診療關(guān)鍵》，朱紫青等主編，2003年版，P40-P44)。重性抑郁癥(Major depression)也稱為重性抑郁障礙(Major depressive disorder)，是指有一次或多次重度(重性)抑郁發(fā)作而無躁狂發(fā)作、輕躁狂發(fā)作或混合發(fā)作的抑郁障礙(《抑郁障礙的診斷與治療》，楊權(quán)編著，2003年版，P152)。
精神病性重性抑郁癥(Psychotic major depression)也稱為精神病性抑郁癥(Psychotic depression)，是重性抑郁癥的一個特殊亞群(于靖，《國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊》，2000；V27，P215)，即指目前或最近一次重度(重性)抑郁發(fā)作有精神病性癥狀如幻覺或/和妄想(《抑郁障礙的診斷與治療》，楊權(quán)編著，2003年版，P38)。
關(guān)于抑郁癥的發(fā)病機制，經(jīng)典的“單胺假說”認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生與腦內(nèi)5-羥色胺(5-HT)和/或去甲腎上腺素(NE)水平低下有關(guān)，但不能解釋抗抑郁癥藥物為何延遲起效的現(xiàn)實問題(朱興族，羅質(zhì)璞等，《神經(jīng)藥理學(xué)新論》，P1)?？茖W(xué)家們通過長期的觀察和研究，發(fā)現(xiàn)大部分抑郁癥病人的可的松(皮質(zhì)醇)分泌增加。庫欣氏綜合征(因下丘腦-垂體-腎上腺軸功能損害，糖皮質(zhì)激素分泌失調(diào)所導(dǎo)致的一種內(nèi)分泌疾病)患者患抑郁癥的比例明顯高于正常人群。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥(特別是重性抑郁癥)與皮質(zhì)醇分泌亢進(jìn)和下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)功能障礙有關(guān)。
抑郁癥與皮質(zhì)醇水平(糖皮質(zhì)激素水平)升高相關(guān)聯(lián)的證據(jù)是(1)抑郁癥病人的腦脊液、血漿和尿皮質(zhì)醇升高；(2)用地塞米松不能抑制血皮質(zhì)醇水平(Krishnan KP等，Psychiat.Clin.North.Am.1998，Vol.21465)。
人類可的松(皮質(zhì)醇)分泌能被皮質(zhì)類固醇如地塞米松(Dexamethasone)所抑制，地塞米松抑制試驗(DST)是測定HPA軸對外源性皮質(zhì)醇反饋抑制的一個敏感指標(biāo)。如服用地塞米松不能抑制皮質(zhì)醇分泌(DST試驗陽性)說明被測試者HPA軸活動過度，抑郁癥病人的DST陽性率約為40-50％，而正常人DST的假陽性率僅為4％-10％(王學(xué)銘等《精神與精神病的生物化學(xué)》，2000年，P368)，由此說明很多抑郁癥患者因HPA軸反饋功能受到損害，導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌持續(xù)增加。
在研究中人們發(fā)觀地塞米松抑制試驗(DST)的可的松不抑制程度與抑郁嚴(yán)重度相關(guān)聯(lián)，重性抑郁癥病人DST陽性率為50％-70％(《抑郁障礙診療關(guān)鍵》，朱紫青等主編，2003年版，P67)，高于抑郁癥病人(40％-50％左右)。而在重性抑郁癥中，精神病性重性抑郁癥是與DST可的松不被抑制關(guān)系最密切的一種亞型(于靖，《國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊》，2000；V27，P216)，以上情況提示重性抑郁癥特別是精神病性重性抑郁癥與皮質(zhì)醇分泌亢進(jìn)和HPA軸功能障礙的關(guān)系更為緊密。
人體內(nèi)皮質(zhì)醇(糖皮質(zhì)激素)濃度持續(xù)升高會產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)。其對神經(jīng)遞質(zhì)的影響包括①降低5-羥色胺能；②降低去甲腎上腺素能；③升高多巴胺(DA)能。對內(nèi)分泌的影響包括①增加杏仁核促腎上腺皮質(zhì)激素(CRH)的分泌；②抑制下丘腦-垂體-甲狀腺軸；③抑制下丘腦-垂體-性腺軸；④增加生長激素(GH)的分泌；⑤升高血糖。以上一系列變化是引發(fā)抑郁癥的重要原因(喻東山.中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2000，V9(4)，P317)。
針對抑郁癥患者HPA軸負(fù)反饋功能受到損害、皮質(zhì)醇分泌持續(xù)升高的現(xiàn)象，特別是考慮到HPA軸負(fù)反饋功能是受到糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的，科學(xué)家們嘗試用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療重性抑郁癥特別是精神病性重性抑郁癥，取得了良好的治療效果。
米非司酮(Mifepristone，RU486)是由法國羅素-尤克拉夫公司開發(fā)的一個糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，它與糖皮質(zhì)激素受體具有高度親和力，抗糖皮質(zhì)激素作用檢測(對3H-TdR摻入體外培養(yǎng)的大鼠胸腺細(xì)胞DNA的影響試驗和小鼠胸腺退化試驗)顯示米非司酮具有抗糖皮質(zhì)激素活性，表明它是受體水平的糖皮質(zhì)激素拮抗劑。1993年，Murphy等用米非司酮治療重性抑郁癥的探索性臨床試驗取得成功(Journal ofPsychiatry Neuroscience，1993，V18P209)。近年來，Belanoff和Schatzberg等也進(jìn)行了多次臨床試驗，用米非司酮治療精神病性重性抑郁癥并取得成功(Journal of Clinical Psychopgarmacology 2001，V21，P516；BiologicalPsychiatry.2002，Vol 52(5)，P381)。上述試驗證明了用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療重性抑郁癥特別是精神病性重性抑郁癥的有效性。在其中的一次試驗中，30例精神病性重性抑郁癥患者分成三個劑量組，分別為1200mg/天、600mg/天和50mg/天，連續(xù)服用米非司酮7天，其中1200mg和600mg組效果相似，有效率為60％以上，相當(dāng)于現(xiàn)有藥物的效果，并且具有起效快(一周內(nèi))、副反應(yīng)輕微的特點(Biological Psychiatry.2002，Vol 52(5)，P381)；而現(xiàn)有藥物的起效時間達(dá)2～4周，且有較明顯的副作用。
一般認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑如米非司酮等治療抑郁癥有效的機制主要是(1)因為抗糖皮質(zhì)激素活性而引起糖皮質(zhì)激素受體數(shù)量的補償性升高，導(dǎo)致對HPA軸負(fù)反饋的增強，并使之功能恢復(fù)正常；(2)糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑具有阻斷糖皮質(zhì)激素受體的作用，從而阻斷了因循環(huán)皮質(zhì)醇水平升高所造成的有害影響。(McQUADE&YOUNG.British Journal of Psychiatry，2000，Vol 177P390)。
本發(fā)明人申請的中國專利ZL 99 1 16829.1公開了賽米司酮(Cymipristone)類化合物及其制備方法，以及該類化合物用于制備治療與孕激素依賴性有關(guān)的疾病、抗生育、流產(chǎn)或避孕、抗腫瘤等藥物方面的用途。
本發(fā)明涉及的賽米司酮類化合物是如下式的甾體化合物 其中，R1是環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，R2是氫或C1-C6烷基，R3是氫、C1-C6烷基或羥甲基，R1是氫或羥亞甲基(＝CHOH)。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，賽米司酮類是一種新型的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑。藥理試驗顯示，賽米司酮與米非司酮一樣，都具有抗糖皮質(zhì)激素活性；賽米司酮類化合物與糖皮質(zhì)激素受體具有很強的親和力，并且該種親和力超過米非司酮與糖皮質(zhì)激素受體的親和力。上述試驗證明賽米司酮是一種受體水平的糖皮質(zhì)激素拮抗劑，能夠阻斷糖皮質(zhì)激素受體作用，可用于修復(fù)由糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)機制障礙，從而治療抑郁癥，特別是重性抑郁癥，尤其是精神病性重性抑郁癥。由此完成了本發(fā)明。
發(fā)明目的本發(fā)明提供了賽米司酮類化合物用于制備治療抑郁癥藥物的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人研究發(fā)觀，賽米司酮類化合物可以用于治療抑郁癥，特別是重性抑郁癥，尤其是精神病性重性抑郁癥。本發(fā)明涉及的賽米司酮類化合物是一種已知的甾體化合物，具有下述通式(I) 其中，R1是環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，R2是氫或C1-C6烷基，R3是氫、C1-C6烷基或羥甲基，R4是氫或羥亞甲基(＝CHOH)。
本發(fā)明的化合物可以以鹽形式存在，并且由于其中有多個不對稱碳原子，該化合物可以有多個異構(gòu)體，這些鹽和異構(gòu)體都屬于本發(fā)明化合物用途要求保護的用途范圍。
本發(fā)明的式(I)化合物優(yōu)選其中R2是氫或甲基，R3是甲基或羥甲基的化合物。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括11β-[4-(N-甲基-N-環(huán)己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羥基-4，9-雌甾二烯-3-酮，即賽米司酮化合物。
本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，賽米司酮類化合物與米非司酮化合物類似，是一種糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，具有阻斷糖皮質(zhì)激素受體的作用，可以用于治療因受糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)機制障礙所產(chǎn)生的疾病，例如可以用于治療抑郁癥，特別是重性抑郁癥，尤其是精神病性重性抑郁癥。
本發(fā)明的治療用途可以通過藥物組合物形式實施。因此，本發(fā)明的另一方面提供了一種用于治療抑郁癥，特別是重性抑郁癥，尤其是精神病性重性抑郁癥的藥物組合物，這種組合物可以以片劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑等固體制劑的形式，也可以以注射劑、混懸劑、乳劑、溶液劑等液體制劑的形式，還可以以各種經(jīng)皮給藥制劑的形式，還包括相應(yīng)的具有緩釋、控釋、靶向、脈沖等特殊作用的制劑形式。


圖1是賽米司酮、米非司酮對3H-DEX與鼠肝胞漿糖皮質(zhì)激素受體特異性結(jié)合的競爭性抑制曲線。
實施例下面通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制，根據(jù)本發(fā)明的實質(zhì)對本發(fā)明進(jìn)行的改進(jìn)都屬于本發(fā)明的保護范圍。
實施例1賽米司酮對大鼠肝胞漿糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合力的檢測(1)試驗方法雌性清潔型SD大鼠，體重200～250克，定量喂養(yǎng)，自由取水。飼養(yǎng)溫度控制在攝氏24度左右，光照為白天11小時—夜晚13小時周期。所有實驗動物實驗前均觀察1周。
在鼠背側(cè)位肋弓下雙側(cè)切口，摘除大鼠雙側(cè)腎上腺，術(shù)后飼以生理鹽水維持水電解質(zhì)平衡。
手術(shù)后第三天急性處死動物，迅速取出肝臟置于冰冷緩沖液中，盡量洗凈血液。取一定量組織按1∶4比例加入緩沖液，并剪碎組織，低溫間歇勻漿組織，175000g離心1小時，取上清液備用。
測定上清液中蛋白濃度，調(diào)蛋白濃度至2mg/ml。
將溶于乙醇的標(biāo)記、非標(biāo)記地塞米松(DEX)、賽米司酮、米非司酮于37℃揮干，然后進(jìn)行競爭性抑制實驗。
競爭性分析取0.2ml胞漿加固定濃度H3-地塞米松作為示蹤物，加不同濃度受試物(賽米司酮，米非司酮，地塞米松)，4℃孵育24小時，用DCC分離游離和結(jié)合H3-地塞米松，液閃則定上清和沉淀放射性。
(2)數(shù)據(jù)處理相對結(jié)合親和力(RBA)以地塞米松的RBA等于100％為標(biāo)準(zhǔn)，計算公式

(3)試驗結(jié)果競爭抑制實驗各化合物在16×10-10～5×10-7mol/L濃度范圍可抑制H3-地塞米松(7.87nml/L)與大鼠肝胞漿糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，其抑制率見表1。將抑制率轉(zhuǎn)化為logit，并與各受試化合物濃度對數(shù)log(mol/L)繪制競爭抑制曲線(圖1)。
logit=lnI100-I]]>表1.賽米司酮與米非司酮對H3-DEX受體結(jié)合的抑制率(mean±SD，％，n＝4)

按上述計算方法，計算各受體化合物的受體藥理特性指標(biāo)見表2。
表2.賽米司酮和米非司酮與大鼠肝胞漿糖皮質(zhì)激素受體的相對結(jié)合力(RBA)的比較(mean±SD，n＝4)

注以地塞米松的結(jié)合力為100計算地塞米松、賽米司酮和米非司酮的RBA比值為1∶5.6∶3.4，IC50分別為14.50、2.60、4.21nmol/L，賽米司酮與米非司酮的IC50比值為1.00∶1.62，表明賽米司酮糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合力強于米非司酮，能比米非司酮更有效地阻斷糖皮質(zhì)激素受體，具有更強的治療抑郁癥之潛力。
實施例2抗糖皮質(zhì)激素活性試驗(1)試驗方法雌性清潔型SD大鼠，體重200～250克，定量喂養(yǎng)，自由取水。飼養(yǎng)溫度控制在攝氏24度左右，光照為白天11小時—夜晚13小時周期。所有實驗動物實驗前均觀察1周。
用乙醚麻醉大鼠，鼠背側(cè)肋弓下雙側(cè)切口，完整摘除雙側(cè)腎上腺，術(shù)后飼以生理鹽水。第7天急性處死動物，取胸腺于HBSS緩沖液中，洗滌二次，并除去結(jié)締組織，然后剪碎，用勻漿器輕輕研磨，三層紗布過濾，過濾液低速離心5分鐘(500轉(zhuǎn)/分)，沉淀細(xì)胞再用HBSS洗滌二次，用RPMI1640培養(yǎng)液重懸細(xì)胞，作細(xì)胞計數(shù)和細(xì)胞存活率測定，調(diào)整細(xì)胞濃度至107/ml。
抗糖皮質(zhì)激素活性測定將受試化合物加入培養(yǎng)液中，使其反應(yīng)濃度為6×10-8～2×10-6mol/L，37℃培養(yǎng)箱預(yù)置3小時，然后加入胸腺細(xì)胞，使細(xì)胞濃度達(dá)到107/ml，37℃預(yù)培養(yǎng)3小時，加1μCi標(biāo)記物混勻后再培養(yǎng)1小時，加冰冷5％三氯醋酸100μl終止反應(yīng)。將試管放置于冰上，然后用冰冷的2ml 5％三氯醋酸，500rpm×5分鐘離心洗滌2次，沉淀細(xì)胞加1N NaOH 0.5ml，溶解細(xì)胞，將溶解液吸出，同時用棉簽將殘留物搽干，置同一閃爍瓶內(nèi)，液閃測定放射活性。本試驗選擇地塞米松濃度6×10-8檢測抗糖皮質(zhì)激素活性，受試化合物濃度為6×10-8～2×10-6mol/L。
(2)數(shù)據(jù)處理計算H3-TdR摻入率 其中，T為沒有化合物存在時的H3-TdR的計數(shù)，Td為有化合物存在時的計數(shù)，NSB為非特異性吸附。
根據(jù)公式計算出賽米司酮抗糖皮質(zhì)激素活性，包括H3-TdR摻入率和殘余抑制率。其中地塞米松濃度為6×10-8時，殘余抑制率以100％計算。
抑制率＝100％-摻入率 (3)試驗結(jié)果單用6×10-8mol/L濃度地塞米松時，H3-TdR摻入率為43.2±3.7％，當(dāng)合并使用受試化合物時，其作用受到不同程度的拮抗(表3)。用殘余抑制率顯示了賽米司酮在抗糖皮質(zhì)激素作用方面的性能(表4)。
表3.賽米司酮和米非司酮對地塞米松作用的拮抗作用(Mean±SD，％，n＝4)

表4.賽米司酮和米非司酮對地塞米松殘余抑制率的影響(Mean±SD，％，n＝4)

試驗結(jié)果顯示，賽米司酮和米非司酮都具有抗糖皮質(zhì)激素活性。
實施例3藥物組合物制劑的制備(片劑)片劑的處方賽米司酮200克，預(yù)膠化淀粉10克，糊精20克，硫酸鈣10克，微晶纖維素10克，交聯(lián)PVP14克，羥丙甲纖維素2.5克，硬脂酸鎂3克(制成1000片)。
按處方量分別稱取過80目篩后的賽米司酮、糊精、淀粉、硫酸鈣、微晶纖維素等，將以上物料一并干混20分鐘，加2％羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，14目篩制粒，60℃以下干燥，14目篩整粒，取整粒后的顆粒，加硬脂酸鎂混合均勻壓片即得，每片含賽米司酮200毫克。
實施例4藥物組合物制劑的制備(膠囊劑)膠囊的處方賽米司酮200克，玉米淀粉20克，微晶纖維素20克，羥丙甲纖維素2.5克，硬脂酸鎂3克(制成1000粒膠囊)。
按處方量分別稱取過80目篩后的賽米司酮、玉米淀粉、微晶纖維素，混勻，加2％羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，14目篩制粒，60℃以下干燥，14目篩整粒，加硬脂酸鎂混合均勻，灌裝于1號膠囊，每粒膠囊含賽米司酮200毫克。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物用于制備治療抑郁癥的藥物的用途 其中，R1是環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，R2是氫或C1-C6烷基。R3是氫、C1-C6烷基或羥甲基，R4是氫或羥亞甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述抑郁癥是重要性抑郁癥。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中所述抑郁癥是精神病性重性抑郁癥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的用途，其中式(I)化合物中R2是氫或甲基，R3是甲基或羥甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中式(I)化合物是11β-[4-(N-甲基-N-環(huán)己基氨基)苯基]-17α-(1-丙炔基)-17β-羥基-4，9-雌甾二烯-3-酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式(I)的賽米司酮類化合物用于制備治療抑郁癥，特別是重性抑郁癥，尤其是精神病性重性抑郁癥的藥物的用途；本發(fā)明還涉及一種用于治療抑郁癥，特別是重性抑郁癥，尤其是精神病性重性抑郁癥的藥物組合物。
文檔編號A61P25/00GK1788720SQ20041009303
公開日2006年6月21日 申請日期2004年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月15日
發(fā)明者左林, 王明偉, 應(yīng)明華, 王衛(wèi)芳, 石奇龍 申請人:上海三合生物技術(shù)有限公司