專(zhuān)利名稱：治療鼻息肉和鼻息肉病的阿苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療鼻腔息肉的阿苯達(dá)唑滴鼻劑、阿苯達(dá)唑鼻腔噴霧劑和阿苯達(dá)唑鼻腔氣霧劑以及它們的應(yīng)用。
鼻息肉是一種常見(jiàn)病，成年人的發(fā)病率在1％-2％左右。根據(jù)臨床觀察，有內(nèi)源性支氣管哮喘的病人鼻息肉的發(fā)病率為30％，有阿司匹林不耐受(支氣管型)的病人息肉發(fā)病率高達(dá)50％。鼻息肉的病因迄今不明，計(jì)有感染、變態(tài)反應(yīng)、創(chuàng)傷、化學(xué)刺激、代謝性疾病、精神因素等學(xué)說(shuō)。
鼻息肉的治療比較困難，手術(shù)治療易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率高達(dá)15％-20％。其藥物治療通常采用各種類(lèi)固醇藥物，但采用類(lèi)固醇藥物后，會(huì)引起對(duì)類(lèi)固醇藥物的依賴性。這些原因使得鼻息肉的研究與治療日益受到重視，發(fā)現(xiàn)新的治療鼻息肉的藥物，使之有效，同時(shí)不產(chǎn)生依賴性，成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。
一、鼻息肉的發(fā)病原因從組織病理學(xué)來(lái)說(shuō)，鼻息肉是鼻腔或鼻竇內(nèi)灰白色、阻塞性塊狀組織，含有水腫的液體，起源于鼻腔的完整表層上皮，多為兩側(cè)和多發(fā)性。組織學(xué)分類(lèi)80％-90％為嗜酸細(xì)胞性息肉，是以嗜酸細(xì)胞增多為特征的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，其它的炎性細(xì)胞有肥大細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞、漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等。合并支氣管哮喘和阿司匹林敏感的鼻息肉屬于嗜酸細(xì)胞性。在合并纖維囊性變、Kartagener’s綜合癥(纖毛運(yùn)動(dòng)障礙)以及上頜竇后鼻孔息肉是以嗜中性粒細(xì)胞增多為特征。
根據(jù)臨床與病理表現(xiàn)分析，變態(tài)反應(yīng)可能是鼻息肉的病因。鼻息肉的形成是由于多種原因或未知原因的刺激導(dǎo)致鼻粘膜表層損傷、上皮脫落，使成纖維細(xì)胞增殖并分泌細(xì)胞因子，促進(jìn)肥大細(xì)胞分化和生長(zhǎng)，肥大細(xì)胞在非特異性因素刺激下發(fā)生脫顆粒反映，引起炎性介質(zhì)的釋放和嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)，組織胺、LTC4、LTB4等介質(zhì)增多，造成滲出和水腫；嗜酸細(xì)胞釋放的MBP、ECP等破壞鼻粘膜血管的神經(jīng)，使血管通透性增加，進(jìn)一步加重了炎癥反應(yīng)。由于持續(xù)的炎癥反應(yīng)，形成息肉。
另一方面，由于鼻腔粘膜炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、水腫，壓力增加，造成上皮破裂，固有層從缺損處突出，周?chē)恼衬ぱ永m(xù)生長(zhǎng)，脫出的組織表層上皮細(xì)胞化生，形成息肉蒂部，血管長(zhǎng)入，并建立血管蒂，腺體被拉長(zhǎng)，長(zhǎng)入息肉中，形長(zhǎng)管狀腺體，在炎性反應(yīng)和重力的作用下，息肉不斷增大。
二、鼻息肉的治療現(xiàn)狀鼻息肉的現(xiàn)代治療主張采用糖皮質(zhì)激素與手術(shù)治療相結(jié)合的方法。
(一)手術(shù)治療原則對(duì)于小的單發(fā)息肉摘除較為簡(jiǎn)單，對(duì)于多發(fā)的和復(fù)發(fā)的息肉應(yīng)采用較廣泛的手術(shù)，目前采用的功能性鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)(FES)較為測(cè)定，可將每個(gè)暴露的篩房清除干凈。對(duì)于多次復(fù)發(fā)的息肉，主張進(jìn)行廣泛的篩竇和部分蝶竇切除術(shù)。也可選擇性地采用YAG激光切除鼻息肉，出血少，病人痛苦輕，但不適用與嚴(yán)重的頑固性鼻息肉患者。
對(duì)伴有支氣管哮喘和阿司匹林敏感的患者也主張行徹底的鼻息肉切除術(shù)，手術(shù)不僅不會(huì)引起和加重哮喘，而且由于手術(shù)清除了鼻腔和鼻竇的病灶，恢復(fù)了正常的鼻通氣功能而使哮喘病情明顯好轉(zhuǎn)。但是合并哮喘的病人手術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，而且手術(shù)不能改變病人對(duì)阿司匹林的敏感性和氣道的高反應(yīng)性，因此手術(shù)后應(yīng)進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療。
(二)糖皮質(zhì)激素治療近年來(lái)，大量的資料證明糖皮質(zhì)激素在鼻息肉的治療中有顯著的療效。因?yàn)楸窍⑷馐潜乔坏某掷m(xù)性炎癥性疾病，任何徹底的手術(shù)均不能將鼻息肉的病因清除，只有采用糖皮質(zhì)激素和手術(shù)聯(lián)合治療，才能延緩和防止息肉的復(fù)發(fā)。
目前采取的治療原則是，對(duì)于初發(fā)的較小的息肉，單純采用鼻內(nèi)噴入糖皮質(zhì)激素治療，便可使息肉縮小或消失；對(duì)于較大的息肉，可加用口服、肌注或下鼻甲粘膜下注射等全身用藥，采用鼻內(nèi)局部噴藥作維持治療，可使部分病人免除手術(shù)治療；對(duì)嚴(yán)重的病例，應(yīng)在接受糖皮質(zhì)激素治療后手術(shù)，并于手術(shù)后堅(jiān)持一年以上的鼻局部吸入治療，雖然不能完全阻止復(fù)發(fā)，但可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)避免復(fù)發(fā)。常用的鼻噴劑有丙酸倍氯米松(BDP，beclomethason dipropionate，商品名Beconase)、丁地去炎松(budesonide，商品名Rhinocort)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate，商品名Flonase)、丙炎松(triamcinolone acetonide，商品名Nasacort)、9-去氟膚輕松(flunisolide，商品名Rhinalar)、醋酸曲安縮松等，局部用藥不影響鼻腔纖毛系統(tǒng)的功能，但都需要長(zhǎng)期用藥，雖然有報(bào)道即使觀察至5年也無(wú)副作用發(fā)；但也有很多文獻(xiàn)報(bào)道，持續(xù)局部使用糖皮質(zhì)激素可引起咽部真菌感染。對(duì)于有類(lèi)固醇使用禁總癥者，如骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍、嚴(yán)重高血壓、糖尿病、精神科疾病、癲癇、青光眼、白內(nèi)障等，不能使用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療鼻息肉。
也有報(bào)道采用塞替派(thiotepa)于手術(shù)后輔助治療鼻息肉的報(bào)道。塞替派是抗腫瘤藥，參與機(jī)體的免疫反應(yīng)，抑制免疫過(guò)程的誘導(dǎo)期及增殖期，抑制細(xì)胞增殖及變態(tài)反應(yīng)，有減輕充血、阻止再生的作用(新藥與臨床，1996；15(5)318)。
三、阿苯達(dá)唑簡(jiǎn)介阿苯達(dá)唑，英文通用名稱為Albendazole；一般名稱為阿苯噠唑、阿丙條、5-丙硫-2-苯并咪唑氨甲酸甲酯、丙硫達(dá)唑、丙巰咪唑、丙硫咪唑等。為廣譜驅(qū)蟲(chóng)藥?？捎绊懴x(chóng)體多種生化代謝途徑。本藥可以抑制腸道寄生蟲(chóng)對(duì)葡萄糖的攝取，導(dǎo)致蟲(chóng)體內(nèi)的糖原耗竭；也可與蟲(chóng)體微管蛋白結(jié)合抑制微管聚集，從而抑制分泌顆粒轉(zhuǎn)運(yùn)和其它亞細(xì)胞器運(yùn)動(dòng)；還可抑制蟲(chóng)體線粒體延胡索酸還原酶系統(tǒng)，減少ATP生成，從而干擾蟲(chóng)體生存和繁殖而導(dǎo)致其死亡。本藥為高效廣譜驅(qū)蟲(chóng)藥，系苯并咪唑類(lèi)藥物中殺蟲(chóng)作用最強(qiáng)的一種?？诜站徛?。口服后2.5-3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，一日15mg/kg分兩次或分三次口服所達(dá)到的曲線下面積(AUC)相同。本藥生物利用度小于5％，在體內(nèi)分布于肝、腎、肌肉且可透過(guò)血-腦脊液屏障，故腦組織內(nèi)也有一定濃度。本藥在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為丙硫苯咪唑-亞砜與丙硫苯咪唑-砜，前者為殺蟲(chóng)成分。原藥與砜衍生物在血中的濃度極低，不能測(cè)出，而丙硫苯咪唑-亞砜的濃度變化很大，自0.04μg/mL至0.55μg/mL不等，平均0.16μg/mL。原藥及其代謝產(chǎn)物在24小時(shí)內(nèi)有87％隨尿排泄，腎臟清除率為0.16-0.81L/h，13％經(jīng)消化道排泄。半衰期為8.5-10.5小時(shí)。藥物在體內(nèi)無(wú)積蓄作用。不被血液透析清除。。
四、迄今，國(guó)內(nèi)外都尚未見(jiàn)任何將阿苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑用于治療鼻息肉或防止鼻息肉復(fù)發(fā)的報(bào)道或文獻(xiàn)記載。
本發(fā)明將阿苯達(dá)唑作為單獨(dú)的有效成分或與其它藥物一起配成復(fù)方，制成鼻腔給藥的劑型，這些劑型包括，但不限于滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑。
本發(fā)明所述的用阿苯達(dá)唑或用含阿苯達(dá)唑的復(fù)方制成的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑的適應(yīng)癥，包括，但不限于以下病癥鼻息肉和鼻息肉病、慢性鼻竇炎、鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎。
使用本發(fā)明所述的用阿苯達(dá)唑或用含阿苯達(dá)唑的復(fù)方制成的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑，對(duì)于鼻息肉或鼻息肉病患者，直接鼻腔給藥，可有效地使大的鼻息肉縮小，使小的鼻息肉消失；或于鼻息肉切除術(shù)后給藥，可阻止鼻息肉的復(fù)發(fā)；對(duì)于鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎，可以緩解炎癥癥狀。
本發(fā)明所述的滴鼻劑、噴霧劑和氣霧劑，均符合《中華人民共和國(guó)藥典》(2000年版二部)關(guān)于滴鼻劑、噴霧劑和氣霧劑的定義。
本發(fā)明所述的鼻息肉，是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的，現(xiàn)代的醫(yī)學(xué)書(shū)籍中有其準(zhǔn)確的定義，指鼻腔內(nèi)的灰白色、荔枝狀新生物。其病理學(xué)改變?nèi)缜八?。本發(fā)明所述的鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎，也是本領(lǐng)域的技術(shù)技術(shù)人員所熟知的，現(xiàn)代的醫(yī)學(xué)書(shū)籍中有其準(zhǔn)確的定義。
通過(guò)以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的阿苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑的制備、用其治療鼻息肉或鼻息肉病的應(yīng)用進(jìn)行描述。需說(shuō)明的是，下述實(shí)施例只是用來(lái)說(shuō)明而非限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的通過(guò)其他給藥途徑將左旋咪唑用于治療鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎的技術(shù)均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1采用卡泊普制備阿苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑稱取卡泊普940(Carbopol940)2g；取100ml 80℃左右的無(wú)菌蒸餾水；邊攪拌邊向熱水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持續(xù)攪拌12h。待溫度降低后，加入100mg阿苯達(dá)唑，再加入適量防腐劑，再攪拌30min后，及得阿苯達(dá)唑凝膠，分裝到鼻腔噴霧劑瓶中或滴鼻劑瓶中，即得阿苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑。
實(shí)施例2采用羥甲基纖維素制備阿苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑稱取羥甲基纖維素2g；取100ml 80℃左右的無(wú)菌蒸餾水；邊攪拌邊向熱水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持續(xù)攪拌12h。待溫度降低后，加入100mg阿苯達(dá)唑，再加入適量防腐劑，再攪拌30min后，及得阿苯達(dá)唑凝膠，分裝到鼻腔噴霧劑瓶中或滴鼻劑瓶中，即得阿苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑。
實(shí)施例3采用羥乙基纖維素制備阿苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑稱取羥乙基纖維素2g；取100ml 80℃左右的無(wú)菌蒸餾水；邊攪拌邊向熱水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持續(xù)攪拌12h。待溫度降低后，加入100mg阿苯達(dá)唑，再加入適量防腐劑，再攪拌30min后，及得阿苯達(dá)唑凝膠，分裝到鼻腔噴霧劑瓶中或滴鼻劑瓶中，即得阿苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑。
實(shí)施例4采用羥丙甲纖維素制備阿苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑稱取羥丙甲纖維素2g；取100ml 80℃左右的無(wú)菌蒸餾水；邊攪拌邊向熱水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持續(xù)攪拌12h。待溫度降低后，加入100mg阿苯達(dá)唑，再加入適量防腐劑，再攪拌30min后，及得阿苯達(dá)唑凝膠，分裝到鼻腔噴霧劑瓶中或滴鼻劑瓶中，即得阿苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑。
實(shí)施例5使用阿苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑治療鼻息肉(1)病例和方法鼻息肉大小的判斷參照J(rèn)ohansen等的方法[Johansen LV，et al.Clin Otolaryngol，1993；18524]，經(jīng)前鼻鏡觀察，以鼻甲為參照物記分。鼻息肉未超過(guò)中鼻甲緣者記0.5分，超過(guò)中鼻甲緣未達(dá)下鼻甲上緣者記1分，超過(guò)下鼻甲上緣未達(dá)下緣者記2分，達(dá)到下緣者記3分。減少1.5分為顯效，1分為有效。
鼻塞程度按輕、中、重度3分法記錄，減少2分為顯效，1分為有效。
12例鼻息肉患者中男8例，女4例。平均年齡33歲(25～41歲)。鼻息肉達(dá)3分者3例，2分者6例，1分者3例。重度鼻塞4例，中度鼻塞6例，輕度鼻塞2例。
將患者隨機(jī)分為治療組(6例)和對(duì)照組(6例)，治療組含鼻息肉3分者2例，2分者3例，1分者1例，重度鼻塞2例，中度鼻塞3例，輕度鼻塞1例；對(duì)照組含鼻息肉3分者1例，2分者3例，1分者2例，重度鼻塞2例，中度鼻塞3例，輕度鼻塞1例。對(duì)照組采用丙酸倍氯米松噴霧劑治療，每天鼻腔給藥噴三次，持續(xù)兩周后，第三周改為每天噴二次，第四周改為每天噴一次，療程為一個(gè)月；治療組采用阿苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑治療，每天噴鼻腔給藥噴一次，持續(xù)用藥一個(gè)月。
丙酸倍氯米松噴霧劑中，丙酸倍氯米松的劑量為50ug/0.14ml每噴；阿苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑中，阿苯達(dá)唑的劑量為100ug/0.1ml每噴。
于用藥兩周和用藥一個(gè)月后復(fù)查，觀察鼻息肉大小、記分變化、鼻塞減輕程度以及有無(wú)副作用發(fā)生等。
(2)結(jié)果鼻息肉大小記分的改變對(duì)照組在治療一月后，鼻息肉均見(jiàn)明顯回縮，其中3分者治療結(jié)束后鼻息肉已越過(guò)鼻內(nèi)孔，1分者有1例鼻息肉消失。治療組鼻息肉也都明顯回縮，3分者2例在治療結(jié)束時(shí)均回縮至下鼻甲上緣，2分者有1例、1分者有2例鼻息肉消失。
鼻塞癥狀的改善治療組和對(duì)照組中患者的鼻塞癥狀均有不同程度的改善。治療組的2例重度鼻塞中，有1例用藥1個(gè)月后嗅覺(jué)有所恢復(fù)；對(duì)照組的2例重度鼻塞中有1例用藥1個(gè)月后嗅覺(jué)有所恢復(fù)。治療組中度鼻塞改善不明顯者1例，對(duì)照組中度鼻塞改善不明顯者2例。
結(jié)論對(duì)于鼻息肉的藥物治療，國(guó)外多采用皮質(zhì)類(lèi)固醇的鼻腔噴霧或氣霧治療。采用阿苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑，其療效與丙酸倍氯米松噴霧劑相似或稍好于丙酸倍氯米松噴霧劑。
實(shí)施例6阿苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑治療鼻息肉復(fù)發(fā)一位55歲女性，確診多發(fā)性鼻息肉，鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)切除息肉，術(shù)后40天，鼻息肉復(fù)發(fā)，再次摘除復(fù)發(fā)的息肉。再過(guò)40天后復(fù)查，鼻息肉又復(fù)發(fā)。此時(shí)改用阿苯達(dá)唑鼻腔凝膠劑行鼻局部給藥治療，每天一次，持續(xù)一月，復(fù)發(fā)的鼻息肉變小。繼續(xù)一月后復(fù)查，鼻息肉消失。
權(quán)利要求
1.將阿苯達(dá)唑作為有效成分或有效成分之一制成的鼻腔凝膠劑。
2.阿苯達(dá)唑在用于治療鼻息肉和鼻息肉病的鼻腔凝膠劑的生產(chǎn)中的應(yīng)用。
3.阿苯達(dá)唑在鼻息肉手術(shù)治療、激光治療等外科治療后防止鼻息肉復(fù)發(fā)的鼻腔凝膠劑的生產(chǎn)中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用阿苯達(dá)唑制備鼻腔凝膠劑，并用阿苯達(dá)唑的鼻腔凝膠劑治療鼻息肉和鼻息肉病，還用于在手術(shù)治療、激光治療等手段治療鼻息肉后防止鼻息肉復(fù)發(fā)。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1748695SQ200410078469
公開(kāi)日2006年3月22日 申請(qǐng)日期2004年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月14日
發(fā)明者王鶴堯, 鄭文婕 申請(qǐng)人:王鶴堯, 鄭文婕