專利名稱：治療慢性鼻炎的阿司咪唑新劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用阿司咪唑或用含阿司咪唑的復(fù)方制成噴鼻劑、片劑、膠囊劑等劑型，以及用這些含有阿司咪唑的噴鼻劑、片劑、膠囊劑治療慢性鼻炎。
一、慢性鼻炎簡介|慢性鼻炎(chronic rh initis)是鼻腔粘膜和粘膜下層的慢性炎癥。表現(xiàn)為鼻粘膜的慢性充血腫脹，稱慢性單純性鼻炎(chronic simple rhinitis)。若發(fā)展為鼻粘膜和鼻甲骨的增生肥厚，稱慢性肥厚性鼻炎(chronic hypertrophic rhinitis)。
(一)病因1.局部病因(1)急性鼻炎反復(fù)發(fā)作或治療不徹底而演變成慢性鼻炎。
(2)由于鄰近的慢性炎癥長期刺激或畸形，致鼻發(fā)生通氣不暢或引流阻塞，如慢性鼻竇炎、鼻中隔偏曲、慢性扁桃體炎或腺樣體肥大等。
(3)鼻腔用藥不當(dāng)或過量過久形成藥物性鼻炎(rhinitis medicamentosa)，常見于久用滴鼻凈之后。
2.全身病因(1)長期慢性疾病，如內(nèi)分泌失調(diào)、長期便秘、腎臟病和心血管疾病等，而致鼻粘膜長期或?qū)野l(fā)性充血或瘀血。
(2)維生素缺乏，如維生素A或C。
(3)煙酒過度可影響鼻粘膜血管舒縮而發(fā)生障礙。
(4)長期服用利血平等降壓藥物，可引起鼻腔血管擴(kuò)張而產(chǎn)生似鼻炎的癥狀。
3.環(huán)境因素在有水泥、煙草、煤塵、面粉或化學(xué)物質(zhì)等環(huán)境中的工作者，鼻粘膜受到物理和化學(xué)因子的刺激與損害，可造成慢性鼻炎。溫濕度急劇變化的環(huán)境，如煉鋼、冷凍、烘熔等車間工人，也較易發(fā)生此病。
(二)治療原則消炎消腫，通氣引流和盡量維護(hù)鼻粘膜的生理功能，同時(shí)要注意對病因的處理。
二、慢性單純性鼻炎(一)病理粘膜深層血管慢性擴(kuò)張，尤以下鼻甲海綿狀血竇變化最明顯。粘液腺功能活躍，分泌增多。
鼻甲粘膜腫脹，但粘膜下組織無明顯增生性改變。
(二)臨床表現(xiàn)
1.鼻塞間歇性或交替性。①間歇性鼻塞一般表現(xiàn)為白天、勞動(dòng)或運(yùn)動(dòng)時(shí)減輕，夜間、靜坐或寒冷時(shí)加重。②交替性鼻塞側(cè)臥時(shí)位于下側(cè)的鼻腔常阻塞加重；轉(zhuǎn)臥另一側(cè)后，剛才位于上側(cè)沒有鼻塞或鼻塞較輕的鼻腔，轉(zhuǎn)到下側(cè)后出現(xiàn)鼻塞或鼻塞加重；而剛才位于下側(cè)的鼻腔鼻塞減輕。此外，嗅覺可有不同程度的減退，說話呈閉塞性鼻音。由于鼻涕長期流經(jīng)鼻前庭和上唇部，可致皮炎或濕疹，多見于小孩。鼻涕向后可流入咽腔，出現(xiàn)咳嗽、多痰等癥狀。
2.多涕常為粘液性或粘膿性，偶呈膿性。膿性者多于繼發(fā)性感染后出現(xiàn)。
3.檢查鼻粘膜腫脹，表面光滑、濕潤，一般呈暗紅色。鼻甲粘膜柔軟而富有彈性，探針輕壓可現(xiàn)凹陷，但移開探針則凹陷很快復(fù)原，特別在下鼻甲為明顯。若用1～2％麻黃素液作鼻粘膜收縮，則鼻甲迅速縮小?？偙堑阑蛳卤堑烙姓骋盒曰蚰撔苑置谖?。
(三)治療治療原則為恢復(fù)鼻腔通氣功能，排除分泌物，根除病因。
1.1％麻黃素或呋喃西林麻黃素液、氯霉素麻黃素液滴鼻，每日3次，2.0.25~0.5％普魯卡因作鼻丘封閉或下鼻甲粘膜下封閉，每次1~1.5ml，隔日1次，或每周2次，5次為一療程。
3.超短波或紅外線理療，可改善局部血循環(huán)以減輕癥狀。
4.經(jīng)上述療法無效時(shí)，可選用硬化劑作下鼻甲注射治療。
5.找出與疾病有關(guān)的病因并及時(shí)治療。鍛煉身體增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。
三、慢性肥厚性鼻炎慢性肥厚性鼻炎(chronic hypertrophic rhinitis)為鼻粘膜、粘膜下層及鼻甲骨的增生肥厚性改變，一般由慢性單純性鼻炎發(fā)展而來。
(一)病理粘膜上皮纖毛脫落，變?yōu)閺?fù)層立方上皮，粘膜下層由水腫繼而發(fā)生纖維組織增生而使粘膜肥厚，久之，可呈桑椹狀或息肉樣變，骨膜及骨組織增生，鼻甲骨骨質(zhì)也可呈肥大改變。
(二)臨床表現(xiàn)1.鼻塞較重，多為持續(xù)性、常張口呼吸，嗅覺多減退。
2.鼻涕稠厚，多呈粘液性或粘膿性。由于鼻涕后流，刺激咽喉致有咳嗽、多痰。
3.當(dāng)肥大的中鼻甲壓迫鼻中隔時(shí)，可引起三叉神經(jīng)眼支所分出的篩前神經(jīng)受壓或炎癥，出現(xiàn)不定期發(fā)作性額部疼痛，并向鼻梁和眼眶放射，稱篩前神經(jīng)痛，又稱篩前神經(jīng)綜合癥。
4.檢查①下鼻甲明顯肥大，或下鼻甲與中鼻甲均肥大，常致鼻腔堵塞。鼻腔底部或下鼻道有粘液性或粘膿性分泌物。②粘膜腫脹，呈粉紅色或紫紅色，表面不平，或呈結(jié)節(jié)狀或桑椹狀，尤以下鼻甲前端及其游離緣為明顯。探針輕壓凹陷不明顯，觸之有硬實(shí)感。③局部用血管收縮劑后粘膜收縮不明顯。
(三)治療1.血管收縮劑滴鼻液的應(yīng)用，限于輕型病例。
2.下鼻甲粘膜下硬化劑注射，其作用機(jī)理為硬化劑注射后，可使局部發(fā)生化學(xué)性炎性反應(yīng)，產(chǎn)生疤痕組織，縮小鼻甲體積，改善通氣。常用50％葡萄糖液加15％氯化鈉溶液、5％魚肝油酸鈉或80％甘油等。鼻甲表面麻醉后，用22～23號(hào)細(xì)長針頭從下鼻甲下緣前端平行向后刺入，勿刺通粘膜，邊退針邊注射硬化劑，直至針頭拔出為止。亦可于下鼻甲前端、中部、后端分3次注射，每側(cè)注射0.5ml，每10天1次，以3～5次為一療程。
3.下鼻甲粘膜下電凝固肥厚的粘膜組織，使產(chǎn)生疤痕收縮。在表面麻醉后，電針頭從下鼻甲前端刺入，凝固20～30秒鐘后拔出，電流為10～30毫安。
4.冷凍手術(shù)，是將特制的冷凍頭置于下鼻甲表面做冷凍，每次1～2分鐘，使病變粘膜壞死脫落而再生粘膜。
5.手術(shù)療法，一般治療無效，或粘膜顯著肥厚，或肥厚部分位于下鼻甲后端或下緣，可行下鼻甲部分切除術(shù)或中鼻甲部分切除術(shù)。下鼻甲切除不宜過多，原則上不超過下鼻甲的1/3，以免影響鼻粘膜功能或繼發(fā)萎縮性鼻炎。骨性肥大者，宜行下鼻甲粘-骨膜下切除術(shù)，既可改善鼻腔的通氣引流，又無損于鼻粘膜的生理功能。
6.對全身慢性疾病或鄰近病灶如鼻中隔偏曲或鼻竇炎等，亦給予適當(dāng)治療。
五、阿司咪唑簡介阿司咪唑，英文名Astemizole；一般名稱為阿司咪唑、阿斯咪唑、阿司唑、吡氯芐氧胺、Astemizole、Alermizol、Asimizuo、Astemin、Astemizolum等；化學(xué)名稱為(5-苯丙酰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。本藥為強(qiáng)力和長效的H1受體拮抗劑，能與組織中釋放的組胺競爭結(jié)合效應(yīng)細(xì)胞上的H1受體，使組胺不能同H1受體結(jié)合，從而抑制組胺引起的過敏反應(yīng)。由于本藥不易通過血-腦脊液屏障，因此不具有中樞鎮(zhèn)靜作用，也沒有抗膽堿作用。另外，本藥作用出現(xiàn)較慢，3-4日后方顯效，但作用時(shí)間長，給藥一次即可抑制過敏反應(yīng)癥狀24小時(shí)，停藥后還可維持作用達(dá)數(shù)周?？诜竽茌^快被胃腸粘膜吸收。血漿蛋白結(jié)合率達(dá)96％。給藥后1-4小時(shí)達(dá)血藥峰濃度，服藥4-8小時(shí)內(nèi)原形藥物達(dá)到最高組織濃度。血藥濃度呈雙相下降，進(jìn)行透析的晚期腎衰病人并不能降低血藥濃度。本藥可以透過胎盤屏障，但不易通過血-腦脊液屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布量極低。在肝內(nèi)代謝，血中藥物原形及其代謝產(chǎn)物去甲基阿司米唑的濃度維持在3-5ng/mL，代謝產(chǎn)物去甲基阿司米唑仍具有藥理活性。阿司咪唑的半衰期平均為1.6±0.7日，去甲基阿司咪唑的半衰期可長達(dá)9-13天，因此本藥的作用時(shí)間是各種抗組胺藥物中最長的。原型及代謝物通過膽汁由糞便排出，還有一小部分隨尿、汗液及乳汁排出體外。阿司咪唑的片劑(商品名息斯敏)用于治療常年性和季節(jié)性過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹和其他過敏性反應(yīng)癥狀及體征。
六、迄今，國內(nèi)外都尚未見任何將阿司咪唑用于治療慢性鼻炎的報(bào)道或文獻(xiàn)記載。
本發(fā)明將阿司咪唑作為單獨(dú)的有效成分或與其它藥物一起配成復(fù)方，制成的劑型，這些劑型包括，但不限于噴鼻劑(包括滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑、鼻腔凝膠劑)、片劑(包括素片、糖衣片、腸溶片、吸吮片、咀嚼片、泡騰片和控制釋放片)、膠囊劑(包括硬膠囊和軟膠囊。硬膠囊又包括速溶膠囊、冷凍干燥膠囊、磁性膠囊、雙室膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊、植入膠囊、氣霧膠囊、泡騰膠囊。軟膠囊包括速效膠囊、骨架膠囊、緩釋膠囊、包衣角囊、直腸膠囊、陰道膠囊、微型膠囊)、以及脂質(zhì)體等。
本發(fā)明所述的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、片劑、膠囊劑和脂質(zhì)體等劑型，均符合《中華人民共和國藥典》(2000年版二部)關(guān)于滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、片劑、膠囊劑和脂質(zhì)體等的定義，是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。
本發(fā)明所述的鼻腔凝膠劑，為噴鼻劑的一中，系指在噴鼻劑中加入能增加藥液粘度的輔料，使藥液能更好地粘附于鼻粘膜上，從而使有藥物能從藥液中緩慢或持續(xù)釋放。所述的能增加藥液粘度的輔料，包括，但不限于各種規(guī)格或類型的卡泊普(Carbopol)、各種規(guī)格或類型的羥甲基纖維素、各種規(guī)格或類型的羥乙基纖維素、各種規(guī)格或類型的羥丙甲纖維素等。
本發(fā)明所述的用阿司咪唑或用含阿司咪唑的復(fù)方制成的噴鼻劑、片劑、膠囊劑等的適應(yīng)癥，包括，但不限于以下病癥慢性鼻炎、鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎。
使用本發(fā)明所述的用阿司咪唑或用含阿司咪唑的復(fù)方制成的噴鼻劑、片劑、膠囊劑等，對于慢性鼻炎患者，直接鼻腔給藥，可以緩解炎癥癥狀。
本發(fā)明所述的慢性鼻炎，是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的，現(xiàn)代的醫(yī)學(xué)書籍中有其準(zhǔn)確的定義。本發(fā)明所述的鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎，也是本領(lǐng)域的技術(shù)技術(shù)人員所熟知的，現(xiàn)代的醫(yī)學(xué)書籍中有其準(zhǔn)確的定義。
通過以下實(shí)施例對本發(fā)明的阿司咪唑噴鼻劑、片劑、膠囊劑等的制備和用它們治療慢性鼻炎的應(yīng)用進(jìn)行描述。需說明的是，下述實(shí)施例只是用來說明而非限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的通過其他給藥途徑將阿司咪唑用于治療鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎的技術(shù)均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1阿司咪唑鼻腔噴霧劑的制備在萬級(jí)環(huán)境中，將阿司咪唑溶于生理鹽水，制備成1mg/ml的溶液，加入潔爾滅，使?jié)崰枩绲臐舛葹?.02％。將此藥液灌裝于鼻腔噴霧劑瓶中，擰上噴霧閥即得阿司咪唑鼻腔噴霧劑。
實(shí)施例2阿司咪唑鼻腔氣霧劑的制備在萬級(jí)環(huán)境中，將阿司咪唑溶于生理鹽水，制備成1mg/ml的溶液，加入潔爾滅，使?jié)崰枩绲臐舛葹?.02％。將此藥液灌裝于鼻腔氣霧劑瓶中，加入拋射劑，裝上氣霧閥，即得阿司咪唑鼻腔氣霧劑。
實(shí)施例3阿司咪唑鼻腔粉霧劑的制備在萬級(jí)環(huán)境中，將阿司咪唑20mg、羥丙基纖維素(HPC)980mg、氯芐烷銨0.1mg共混合，得到均一的阿司咪唑?yàn)?μg/mg的粉體，粉體粒徑應(yīng)為30～150μm，充填入硬膠囊內(nèi)，得鼻腔給藥阿司咪唑粉霧劑。使用時(shí)經(jīng)鼻用粉霧裝置噴入給藥。
實(shí)施例4阿司咪唑滴鼻劑的制備在萬級(jí)環(huán)境中，將阿司咪唑溶于生理鹽水，制備成1mg/ml的溶液，加入潔爾滅，使?jié)崰枩绲臐舛葹?.02％。將此藥液灌裝于滴鼻劑瓶中，即得阿司咪唑滴鼻劑。
實(shí)施例5采用卡泊普制備阿司咪唑鼻腔凝膠劑稱取卡泊普940(Carbopol940)2g；取100ml 80℃左右的無菌蒸餾水；邊攪拌邊向熱水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持續(xù)攪拌12h。待溫度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入適量防腐劑，再攪拌30min后，及得阿司咪唑凝膠，分裝到鼻腔噴霧劑瓶中或滴鼻劑瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝膠劑。
實(shí)施例6采用羥甲基纖維素制備阿司咪唑鼻腔凝膠劑稱取羥甲基纖維素2g；取100ml 80℃左右的無菌蒸餾水；邊攪拌邊向熱水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持續(xù)攪拌12h。待溫度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入適量防腐劑，再攪拌30min后，及得阿司咪唑凝膠，分裝到鼻腔噴霧劑瓶中或滴鼻劑瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝膠劑。
實(shí)施例7采用羥乙基纖維素制備阿司咪唑鼻腔凝膠劑稱取羥乙基纖維素2g；取100ml 80℃左右的無菌蒸餾水；邊攪拌邊向熱水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持續(xù)攪拌12h。待溫度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入適量防腐劑，再攪拌30min后，及得阿司咪唑凝膠，分裝到鼻腔噴霧劑瓶中或滴鼻劑瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝膠劑。
實(shí)施例8采用羥丙甲纖維素制備阿司咪唑鼻腔凝膠劑稱取羥丙甲纖維素2g；取100ml 80℃左右的無菌蒸餾水；邊攪拌邊向熱水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持續(xù)攪拌12h。待溫度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入適量防腐劑，再攪拌30min后，及得阿司咪唑凝膠，分裝到鼻腔噴霧劑瓶中或滴鼻劑瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝膠劑。
實(shí)施例9阿司咪唑片的制備取阿司咪唑2g，與載體或賦形劑混合，壓片制得阿司咪唑片，每片含阿司咪唑2mg.
實(shí)施例10阿司咪唑膠囊的制備取阿司咪唑2g，與載體或賦形劑混合，裝膠囊制得阿司咪唑膠囊，每片含阿司咪唑2mg.
實(shí)施例11阿司咪唑噴霧劑治療慢性鼻炎阿司咪唑治療慢性鼻炎20例，取得了顯著的臨床效果。
一般資料 門診病例10例，其中男5例，女5例；年齡19～41歲，平均30歲?；颊卟〕?2個(gè)月至10年。慢性單純性鼻炎4例，慢性肥厚性鼻炎6例。所有病例均曾接受其他藥物治療，效果不佳。
治療方法患者采用所述的阿司咪唑噴霧劑治療，每天鼻腔給藥噴二次，療程均為20天，期間禁用其他抗炎藥物及其他類型的滴鼻劑。
療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以末次隨訪時(shí)檢查情況為標(biāo)準(zhǔn)。痊愈鼻塞癥狀完全消失，鼻腔完全恢復(fù)通氣，鼻分泌物及嗅覺亦有改善，下鼻甲明顯縮小。好轉(zhuǎn)鼻塞明顯改善，僅在上呼吸道感染或側(cè)臥時(shí)有輕微鼻塞現(xiàn)象，下鼻甲較治療前有不同程度縮小。無效隨訪時(shí)間內(nèi)鼻塞無改善，下鼻甲無改變。
結(jié)果 治療后1周、2周、1個(gè)月及3個(gè)月分別隨訪4次，以后不定期隨訪。隨訪時(shí)間長者9個(gè)月，最短者1個(gè)月，平均隨訪4個(gè)月。
慢性單純性鼻炎4例(痊愈2例，好轉(zhuǎn)2例，無效0例)；有慢性肥厚性鼻炎6例(痊愈4例，好轉(zhuǎn)2例，無效0例)。
實(shí)施例12阿司咪唑氣霧劑治療慢性鼻炎某女，38歲，患慢性鼻炎3年，頭痛、頭暈、鼻塞，感冒時(shí)癥狀更加嚴(yán)重，使用所述的阿司咪唑氣霧劑治療，15天后癥狀消失。隨訪30天，未見復(fù)發(fā)。
實(shí)施例13阿司咪唑粉霧劑治療慢性鼻炎個(gè)案某男，42歲，患慢性鼻炎，鼻塞、流鼻涕，夜晚不能用鼻呼吸，只能用口呼吸。用所述的阿司咪唑粉霧劑治療，每天一次，持續(xù)20天，鼻塞的癥狀全部消失，治療2周后，慢性鼻炎癥狀全部消失。
實(shí)施例14阿司咪唑滴鼻劑治療慢性鼻炎個(gè)案某男，31歲，慢性鼻炎病史2年，鼻塞，頭暈頭痛，用所述的阿司咪唑滴鼻劑行滴鼻治療，每天一次，持續(xù)15天，從用藥第5天起，癥狀逐日減輕。繼續(xù)同法使用阿司咪唑滴鼻劑，10天后復(fù)查，癥狀完全消失。
實(shí)施例15阿司咪唑片治療慢性鼻炎個(gè)案某男，56歲，慢性鼻炎病史6年，用所述的阿司咪唑片治療，口服，每天二次，持續(xù)15天，從用藥第3天起，癥狀逐日減輕。繼續(xù)同法使用阿司咪唑片，15天后復(fù)查，癥狀完全消失。
實(shí)施例16阿司咪唑膠囊治療慢性鼻炎個(gè)案某女，51歲，患慢性鼻炎6年，用所述的阿司咪唑膠囊治療，口服，每天二次，持續(xù)20天，從用藥第3天起，癥狀逐日減輕。繼續(xù)同法使用阿司咪唑膠囊，20天后復(fù)查，癥狀完全消失。
實(shí)施例17阿司咪唑鼻腔凝膠劑治療慢性鼻炎個(gè)案某女，55歲，患慢性鼻炎12年，用所述的阿司咪唑鼻腔凝膠劑治療，每天給藥二次，持續(xù)20天，從第1天起，癥狀逐日減輕。繼續(xù)同法使用阿司咪唑鼻腔凝膠劑，30天后復(fù)查，癥狀完全消失。
權(quán)利要求
1.將阿司咪唑作為有效成分制成的劑型，這些劑型包括①噴鼻劑，包括，但不限于滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑、鼻腔凝膠劑；②片劑，包括，但不限于素片、糖衣片、腸溶片、吸吮片、咀嚼片、泡騰片和控制釋放片；③膠囊劑，包括，但不限于硬膠囊和軟膠囊。硬膠囊又包括速溶膠囊、冷凍干燥膠囊、磁性膠囊、雙室膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊、植入膠囊、氣霧膠囊、泡騰膠囊。軟膠囊包括速效膠囊、骨架膠囊、緩釋膠囊、包衣角囊、直腸膠囊、陰道膠囊、微型膠囊；
2.阿司咪唑在制備治療慢性鼻炎的所述的噴鼻劑、片劑和膠囊劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用阿司咪唑或用含阿司咪唑的復(fù)方制成噴鼻劑、片劑、膠囊劑等劑型，以及用這些含有阿司咪唑的噴鼻劑、片劑、膠囊劑治療慢性鼻炎。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1751686SQ20041007820
公開日2006年3月29日 申請日期2004年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月21日
發(fā)明者鄭文婕, 王鶴堯 申請人:鄭文婕, 王鶴堯