專利名稱：米格列奈/鹽酸二甲雙胍口服復(fù)方降糖制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組新的降糖制劑即米格列奈/鹽酸二甲雙胍(Mitiglinide/Metformin HCI)口服復(fù)方制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種常見病和多發(fā)病，同時也是一種世界性的疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，1985年全世界約有3000萬糖尿病人，至1997年增至1.35億，1999年增加到1.43億，據(jù)估計2010年將達(dá)到2.4億。我國的官方報告，2002年糖尿病人約4000萬，到2010年，將增加6000萬。這是一個巨大的疾病群體，其嚴(yán)重的并發(fā)癥，對人民健康造成巨大影響，對政府、社會造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如何控制糖尿病的發(fā)生和發(fā)展，以及控制并發(fā)癥的發(fā)生，最主要的是控制住血糖。單一治療往往不能有效控制血糖，而大量事實(shí)證明，兩種降糖藥的聯(lián)用可更大量降低血糖。因此，本公司開發(fā)研制了一組新的復(fù)方降糖制劑，主藥包括米格列奈和鹽酸二甲雙胍。鹽酸二甲雙胍已上市多年，療效已經(jīng)大量臨床資料肯定。藥理作用如下促進(jìn)周圍組織中糖的無氧酵解，增加肌肉等組織對葡萄糖的攝取、利用及抑制肝內(nèi)糖異性，抑制或延緩葡萄糖在胃腸道的吸收，促進(jìn)胰島素與胰島素受體的結(jié)合，增加胰島素對血糖的消除作用，除提高胰島素敏感性外，還能抑制飯后高胰島素癥。米格列奈是繼瑞格列奈、那格列柰后第三個美格列脲類藥物，是苯丙氨酸的衍生物。該藥物已經(jīng)日本橘生(Kissei)公司研發(fā)完成，并于2004年5月上市。其優(yōu)勢在于一、作用機(jī)制新穎，起效更快，降低餐后血糖顯著，作用持續(xù)時間更短米格列奈通過關(guān)閉胰腺β細(xì)胞膜上的ATP依賴性K+通道，造成Ca2+內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加而使細(xì)胞外含胰島素的囊泡脫粒，從而刺激胰島素的分泌。但是，米格列奈只在進(jìn)餐中才會迅速而短暫地刺激胰腺分泌胰島素，起效快，作用持續(xù)時間短；而傳統(tǒng)的口服糖尿病制劑則持續(xù)刺激胰島素分泌，且刺激過度，特別是在兩餐之間，常使患者感到饑餓，用磺酰脲類藥物時甚至要鼓勵患者在兩餐之間服用點(diǎn)心，使過多的胰島素有所代謝。米格列奈不同于傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物之處在于該藥給藥后起效迅速而作用時間短，抑制2型糖尿病特征性的餐后高血糖，避免了低血糖反應(yīng)的發(fā)生。
二、療效更強(qiáng)米格列奈可于體內(nèi)體外刺激雙相胰島素分泌，而且效果逆轉(zhuǎn)迅速。最近研究人員利用輕度、中度和重度鏈脲素誘導(dǎo)的大鼠模型比較了米格列奈、那格列奈和伏格列波糖(voglibose)對降低餐后血糖的效果。試驗(yàn)動物于餐前給予米格列奈(0.1和3mg/kg)、那格列奈(25、50和100mg/kg)或伏格列波糖(0.03、0.1和0.3mg/kg)。結(jié)果表明，米格列奈的降糖效果最為顯著。在輕度和中度的糖尿病動物模型中，米格列奈顯著而且迅速降低了血糖水平。在嚴(yán)重糖尿病模型中，也觀察到了米格列奈抑制進(jìn)食誘導(dǎo)的血糖水平升高的趨勢。該試驗(yàn)表明米格列奈可以預(yù)防2型糖尿病出現(xiàn)的餐后高血糖。利用糖尿病狗的模型比較了米格列奈和格列齊特(glicliazide)的降糖效果和促胰島素分泌作用。結(jié)果米格列奈降低血糖的效果較格列齊特更好，而且不象后者那樣容易產(chǎn)生低血糖。同時米格列奈顯示了迅速的促胰島素分泌作用。
三、有“體外胰腺”之稱米格列奈作用主要集中于降低餐后高血糖，血糖可促進(jìn)米格列奈刺激胰島素釋放，在有葡萄糖存在時，米格列奈促進(jìn)胰島素分泌量比無葡萄糖時約增加50％，故其作用就象是一個“體外胰腺”，只是在需要時提供胰島素。
四、早期及輕度糖尿病患者的一線治療藥物對于單純依靠限制飲食或運(yùn)動不能控制血糖水平的輕度患者，往往需要輔助用其他抗糖尿病藥，而一旦用藥，極易誘發(fā)低血糖，因米格列奈具有以上特點(diǎn)，作為一線治療藥物是最佳選擇，對此類患者可作為常備降糖藥。對于單純依靠限制飲食或者運(yùn)動來控制血糖水平的患者，面對各種美味的誘惑，經(jīng)常因害怕血糖升高而不敢進(jìn)食或過度節(jié)食，對身體造成不同程度的危害。對此類患者，可適時服用米格列奈避免上述情況發(fā)生。
五、安全性高，耐受性好米格列奈與磺酰脲類藥物的對比研究表明，服用米格列奈低血糖的發(fā)生率約比后者低50％，發(fā)生低血糖的時間也不同。米格列奈發(fā)生低血糖主要在白天，而格列本脲則多在午夜以后，夜間發(fā)生低血糖癥特別危險，因病人對它的發(fā)生不能及時察覺。長期使用米格列奈也不會產(chǎn)生因藥物蓄積而致的藥源性低血糖。米格列奈的不良反應(yīng)發(fā)生率與空白一致，因不良反應(yīng)中斷治療者僅0.3％。因此，米格列奈的耐受性好，患者的依從性高。

發(fā)明內(nèi)容由于目前還沒有米格列奈和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑，為了使兩者能夠優(yōu)勢互補(bǔ)，本發(fā)明的目的是提供米格列奈和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑及其制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案為一種米格列奈鹽酸二甲雙胍口服復(fù)方降糖制劑，米格列奈與鹽酸二甲雙胍的重量比范圍在3∶10至1∶500之間。添加的輔料包括羥乙基纖維素，羧甲基淀粉鈉，甲基纖維素鄰苯二甲基纖維素醋酸酯，葡萄糖，甘露醇，聚乙烯吡咯烷酮，預(yù)膠化淀粉，微晶纖維素，乙醇，硬脂酸鎂，滑石粉，硅膠，十二烷基硫酸鎂或十二烷基硫酸鈉，PEG-4000，PEG-6000二氧化鈦，糊精等中的一種或數(shù)種。
本發(fā)明的米格列奈鹽酸二甲雙胍口服復(fù)方降糖制劑制備方法為稱量，混勻，制粒，干燥，整粒，總混，壓片，充填，包裝。
本發(fā)明提供的米格列奈/鹽酸二甲雙胍(Mitiglinide/Metformin HCI)口服復(fù)方降糖制劑，可使米格列奈和鹽酸二甲雙胍優(yōu)勢互補(bǔ)，前者可刺激胰島素分泌，后者則可增加葡萄糖在肌肉等組織的利用。二者合用可促進(jìn)胰島素分泌，抑制肝糖原的分解和糖原的異生作用，減少胰島素的抵抗，并用于2型糖尿病的一線治療，或可在二甲雙胍或磺酰脲藥物未能單一有效控制血糖的條件下，用于二線治療。
具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明本發(fā)明劑型包括顆粒劑、微粒劑、散劑、片劑、膠囊劑及合劑。制備方法如下實(shí)施例1片劑米格列奈與鹽酸二甲雙胍的重量比為5mg∶250、5mg∶500mg、22mg∶250mg，以及22mg∶500mg。與適量藥用輔料混勻后，制粒、干燥、整粒，總混、壓片(包衣)、包裝。
實(shí)施例2膠囊劑米格列奈與鹽酸二甲雙胍的重量比為5mg∶250mg、5mg∶500mg、22mg∶250mg及22mg∶500mg，與適量藥用輔料混勻后，制粒，干燥、整粒，總混、壓片、充填、包裝。
實(shí)施例3顆粒劑米格列奈與鹽酸二甲雙胍的重量比為5mg∶250mg、5mg∶500mg、22mg∶250mg及22mg∶500mg，與適量藥用輔料混勻后，制粒，干燥、整粒，分級或包衣分劑量包裝。
實(shí)施例4散劑米格列奈與鹽酸二甲雙胍的重量比為5mg∶250mg、5mg∶500mg、22mg∶250mg及22mg∶500mg，與適宜藥用輔料混勻后，分劑量，包裝。
實(shí)施例5合劑米格列奈與鹽酸二甲雙胍的重量比為5mg∶250mg、5mg∶500mg、22mg∶250mg及22mg∶500mg，與適宜藥用輔料混勻后，溶解，過濾、定容、分裝。
本發(fā)明提供的降糖口服制劑的處方為片劑處方一處方二米格列奈5.0g米格列奈5.0g鹽酸二甲雙胍250g鹽酸二甲雙胍250g輔料適量輔料適量共制成1000片 共制成1000片處方中米格列奈和鹽酸二甲雙胍為主藥，藥用輔料有崩解劑填充劑，潤滑劑、潤濕劑，包衣材料等。
片劑處方一處方二米格列奈22.0g 米格列奈5.0g鹽酸二甲雙胍500g鹽酸二甲雙胍500g輔料適量輔料適量共制成1000片 共制成1000片處方中米格列奈和鹽酸二甲雙胍為主藥，藥用輔料有崩解劑填充劑，潤滑劑、潤濕劑，包衣材料等。
顆粒劑處方 一 二 三 四米格列奈5.0g5.0g22.0g22.0g鹽酸二甲雙胍250g500g250g 500.g輔料適量適量適量 適量分別制成1000袋處方中米格列奈和鹽酸二甲雙胍為主藥，藥用輔料有填充劑，崩解劑，胃溶膠囊殼，或腸溶膠囊殼等顆粒劑處方 一 二 三 四米格列奈5.0g5.0g22.0g22.0g鹽酸二甲雙胍250g500g250g 500.g輔料適量適量適量 適量分別制成1000袋處方中米格列奈和鹽酸二甲雙胍為主藥，輔料有鹽糖、香精等。
合劑處方 一 二 三 四米格列奈5.0g22.0g 5.0g 22.0g鹽酸二甲雙胍250g500g500g 250g輔料適量適量適量 適量分別制成1000瓶處方中米格列奈，鹽酸二甲雙胍為主藥，輔料有純化水，蔗糖等。
權(quán)利要求
1.一種口服復(fù)方降糖制劑，其特征在于含有米格列奈和鹽酸二甲雙胍。
2.根據(jù)權(quán)利的要求1所述的口服復(fù)方降糖制劑，其特征在于所述的米格列奈與鹽酸二甲雙胍的重量比范圍為3∶10至1∶500。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口服復(fù)方降糖制劑，以米格列奈和鹽酸二甲雙胍為主藥的，其特征在于劑型包括顆粒劑、微粒劑、散劑、片劑、膠囊劑、合劑等。
4.一種權(quán)利要求1或2所述的口服復(fù)方降糖制劑的制備方法，其特征在于稱量所述的米格列奈與鹽酸二甲雙胍，與適量藥用輔料混勻，制粒，干燥、整粒，總混、壓片、包裝。
5.一種權(quán)利要求1或2所述的口服復(fù)方降糖制劑的制備方法，其特征在于稱量所述的米格列奈與鹽酸二甲雙胍，與適量藥用輔料混勻，制粒，干燥、整粒，總混、壓片、充填、包裝。
6.一種權(quán)利要求1或2所述的口服復(fù)方降糖制劑的制備方法，其特征在于稱量所述的米格列奈與鹽酸二甲雙胍，并與適量藥用輔料混勻，制粒，干燥、整粒，分級或包衣分劑量包裝。
7.一種權(quán)利要求1或2所述的口服復(fù)方降糖制劑的制備方法，其特征在于稱量所述的米格列奈與鹽酸二甲雙胍，并與適宜藥用輔料混勻，分劑量，包裝。
8.一種權(quán)利要求1或2所述的口服復(fù)方降糖制劑的制備方法，其特征在于稱量所述的米格列奈與鹽酸二甲雙胍，并與適宜藥用輔勻溶解，過濾、定容、分裝。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口服復(fù)方降糖制劑，其特征在于所述添加的輔料包括羥乙基纖維素，羧甲基淀粉鈉，甲基纖維素鄰苯二甲基纖維素醋酸酯，葡萄糖，甘露醇，聚乙烯吡咯烷酮，預(yù)膠化淀粉，微晶纖維素，乙醇，硬脂酸鎂，滑石粉，硅膠，十二烷基硫酸鎂或十二烷基硫酸鈉，PEG-4000，PEG-6000二氧化鈦，糊精等中的一種或數(shù)種。
全文摘要
本發(fā)明涉及降糖制劑即米格列奈/鹽酸二甲雙胍口服復(fù)方制劑及其制備方法，將米格列奈/鹽酸二甲雙胍兩種有效成分集中使用，解決了降糖制劑療效不夠穩(wěn)定的問題；同時，還提出了復(fù)方制劑的制備方法?？诜?fù)方制劑中的米格列奈與鹽酸二甲雙胍的重量比范圍為3∶10～1∶500，常見比例為5mg∶250mg，5mg∶500mg，22mg∶250mg，22mg∶500mg。制劑中加入適當(dāng)藥用輔料。米格列奈/鹽酸二甲雙胍二者合用可促進(jìn)胰島素分泌，抑制肝糖原的分解和糖原的異生作用，減少胰島素的抵抗，并用于2型糖尿病的一線治療，或可在二甲雙胍或磺酰脲藥物未能單一有效控制血糖的條件下，用于二線治療。
文檔編號A61P3/00GK1628658SQ200410075028
公開日2005年6月22日 申請日期2004年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月23日
發(fā)明者梁國棟, 楊東云, 郭海琳, 楊平, 鄭松 申請人:海南國棟藥物研究所有限公司