專利名稱：強力天麻杜仲軟膠囊及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種強力天麻杜仲膠囊新劑型強力天麻杜仲軟膠囊及其制備工藝。
背景技術：
強力天麻杜仲方中天麻息風通絡止痛，杜仲補益肝腎，強壯筋骨，以該二藥為主藥；輔以羌活、獨活祛風勝濕，通利關節(jié)，散一身上下之風濕；藁本祛風止痛善治頸頭部疼痛，增強全身除風濕通經絡之力；當歸溫潤辛香，活血行氣，祛風除瘀，與羌活、獨活協力治風濕痹痛；草烏、附子辛熱散寒，祛風勝濕止痛，前者以鎮(zhèn)痛見長，后者散寒力強，善治一切沉寒痼冷之疾，兩藥增強全身散寒止痛之功；槲寄生、牛膝助杜仲補肝腎，強筋骨，助當歸散瘀血及助天麻、羌活祛風通絡；玄參、生地益腎補腰膝萎弱又清熱滋陰，防辛熱之品傷陰。強力天麻杜仲膠囊中的各味藥合用，共奏散風活血，舒筋止痛之功效。用于中風引起的筋脈掣痛，肢體麻木，行走不便，腰腿酸痛，頭痛頭昏等。
以上述經典名方為基礎，國內已開發(fā)上市的劑型有硬膠囊劑、片劑和丸劑三種。強力天麻杜仲膠囊收載于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑》第四冊WS3-B-0854-91，處方天麻69.6g 杜仲(鹽制)73.9g 制草烏8.7g 附子(制)8.7g
獨活43.4g藁本51.3g 玄參51.3g 當歸87g地黃139.1g 川牛膝51.3g槲寄生51.3g羌活87g制法以上十二味，天麻粉碎成細粉，獨活、藁本、當歸、羌活提取揮發(fā)油，藥渣與杜仲等七味，加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成膏，與上述粉末，混合，干燥，粉碎，過篩，制成顆粒，干燥，噴入揮發(fā)油，混勻，裝入膠囊，制成1000粒，即得。
現代藥理及臨床研究證明，強力天麻杜仲膠囊具有調節(jié)心腦血管張力，使總外周阻力下降，心率減慢，射血時間延長，血流量增加，心肌耗氧量減少。增加腦血流量，產生中樞抑制效應，有鎮(zhèn)痛作用。調節(jié)環(huán)核苷酸代謝，使腦電圖α波指數降低并出現睡眠波，具有鎮(zhèn)靜安眠作用。對垂體--腎上腺皮質功能有興奮作用。對多種炎癥的滲出和腫脹均有抑制作用，并促進免疫功能和細胞膜的穩(wěn)定，具抗炎作用。對顱腦損傷后綜合征的治療總有效率為92.3％，對治療風痰瘀血型缺血性中風的治療總有效率為87.5％，對風痰瘀阻性中風的治療總有效率為85％。此外還有臨床綜述報道稱，該藥對腦動脈硬化，高血壓，血管神經性頭痛，神經衰弱的治療有效率均在92％以上，對治療各種關節(jié)疾病，腰，頸椎疾病，總有效率為82.8％，對治療老年性骨質疏松，促進骨愈合總有效率為85.1％。隨著中藥現代研究的發(fā)展，我們也不難發(fā)現硬膠囊密封性差，獨活、藁本、當歸、羌活等藥材中的揮發(fā)性成分易于散失，造成有效劑量不穩(wěn)定，影響其臨床療效等問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是在強力天麻杜仲膠囊處方及制備方法基礎上，應用軟膠囊技術，提供一種強力天麻杜仲新劑型軟膠囊及其制備工藝。
軟膠囊制劑多用于非水溶性、對光敏感、遇到濕熱不穩(wěn)定、容易氧化的揮發(fā)性藥物，以增強藥物的穩(wěn)定性，另外還有掩蓋藥物不良味道、便于服用的作用，實驗證明軟膠囊的生物利用度高于硬膠囊和普通片劑。天麻杜仲膠囊中含有獨活、藁本、當歸、羌活四味藥材的揮發(fā)油成分，如將其制成軟膠囊則可有效地抑制揮發(fā)油等成分的散逸，克服有效劑量不穩(wěn)定，提高其臨床效果。由于軟膠囊的這些特點，決定了殼內藥物與外界隔絕，其外觀形狀、崩解時間和穩(wěn)定性等，無一不受囊材和內容物組分的影響。
強力天麻杜仲膠囊處方中，含有12種藥材，天麻粉碎成細粉，獨活、藁本、當歸、羌活提取揮發(fā)油，藥渣與杜仲等七味藥材水煎煮成浸膏，活性成分復雜，使用單一溶劑難以使內容物組分形成穩(wěn)定體系，對軟膠囊成型以及質量都有嚴重的不利影響，也無法確定適合內容物的囊材。因此實現本發(fā)明目的之關鍵是解決軟膠囊內容物的穩(wěn)定性均一性問題，對于活性成分復雜的中藥材提取物，經常考慮使內容物形成穩(wěn)定的混懸液，通過大量實驗發(fā)現，使用水溶性基質或油溶性基質作為分散劑時，內容物處方有著顯著的區(qū)別，但兩種處方都能滿足軟膠囊質量要求，下面就內容物兩種不同處方作詳細描述。
本發(fā)明強力天麻杜仲軟膠囊內容物的活性成分同《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑》第四冊WS3-B-0854-91強力天麻杜仲膠囊，按處方中的十二味藥材及方法處理，(1)天麻粉碎成細粉。(2)獨活、藁本、當歸、羌活提取揮發(fā)油。(3)藥渣與杜仲等七味，加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成膏，與上述粉末(1)混合，干燥，粉碎，過篩。(2)和(3)同為本發(fā)明所述活性成分。
本發(fā)明中強力天麻杜仲軟膠囊由囊材和內容物組成，內容物基本由活性成分和水溶性分散劑、助懸劑組成，它們的重量比為1∶0.5～2∶0.0005～0.1。
內容物中水溶性分散劑為選自聚乙二醇-200(PEG-200)、聚乙二醇-300(PEG-300)、聚乙二醇-400(PEG-400)或聚乙二醇-600(PEG-600)。由于內容物中的復方活性成分為固體粉末，不溶于油或其他溶劑，應將其配成混懸液裝入膠囊。在軟膠囊的混懸液中若將藥物混懸在油性基質中，其在胃中雖然亦能分散，但因每個顆粒被油性基質包圍而影響藥物的溶出；若將藥物混懸在與水混溶的基質中，則在胃中迅速分散，形成很大的吸收面。活性成分微溶于聚乙二醇400或聚乙二醇-600，作為內容物的分散劑，其特點是它具有良好的生物利用度，由其制成的軟膠囊可獲得良好的血藥濃度，可使藥物更好地吸收利用。還因為聚乙二醇或聚乙二醇-600在通常的環(huán)境下不宜氧化、酸敗，易于腸胃液混合，使溶解其中的藥物更有效地被釋放和吸收，特別是低分子量的如聚乙二醇400或聚乙二醇-600在胃腸道吸收后大部分由尿中原形排出。聚乙二醇400或聚乙二醇-600雖可與水混合但對囊殼來說并無溶解作用。
內容物中助懸劑為乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000(PEG-4000)或聚乙二醇-6000(PEG-6000)。由于內容物中的復方活性成分微溶于分散劑，為保證強力天麻杜仲軟膠囊的生物利用度，通過大量實驗選擇了一種毒性較小，既能夠溶解于分散劑中，又能很好地將強力天麻杜仲藥粉混懸于分散劑中，并且能夠長時間穩(wěn)定的物質，聚乙二醇-4000或聚乙二醇6000成為理想的助懸劑。
軟膠囊內容物中除必要的藥物活性成分和分散劑、助懸劑外，還可以加入穩(wěn)定劑為丙二醇或丙三醇，復方活性成分與穩(wěn)定劑的重量比為1∶0.005～1，為了防止聚乙二醇400吸收囊殼中的水分而使囊殼硬化，在內容物中加入丙二醇或丙三醇，即可調節(jié)內容物與囊殼之間的水分雙向平衡，并具有一定的防腐作用。
由于活性成分由粉末和揮發(fā)油組成，其中約含有1～2‰揮發(fā)油，在應用水溶性分散劑制備軟膠囊的內容物時，利用了PEG-400具有一定親油性的特點，可將揮發(fā)油先與部分分散劑混合后，與剩余分散劑、助旋劑及其藥粉混合，過膠體磨，得軟膠囊內容物，常規(guī)方法壓制成軟膠囊。
在軟膠囊內容物中，除使用水溶性分散劑外，還經常使用油溶性分散劑，因此本發(fā)明內容物由活性成分和油溶性分散劑、助懸劑、潤濕劑組成，它們的重量比為1∶0.5～2∶0.01～1∶0.001～0.1。
油溶性分散劑選自各類植物油，如麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄欖油、菜子油、棕櫚油或椰子油中的一種或兩種以上的混合物。
在使用植物油時，通常助懸劑選自能增加分散劑粘度的固體物質，分別是羥甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鈉、甲殼素、甲殼糖、瓊脂、蜂蠟、油蠟混合物、黃原膠、阿拉伯膠或干酪素中的一種或幾種。它們能有效解決內容物的分層現象，改善內容物流動性，易于壓制軟膠囊。
潤濕劑可以是表面活性劑類物質，選自吐溫類(吐溫20、40、60、65、80、85)、司盤類(司盤20、80、85)或泊洛沙姆188，它們能增加有效成分的吸收與提高生物利用度，也可以增加內容物的流動性，較單一使用助懸劑的混旋效果更好。
如前述由于活性成分由粉末和揮發(fā)油組成，其中約含有1～2‰揮發(fā)油，故應用油溶性分散介質制備軟膠囊內容物時可以先將揮發(fā)油溶于植物油后，與剩余分散劑、助旋劑、潤濕劑及其藥粉混合，過膠體磨，得軟膠囊內容物，常規(guī)方法壓制成軟膠囊。
無論分散劑是水溶性的還是油溶性的，也不論本發(fā)明所涉及的內容物組分如何，但它們的囊材基本是由明膠、增塑劑和水組成，三者的重量比為1∶0.1～1∶0.5～2，增塑劑選自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亞丙基酯、己二醇、脫水山梨醇四氫呋喃醇醚、二甘醇單乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基異山梨酸酯。為防止囊殼霉變的作用，以利于長期存放，還可加入防腐劑，明膠和防腐劑的重量比為1∶0.003，防腐劑可以是苯甲酸、苯甲酸鈉、尼泊金甲脂、尼泊金乙酯、尼泊金丙脂。
本發(fā)明中強力天麻杜仲軟膠囊可以采用常規(guī)的軟膠囊制備工藝制得，如手工模壓法、旋轉模壓法或滴制法。通常選用旋轉壓制法，使用自動旋轉軋囊機，溫度控制在25～35℃，軋制軟膠囊。
本發(fā)明強力天麻杜仲軟膠囊與其他劑型相比較有顯著的優(yōu)點，克服了現有劑型存在的缺陷，如密封性差，獨活等揮發(fā)性成分易于散失，有效劑量不穩(wěn)定，臨床效果差等，保證了有效成分的充分利用，崩解時限短，體內吸收快，生物利用度高，并且符合中國藥典有關軟膠囊項下的檢測要求。更值得說明的是水溶性分散劑中使用PEG-400或PEG-600時，因它們具有吸水性，使囊殼本身含有的水往往能迅速向內容物轉移，從而使囊殼的彈性降低，影響軟膠囊的崩解、穩(wěn)定性等，因此內容物質量要求高，但是如果選用油溶性分散劑如植物油等不但可以與獨活等揮發(fā)油性成分任意比相互溶解，提高了樣品的均一性，而且還克服了囊殼對內容物的作用(即減弱了囊殼與內容物間水分的遷移)，原材料成本也可大幅度降低。
以下為本發(fā)明天麻杜仲軟膠囊部分穩(wěn)定性研究數據。
表1 天麻杜仲軟膠囊穩(wěn)定性試驗

具體實施方式
在使用水溶性分散劑時，本發(fā)明強力天麻杜仲軟膠囊優(yōu)選的內容物組分是活性成分、聚乙二醇400、聚乙二醇-6000、丙二醇，重量比優(yōu)選1∶1∶0.02～0.05∶0.05～0.1。
在使用油溶性分散劑時，本發(fā)明強力天麻杜仲軟膠囊優(yōu)選的內容物組分是活性成分、植物油、油蠟混合物、司盤80，重量比優(yōu)選1∶0.9∶0.25∶0.008～0.012油蠟混合物由氫化植物油、蜂蠟、椰子油組成，三者比例是1∶1∶3。
本發(fā)明中囊材基本由明膠、增塑劑和水組成，增塑劑優(yōu)選甘油，明膠、甘油、水優(yōu)選重量比為1∶0.33～0.35∶0.9，防腐劑優(yōu)選尼泊金甲酯。
下面的實施例將更詳細地描述本發(fā)明。
實施例一、強力天麻杜仲軟膠囊的制備1、制備活性成分取天麻69.6g 杜仲(鹽制)73.9g 制草烏8.7g 附子(制)8.7g 獨活43.4g 藁本51.3g 玄參51.3g當歸87g 地黃139.1g 川牛膝51.3g 槲寄生51.3g 羌活87g，以上十二味，天麻粉碎成細粉，獨活、藁本、當歸、羌活提取揮發(fā)油0.2克，藥渣與杜仲等七味，加水煎煮二次，第一次3小時，第二次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成膏，與上述粉末，混合，干燥，粉碎，過篩。共得活性成分(藥粉和揮發(fā)油)約200克。
2、制備內容物將揮發(fā)油0.2克與50gPEG-400混合，攪勻；另取PEG-400 150克、PEG-4000 4克及丙二醇20克，加熱至65℃使熔化，攪勻，作為水溶性基質；再同上述藥粉和揮發(fā)油與PEG-400的混合物混合，攪勻。
3、制備囊材取明膠5000克、水4500克，加熱至70℃，取甘油1750克、尼泊金甲酯15克，攪拌，抽真空1小時，與上述明膠混合，70℃保溫靜置過夜。
4、壓制軟膠囊將制好的囊材液和內容物裝入自動旋轉軋囊機，溫度控制在25～35℃壓制出每丸含活性成分200mg的軟膠囊。
實施例二、強力天麻杜仲軟膠囊的制備1、制備活性成分同實施例一2、制備內容物將揮發(fā)油0.2克與50gPEG-400混合，攪勻；另取PEG-400 50克、PEG-6000 0.1克及丙二醇1克，方法同實施例一。
3、制備囊材取明膠5000克、水2500克，加熱至70℃，取甘油500克、攪拌，抽真空1小時，與上述明膠混合，70℃保溫靜置過夜。
4、壓制軟膠囊同實施例一。
實施例三強力天麻杜仲軟膠囊的制備1、制備活性成分同實施例一。
2、制備內容物將揮發(fā)油0.2克與50gPEG-400混合，攪勻；PEG-400 350克、PEG-4000 20克及丙二醇200克，方法同實施例一。
3、制備囊材取明膠5000克、水10000克，加熱至70℃，取甘油5000克、攪拌，抽真空1小時，與上述明膠混合，70℃保溫靜置過夜。
4、壓制軟膠囊同實施例一。
實施例四、強力天麻杜仲軟膠囊的制備1、制備活性成分同實施例一。
2、制備內容物將揮發(fā)油0.2克與50gPEG-400混合，攪勻；另取PEG-400 150克、PEG-4000 4克，加熱至65℃使熔化，攪勻，作為水溶性基質；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材同實施例一。
4、壓制軟膠囊同實施例一。
實施例五、強力天麻杜仲軟膠囊的制備1、制備活性成分同實施例一2、制備內容物取蜂蠟200克、椰子油600克、氫化植物油200克，加熱至80℃使熔化，攪勻放冷作為助懸劑。
將揮發(fā)油0.2克與100g豆油混合，攪勻；另取豆油80克，助懸劑50克，司盤80 2克，加熱至60℃使熔化，攪勻，作為油溶性基質；再同上述藥粉和揮發(fā)油與豆油的混合液混合，攪勻。
3、制備囊材同實施例一。
4、壓制軟膠囊同實施例一。
實施例六、強力天麻杜仲軟膠囊的制備1、制備活性成分同實施例一。
2、制備內容物將揮發(fā)油0.2克與50g豆油混合，攪勻；另取玉米油50克，助懸劑2克，司盤80 0.2克，加熱至60℃使熔化，攪勻，作為油溶性基質；再同上述藥粉和揮發(fā)油與豆油的混合液混合，攪勻。
3、制備囊材同實施例一。
4、壓制軟膠囊同實施例一。
實施例七、強力天麻杜仲軟膠囊的制備1、制備活性成分同實施例一。
2、制備內容物將揮發(fā)油0.2g與100g豆油混合，攪勻；花生油300克，助懸劑200克，司盤80 20克，加熱至60℃使熔化，攪勻，作為油溶性基質；再同上述藥粉和揮發(fā)油與豆油的混合液混合，攪勻。
3、制備囊材同實施例一。
4、壓制軟膠囊同實施例一。
權利要求
1.一種強力天麻杜仲軟膠囊，它由囊材和內容物組成，其特征在于內容物基本由活性成分和水溶性分散劑、助懸劑組成，它們的重量比為1∶0.5～2∶0.0005～0.1。
2.按照權利要求1所述，其特征在于內容物中含有穩(wěn)定劑，活性成分與穩(wěn)定劑的重量比為1∶0.005～1。
3.按照權利要求1或2所述，其特征在于水溶性分散劑為選自聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400或聚乙二醇-600。
4.按照權利要求1或2所述，其特征在于助懸劑選自聚乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000。
5.按照權利要求2所述，其特征在于穩(wěn)定劑選自丙二醇或丙三醇。
6.一種強力天麻杜仲軟膠囊的制備方法，其特征在于應用水溶性分散劑制備軟膠囊的內容物時，可將揮發(fā)油與部分分散劑混合后，與剩余分散劑、助旋劑及其藥粉混合，過膠體磨，得軟膠囊內容物，常規(guī)方法壓制成軟膠囊。
7.一種強力天麻杜仲軟膠囊，它由囊材和內容物組成，其特征在于內容物由活性成分和油溶性分散劑、助懸劑、潤濕劑組成，它們的重量比為1∶0.5～2∶0.01～1∶0.001～0.1。
8.按照權利要求7所述，其特征在于油溶性分散劑選自各類植物油，如麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄欖油、菜子油、棕櫚油、椰子油中的一種或兩種以上的混合物。
9.按照權利要求7所述，其特征在于助懸劑選自羥甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鈉、甲殼素、甲殼糖、瓊脂、蜂蠟、油蠟混合物、黃原膠、阿拉伯膠、干酪素中的一種或幾種。
10.按照權利要求7所述，其特征在于潤濕劑選自吐溫類20、吐溫40、吐溫60、吐溫65、吐溫80、吐溫85，司盤20、司盤80、司盤85，泊洛沙姆188。
11.一種強力天麻杜仲軟膠囊的制備方法，其特征在于應用油溶性分散介質制備軟膠囊內容物時，可將揮發(fā)油溶于植物油后，與剩余分散劑、助旋劑、潤濕劑及其藥粉混合，過膠體磨，得軟膠囊內容物，常規(guī)方法壓制成軟膠囊。
12.按照權利要求1、2或7所述，其特征在于它們的囊材基本是由明膠、增塑劑和水組成，三者的重量比為1∶0.1～1∶0.5～2。11、按照權利要求10所述，其特征在于增塑劑選自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亞丙基酯、己二醇、脫水山梨醇四氫呋喃醇醚、二甘醇單乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基異山梨酸酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種強力天麻杜仲膠囊新劑型軟膠囊及其制備工藝，它由內容物和囊材組成，內容物基本由復方活性成分和分散劑、助懸劑組成，它們的重量比為1∶0.5～2∶0.0005～0.1。內容物還可以由復方活性成分和稀釋劑、助懸劑、潤濕劑組成，它們的重量比為1∶0.5～2∶0.01～1∶0.001～0.1。囊材基本是由明膠、增塑劑和水組成，三者的重量比為1∶0.1～1∶0.5～2。強力天麻杜仲軟膠囊克服了現有其它劑型存在的缺陷，保證了有效成分的充分利用，崩解時限短，體內吸收快。
文檔編號A61K9/48GK1730017SQ200410070200
公開日2006年2月8日 申請日期2004年8月6日 優(yōu)先權日2004年8月6日
發(fā)明者趙凱, 苑洪忠, 侯建平, 肖寶華, 宋學哲 申請人:北京市圣普華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司