專利名稱：一種濕式微粒研磨方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物制藥領(lǐng)域的藥物傳輸特殊劑型配方及制備技術(shù)，其范圍可涵蓋脂質(zhì)體(Liposomes)、脂質(zhì)藥物(Lipid-based drugs)、生物納米藥物(Bionanoparticles)、藥物傳輸(Drug delivery systems)、超微細(xì)濕式研磨(Wet-micro grinding)等技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
生物利用度不佳及藥物毒性太高都是藥物劑型設(shè)計(jì)和制備時所面臨的重要及必須克服的問題，尤其是其有效成分在水中的溶解度不高時情形更為嚴(yán)重。
人們因此想到可通過降低其粒徑大小，從而提高其總表面積以提高藥物溶解率來加以克服，這方面的研究已有相當(dāng)多的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)。此外，相同技術(shù)也被廣泛應(yīng)用到脂質(zhì)復(fù)合藥物的組成與制備中，但先前已知制備脂質(zhì)復(fù)合藥物或脂質(zhì)體，均需先將藥物及脂質(zhì)分別溶于有機(jī)溶媒，予以混和均勻后，揮發(fā)蒸干具毒性的有機(jī)溶媒，再水合以生成脂質(zhì)體或不具備包覆體積的藥物脂質(zhì)復(fù)合物，基本上是運(yùn)用脂質(zhì)分子結(jié)構(gòu)具備親水及親油雙性的化學(xué)特性將疏水性藥物包覆或形成復(fù)合物，不僅可提高其在水溶液中的溶解度，并形成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的脂質(zhì)體或復(fù)合物，從而降低藥物對人體的副作用及毒性。
然而依上述方法制備脂質(zhì)體或不具備包覆體積的藥物脂質(zhì)復(fù)合物，其制備生產(chǎn)工藝復(fù)雜且昂貴，同時需運(yùn)用到大量有機(jī)溶劑，可能造成環(huán)境污染及員工傷害；本發(fā)明改采物理方法，運(yùn)用超微細(xì)濕式研磨技術(shù)，將藥物及脂質(zhì)以高壓混合研磨至亞微米甚至納米粒徑大小后，再予以水合，進(jìn)而促成脂質(zhì)體或復(fù)合物的形成，制備中因不須使用有機(jī)溶劑，安全、方便且經(jīng)濟(jì)。
發(fā)明概述本發(fā)明是基于我們我們在制備納米藥物時意外的發(fā)現(xiàn)通過濕式研磨機(jī)械式方法，可將藥物與一或多種磷脂質(zhì)的混合物在水溶液中加以研磨成粒徑為納米或亞微米大小的不具備包覆體積的藥物脂質(zhì)復(fù)合物或含藥脂質(zhì)體，而不需添加任何有機(jī)溶劑。
本文所謂“含藥脂質(zhì)體”的定義為一密閉式雙層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，其中藥物分子依其親油或親水性質(zhì)，或是包覆在雙層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)中或是包覆在雙層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)圍繞的核心中。脂質(zhì)體可以是單層脂泡(unilamellar vesicles，意指只有單一雙層脂質(zhì)的結(jié)構(gòu))或是多層脂泡(multilamellar vesicles，意指具有類似洋蔥的多個雙層脂質(zhì)結(jié)構(gòu))。本文中“不具備包覆體積的藥物脂質(zhì)復(fù)合物”是指非環(huán)狀且開放式的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)(泛指單層或雙層)，其可將藥物分子包覆在脂質(zhì)結(jié)構(gòu)中。它與藥物脂質(zhì)微膠粒(drug-lipid micelles)有所不同，后者基本上具有環(huán)狀或密閉式的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)。本文中“藥物”是泛指一種具生理活性物質(zhì)，對一活體具有治療效果，如治愈、減輕、轉(zhuǎn)化、改變、改善或預(yù)防該活體上的疾病，或促進(jìn)該活體的整體健康狀態(tài)。藥物可以是水溶性佳(意指在25℃下，其水溶解度大于或等于每毫升10毫克)或水溶性差(意指在25℃下，其水溶解度小于每毫升10毫克)。這類藥物包括但不限于兩性霉素B(amphotericin B)、多柔比星(doxorubicin)、紫杉醇(taxol)、伊立替康(irinotecan)及上述藥物的含鹽化合物和藥物前體。磷脂質(zhì)的例子包括但不限于磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油、卵磷脂酰膽堿、卵磷脂酰甘油、雙十四?；字Ｄ憠A、雙十四?；字８视?、雙十八?；字Ｄ憠A、雙十八?；字８视?、氫化大豆磷脂酰膽堿、氫化大豆磷脂酰甘油、雙十二?；字Ｄ憠A、雙十六?；字Ｄ憠A、雙油?；字Ｄ憠A、雙十四?；字Ｒ掖及?、雙十六酰基磷脂酰乙醇胺、雙油酰基磷脂酰乙醇胺、雙十二?；字８视汀㈦p十六?；字８视?、雙油酰基磷脂酰甘油、雙十四?；字帷㈦p油?；字?、雙十六?；字帷㈦p十四?；字＝z氨酸、雙十六?；字＝z氨酸、和雙油?；字＝z氨酸。優(yōu)選在本發(fā)明的方法中使用兩種磷脂質(zhì)其中一種在水中形成帶負(fù)價的分子，比如雙十四?；字８视?，另一種在水中形成帶中性的分子，比如雙十四?；字Ｄ憠A。本文中“分散”意指將藥物或磷脂質(zhì)均勻分布在一種溶液或媒體中，比如將水溶性佳的藥物溶解在水中或?qū)⑺苄圆畹乃幬飸腋≡谒小?br> 我們可運(yùn)用適當(dāng)?shù)臋C(jī)械方法將含藥物及磷脂質(zhì)的混合物均勻研磨以縮小其粒徑。例如，我們可將含藥物及磷脂質(zhì)的混合物置于研缽中并用研棒磨碎至微小顆粒；其它更先進(jìn)復(fù)雜的機(jī)械方法為分散磨碎法(dispersionmill)，如攪拌磨碎機(jī)(attritor mill)、震動磨碎機(jī)(vibrator mill)、介質(zhì)磨碎機(jī)(media mill)和球磨機(jī)(ball mill)等。
為制備藥物脂質(zhì)復(fù)合物，藥物與脂質(zhì)之間的摩爾比范圍從1∶9到9∶1(例如從1∶3到3∶1，或從2∶3到3∶2)。藥物脂質(zhì)復(fù)合物的粒徑范圍為60-6,000納米(例如250-3,000納米，或400-1,200納米。另一方面，為制備含藥脂質(zhì)體，藥物與脂質(zhì)之間的摩爾比范圍從1∶99到1∶9(例如從1∶50到1∶9，或從1∶20到1∶9)。含藥脂質(zhì)體的粒徑范圍為60-1,500納米(例如60-600納米或60-120納米)。本文所提到的粒徑是指數(shù)均粒徑(number average particle size)，通?？捎梢阎膫鹘y(tǒng)方法，如光子關(guān)聯(lián)能譜法(photon correlationspectroscopy)測量取得。進(jìn)一步，可添加一種穩(wěn)定劑以加速含藥脂質(zhì)體的形成。穩(wěn)定劑的種類可包含但不限于固醇(如膽固醇)或維生素E(如DL-α-維生素E)。
當(dāng)磷脂酰膽堿(如卵磷脂酰膽堿或雙十四?；字Ｄ憠A)和磷脂酰甘油(如卵磷脂酰甘油或雙十四?；字８视?被用于本發(fā)明的實(shí)施例時，磷脂酰膽堿和磷脂酰甘油的優(yōu)選摩爾比范圍為從2∶1到4∶1。
本發(fā)明更多具體實(shí)施例及其細(xì)節(jié)將在下文中陳述，其它有關(guān)本發(fā)明特點(diǎn)、目的及優(yōu)點(diǎn)自然的將在下文詳細(xì)描述及權(quán)利要求中闡明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種免用有機(jī)溶劑來制備如“發(fā)明概述”中描述的不具備包覆體積的藥物脂質(zhì)復(fù)合物或含藥脂質(zhì)體。
例如，我們可先將一種藥物(具水溶性或水難溶性)和兩種磷脂質(zhì)加水后在研缽中制成水合物，接著使用研棒加以研磨促使大部分水分蒸發(fā)以形成薄膜。再加水使該薄膜水解而形成含藥脂質(zhì)體或不具備包覆體積的藥物脂質(zhì)復(fù)合物的水溶液。該制備過程可不斷重復(fù)以達(dá)到需要的粒徑范圍。另一替代方法為首先將兩種磷脂質(zhì)分散于少量水中，再以上述方法研磨至形成一層薄膜，接著以含有藥物的水溶液將該薄膜水解后，不斷研磨至需要的粒徑范圍。藥物和磷脂質(zhì)的添加順序可與上述所描述的方法不同而獲得不同的最終成品結(jié)構(gòu)。舉一例說明，為了制備含藥脂質(zhì)體，一種水溶性藥物可在脂質(zhì)體(僅含磷脂質(zhì))成形之后再添加，使藥物逐漸嵌入脂質(zhì)體中而形成。再舉另一例子，為了制備不具備包覆體積的藥物脂質(zhì)復(fù)合物，可先將一種藥物(具水溶性或水難溶性)和一種磷脂質(zhì)分散在少量水中，予以研磨后再適時加入第二種磷脂質(zhì)，繼續(xù)研磨至需要的粒徑范圍，粒徑大小可在研磨過程中或全部過程結(jié)束后分別取樣進(jìn)行測定。
在上述例子中，研磨過程可通過市售的球磨機(jī)來完成。在該過程中，我們可先將一種藥物(具水溶性或水難溶性)和一種磷脂質(zhì)所組成的混合水溶液，倒入球磨機(jī)的預(yù)攪拌桶中，接著再將該混合液在研磨槽和預(yù)攪拌桶中循環(huán)，并運(yùn)用置于研磨槽中的研磨介質(zhì)如精細(xì)研磨球予以研磨打碎，在執(zhí)行此過程中，可將第二種磷脂質(zhì)適時加入到混合液中，繼續(xù)加以研磨直到粒徑大小落在特定范圍內(nèi)。另一種制造方法為將一種藥物和兩種磷脂質(zhì)均勻分散在水中，再以上述的球磨機(jī)研磨至需要的粒徑范圍。球磨機(jī)所使用的研磨介質(zhì)可為圓球狀的精細(xì)研磨球，其平均大小在0.3-0.4毫米之間，但可視最終產(chǎn)品的粒徑大小選取適當(dāng)大小的研磨球。研磨過程可在室溫及大氣壓下進(jìn)行，然而，由于研磨過程勢必因機(jī)械能及摩擦而產(chǎn)生高溫，因此必須予以冷卻以防止溫度過高，從而導(dǎo)致藥物的分解與破壞。研磨時間可因產(chǎn)品規(guī)格及原料特性而有所不同。
可將一或多種穩(wěn)定劑(如膽固醇或DL-α-維生素E)在研磨前或研磨過程中添加到藥物-脂質(zhì)混合物中以加速含藥脂質(zhì)體的形成。而且，其它賦形劑可在研磨前或研磨過程中添加到藥物-脂質(zhì)混合物中，例如，可加入聚乙二醇(polyethylene glycol)以延長含藥脂質(zhì)體或不具備包覆體積的藥物脂質(zhì)復(fù)合物在人體血液中循環(huán)的時間。
上述藥物-脂質(zhì)混合物或脂質(zhì)體的粒子結(jié)構(gòu)可通過適當(dāng)?shù)姆治龇椒▉矶ㄐ?，比如差示掃描熱量?differential scanning calorimetry)，請參考Chapman，D.，收錄在Gregoriadis，G.主編的“脂質(zhì)體技術(shù)”一書中，CRC Press，Boca Raton(1984)；如31P-NMR光譜儀，請參閱Cullis，et al.，在“MembraneFluidity in Biology”，Academic Press，Inc.，London & New York；如X射線衍射，請參閱Shipley，et al.，收錄在Chapman，D.和Wallach，D.主編的“Biomembranes”，第2:1期，Academic Press，Inc.，London & New York；如包覆體積測定，可參考Deamer，et al.，“Chem.Phys.Lipids”，40，167-188(1986)；和紫外光譜儀，可參考Janoff，et al.，美國專利6,406,713號。
為實(shí)施本發(fā)明的新方法，我們使用高藥物-磷脂質(zhì)比例(比如在1∶9到9∶1的范圍內(nèi))來制備一種不具備包覆體積的藥物脂質(zhì)復(fù)合物。相反的，我們使用低藥物-磷脂質(zhì)比例(比如在1∶99到1∶9的范圍內(nèi))來制備一種含藥物脂質(zhì)體。一般而言，不具備包覆體積的藥物脂質(zhì)復(fù)合物具有較大粒徑(可高達(dá)6,000納米)，而含藥脂質(zhì)體的粒徑則較小(通常在1,500納米以下)。
下列具體的實(shí)施例僅用來解釋說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明的其它公開內(nèi)容。我們相信在不須詳加說明的情況下，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員均可根據(jù)下列描述，充分執(zhí)行該實(shí)施例。所有文獻(xiàn)也均完整的包括在參考資料中。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一一種含多柔比星HCl(Doxorubicin HCl)脂質(zhì)體溶液的制備將520.1毫克的卵磷脂酰脂堿(egg，PC)、214.6毫克的卵磷脂酰甘油(egg，PG)、297,8毫克的膽固醇和3毫升的注射用水添加到瑪瑙制研缽中，再用瑪瑙制研棒將以上混合物研磨約兩小時直到大部分水蒸發(fā)，接著將適量的注射水加入到該脂質(zhì)混合物中，繼續(xù)研磨60分鐘。在水分蒸干后，在瑪瑙制研缽的表面形成一層干燥的脂質(zhì)薄膜。脂質(zhì)體溶液可在將該脂質(zhì)薄膜與20毫升含藥水溶液在溫度30℃下水合30分鐘后形成，該含藥水溶液包含3.6毫克/毫升的多柔比星HCl(一種水溶性藥物)、8.19毫克/毫升的氯化鈉及10mM Tris-HCl，pH 4-5。該含多柔比星脂質(zhì)體的粒徑范圍通過一貝克曼·卡爾特N4 Plus粒徑分析儀(Beckman Coulter Inc.，F(xiàn)ullerton，CA)測量而得為150-200納米。
實(shí)施例二一種含紫杉醇(taxol)脂質(zhì)體溶液的制備將121.6毫克的卵磷脂酰脂堿、6.1毫克的聚乙二醇5000、24.3毫克的膽固醇、22.9毫克的DL-α-維生素E和0.5毫升的注射用水均勻混合在一瑪瑙制研缽中，再用瑪瑙制研棒將以上混合物研磨直到大部分水蒸發(fā)，接著再將3.6毫克的紫杉醇(一種不溶于水藥物)加入到混合物中，再重復(fù)加入0.5毫升的注射用水并依照實(shí)施例一中的方法研磨約兩小時。同樣的在水分蒸干后，在瑪瑙制研缽的表面形成一層干燥的脂質(zhì)薄餅。再將該脂質(zhì)薄餅與20毫升的生理食鹽水在溫度40℃下水合30分鐘后可形成含紫杉醇的脂質(zhì)體溶液。該脂質(zhì)體的粒徑范圍經(jīng)粒徑分析儀測得為450-600納米。
實(shí)施例三一種含兩性霉素B(amphotericin B)脂質(zhì)體溶液的制備將20.4毫克的兩性霉素(AmB，一種不溶于水藥物)、140.8毫克的雙十四酰基磷脂酰膽堿(DMPC)、61.4毫克的雙十四?；字８视?DMPG)和0.5毫升的注射用水均勻混合在瑪瑙制研缽中，再用瑪瑙制研棒將以上混合物研磨直到大部分水蒸發(fā)，再重復(fù)加入0.5毫升的注射用水并依照實(shí)施例一中的方法研磨約兩小時。同樣的在水分蒸干后，在瑪瑙制研缽的表面形成一層干燥的脂質(zhì)薄餅。再將該脂質(zhì)薄餅與20毫升的純水水合后可形成含AmB的脂質(zhì)體溶液。接著將溶液置入水浴中超音波振蕩約30秒鐘后，儲存于2-8℃下。該脂質(zhì)體的粒徑范圍經(jīng)粒徑分析儀測得為300-500納米。
實(shí)施例四一種具高藥物/脂質(zhì)比例含兩性霉素-脂質(zhì)復(fù)合物溶液的制備將200.9毫克的AmB、137.3毫克的DMPC、61.9毫克的DMPG和0.5毫升的注射用水均勻混合在瑪瑙制研缽中，再用瑪瑙制研棒將以上混合物研磨直到大部分水蒸發(fā)，再重復(fù)加入0.5毫升的注射用水并依照實(shí)施例一中的方法研磨約兩小時。同樣的在水分蒸干后，在瑪瑙制研缽的表面形成一層干燥的藥物-脂質(zhì)薄餅。再將該脂質(zhì)薄餅與20毫升的純水水合后可形成含AmB-脂質(zhì)的復(fù)合物溶液。接著將溶液置入水浴中超音波振蕩約30秒鐘后，儲存于2-8℃下。該AmB-脂質(zhì)復(fù)合物的粒徑范圍經(jīng)粒徑分析儀測得為2,000-3,000納米。
我們進(jìn)行單劑量急性毒性試驗(yàn)以測試上述AmB-脂質(zhì)復(fù)合物溶液與市售藥品Fungizone的動物毒性，F(xiàn)ungizone是第一代的AmB注射針劑，以AmB的自由形態(tài)溶于水溶液中，致使其毒性較高。該試驗(yàn)使用的動物為雌性ICR小鼠，是由國立臺灣大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心所提供，試驗(yàn)開始時，小鼠的年齡為5-6周，體重介于20-25克之間，投藥后的觀察期為14天。隨機(jī)取出20只ICR小鼠并平均分配到五組，每組4只小鼠。Fungizone和特定劑量的AmB-脂質(zhì)復(fù)合物溶液通過小鼠尾部靜脈分別注射到每一組小鼠中。其結(jié)果顯示AmB-脂質(zhì)復(fù)合物溶液的動物毒性比起Fungizone要低很多，更具體而言，AmB-脂質(zhì)復(fù)合物溶液的LD50值(是指會造成該組試驗(yàn)動物在14天觀察期中死亡半數(shù)的投藥劑量)大于80毫克/公斤體重，相對的Fungizone的LD50值僅達(dá)5毫克/公斤體重。
表一小鼠的急性毒性試驗(yàn)結(jié)果

*代表四只測試小鼠在14天后剩兩只小鼠存活。
實(shí)施例五使用球磨機(jī)來制備一種含兩性霉素-脂質(zhì)復(fù)合物溶液將8.02克的AmB、2.65克的DMPG和1,000克的生理食鹽水溶液(內(nèi)含0.9％氯化鈉)，加入到球磨機(jī)(Draiswerke Inc.，Mannheim，Germany)的預(yù)攪拌桶中。首先將該混合水溶液攪拌約10分鐘，接著導(dǎo)入研磨槽中進(jìn)行研磨并在預(yù)攪拌桶-研磨槽間循環(huán)流動。在AmB-DMPG懸浮液研磨并循環(huán)30分鐘之后，將5.48克的DMPC加入到預(yù)攪拌桶中，繼續(xù)將該混合物水溶液循環(huán)及研磨180分鐘后，獲得AmB-脂質(zhì)復(fù)合物溶液，全部研磨時間為210分鐘。該球磨機(jī)的規(guī)格及操作條件如下(1)研磨槽是由聚氨基化合物(polyamide)材質(zhì)制成；(2)研磨槽的體積為0.17公升；(3)研磨介質(zhì)為玻璃小球(0.3-0.4毫米)；(4)傳動馬達(dá)為蠕動式馬達(dá)(px 10型)；(5)操作溫度為20℃；和(6)攪拌速率為2,600rpm(轉(zhuǎn)/分鐘)。
在研磨過程開始后的90、150和210分鐘分別取樣約200毫升并標(biāo)示為LDAB90，LDAB150和LDAB210，所有樣品在進(jìn)行分析化驗(yàn)之前均儲存在2-8℃的溫度下。樣品的粒徑范圍以N4 Plus粒徑分析儀來測定，AmB藥含量則以高效液相色譜儀(High Performance Liquid Chromatography)來測定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示AmB在整個研磨過程維持穩(wěn)定狀態(tài)，但其粒徑則隨著研磨時間的增加而縮小。
表二研磨時間對粒徑大小及其分布的影響

我們進(jìn)行單劑量急性毒性試驗(yàn)以測試上述AmB-脂質(zhì)復(fù)合物溶液的動物毒性，該試驗(yàn)使用的動物為雌性BALB/c小鼠，是由國立臺灣大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心所提供。試驗(yàn)開始時，小鼠的年齡為8-9周，體重介于16-20克之間，投藥后的觀察期為14天。隨機(jī)取出12只BALB/c小鼠并平均分配到三組，每組4只小鼠。特定劑量(60毫克/公斤體重)的LDAB90，LDAB150和LDAB210通過小鼠尾部靜脈分別注射到每一組小鼠中。其結(jié)果顯示研磨時間越長的樣品其毒性越低，而在上述條件下，樣品至少需研磨210分鐘才可達(dá)到可接受的安全性范圍內(nèi)。
表三小鼠的急性毒性試驗(yàn)結(jié)果

其他實(shí)施方案上述實(shí)施例中所公開的特征均可以各種條件的組合來實(shí)現(xiàn)，每項(xiàng)特征均可被另外的特征代替，以取得相同或相似的結(jié)果，因此，除非特別論述，否則每個公開特征均代表一系列相同或相似特征中的一例。
從以上的描述中，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員均可很容易的理解本發(fā)明的基本特征，并在不偏離本發(fā)明的本質(zhì)和范圍情形下，進(jìn)行不同的改良和修飾以符合其所界定的用途。所以其它實(shí)施方案也同樣在下列權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備藥物-脂質(zhì)復(fù)合物的方法，包括將一種藥物和一或多種磷脂質(zhì)分散在水溶液中而得到混合物，其中藥物對脂質(zhì)的摩爾比例從1∶9到9∶1，接著將該混合物用機(jī)械方法加以研磨而得到不具備包覆體積的藥物-脂質(zhì)復(fù)合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中的磷脂質(zhì)包括雙十四?；字Ｄ憠A和雙十四?；字８视汀?br> 3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中雙十四酰基磷脂酰膽堿對雙十四?；字８视偷哪柋壤秶鷱?∶1到2∶1。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中藥物與磷脂質(zhì)的摩爾比例范圍為1∶3到3∶1。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中藥物-脂質(zhì)復(fù)合物的粒徑范圍為60-6,000納米。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中藥物的水溶解度小于10毫克/毫升。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中藥物為兩性霉素B、多柔比星、紫杉醇或伊立替康。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中的機(jī)械方法為分散磨碎法。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中的分散磨碎法為利用球磨機(jī)所進(jìn)行。
10.一種制備含藥脂質(zhì)體的方法，包括將一種藥物和一或多種磷脂質(zhì)分散在水溶液中而得到混合物，其中藥物對脂質(zhì)的摩爾比例從1∶99到1∶9，接著將該混合物用機(jī)械方法加以研磨而得到含藥脂質(zhì)體。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中的磷脂質(zhì)包括雙十四?；字Ｄ憠A和雙十四?；字８视?。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中雙十四?；字Ｄ憠A對雙十四?；字８视偷哪柋壤秶鷱?∶1到2∶1。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其中含藥脂質(zhì)體的粒徑范圍為60-1,500納米。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中藥物的水溶解度小于10毫克/毫升。
15.如權(quán)利要求10所述的方法，其中藥物為兩性霉素B、多柔比星、紫杉醇或伊立替康。
16.如權(quán)利要求10所述的方法，其中的機(jī)械方法為一種分散磨碎法。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中的分散磨碎法為利用球磨機(jī)所進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及運(yùn)用一種濕式微粒研磨方法來制備不具包覆體積的脂質(zhì)復(fù)合藥物或包覆藥物脂質(zhì)體的特殊劑型，本方法包括將一種藥物和一或多種磷脂質(zhì)分散在水溶液中制成混合物后，再運(yùn)用物理磁撞機(jī)械的濕式微粒研磨方法，快速縮小其粒徑至亞微米、甚至納米范圍，并可維持其穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，通過本發(fā)明方法制備的脂質(zhì)復(fù)合藥物或包覆藥物脂質(zhì)體的特殊劑型，當(dāng)施予哺乳動物或人類時，其副作用(或毒性)相對于傳統(tǒng)制劑(僅含自由形態(tài)藥物)較低，但療效相等或更佳，因此可作為脂質(zhì)復(fù)合藥物及脂質(zhì)體藥物的生產(chǎn)制備新方法。
文檔編號A61K9/127GK1682694SQ20041003466
公開日2005年10月19日 申請日期2004年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月16日
發(fā)明者傅淑雯, 鄭建新, 鄭瑞菁, 蕭韻宜 申請人:臺灣東洋藥品工業(yè)股份有限公司