專利名稱：維d的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是一種維D2果糖酸鈣凍干乳劑及其制備方法
背景技術(shù)：
維生素D2(骨化醇或麥角骨化醇)用于佝僂病、骨軟化癥及甲狀旁腺功能低下，以及因維生素D2缺乏而引起的手足搐搦癥、齲齒等。
下列情況對維生素D的需要量增加攝入量減少，加以沒有陽光的照射，尤其是乳母和嬰兒；吸收不良綜合癥伴胰功能不全；肝膽系統(tǒng)疾病和肝功能損傷、肝硬化、阻塞性黃疸；小腸疾病如局限性腸炎、持續(xù)性腹瀉、胃切除術(shù)后；腸道脂肪吸收障礙影響維生素D的吸收。
維生素D2為促進吸收和利用鈣、磷以及骨的正常鈣化所必需，與甲狀旁腺激素及降鈣素一起調(diào)節(jié)血清鈣、磷的濃度。維生素D2能鈣、磷在小腸的吸收，并且可以促進骨骼去鈣。維生素D2、D3由肝轉(zhuǎn)化為骨化二醇，入腎轉(zhuǎn)化為1，25-骨化三醇及24，25-骨化三醇。在腎性骨營養(yǎng)不良癥時，血鈣濃度升高，堿性磷酸酶和甲狀旁腺激素濃度降低，骨膜下骨質(zhì)再吸收下降，在甲狀旁腺功能亢進的骨病和無機物攝取缺陷時亦可有同樣的下降。1，25-骨化三醇與腸黏膜細胞漿內(nèi)特殊受體結(jié)合后進至核內(nèi)，可能形成鈣結(jié)合蛋白，從而促進鈣的吸收增加，并可在甲狀旁腺激素協(xié)助下調(diào)整鈣離子在骨質(zhì)和細胞外液間的平衡。
果糖酸鈣(戊酮酸鈣、左旋糖酸鈣)用于急性低鈣血癥、慢性低鈣血癥、過敏性疾病、鉛中毒及高磷血癥的治療；也用于心臟驟停的復(fù)蘇、高鎂血癥及高鉀血癥的輔助治療。果糖酸鈣為補鈣藥，鈣離子是保持神經(jīng)、肌肉和骨骼正常功能所必須的物質(zhì)；對維持正常的心、腎、肺和凝血功能，以及細胞膜和毛細血管通透性也起重要作用。此外，鈣還參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和激素的分泌與儲存，氨基酸的攝取和結(jié)合、維生素B12的吸收等。
以維生素D2和果糖酸鈣為主要有效成分的注射液“維D2果糖酸鈣注射液(曾用名維丁膠性鈣注射液、骨化醇膠性鈣注射液)”已經(jīng)由衛(wèi)生行政部門批準生產(chǎn)。本品適用于因缺乏維生素D2所引起的鈣質(zhì)代謝障礙，如軟骨病與佝僂病等。該藥物將維生素D2與有機鈣劑混合使用，具有維生素D2的所有作用并且無需加服鈣劑。但是根據(jù)《全國醫(yī)藥產(chǎn)品大全》(國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院)所提供的維丁膠性鈣注射液處方每1000ml藥液中果糖酸鈣 3.85g(以鈣計算為500mg)維生素D20.125g注射用油 10ml吐溫-808.8ml司盤-852.2ml硝酸苯汞 10mg
該處方中的吐溫-80是聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯，該物質(zhì)在水中容易發(fā)生氧化，氧化產(chǎn)物會造成人過敏、溶血。處方中應(yīng)用司盤-85作為乳化劑，該物質(zhì)有一定的毒性，在注射劑中已經(jīng)很少采用。硝酸苯汞作為抑菌劑，是汞類物質(zhì)，對人體也有毒性。注射劑的制備過程要求無菌操作，對工藝以及設(shè)備要求較高，乳滴易于聚集，而且藥物在液體中的穩(wěn)定性差、有效期短。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種維D2果糖酸鈣凍干乳劑及其制備方法，其制備工序簡單，使藥物含量更加可控，提高了藥物及附加劑(輔料)的穩(wěn)定性，并棄去了硝酸苯汞。為廣大患者提供更安全，穩(wěn)定，有效的凍干乳劑。其主要技術(shù)方案是該凍干乳劑的成分為藥物和藥用輔料，藥用輔料為油相(注射用油)、穩(wěn)定劑、乳化劑、PH調(diào)節(jié)劑、凍干保護劑，還可以加入防腐劑，其余為注射用水。每1000-5000ml藥液中含有果糖酸鈣 3.85g(以鈣計算為500mg)維生素D20.125g注射用油 1-50ml乳化劑 適量穩(wěn)定劑 適量甘油 適量PH調(diào)節(jié)劑 適量防腐劑 適量凍干保護劑 適量注射用油的最佳應(yīng)用劑量為5-30ml；可以是任何種類的植物油，如豆油、茶油、橄欖油、紅花油等中的一種或幾種混合物。粒度為50nm-1000nm。
乳化劑磷脂、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯、polyethyleneglycol 660 hydroxystearate as a nonionic solubilizer for injectionsolutions)、吐溫類等中的一種或幾種混合物，用量為1-20g。
穩(wěn)定劑無水亞硫酸鈉、Vc、氮氣、二丁基羥基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚、氫醌等中的一種或幾種混合物，用量為0.1-10g。
PH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉、醋酸鈉、醋酸、磷酸鹽、鹽酸、檸檬酸等中的一種或幾種混合物，調(diào)節(jié)PH為4-9。
防腐劑尼泊金酯類，用量為0-1g。
凍干保護劑糖類物質(zhì)，如葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一種或幾種混合物，凍干保護劑的含量為4％-40％(W/V)。
其制備方法如下1、配設(shè)備中，將維生素D2溶解于注射用油中；2、將乳化劑加入適量注射用水中，并加入穩(wěn)定劑；3、將果糖酸鈣溶解于適量注射用水中；
4、將2在攪拌的條件下加入1中，或1在攪拌的條件下加入2中，在20℃-60℃時攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液；5、將3與4混合均勻；6、加入適量凍干保護劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的維D2果糖酸鈣凍干乳劑；7、將制得凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后，復(fù)原成乳劑。
凍干保護劑如甘露醇、海藻糖等隨乳劑的凍結(jié)和結(jié)晶的生長，逐漸濃縮，并分布在乳滴周圍，阻止乳滴的融合；可以抑制冰晶的生長，從而減少冰晶對乳滴的損傷；可以提高乳劑的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，并在一定的降溫速率下，使乳劑實現(xiàn)部分玻璃化，避免了晶態(tài)固化，減少了在通常的平衡凍結(jié)方法中由于冰晶生長而引起的各種損傷；在乳劑凍結(jié)過程中，保護劑使溶液的粘性增加，從而弱化了水的結(jié)晶過程，達到了保護的目的。
維生素D2的含量測定用HPLC分析維D2果糖酸鈣注射液含量測定的干擾因素很多，而制成凍干乳劑后，藥物濃度增加，干擾因素減少，藥物含量更加可控，使含量測定變得更加簡便、準確。
HPLC的色譜條件為色譜柱 十八烷基硅烷鍵合硅膠ODS C18流動相 甲醇∶乙腈＝3∶97檢測波長265nm粒度測定儀本實驗中應(yīng)用PSS.NICOMPTM380作為測定粒徑的儀器。
本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明是維生素D2果糖酸鈣的注射用凍干乳劑，具有制作工藝簡便、穩(wěn)定性好等優(yōu)點。本發(fā)明通過加入凍干保護劑后冷凍干燥，制成凍干乳劑，臨用前按需要量加注射用水，經(jīng)水合，振蕩即能回復(fù)成維生素D2果糖酸鈣乳劑。實驗結(jié)果顯示，本發(fā)明顯著提高了維生素D2的穩(wěn)定性，并簡化了制備工序，使藥物含量更加可控，為廣大患者提供了更安全、穩(wěn)定、有效的制劑。
具體實施方案實施例11、在配制設(shè)備中，將維生素D20.125g溶解于1ml注射用大豆油中混合均勻；2、將8.8ml的吐溫-80、10ml的甘油(無水)與適量的注射用水混合均勻，并加入0.1g無水亞硫酸鈉；3、將3.85g果糖酸鈣溶解于適量注射用水中；4、將2在攪拌的條件下加入1中，在20℃時攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液；5、將3與4混合均勻，用氫氧化鈉與鹽酸調(diào)節(jié)PH為4.0。制得藥液共1000ml。
6、加入4％的甘露醇作為凍干保護劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的維D2果糖酸鈣凍干乳劑；7、將制得凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實施例2
1、在配制設(shè)備中，將維生素D20.125g溶解于10ml注射用茶油中；2、將10g的吐溫-80與適量的注射用水混合均勻，并加入0.1g尼泊金乙；。
3、將3.85g果糖酸鈣溶解于適量注射用水中；4、將1在攪拌的條件下加入2中，在40℃時攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液；5、將3與4混合均勻，用醋酸鈉調(diào)節(jié)PH為7.0。制得藥液共2000ml；6、加入5％的葡萄糖作為凍干保護劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的維D2果糖酸鈣凍干乳劑；7、將制得凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實施例31、在配制設(shè)備中，將維生素D20.125g溶解于50ml注射用橄欖油中；2、將10g的泊洛沙姆與適量的注射用水混合均勻，并加入1g尼泊金乙酯；3、將3.85g果糖酸鈣溶解于適量注射用水中；4、將2在攪拌的條件下加入1中，在60℃時攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液；5、將3與4混合均勻，用醋酸調(diào)節(jié)PH為6.5。制得藥液共3000ml；6、加入40％的蔗糖作為凍干保護劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的維D2果糖酸鈣凍干乳劑；7、將制得凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實施例41、在配制設(shè)備中，將維生素D20.125g溶解于5ml注射用大豆油中；2、將5g的吐溫-80與適量的注射用水混合均勻，并加入0.1g尼泊金乙酯和0.1g尼泊金丙酯；3、將3.85g果糖酸鈣溶解于適量注射用水中；4、將1在攪拌的條件下加入2中，在40℃時攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液。
5、將3與4混合均勻，用磷酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為6.0。制得藥液共2000ml；6、加入8％的海藻糖作為凍干保護劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的維D2果糖酸鈣凍干乳劑；7、將制得凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實施例51、在配制設(shè)備中，將維生素D20.125g溶解于10ml注射用大豆油中；2、將2g的HS15和1g的吐溫-80與適量的注射用水混合均勻；3、將3.85g果糖酸鈣溶解于適量注射用水中；4、將2在攪拌的條件下加入1中，在40℃時攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液；5、將3與4混合均勻，用磷酸鈉調(diào)節(jié)PH為7.5。制得藥液共1000ml；6、加入5％的甘露醇和5％的葡萄糖作為凍干保護劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，充氮氣，得干燥的維D2果糖酸鈣凍干乳劑；
7、將制得凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實施例61、在配制設(shè)備中，將維生素D20.125g溶解于10ml注射用紅花油中；2、將1g的卵磷脂和1g的HS15與適量的注射用水混合均勻，并加入適量Vc；3、將3.85g果糖酸鈣溶解于適量注射用水中；4、將1在攪拌的條件下加入2中，在40℃時攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液；5、將3與4混合均勻，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH為9.0。制得藥液共1000ml；6、加入8％的山梨醇作為凍干保護劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的維D2果糖酸鈣凍干乳劑。
7、將制得凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實施例71、在配制設(shè)備中，將維生素D20.125g溶解于10ml注射用大豆油中；2、將9g吐溫-80、1g無水甘油與適量的注射用水混合均勻；3、將3.85g果糖酸鈣溶解于適量注射用水中；4、將2在攪拌的條件下加入1中，在40℃時攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液；5、將3與4混合均勻，用鹽酸調(diào)節(jié)PH為6.5。制得藥液共2000ml；6、加入5％的甘露醇作為凍干保護劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，充氮氣，得干燥的維D2果糖酸鈣凍干乳劑；7、將制得凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實施例81、在配制設(shè)備中，將維生素D20.125g溶解于10ml注射用大豆油中；2、將0.9g的HS15與適量的注射用水混合均勻；3、將3.85g果糖酸鈣溶解于適量注射用水中；4、將2在攪拌的條件下加入1中，在40℃時攪拌后通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液；5、將3與4混合均勻，用氫氧化鈉和鹽酸調(diào)節(jié)PH為6.5。制得藥液共1000ml；6、加入5％的甘露醇作為凍干保護劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，充氮氣，得干燥的維D2果糖酸鈣凍干乳劑；7、將制得凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑。
實驗結(jié)果表1凍干前后粒度變化實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施 實施粒徑nm1 2 3 4 5 6 例7 例8凍干前173 185 286 161 172 236 166 178水化后182 188 302 166 180 238 172 186表2兩種劑型理化性質(zhì)比較(實施例8)
維生素D2含量 乳劑粒度nm菌檢自制自制 凍干乳劑 自制注射液 注射液 注射液凍干乳劑(水化 凍干乳劑后)0月98.3 100.6 312 186合格 合格1月98.1 100.8 338 182合格 合格2月97.6 100.2 353 190合格 合格3月96.2 101.0 382 192合格 合格由此可知，乳劑凍干前后的粒度沒有顯著的變化，長期儲存有較好的穩(wěn)定性。藥物含量、粒度、菌檢均無明顯變化，而注射液的粒度增大，藥物含量下降。
權(quán)利要求
1.維D2果糖酸鈣凍干乳劑，其特征在于凍干品中含有維生素D2和果糖酸鈣作為有效成分，并含有藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維D2果糖酸鈣凍干乳劑，其特征在于藥用輔料為油相、乳化劑、穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑或不含防腐劑、凍干保護劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維D2果糖酸鈣凍干乳劑，其特征在于當(dāng)其制備成注射用凍干乳劑時，每1000-5000ml藥液中含有果糖酸鈣 3.85g，以鈣計算為 500mg維生素D20.125g注射用油 1-50ml乳化劑適量穩(wěn)定劑適量甘油 適量PH調(diào)節(jié)劑 適量防腐劑適量凍干保護劑適量
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的維D2果糖酸鈣凍干乳劑，其特征在于注射用油的應(yīng)用劑量為5-30ml，可以是任何種類的植物油；乳化為磷脂、泊洛沙姆、HS15吐溫類等中的一種或幾種混合物，用量為1-20g；穩(wěn)定劑為無水亞硫酸鈉、Vc、氮氣、二丁基羥基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚、氫醌等中的一種或幾種混合物，用量為0.1-10gPH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、醋酸鈉、醋酸、磷酸鹽、鹽酸、檸檬酸等中的一種或幾種混合物，調(diào)節(jié)PH為4-9；防腐劑為尼泊金酯類，用量為0-1g；凍干保護劑為糖類物質(zhì)，凍干保護劑的含量為4％-40％(W/V)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的維D2果糖酸鈣凍干乳劑，其特征在于所述的植物油為豆油、茶油、橄欖油、紅花油等中的一種或幾種混合物，粒度為50nm-1000nm。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的維D2果糖酸鈣凍干乳劑，其特征在于所述的糖類物質(zhì)為葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一種或幾種混合物。
7.一種如權(quán)利要求1所述維D2果糖酸鈣凍干乳劑的制備方法，其特征在于將藥液通過加入保護劑凍干成固體，使用前，根據(jù)需要加注射用水，經(jīng)水合振蕩，復(fù)原成乳劑，其制備步驟如下1、在配制設(shè)備中，將維生素D2溶解于注射用油中；2、將乳化劑加入適量注射用水中，并加入穩(wěn)定劑；3、將果糖酸鈣溶解于適量注射用水中；4、將2在攪拌的條件下加入1中，或1在攪拌的條件下加入2中，在20℃-60℃時攪拌、通過勻質(zhì)儀，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的溶液；5、將3與4混合均勻；6、加入適量凍干保護劑，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的維D2果糖酸鈣凍干乳劑；7、將制得的凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復(fù)原成乳劑，注射給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了維D
文檔編號A61P3/02GK1562044SQ20041002127
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月12日
發(fā)明者鄧意輝, 趙妍, 雷杰杰, 鄭少輝, 王紹寧, 吳瓊 申請人:沈陽藥科大學(xué)