專利名稱：一種胰島素口服制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為一種治療糖尿病的藥物的制備方法，特別涉及一種胰島素口服制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是當(dāng)代世界三大疾病之一，我國近年發(fā)病率逐漸增多。目前保守估計(jì)世界有1.2億，我國有一千多萬糖尿病患者。胰島素是目前治療該病的王牌藥物，由于胰島素在胃腸道內(nèi)易被消化道蛋白水解酶類破壞，且分子量大，易于聚合及胃腸道粘膜的低通透性，所以口服無效，至今只能注射和靜脈給藥。由于糖尿病是終身疾病，特別是胰島素依賴型糖尿病及重癥糖尿病需終生使用胰島素，每日1-4次的胰島素注射給患者帶來了極大的不便和痛苦，長期的注射用藥還會產(chǎn)生局部紅腫，皮下結(jié)節(jié)，皮下脂肪萎縮等，致使許多糖尿病患者拒絕應(yīng)用胰島素而使血糖控制不佳，產(chǎn)生各種各樣并發(fā)癥，如腦血管病、腎病、腎功能不全、視網(wǎng)膜病變等。
國內(nèi)外研究證實(shí)口服游離型胰島素?zé)o效；多年來國外學(xué)者對胰島素口服制劑的研究較多，大多圍繞在尋找胰島素的穩(wěn)定劑、吸收促進(jìn)劑以及高分子作為載體并加入蛋白酶抑制劑的納米粒、微囊、脂質(zhì)體復(fù)乳等。隨著研究的進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)用脂質(zhì)體作為載體不夠穩(wěn)定，易于聚集融合使被包裹藥物的吸收變得困難。有研究表明用膠原、殼聚糖包覆的小單室脂質(zhì)體、聚合膜脂質(zhì)體及一些物質(zhì)如海藻糖等使載藥脂質(zhì)穩(wěn)定性提高，但很多研究人員認(rèn)為脂質(zhì)體包裹后并不能使口服吸收變得容易，且對吸收的影響也不可預(yù)測和重現(xiàn)。納米粒用做胰島素的載體，由于粒徑小，通常認(rèn)為它很容易通過人體最小的毛細(xì)血管而吸收良好。1997年Kim報(bào)道了用聚脂等含氮聚合物包裹的胰島素納米粒是結(jié)腸靶向系統(tǒng)，大鼠服用后6小時血糖開始下降，可持續(xù)12小時以上，法國Damge制備了胰島素聚α-氰基丙烯酸納米粒，具有一次服用可持續(xù)20天左右降糖作用。很明顯納米粒由于緩釋不符合進(jìn)餐時胰島素快速分泌規(guī)律，出現(xiàn)餐后血糖控制差，長期服用藥效疊加，產(chǎn)生空腹時嚴(yán)重低血糖問題，不如作用周期短的藥物在臨床上更易控制。潘研等研究顯示粒徑為120、350和1000nm的胰島素生物粘附微球，給四氧嘧啶糖尿病大鼠口服后相對生物利用度分別為10.2％±0.5％、14.9％±1.3％、7.3％±0.8％，與以往認(rèn)為胰島素載體粒徑越小，吸收越好，大于500nm的顆粒腸道無法吸收，大于300nm的顆粒不能進(jìn)入血液循環(huán)的觀點(diǎn)不一致。目前口服胰島素制劑的研究現(xiàn)狀是至今尚未見到實(shí)際應(yīng)用在糖尿病治療的臨床報(bào)告。主要原因是口服制劑中胰島素的生物利用度低，藥效不穩(wěn)定，重復(fù)性差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決上述所存在的問題；提供一種易于被患者接受，給藥方式在藥動學(xué)上模仿生理性胰島素的分泌，安全可靠的胰島素新劑型的一種胰島素口服制劑的制備方法。
本發(fā)明為一種生物利用度高，符合餐后血糖變化規(guī)律的胰島素口服制劑的制備方法。
按如下步驟制備(1)將丙烯酸樹脂III溶解在無水乙醇溶液中制成溶液A；其中丙烯酸樹脂III的含量為30-50mg/ml；(2)將胰島素在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液A中制成溶液B，其中胰島素含量為15-20u/ml；(3)將?；悄懰徕c溶解在液體石蠟中，每毫升液體石蠟放入?；悄懰徕c20-50mg，充分溶解后所得的混合液在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液B中，使之充分分散在溶液B中制成溶液C；其中?；悄懰徕c含量為3-6mg/ml，液體石蠟含量為0.1-0.2mg/ml；(4)將明膠溶解在蒸餾水中，每毫升蒸餾水放入明膠5-20mg，充分溶解后所得的混合液在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液C中，制成第一次包封的胰島素微球稱為溶液D；其中明膠含量為1-4mg/ml，蒸餾水含量為0.5-1ml/ml；(5)取與溶液C中等量的液體石蠟在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液D中，制成溶液E，其中液體石蠟含量為0.2-0.4ml/ml；(6)將乙酰水楊酸溶解在蒸餾水中，每毫升蒸餾水放入乙酰水楊酸5-20mg，充分溶解后形成混合液；再取與步驟(4)等量的明膠與蒸餾水的混合液加入乙酰水楊酸與蒸餾水的混合溶液中，充分溶解后緩慢加入到另取一份溶液A中，充分溶解后在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液E中，最后制成第二次包封的胰島素微球溶液；其中明膠含量為2-5mg/ml，乙酰水楊酸含量為2-5mg/ml，蒸餾水含量為0.1-0.3ml/ml，胰島素含量為10-15u/ml。
上述制備過程中，攪拌速度為500-1500轉(zhuǎn)/分，攪拌時間1-2小時，整個操作在25℃以下室溫進(jìn)行。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，所采用的丙烯酸樹脂III是制藥中常用的輔料，口服后不參與人體的生理代謝，以不變的分子結(jié)構(gòu)形式很快從人體內(nèi)排出體外，無毒，具有成膜性能好，在消化液中穩(wěn)定，不受消化酶的破壞，在PH≥7的環(huán)境中才能溶解的特點(diǎn)。而消化道中胃、十二指腸、小腸上部的PH均小于6.5；故丙烯酸樹脂III在上述部位不能溶解破壞，如果用該物質(zhì)包裹胰島素可避免胰島素在胃、十二指腸、小腸上部被消化酶類破壞，而在小腸下部吸收發(fā)揮生理作用。用丙烯酸樹脂III包裹胰島素，由于其在小腸下部迅速溶解，胰島素很快大量被釋放出來，結(jié)果使口服胰島素后發(fā)揮作用快，作用時間短，符合生理狀態(tài)下進(jìn)餐時胰島素快速分泌，餐后高血糖的需要，不易產(chǎn)生低血糖。在吸收促進(jìn)劑中選擇?；悄懰徕c與胰島素溶解在一起；?；悄懰徕c具有較高的溶解性，親脂性和Ga++絡(luò)合能力，其促進(jìn)吸收作用有三，(1)、降低溶液中胰島素聚合度，增加胰島素以單體存在，分子量小，易于吸收。(2)、抑制蛋白水解作用，抑制藥物的水解，使其以具有生物活性的形式存在于體內(nèi)發(fā)揮藥理作用。(3)、減少粘液表面粘層的粘度，并通過與Ga++絡(luò)合使Ga++濃度降低，粘膜通過細(xì)胞結(jié)合分子系統(tǒng)使細(xì)胞間隙增大，使藥物擴(kuò)散更容易進(jìn)行，有利于藥物吸收。為防止胰島素與牛磺膽酸鈉溶解不完全，及使腸道吸收胰島素的膜屏障作用降低，加入了第二種吸收促進(jìn)劑乙酰水楊酸。乙酰水楊酸具有如下作用，(1)、增加生物膜的流動性，使藥物容易穿過腸粘膜；(2)、增加藥物的熱力學(xué)運(yùn)動，使藥物不易聚集，易于吸收。二種藥物促進(jìn)劑的作用相加，使胰島素更易于吸收，為防止丙烯酸樹脂III對胰島素包封不完全，用丙烯酸樹脂III對胰島素二次包封，以增加胰島素包封率。液體石蠟和明膠具有促進(jìn)藥物分散及形成由丙烯酸樹脂III包裹胰島素微球的作用，通過上述制備方法制成的口服制劑給糖尿病大鼠及糖尿病患者應(yīng)用取得了良好的降血糖效果。
具體實(shí)施例方式
下面給出具體的實(shí)施例實(shí)例1
其制備方法按如下步驟制備(1)將丙烯酸樹脂III溶解在無水乙醇溶液中制成溶液A；其中丙烯酸樹脂III的含量為30mg/ml；(2)將胰島素在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液A中制成溶液B，其中胰島素含量為15u/ml；(3)將?；悄懰徕c溶解在液體石蠟中，每毫升液體石蠟，放入?；悄懰徕c20mg，充分溶解后所得的混合液在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液B中，使之充分分散在溶液B中制成溶液C；其中牛磺膽酸鈉含量為3mg/ml，液體石蠟含量為0.1mg/ml；(4)將明膠溶解在蒸餾水中，每毫升蒸餾水放入明膠5mg，充分溶解后所得的混合液在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液C中，制成第一次包封的胰島素微球稱為溶液D；其中明膠含量為1mg/ml，蒸餾水含量為0.5ml/ml；(5)取與溶液C中等量的液體石蠟在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液D中，制成溶液E，其中液體石蠟含量為0.2ml/ml；(6)將乙酰水楊酸溶解在蒸餾水中，每毫升蒸餾水放入乙酰水楊酸5mg，充分溶解后形成混合液；再取與步驟(4)等量的明膠與蒸餾水的混合液加入乙酰水楊酸與蒸餾水的混合溶液中，充分溶解后緩慢加入到另取一份溶液A中，充分溶解后在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液E中，最后制成第二次包封的胰島素微球溶液；其中明膠含量為2mg/ml，乙酰水楊酸含量為2mg/ml，蒸餾水含量為0.1ml/ml，胰島素含量為10u/ml。
上述制備過程中，攪拌速度為500轉(zhuǎn)/分，攪拌時間1小時，整個操作在25℃以下室溫進(jìn)行。
實(shí)例2其制備方法按如下步驟制備
(1)將丙烯酸樹脂III溶解在無水乙醇溶液中制成溶液A；其中丙烯酸樹脂III的含量為40mg/ml；(2)將胰島素在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液A中制成溶液B，其中胰島素含量為18u/ml；(3)將?；悄懰徕c溶解在液體石蠟中，每毫升液體石蠟，放入?；悄懰徕c35mg，充分溶解后所得的混合液在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液B中，使之充分分散在溶液B中制成溶液C；其中牛磺膽酸鈉含量為4.5mg/ml，液體石蠟含量為0.15mg/ml；(4)將明膠溶解在蒸餾水中，每毫升蒸餾水放入明膠12.5mg，充分溶解后所得的混合液在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液C中，制成第一次包封的胰島素微球稱為溶液D；其中明膠含量為2.5mg/ml，蒸餾水含量為0.75ml/ml；(5)取與溶液C中等量的液體石蠟在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液D中，制成溶液E，其中液體石蠟含量為0.3ml/ml；(6)將乙酰水楊酸溶解在蒸餾水中，每毫升蒸餾水放入乙酰水楊酸12.5mg，充分溶解后形成混合液；再取與步驟(4)等量的明膠與蒸餾水的混合液加入乙酰水楊酸與蒸餾水的混合溶液中，充分溶解后緩慢加入到另取一份溶液A中，充分溶解后在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液E中，最后制成第二次包封的胰島素微球溶液；其中明膠含量為3.5mg/ml，乙酰水楊酸含量為3.5mg/ml，蒸餾水含量為0.2ml/ml，胰島素含量為12u/ml。
上述制備過程中，攪拌速度為1000轉(zhuǎn)/分，攪拌時間1.5小時，整個操作在25℃以下室溫進(jìn)行。
實(shí)例3，其制備方法按如下步驟制備(1)將丙烯酸樹脂III溶解在無水乙醇溶液中制成溶液A；其中丙烯酸樹脂III的含量為50mg/ml；(2)將胰島素在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液A中制成溶液B，其中胰島素含量為20u/ml；(3)將?；悄懰徕c溶解在液體石蠟中，每毫升液體石蠟，放入?；悄懰徕c50mg，充分溶解后所得的混合液在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液B中，使之充分分散在溶液B中制成溶液C；其中?；悄懰徕c含量為6mg/ml，液體石蠟含量為0.2mg/ml；(4)將明膠溶解在蒸餾水中，每毫升蒸餾水放入明膠20mg，充分溶解后所得的混合液在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液C中，制成第一次包封的胰島素微球稱為溶液D；其中明膠含量為4mg/ml，蒸餾水含量為1ml/ml；(5)取與溶液C中等量的液體石蠟在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液D中，制成溶液E，其中液體石蠟含量為0.4ml/ml；(6)將乙酰水楊酸溶解在蒸餾水中，每毫升蒸餾水放入乙酰水楊酸20mg，充分溶解后形成混合液；再取與步驟(4)等量的明膠與蒸餾水的混合液加入乙酰水楊酸與蒸餾水的混合溶液中，充分溶解后緩慢加入到另取一份溶液A中，充分溶解后在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液E中，最后制成第二次包封的胰島素微球溶液。其中明膠含量為5mg/ml，乙酰水楊酸含量為5mg/ml，蒸餾水含量為0.3ml/ml，胰島素含量為15u/ml。
上述制備過程中，攪拌速度為1500轉(zhuǎn)/分，攪拌時間2小時，整個操作在25℃以下室溫進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.一種生物利用度高，符合餐后血糖變化規(guī)律的胰島素口服制劑的制備方法；其特征在于，按如下步驟制備(1)將丙烯酸樹脂III溶解在無水乙醇溶液中制成溶液A；其中丙烯酸樹脂III的含量為30-50mg/ml；(2)將胰島素在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液A中制成溶液B，其中胰島素含量為15-20u/ml；(3)將?；悄懰徕c溶解在液體石蠟中，每毫升液體石蠟，放入?；悄懰徕c20-50mg，充分溶解后所得的混合液在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液B中，使之充分分散在溶液B中制成溶液C；其中?；悄懰徕c含量為3-6mg/ml，液體石蠟含量為0.1-0.2mg/ml；(4)將明膠溶解在蒸餾水中，每毫升蒸餾水放入明膠5-20mg，充分溶解后所得的混合液在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液C中，制成第一次包封的胰島素微球稱為溶液D；其中明膠含量為1-4mg/ml，蒸餾水含量為0.5-1ml/ml；(5)取與溶液C中等量的液體石蠟在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液D中，制成溶液E，其中液體石蠟含量為0.2-0.4ml/ml；(6)將乙酰水楊酸溶解在蒸餾水中，每毫升蒸餾水放入乙酰水楊酸5-20mg，充分溶解后形成混合液；再取與步驟(4)等量的明膠與蒸餾水的混合液加入乙酰水楊酸與蒸餾水的混合溶液中，充分溶解后緩慢加入到另取一份溶液A中，充分溶解后在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液E中，最后制成第二次包封的胰島素微球溶液；其中明膠含量為2-5mg/ml，乙酰水楊酸含量為2-5mg/ml，蒸餾水含量為0.1-0.3ml/ml，胰島素含量為10-15u/ml；上述制備過程中，攪拌速度為500-1500轉(zhuǎn)/分，攪拌時間1-2小時，整個操作在25℃以下室溫進(jìn)行；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種胰島素口服制劑的制備方法，其特征在于，按如下步驟制備其特征在于，按如下步驟制備(1)將丙烯酸樹脂III溶解在無水乙醇溶液中制成溶液A；其中丙烯酸樹脂III的含量為30mg/ml；(2)將胰島素在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液A中制成溶液B，其中胰島素含量為15u/ml；(3)將?；悄懰徕c溶解在液體石蠟中，每毫升液體石蠟，放入牛磺膽酸鈉20mg，充分溶解后所得的混合液在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液B中，使之充分分散在溶液B中制成溶液C；其中?；悄懰徕c含量為3mg/ml，液體石蠟含量為0.1mg/ml；(4)將明膠溶解在蒸餾水中，每毫升蒸餾水放入明膠5mg，充分溶解后所得的混合液在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液C中，制成第一次包封的胰島素微球稱為溶液D；其中明膠含量為1mg/ml，蒸餾水含量為0.5ml/ml；(5)取與溶液C中等量的液體石蠟在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液D中，制成溶液E，其中液體石蠟含量為0.2ml/ml；(6)將乙酰水楊酸溶解在蒸餾水中，每毫升蒸餾水放入乙酰水楊酸5mg，充分溶解后形成混合液；再取與步驟(4)等量的明膠與蒸餾水的混合液加入乙酰水楊酸與蒸餾水的混合溶液中，充分溶解后緩慢加入到另取一份溶液A中，充分溶解后在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液E中，最后制成第二次包封的胰島素微球溶液；其中明膠含量為2mg/ml，乙酰水楊酸含量為2mg/ml，蒸餾水含量為0.1ml/ml，胰島素含量為10u/ml；上述制備過程中，攪拌速度為500轉(zhuǎn)/分，攪拌時間1小時，整個操作在25℃以下室溫進(jìn)行；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種胰島素口服制劑的制備方法，其特征在于，按如下步驟制備(1)將丙烯酸樹脂III溶解在無水乙醇溶液中制成溶液A；其中丙烯酸樹脂III的含量為40mg/ml；(2)將胰島素在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液A中制成溶液B，其中胰島素含量為18u/ml；(3)將?；悄懰徕c溶解在液體石蠟中，每毫升液體石蠟，放入?；悄懰徕c35mg，充分溶解后所得的混合液在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液B中，使之充分分散在溶液B中制成溶液C；其中?；悄懰徕c含量為4.5mg/ml，液體石蠟含量為0.15mg/ml；(4)將明膠溶解在蒸餾水中，每毫升蒸餾水放入明膠12.5mg，充分溶解后所得的混合液在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液C中，制成第一次包封的胰島素微球稱為溶液D；其中明膠含量為2.5mg/ml，蒸餾水含量為0.75ml/ml；(5)取與溶液C中等量的液體石蠟在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液D中，制成溶液E，其中液體石蠟含量為0.3ml/ml；(6)將乙酰水楊酸溶解在蒸餾水中，每毫升蒸餾水放入乙酰水楊酸12.5mg，充分溶解后形成混合液；再取與步驟(4)等量的明膠與蒸餾水的混合液加入乙酰水楊酸與蒸餾水的混合溶液中，充分溶解后緩慢加入到另取一份溶液A中，充分溶解后在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液E中，最后制成第二次包封的胰島素微球溶液；其中明膠含量為3.5mg/ml，乙酰水楊酸含量為3.5mg/ml，蒸餾水含量為0.2ml/ml，胰島素含量為12u/ml；上述制備過程中，攪拌速度為1000轉(zhuǎn)/分，攪拌時間1.5小時，整個操作在25℃以下室溫進(jìn)行；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種胰島素口服制劑的制備方法，其特征在于，按如下步驟制備(1)將丙烯酸樹脂III溶解在無水乙醇溶液中制成溶液A；其中丙烯酸樹脂III的含量為50mg/ml；(2)將胰島素在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液A中制成溶液B，其中胰島素含量為20u/ml；(3)將?；悄懰徕c溶解在液體石蠟中，每毫升液體石蠟，放入牛磺膽酸鈉50mg，充分溶解后所得的混合液在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液B中，使之充分分散在溶液B中制成溶液C；其中牛磺膽酸鈉含量為6mg/ml，液體石蠟含量為0.2mg/ml；(4)將明膠溶解在蒸餾水中，每毫升蒸餾水放入明膠20mg，充分溶解后所得的混合液在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液C中，制成第一次包封的胰島素微球稱為溶液D；其中明膠含量為4mg/ml，蒸餾水含量為1ml/ml；(5)取與溶液C中等量的液體石蠟在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液D中，制成溶液E，其中液體石蠟含量為0.4ml/ml；(6)將乙酰水楊酸溶解在蒸餾水中，每毫升蒸餾水放入乙酰水楊酸20mg，充分溶解后形成混合液；再取與步驟(4)等量的明膠與蒸餾水的混合液加入乙酰水楊酸與蒸餾水的混合溶液中，充分溶解后緩慢加入到另取一份溶液A中，充分溶解后在攪拌狀態(tài)下緩慢加入溶液E中，最后制成第二次包封的胰島素微球溶液；其中明膠含量為5mg/ml，乙酰水楊酸含量為5mg/ml，蒸餾水含量為0.3ml/ml，胰島素含量為15u/ml；上述制備過程中，攪拌速度為1500轉(zhuǎn)/分，攪拌時間2小時，整個操作在25℃以下室溫進(jìn)行。
全文摘要
一種胰島素口服制劑的制備方法；解決了注射和靜脈給藥給糖尿病患者帶來了極大痛苦的問題；其制備方法如下1.將丙烯酸樹脂III溶解在無水乙醇溶液中制成溶液A；2.將胰島素加入溶液A中制成溶液B，3.將?；悄懰徕c溶解在液體石蠟中，后加入溶液B中制成溶液C；4.將明膠溶解在蒸餾水中，后加入溶液C中制成第一次包封的胰島素微球稱為溶液D；5.取與溶液C中等量的液體石蠟加入溶液D中制成溶液E；6.將乙酰水楊酸溶解在蒸餾水中形成混合液，再取與上步4等量的明膠與蒸餾水的混合液加入到另取一份溶液A中，后加入溶液E中，最后制成第二次包封的胰島素微球溶液；上述方法制成的口服制劑給糖尿病大鼠及糖尿病患者應(yīng)用取得了良好的降血糖效果。
文檔編號A61P3/10GK1593649SQ200410020969
公開日2005年3月16日 申請日期2004年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月13日
發(fā)明者于曉玲 申請人:于曉玲