專利名稱：注射用磷苯妥英鈉凍干粉針劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于磷苯妥英鈉藥物制劑，具體為一種注射用磷苯妥英鈉凍干粉針劑及制備方法。
背景技術(shù)：
癲癇是常見(jiàn)的中樞神經(jīng)功能障礙性疾病，苯妥英自上世紀(jì)30年代上市至今仍是抗癲癇大發(fā)作的主要藥物，也用于治療如三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)等神經(jīng)痛。
苯妥英鈉是弱酸，pKa為8.3，與Na+形成苯妥英鈉，臨床用苯妥英鈉有口服和注射兩大類劑型，但多用口服劑型。限制苯妥英注射劑臨床使用的主要原因是苯妥英肌注由于水溶性低在注射局部形成沉積，造成藥物吸收慢而不規(guī)則。苯妥英靜脈注射對(duì)血管的刺激性非常強(qiáng)烈，甚至引起靜脈出現(xiàn)條索狀改變。是苯妥英磷酸酯前藥。在血漿中無(wú)活性的磷苯妥英迅速轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘谋酵子⒍l(fā)揮作用。磷苯妥英由于極性增加(磷酸基團(tuán)增加親水性)而使之水溶性增加4400倍，最大溶解度為142mg/ml；因此不會(huì)在注射局部沉積。苯妥英(PE)的靜脈劑量為15-20mg/kg，最大為150mg/min，磷苯妥英的劑量表示采用與苯妥英等效劑量(PE)表示，這樣在用磷苯妥英替代苯妥英時(shí)無(wú)須進(jìn)行劑量換算。磷苯妥英的安全性明顯優(yōu)于苯妥英注射劑，因此適用于包括癲癇發(fā)作的緊急處理和預(yù)防神經(jīng)肌肉手術(shù)中出現(xiàn)驚厥。由于磷苯妥英在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榈饶柕谋酵子⒑蟀l(fā)揮作用，因此磷苯妥英其藥效學(xué)、藥代學(xué)、治療價(jià)值和毒副作用大致與直接給予苯妥英一致。
目前國(guó)內(nèi)無(wú)該品種上市，國(guó)外有注射液制劑在使用。但該品種注射液由于磷酸酯水解反應(yīng)，使其穩(wěn)定性降低，易產(chǎn)生細(xì)微沉淀，主藥含量降低，療效下降，毒副作用增加。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提供一種治療癲癇的注射用磷苯妥英鈉凍干粉針劑及其制備方法。
注射用磷苯妥英鈉凍干粉針劑及制備方法是采取以下方案實(shí)現(xiàn)本發(fā)明注射用磷苯妥英鈉凍干粉針劑由活性物質(zhì)磷苯妥英鈉、醫(yī)學(xué)上可接受的凍干粉針劑輔劑、注射用水配制而成；藥用原料活性物質(zhì)磷苯妥英鈉與醫(yī)學(xué)上可接受的凍干粉針劑輔劑重量配比為50～1000∶25～500，注射用水余量。
一種注射磷苯妥英鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于采取如下步驟，按制劑處方配料活性物質(zhì)磷苯妥英鈉、醫(yī)學(xué)上可接受的凍干粉針劑輔劑、注射用水，藥用原料活性物質(zhì)磷苯妥英鈉與醫(yī)學(xué)上可接受的凍干粉針劑輔劑重量配比為50～1000∶25～500，注射用水余量；取磷苯妥英鈉置適宜容器中，加處方量80％注射用水及處方量的輔劑加熱并攪拌至溶解，放冷后，用磷酸調(diào)pH8.0～10.0，加入該體積0.05％針用炭50℃～80℃攪拌30分鐘，脫炭，測(cè)定中間體含量，合格后加注射用水至全量，在無(wú)菌條件下，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾至貯液罐中，分裝，半壓塞，裝盤(pán)，送入凍干機(jī)中，冷凍至干燥，充N2，壓塞，包裝。
上述冷凍干燥包括預(yù)凍和升華干燥；其中預(yù)凍過(guò)程中凍干機(jī)的前箱的預(yù)凍溫度為-35℃～-40℃，保溫，保溫期間凍干機(jī)的后箱的溫度降至-40℃～-50℃；升華干燥過(guò)程中，在抽真空條件下，開(kāi)機(jī)以每小時(shí)2～4小時(shí)升溫升華干燥，當(dāng)制品溫度達(dá)30～35℃時(shí)，保持2～4小時(shí)，除去殘留水分。
本注射用磷苯妥英鈉凍干粉針劑組方合理，制劑疏松多孔復(fù)溶性好，水分低，制劑穩(wěn)定。符合江蘇省藥品檢驗(yàn)所審核的臨床研究用注射用磷苯妥英鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)，臨床上適用控制一般性癲癇，癲癇持續(xù)狀態(tài)，預(yù)防和治療神經(jīng)外科中的癲癇發(fā)作。
其生產(chǎn)全過(guò)程無(wú)菌操作，使用微孔濾膜過(guò)濾除菌，低溫干燥，產(chǎn)品不被破壞，真空或惰性氣體填棄，不易被氧化，貯存時(shí)間長(zhǎng)，穩(wěn)定性得以提高等優(yōu)點(diǎn)，從而延長(zhǎng)了該藥的有效期，便于貯存運(yùn)輸和銷售，也便于保證產(chǎn)品的質(zhì)量。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例150mg/瓶規(guī)格，1000支凍干粉針劑配方磷苯妥英鈉 50g氨丁三醇 25g注射用水 加至2000ml，其制成1000支。
按實(shí)施例1制劑處方，稱取磷苯妥英鈉50g，置容器中，加1800ml注射用水，并加入氨丁三醇25g，加熱攪拌至溶解，放冷后，用1mol/L磷酸調(diào)pH8.6～9.0，加入針用炭0.9g，50～80℃攪拌30分鐘，脫炭后，測(cè)定中間體含量，并加注射用水至2000ml，在無(wú)菌條件下，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，濾液分裝10ml西林瓶中，每瓶2ml，加塞，凍干，充N2，壓塞，包裝。
其中，磷苯妥英鈉為主藥，氨丁三醇為穩(wěn)定劑，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和摸索結(jié)果，并通過(guò)模擬實(shí)際生產(chǎn)進(jìn)行的試驗(yàn)確定主藥磷苯妥英鈉與氨丁三醇的重量比例2∶1。因本品主藥及穩(wěn)定劑用量較大，凍干后成型較好，故本凍干制劑中未加入傳統(tǒng)意義上的骨架支撐劑。注射用水作為溶解原料的溶劑，根據(jù)藥液濃度及每支藥的裝量可調(diào)整。
因磷苯妥英鈉不易溶于冷水，且水溶液穩(wěn)定性不好，參照國(guó)外文獻(xiàn)，加入氨丁三醇作為磷苯妥英鈉的穩(wěn)定劑。氨丁三醇為有機(jī)胺類堿化劑。處方在配制時(shí)有時(shí)需用酸來(lái)調(diào)節(jié)溶液的pH值，通常用鹽酸調(diào)pH值。如國(guó)外磷苯妥英鈉注射液采用鹽酸調(diào)節(jié)pH值，但鹽酸為揮發(fā)性酸，凍干后，由于在升溫真空下可部分被抽走，使產(chǎn)品的pH值改變，所以我們選用了揮發(fā)性小的磷酸調(diào)節(jié)pH值，凍干后成品pH值無(wú)變化。
實(shí)施例2150mg/瓶規(guī)格，1000支凍干粉針劑配方磷苯妥英鈉150g氨丁三醇 70g注射用水 加至2000ml，其制成1000支。
按實(shí)施例2制劑處方，稱取磷苯妥英鈉150g，置容器中，加1800ml注射用水，并加入氨丁三醇70g，加熱攪拌至溶解，放冷后，用1mol/L磷酸調(diào)pH8.6～9.0，加入針用炭0.9g，50～80℃攪拌30分鐘，脫炭后，測(cè)定中間體含量，并加注射用水至2000ml，在無(wú)菌條件下，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，濾液分裝10ml西林瓶中，每瓶2ml，加塞，凍干，充N2，壓塞，包裝。
實(shí)施例3750mg/瓶規(guī)格，1000支凍干粉針劑配方磷苯妥英鈉750g氨丁三醇 300g注射用水 加至8000ml，其制成1000支。
其制備過(guò)程如下按實(shí)施例3制劑處方配料，稱取磷苯妥英鈉750g置容器中，加6500ml注射用水，并加入氨丁三醇300g，加熱攪拌至溶解，放冷后，用1mol/L磷酸調(diào)pH8.6～9.0，加入針用炭3.25g，50～80℃攪拌30分鐘，脫炭，測(cè)中間體含量，加注射用水至8000ml，在無(wú)菌條件下，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，濾液分裝20ml西林瓶中，每瓶8ml，加塞、凍干、充N2，壓塞，包裝。
實(shí)施例41000mg/瓶規(guī)格，1000支凍干粉針劑配方磷苯妥英鈉1000g
氨丁三醇 500g注射用水 加至10000ml，其制成1000支。
其制備過(guò)程如下按實(shí)施例4制劑處方配料，稱取磷苯妥英鈉1000g置容器中，加8000ml注射用水，并加入氨丁三醇500g，加熱攪拌至溶解，放冷后，用1mol/L磷酸調(diào)pH8.6～9.0，加入針用炭3.25g，50～80℃攪拌30分鐘，脫炭，測(cè)中間體含量，加注射用水至10000ml，在無(wú)菌條件下，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，濾液分裝20ml西林瓶中，每瓶10ml，加塞、凍干、充N2，壓塞，包裝。
實(shí)施例5750mg/瓶規(guī)格，1000支凍干粉針劑配方磷苯妥英鈉 750g碳酸氫鈉 50g注射用水 加至8000ml，其制成1000支。
其制備過(guò)程如下按實(shí)施例5制劑處方配料，稱取磷苯妥英鈉750g置容器中，加6500ml注射用水，并加入碳酸氫鈉50g，加熱攪拌至溶解，放冷后，用1mol/L磷酸調(diào)pH8.6～9.0，加入針用炭3.25g，50～80℃攪拌30分鐘，脫炭，測(cè)中間體含量，加注射用水至8000ml，在無(wú)菌條件下，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，濾液分裝20ml西林瓶中，每瓶8ml，加塞、凍干、充N2，壓塞，包裝。
實(shí)施例6750mg/瓶規(guī)格，1000支凍干粉針劑配方磷苯妥英鈉750g氫氧化鈉 25g注射用水 加至8000ml，其制成1000支。
其制備過(guò)程如下按實(shí)施例6制劑處方配料，稱取磷苯妥英鈉750g置容器中，加6500ml注射用水，并加入氫氧化鈉25g，加熱攪拌至溶解，放冷后，用1mol/L磷酸調(diào)pH8.6～9.0，加入針用炭3.25g，50～80℃攪拌30分鐘，脫炭，測(cè)中間體含量，加注射用水至8000ml，在無(wú)菌條件下，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，濾液分裝20ml西林瓶中，每瓶8ml，加塞、凍干、充N2，壓塞，包裝。
以上述制備方法生產(chǎn)的注射用磷苯妥英鈉凍干粉針劑按江蘇省藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)審核的臨床研究用注射用磷苯妥英鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果如表1。
表1注射用磷苯妥英鈉凍干粉針劑檢驗(yàn)結(jié)果有關(guān)物質(zhì)澄清度批號(hào) 性狀 鑒別 pH值 水分(％) 裝量差異含量(％) 無(wú)菌 細(xì)菌內(nèi)毒素(％) 與顏色白色疏松塊20030720呈正反應(yīng) 8.90.61 10.1符合規(guī)定 符合規(guī)定 101.3％ 符合規(guī)定 符合規(guī)定狀物及粉末參照江蘇省藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)審核的臨床研究用注射用磷苯妥英鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的注射用磷苯妥英鈉凍干粉針?lè)€(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表2、表3、表4。
表2注射用磷苯妥英鈉影響因素穩(wěn)定性結(jié)果(批號(hào)20021215)放置時(shí)間 溶液顏色和 標(biāo)示量 有關(guān)物質(zhì)放置條件 性 狀 pH值(天) 澄清度 (％) (％)0 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.7399.95 0.60光照 5 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.6999.96 0.5010 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.7599.92 0.645 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.7899.93 0.5260℃10 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.7599.95 0.56表3注射用磷苯妥英鈉的加速試驗(yàn)穩(wěn)定性結(jié)果(40℃，RH75％)放置時(shí)間 溶液顏色和標(biāo)示量 有關(guān)物質(zhì)批號(hào) 性狀 pH值(月) 澄清度 (％) (％)0 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.7399.95 0.601 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.7199.96 0.51200212152 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.6899.95 0.553 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.7499.94 0.486 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.7699.95 0.590 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.6599.90 0.601 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.6899.91 0.51200212212 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.7099.91 0.543 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.6899.92 0.526 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.6799.90 0.570 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.81100.2 0.611 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.83100.3 0.54200212252 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.79100.1 0.543 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.85100.3 0.546 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.84100.1 0.59
表4注射用磷苯妥英鈉的長(zhǎng)期試驗(yàn)穩(wěn)定性(25℃±2℃，RH60％±10％)放置時(shí)間 溶液顏色和 標(biāo)示量 有關(guān)物質(zhì)批號(hào) 性狀pH值(月) 澄清度 (％)(％)0 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.73 99.95 0.60200212153 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.70 99.94 0.516 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.74 99.94 0.600 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.65 99.90 0.60200212213 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.68 99.91 0.546 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.69 99.92 0.600 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.81 100.2 0.61200212253 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.78 100.2 0.546 白色疏松塊狀物及粉末 無(wú)色澄清 8.83 100.2 0.57通過(guò)上述穩(wěn)定性考察及質(zhì)量檢驗(yàn)，證明注射用磷苯妥英鈉質(zhì)量高，穩(wěn)定性好。
本注射用磷苯妥英鈉凍干粉針劑的動(dòng)物安全性試驗(yàn)結(jié)果如下試驗(yàn)名稱注射用磷苯妥英鈉凍干粉針局部毒性及安全性試驗(yàn)試驗(yàn)單位東南大學(xué)新藥臨床前藥理基地試驗(yàn)項(xiàng)目局部血管刺激性試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)、過(guò)敏性試驗(yàn)試驗(yàn)方法a.局部血管刺激性試驗(yàn)通過(guò)肉眼觀察家兔耳緣靜脈輸注注射用磷苯妥英鈉藥液，其局部有無(wú)紅腫、充血、血管變色、水腫、硬結(jié)和壞死現(xiàn)象及病理組織學(xué)檢查來(lái)評(píng)價(jià)本品局部刺激性。
b.溶血試驗(yàn)通過(guò)觀察藥物對(duì)家兔離體紅細(xì)胞有無(wú)溶血和凝集反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
c.過(guò)敏性試驗(yàn)通過(guò)觀察豚鼠腹腔注射注射用磷苯妥英鈉藥液，引起豚鼠過(guò)敏反應(yīng)來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
試驗(yàn)結(jié)果表明，注射用磷苯妥英鈉對(duì)家兔靜脈注射無(wú)刺激性，對(duì)家兔紅細(xì)胞無(wú)溶血和凝集反應(yīng)，對(duì)豚鼠注射本藥無(wú)過(guò)敏反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種注射用磷苯妥英鈉凍干粉針劑，其特征在于由活性物質(zhì)磷苯妥英鈉、醫(yī)學(xué)上可接受的凍干粉針劑輔劑、注射用水配制而成；藥用原料活性物質(zhì)磷苯妥英鈉與醫(yī)學(xué)上可接受的凍干粉針劑輔劑重量配比為50～1000∶25～500，注射用水余量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述注射用磷苯妥英鈉凍干粉針劑，其特征在于所述輔劑為氨丁三醇、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種，優(yōu)選氨丁三醇。
3.注射用磷苯妥英鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于采取如下步驟，按制劑處方配料活性物質(zhì)磷苯妥英鈉、醫(yī)學(xué)上可接受的凍干粉針劑輔劑、注射用水，藥用原料活性物質(zhì)磷苯妥英鈉與醫(yī)學(xué)上可接受的凍干粉針劑輔劑重量配比為50～1000∶25～500，注射用水余量；取磷苯妥英鈉置適宜容器中，加注射用水及處方量的輔劑加熱并攪拌至溶解，放冷后，用磷酸調(diào)pH8.0～10.0，加入該體積0.05％針用炭50℃～80℃攪拌30分鐘，脫炭，測(cè)定中間體含量，合格后加注射用水至全量，在無(wú)菌條件下，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾至貯液罐中，分裝，半壓塞，裝盤(pán)，送入凍干機(jī)中，冷凍至干燥，充N2，壓塞，包裝。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述注射用磷苯妥英鈉凍干粉針劑，其特征在于所述輔劑為氨丁三醇、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種，優(yōu)選氨丁三醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述注射用磷苯妥英鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于冷凍干燥包括預(yù)凍和升華干燥；其中預(yù)凍過(guò)程中凍干機(jī)的前箱的預(yù)凍溫度為-35℃～-40℃，保溫，保溫期間凍干機(jī)的后箱的溫度降至-40℃～-50℃；升華干燥過(guò)程中，在抽真空條件下，開(kāi)機(jī)以每小時(shí)2～4小時(shí)升溫升華干燥，當(dāng)制品溫度達(dá)30～35℃時(shí)，保持2～4小時(shí)，除去殘留水分。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種注射用磷苯妥英鈉凍干粉針劑及制備方法，其凍干粉針劑由活性物質(zhì)磷苯妥英鈉、醫(yī)學(xué)上可接受的凍干粉針劑輔劑、注射用水配制而成；藥用原料活性物質(zhì)磷苯妥英鈉與醫(yī)學(xué)上可接受的凍干粉針劑輔劑重量配比為50～1000∶25～500，注射用水余量。其制備方法按制劑處方配料，取磷苯妥英鈉加適量注射用水及氨丁三醇，加熱并攪拌至溶解，調(diào)pH8.0～10.0，加適量針用炭，加熱攪拌約30分鐘，脫炭，加注射用水至處方量，過(guò)濾除菌至貯液罐，分裝，半壓塞，凍干，壓塞，包裝。本凍干粉針劑組方合理，制劑疏松多孔復(fù)溶性好，穩(wěn)定性好，臨床上適用于控制一般性癲癇，癲癇持續(xù)狀態(tài)；預(yù)防和治療神經(jīng)外科中的癲癇發(fā)作。
文檔編號(hào)A61K31/675GK1555805SQ20041001384
公開(kāi)日2004年12月22日 申請(qǐng)日期2004年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月8日
發(fā)明者陳慶財(cái), 趙俊 申請(qǐng)人:陳慶財(cái), 趙俊