專(zhuān)利名稱(chēng):具有多重殼的微膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種具有多重殼的微膠囊、制備所述微膠囊的方法以及所述微膠囊的用途。
背景技術(shù):
微膠囊是小的固體粒子或液滴,它位于殼材料如淀粉、凝膠、類(lèi)脂、多糖、石蠟或聚丙烯酸的薄涂層內(nèi)。例如它們用于制備作為自由漂浮粉末或壓縮固體的液體,用于分離反應(yīng)性材料,用于減小毒性,用于保護(hù)避免氧化和/或用于控制如酶、香料、營(yíng)養(yǎng)物、藥物等之類(lèi)物質(zhì)的釋放速率。
理想地,微膠囊將具有良好機(jī)械強(qiáng)度(如耐破裂性),而且該微膠囊殼將提供良好的氧化阻擋層等。
滿足這些需要的通常方法是增加微膠囊壁的厚度。但是該方法會(huì)導(dǎo)致微膠囊裝載能力不利降低。即,微膠囊的“有效負(fù)載”(封裝在微膠囊內(nèi)的填料物質(zhì)質(zhì)量除以微膠囊總質(zhì)量)低。通過(guò)噴霧干燥乳液制備的這種“單核”微膠囊的通常有效載荷為約25~50%。
對(duì)該問(wèn)題的另一種方法是制備已知的“多核”微膠囊。這些微膠囊通常通過(guò)噴霧干燥核材料乳液而形成,以便殼材料覆蓋核材料的各個(gè)粒子。通常的多核微膠囊在現(xiàn)有技術(shù)圖1中有描述。多核微膠囊10包含多個(gè)核12。該核12采取圈閉固體或液滴粒子的形式,所述固體或液滴粒子分散遍及殼材料14的相對(duì)連續(xù)的基質(zhì)。因此,殼材料與填料的比例大,且多核微膠囊的有效負(fù)載低。而且,盡管在這種微膠囊中殼材料與填料物質(zhì)的比例大,殼材料分散還是差。如圖1現(xiàn)有技術(shù)所示,核12中有許多是非常接近于微膠囊表面16的。因此在表面的核沒(méi)有很好保護(hù)免受破裂或氧化。
因此,已知微膠囊具有差的有效負(fù)載,或沒(méi)有合適包含并保護(hù)沉積在其中的填料物質(zhì)。而且,由于這些微膠囊通常以單一步驟制備,因此難于結(jié)合如耐氧化性、耐濕性之類(lèi)的多種功能,而且難于嘗試制成單個(gè)微膠囊。
發(fā)明內(nèi)容
一方面,本發(fā)明提供一種多核微膠囊,它包括(a)初級(jí)微膠囊的聚集體,每個(gè)初級(jí)微膠囊包括核以及包圍該核的第一殼;(b)包圍該聚集體的第二殼;以及(c)包圍第二殼的第三殼;所述第一、第二與第三殼中的至少一個(gè)包括復(fù)合凝聚層。
另一方面,本發(fā)明提供一種單核微膠囊,它包括(a)核;(b)包圍核的第一殼;以及(c)包圍第一殼的第二殼;所述第一與第二殼中的至少一個(gè)包括復(fù)合凝聚層。
在多核或單核微膠囊的情況下,優(yōu)選所有殼都包括復(fù)合凝聚層,對(duì)于每一種殼,該凝聚層可以相同或不同??梢栽黾尤?~20個(gè)其它殼以進(jìn)一步增強(qiáng)微膠囊。
在另一方面,本發(fā)明提供一種用于制備具有多個(gè)殼的微膠囊的方法,該方法包括(a)提供一種選自由(i)和(ii)組成的組中的微膠囊,所述(i)為包括初級(jí)微膠囊聚集體以及包圍所述聚集體的第二殼的多核微膠囊,每個(gè)所述初級(jí)微膠囊包括核以及包圍該核的第一殼,而所述(ii)為包括核以及包圍該核的第一殼的單核微膠囊;(b)將該微膠囊與殼材料的第一和第二聚合物組分在水溶液中混合;(c)調(diào)節(jié)pH、溫度、濃度和混合速度中的至少一種以形成包括第一和第二聚合物組分的殼材料,該殼材料形成包裹所述微膠囊的另外的殼;其中所述第一殼、第二殼和其它殼中的至少一個(gè)殼包括復(fù)合凝聚層。
圖1描述了一種通常現(xiàn)有技術(shù)的多核微膠囊。
圖2和圖3描述了本發(fā)明實(shí)施方案,其中提供有具有多重殼的多核微膠囊。
圖4與圖5描述了本發(fā)明實(shí)施方案,其中提供有具有多重殼的單核微膠囊。
圖6使用一步法制備的多核微膠囊(62%有效載荷)的顯微照片,該微膠囊是為比較目的制備的。
圖7是使用根據(jù)本發(fā)明的兩步法制備的多核微膠囊(59%有效載荷)的顯微照片。
圖8是使用根據(jù)本發(fā)明的兩步法制備的多核微膠囊(53%有效載荷)的顯微照片,其中在外殼中摻入有藻酸鹽。
圖9是使用三步法制備的多核微膠囊的顯微照片,其中在凝膠和多磷酸鹽形成外殼時(shí),類(lèi)脂和藻酸鹽摻入內(nèi)殼中。
圖10是使用兩步法制備的多核微膠囊的顯微照片,其中類(lèi)脂和藻酸鹽摻入第二殼中。
具體實(shí)施例方式
核材料本發(fā)明使用任一種可以封入微膠囊中的核材料。實(shí)際上,在某些實(shí)施方案中,可以獲得商購(gòu)的微膠囊,然后根據(jù)本發(fā)明方法進(jìn)一步處理。
當(dāng)根據(jù)包括水溶液的此處描述方法制備初始多核微膠囊時(shí),核材料可以事實(shí)上是不完全溶解在水溶液中的任何材料。核優(yōu)選為固體、憎水液體或固體與憎水液體的混合物。核更優(yōu)選為憎水液體如油脂、油或它們的混合物。通常油可以是魚(yú)油、蔬菜油、礦物油、這些油的衍生物或它們的混合物。填料物質(zhì)可以包括純化或部分純化的油脂物質(zhì)如脂肪酸、甘油三酯或它們的混合物。優(yōu)選ω-3脂肪酸如α-亞麻酸(183n3)、十八碳四烯酸(184n3)、二十碳五烯酸(205n3)(EPA)、二十二碳六烯酸(226n3)(DHA)與它們的衍生物以及上述物質(zhì)的混合物。很多種類(lèi)的衍生物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。合適衍生物的實(shí)例是酯如植物甾醇酯、支化或未支化的C1-C30的烷基酯、支化或未支化的C2-C30的鏈烯基酯、或支化或未支化的C3-C30的環(huán)烷基酯,尤其是植物甾醇酯與C1-C6的烷基酯。優(yōu)選油來(lái)源是衍生自水生生物(如鳳尾魚(yú)、鱗魚(yú)、大西洋鱈、大西洋鯡、大西洋鯖、大西油鯡魚(yú)、鮭魚(yú)、沙丁魚(yú)、鯊魚(yú)、金槍魚(yú)等)和植物(如亞麻、蔬菜、藻類(lèi)等)。
盡管核可以是或不是生物活性物質(zhì)如維生素E、抗氧化劑或維他命,但是本發(fā)明微膠囊特別適用于生物活性物質(zhì),例如藥物、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑、香料、抗氧劑或它們的混合物。
殼材料團(tuán)聚是相分離現(xiàn)象,其中均相聚合物溶液轉(zhuǎn)變成兩相。一相是富含聚合物的相,其稱(chēng)作凝聚層。另一相是聚合物少的相,即溶劑。復(fù)合凝聚層是有兩種相反電荷聚合物的相互作用引起的。
優(yōu)選地,正性電荷聚合物組分“A”與負(fù)性電荷聚合物組分“B”相結(jié)合。例如,正性電荷類(lèi)型A凝膠(“組分A”)與負(fù)性電荷多磷酸鹽(“組分B”)形成復(fù)合凝聚層。被研究的其他體系是凝膠/阿拉伯樹(shù)膠、凝膠/果膠、凝膠/羧甲基瓜爾樹(shù)膠以及乳清蛋白/涂膠。
雖然其它聚合物也考慮作為組分A,但是組分A優(yōu)選凝膠類(lèi)A、殼聚糖等。組分B優(yōu)選凝膠類(lèi)B、多磷酸鹽、阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鹽、角叉菜糖、果膠、羧甲基纖維素或它們的混合物。
除兩種聚合物組分的電荷密度外,復(fù)合凝聚層取決于其它因素如聚合物分子量和它們的比例、離子強(qiáng)度、介質(zhì)的pH和溫度(J.Microencapsulation,2003,20卷,2期203-210)。
所使用的組分A與組分B的摩爾比雖然取決于組分種類(lèi),但是通常為1∶5~15∶1。例如,當(dāng)凝膠類(lèi)型A和多磷酸鹽分別用作組分A和B時(shí),組分A與組分B的摩爾比優(yōu)選為8∶1~12∶1;當(dāng)凝膠類(lèi)型A和凝膠類(lèi)型B分別用作組分A和B時(shí),組分A與組分B的摩爾比優(yōu)選為2∶1~1∶2;當(dāng)凝膠類(lèi)型A和藻酸鹽分別用作組分A和B時(shí),組分A與組分B的摩爾比優(yōu)選為3∶1~5∶1。
一種使用復(fù)合凝聚層的微膠囊法的合適過(guò)程包括三個(gè)步驟1)將填料物質(zhì)分散進(jìn)入用于復(fù)合凝聚層的至少一種聚合物中;2)在控制膠體的溫度、pH、濃度與混合速度等的條件下通過(guò)沉積衍生自聚合物組分的凝聚層形成殼;以及3)通過(guò)交聯(lián)沉積在微膠囊上的凝聚層而使殼硬化(Ullmann′sEncyclopedia of Industrial Chemistry 6thedition,2001,A16卷,575-588頁(yè))。
任何不包括復(fù)合凝聚層的殼可以由任何能夠包圍微膠囊形成其它殼的材料形成。其它殼材料通常包括至少一種聚合物組分。聚合物組分的實(shí)例包括(但不是限制于)蛋白質(zhì)如凝膠、大豆蛋白、乳清蛋白和牛乳蛋白、多磷酸鹽、多糖以及它們的混合物。優(yōu)選聚合物組分為凝膠A、凝膠B、多磷酸鹽、阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鹽、殼聚糖、角叉菜膠、果膠、纖維素或纖維素衍生物如羧甲基纖維素(CMC)或它們的混合物。特別優(yōu)選凝膠類(lèi)型A的形式具有50~350爆裂(Bloom)強(qiáng)度,更優(yōu)選約275爆裂強(qiáng)度。
殼材料可以包括類(lèi)脂如石蠟、脂肪酸和油等以提供理想的功能。將類(lèi)脂摻入殼材料中可改善殼對(duì)于水和氧的不滲透性。為該目的的優(yōu)選類(lèi)脂有蜂蠟。這些類(lèi)脂可以是固體、半固體或液體形式。
加工助劑加工助劑可以包括在殼材料中。加工助劑可以為各種原因而使用。例如,可以用于在形成多核微膠囊時(shí)促進(jìn)初級(jí)微膠囊的團(tuán)聚,用于控制微膠囊大小與形狀和/或用作抗氧劑??寡趸再|(zhì)在加工過(guò)程中(如在團(tuán)聚和/或噴霧干燥期間)以及在形成之后的微膠囊中(如延長(zhǎng)易于氧化的填料物質(zhì)的保存期限等)使用。優(yōu)選使用少量能表現(xiàn)很多功能的加工助劑。例如,抗壞血酸或其鹽可用于促進(jìn)初級(jí)微膠囊的團(tuán)聚,用于控制微膠囊大小與形狀以及用作抗氧化劑。以投料量(即總量)計(jì),抗壞血酸或其鹽的使用量?jī)?yōu)選為約100~約10,000ppm,更優(yōu)選約1000~約5000ppm??箟难猁}如抗壞血酸鈉或鉀特別優(yōu)選在該含量?jī)?nèi)。其它加工助劑包括(不是限制)緩沖酸和/或其鹽如磷酸、乙酸、檸檬酸等。
微膠囊結(jié)構(gòu)在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明微膠囊具有通常如圖2所述的結(jié)構(gòu)。圖2描述了一種根據(jù)本發(fā)明多步法制備的多核微膠囊。初級(jí)微膠囊包括被第一殼20包圍的核18(即填料物質(zhì))。雖然一些初級(jí)微膠囊之間可以存在空隙,但是初級(jí)膠囊聚集體及其之間的空隙22通常至少部分填充有與第一殼20相同組分的其它殼材料。初級(jí)微膠囊的聚集體被第二殼24包圍。
包括第二殼24的多核微膠囊可以通過(guò)此處描述以及在實(shí)施例中例舉的方法或者通過(guò)與在申請(qǐng)人共同懸而未決的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)10/120,621中描述的相同技術(shù)制備,該美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)10/120,621的申請(qǐng)日為2002年4月11日,該申請(qǐng)相應(yīng)于申請(qǐng)日為2003年4月8號(hào)的國(guó)際申請(qǐng)PCT/CA2003/000520,這兩個(gè)申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容并入此處作為參考。這些多核微膠囊特別有用,這是因?yàn)楸辉诳障?2的其它殼材料支撐并且被第二殼24包圍的初級(jí)微膠囊的泡沫狀結(jié)構(gòu)是一種很強(qiáng)的抗破裂性結(jié)構(gòu),該結(jié)構(gòu)具有高有效載荷即核總質(zhì)量與多核微膠囊總質(zhì)量的比非常高,例如至少50、55、60、65、70、75、80、85、90%或更高。當(dāng)殼20與24是相同組分,并且在單一步驟中形成時(shí)稱(chēng)作“一步法”。當(dāng)殼20與24具有不同組成時(shí),該方法包括兩個(gè)步驟。
商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的多核微膠囊也可以用作起始原料。一個(gè)實(shí)例是DriphormTMHi-DHATM微膠囊密封的金槍魚(yú)油,它由Nu-Mega Ingredients Pty.Ltd.,Queensland,AU生產(chǎn)。
根據(jù)本發(fā)明,當(dāng)在多核微膠囊上形成第三殼26時(shí),進(jìn)行三步法。第三殼26還增強(qiáng)了微膠囊,并且能夠有益于提供具有不同于殼24的性能的殼。例如,不同聚合物組分可以摻入第三殼26中。此外,或作為備選,類(lèi)脂可以摻入殼26中以增加濕氣或氧的不滲透性等。
這些性質(zhì)取決于特殊目的的需要可以結(jié)合到第二殼24中而不結(jié)合到第三殼26中(或者也可以結(jié)合到第二殼24與第三殼26這兩者中)。在圖2未示出的其它殼可以通過(guò)本發(fā)明的方法與技術(shù)包圍著第三殼26形成。例如,可以添加N重其它殼,其中N為1~20的整數(shù)。
如上所述,殼20、24與26中的至少一個(gè)殼以及至少一個(gè)任意其它殼包括復(fù)合凝聚層。優(yōu)選地至少兩個(gè)殼包括復(fù)合凝聚層。甚至更優(yōu)選,所有殼都包括復(fù)合凝聚層。例如,下列殼可以包括復(fù)合凝聚層(a)殼20;(b)殼24;(c)殼26;(d)殼20與殼24;(e)殼20與殼26;(f)殼24與殼26;或(g)殼20、24與26。其它殼也優(yōu)選包括復(fù)合凝聚層。
再參考圖2,初級(jí)微膠囊(即被第一殼20包圍的核18)通常具有約40nm~約10μm,更特別是約0.1~約5μm,還更特別是約1~2μm的平均直徑。最終多核微膠囊,即包括第三殼26的微膠囊通常具有約1~約2000μm的平均直徑,更通常具有約20~約1000μm的平均直徑,更特別具有約20~約100μm的平均直徑,還更特別具有約50~約100μm的平均直徑。
在圖2中,第二殼24與第三殼26描述為不連續(xù)層。如果殼由不同殼材料形成將出現(xiàn)這樣的情況。在該情況下,即使它們的外觀不同,它們也具有不同組成并能夠表示為不連續(xù)、不同的層。但是如果第二殼24與第三殼26由相同的殼材料形成,如圖3所示,它們可以熔合形成單一、連續(xù)層,該層具有第二殼24與第三殼26的結(jié)合厚度。如圖3所示,當(dāng)?shù)诙c第三殼具有相同組成時(shí),可以不存在分離它們的不連續(xù)邊界。在具有與前面殼相同組成的第四或另外殼的本發(fā)明微膠囊中也可以是這樣的。
本發(fā)明在制備具有多重殼的單核中也非常有用。用作起始原料的單核微膠囊可商購(gòu)。其實(shí)例包括Givaudan Flavors Corp.,Cincinnati,Ohio,USA生產(chǎn)的微膠囊密封香料以及Watson Food Co.Inc.,West Haven,CT.,USA生產(chǎn)的微膠囊密封礦物與維他命。作為選擇,它們可以通過(guò)如此處描述的復(fù)合凝聚層方法制備,例如在沒(méi)有另外聚集步驟的情況下通過(guò)制備初級(jí)微膠囊而制備。圖4描述了具有本發(fā)明多重殼的單核微膠囊。核18被第一殼20與第二殼24包圍。在圖4中未示出的其它殼可以通過(guò)本發(fā)明的方法與技術(shù)包圍著第二殼24形成。例如,可以增加N重其它殼,其中N為1~20的整數(shù)。
如同多核微膠囊那樣,單核微膠囊的殼20與24可以具有相同或不同組成。殼20與24中與其它殼的至少一種包括如上所述的復(fù)合凝聚層。優(yōu)選地,至少兩重殼包括復(fù)合凝聚層。還更優(yōu)選所有殼包括復(fù)合凝聚層。例如,下列殼可以包括復(fù)合凝聚層(a)殼20;(b)殼24;或(c)殼20與24。其它殼也優(yōu)選包括復(fù)合凝聚層。
單核微膠囊可以與多核微膠囊一樣大。例如,在圖4中單核微膠囊中第二殼24的外直徑可以為約1~約2000μm。更通常為約20~約1000μm,更特別為約20~約100μm,還更特別為約50~約100μm。
當(dāng)單核微膠囊的第一殼20與第二殼24(以及任意其它殼)具有相同組成時(shí),它們可以融合成為如圖5所示的單一連續(xù)層。這種情況可以在一步法中完成。
方法通過(guò)本發(fā)明方法向其中增加其它殼的單或多核微膠囊可以從商業(yè)來(lái)源獲得。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中,所使用的多核微膠囊根據(jù)申請(qǐng)人共同懸而未決的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)10/120,621(申請(qǐng)日為2002年4月11日)進(jìn)行制備,該申請(qǐng)相應(yīng)于申請(qǐng)日為2003年4月8日的國(guó)際申請(qǐng)PCT/CA2003/000520,這兩個(gè)申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容并入此處作為參考。該微膠囊可以例如通過(guò)如下的一步法制備。
制備填料物質(zhì)(如核材料)與殼材料的聚合物組分的含水混合物。該含水混合物可以是機(jī)械混合物,懸浮液或乳液。當(dāng)使用液體填料時(shí),尤其是憎水液體時(shí),該含水混合物優(yōu)選為填料與聚合物組分的乳液。
在一個(gè)更優(yōu)選方面,第一聚合物組分以水溶液提供,優(yōu)選與加工助劑如抗氧化劑一起提供。然后,填料物質(zhì)(例如)通過(guò)使用均化器分散進(jìn)行含水混合物中。如果填料物質(zhì)是憎水液體,則乳液在一部分第一聚合物組分開(kāi)始包圍著填料物質(zhì)的各個(gè)液滴沉積以開(kāi)始形成初級(jí)殼之處形成。如果填料物質(zhì)是固體粒子,則懸浮液在一部分第一聚合物組分開(kāi)始包圍著填料物質(zhì)的各個(gè)液滴沉積以開(kāi)始形成初級(jí)殼之處形成。
在含水混合物中填料物質(zhì)的液滴或粒子優(yōu)選具有小于100μm、更優(yōu)選小于50μm、還更優(yōu)選25μm的平均直徑。可以使用平均直徑小于10μm、小于5μm、小于3μm或小于1μm的填料物質(zhì)的液滴或粒子。粒度可以使用本領(lǐng)域中熟知的任何常用設(shè)備測(cè)定,例如通過(guò)CoulterTMLS230 ParticleSize Analyzer,Miami,F(xiàn)lorida,USA進(jìn)行測(cè)定。
在含水混合物中提供的殼材料聚合物組分的量是通常足以形成微膠囊的初級(jí)殼與外殼的。以含水混合物計(jì),填料物質(zhì)優(yōu)選地以約1~約15重量%提供,其更優(yōu)選約3~約8重量%,還更優(yōu)選約6重量%。
如果需要復(fù)合凝聚層,則隨后調(diào)節(jié)pH值、溫度、濃度、混合速度或它們的結(jié)合,以加速包圍著填料物資的液滴或粒子形成復(fù)合凝聚層的初級(jí)殼,從而形成初級(jí)微膠囊。如果是多核微膠囊,則會(huì)發(fā)生初級(jí)微膠囊的聚集,從而形成所需大小與形狀的不連續(xù)團(tuán)塊。PH值是溶液中氫離子濃度的表示。該離子影響包含在復(fù)合凝聚層中的組分A與B聚合物的電離平衡。調(diào)節(jié)pH值,以便組分A聚合物將具有凈正電荷,而組分B聚合物將具有凈負(fù)電荷。因此,pH值調(diào)節(jié)取決于所使用殼材料的種類(lèi)。
例如,當(dāng)凝膠類(lèi)型A為聚合物組分時(shí),這些凝膠分子在pH值9-10附近它們的零電荷點(diǎn)(pzc)上具有幾乎相等的正和負(fù)的電荷(即沒(méi)有凈極性改變)。只有當(dāng)溶液pH值比pzc值更低時(shí),聚合物才具有與負(fù)電荷組分B(例如阿拉伯樹(shù)膠、多磷酸鹽、藻酸鹽等)作用的凈正電荷。
如果是凝膠類(lèi)A,則pH值優(yōu)選調(diào)節(jié)成3.5-5.0的值,更優(yōu)選為4.0-5.0的值。超出該范圍太多,該凝膠基復(fù)合物在冷卻時(shí)趨于形成凝膠,而不是形成微膠囊上的殼。如果,混合物的pH值開(kāi)始在所需范圍內(nèi),則需要進(jìn)行很小的pH值調(diào)節(jié)或不需要進(jìn)行pH值調(diào)節(jié)。
調(diào)節(jié)組分A與B的摩爾比以促進(jìn)殼在微膠囊上形成,而不是在溶液中只形成凝膠粒子。合適摩爾比在上面的“殼材料”標(biāo)題中已討論過(guò)。
在含水混合物中組分A和B的濃度也可以影響復(fù)合凝聚層的形成,因此可以調(diào)節(jié)這些濃度。以含水混合物重量計(jì),通常組分A和B的總濃度在1~20重量%之間變化,優(yōu)選在2~10重量%、更優(yōu)選在3~6重量%之間變化。例如,當(dāng)凝膠類(lèi)A用作組分A時(shí),以含水混合物計(jì),凝膠類(lèi)A的濃度優(yōu)選為1~15重量%,更優(yōu)選為2~6重量%,還更優(yōu)選為2~4重量%。類(lèi)似地,當(dāng)多磷酸鹽用作組分B時(shí),以含水混合物計(jì),其濃度優(yōu)選為0.01~0.65重量%,更優(yōu)選為0.13~0.17重量%,還更優(yōu)選為0.13~0.26重量%。
含水混合物的起始溫度優(yōu)選設(shè)定為約40~約60℃,更優(yōu)選約50℃。
混合速度影響復(fù)合凝聚層在微膠囊表面上的沉積。如果混合速度太低,則含水混合物攪拌不充分,會(huì)形成不理想的大微膠囊。相反,如果混合速度太高,則產(chǎn)生高剪切力,并防礙了殼材料在微膠囊上形成。代替的是在溶液中形成凝膠粒子?;旌纤俣葍?yōu)選為100~1500rpm,更優(yōu)選為400~1000rpm,還更優(yōu)選為600~800rpm。具體混合參數(shù)取決于所使用的裝置種類(lèi)。在本領(lǐng)域中熟知的多種類(lèi)型的混合裝置中的任一種都可以使用。特別有用的是軸流式葉輪,如LightninTMA310或A510。
此時(shí),用于外殼的材料加入到混合物中,然后該含水混合物可以在控制冷卻速率和混合參數(shù)的條件下冷卻,以使初級(jí)微膠囊的涂層形成外殼。在超過(guò)殼材料凝膠點(diǎn)的溫度上控制外殼形成是有益的。為了使外殼變厚和/或制備能提供所需功能的具有不同層殼的微膠囊,在本階段也可以進(jìn)一步添加更多的相同種類(lèi)或不同種類(lèi)的聚合物組分。溫度優(yōu)選以約1℃/10分鐘的速度降低,直到該溫度達(dá)到約5~約10℃、優(yōu)選達(dá)到約5℃為止。外殼密封初級(jí)微膠囊或團(tuán)塊,從而形成剛性的微膠囊密封聚集體。
此時(shí),可以加入交聯(lián)劑,從而通過(guò)交聯(lián)在外殼和初級(jí)殼中的殼材料而進(jìn)一步增加微膠囊的剛性,并且使殼在水介質(zhì)與非水介質(zhì)(如油)中都不溶解。任何合適交聯(lián)劑都可以使用,而且交聯(lián)劑的選擇在一定程度上取決于殼材料的選擇。優(yōu)選交聯(lián)劑為酶交聯(lián)劑(如轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶)、醛(如甲醛或戊二醛(gluteraldehyde))、鞣酸、明礬、有機(jī)或無(wú)機(jī)鈣或鉀鹽、或這些物質(zhì)的混合物。當(dāng)微膠囊用于釋放微膠囊生物活性物質(zhì)到有機(jī)體時(shí),交聯(lián)劑優(yōu)選為無(wú)毒或毒性足夠低的交聯(lián)劑。所使用交聯(lián)劑的種類(lèi)與含量取決于殼材料種類(lèi),而且可以隨意調(diào)節(jié)以提供更強(qiáng)或更弱的所需結(jié)構(gòu)剛性。例如,當(dāng)凝膠類(lèi)A用于殼材料時(shí),以微膠囊懸浮液重量計(jì),轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的通常使用量為約0.2~約2.0%,優(yōu)選約1.0%。通常,本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過(guò)簡(jiǎn)單實(shí)驗(yàn)就可以常規(guī)地確定在任何給定情況下的所需量。
此時(shí),制備出了多核微膠囊。然后,這些微膠囊或其它微膠囊可以根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行處理以增加如上所述的其它殼。優(yōu)選地,其它殼在微膠囊外殼形成之后或在交聯(lián)步驟之前加入。更具體地,殼材料的第一與第二聚合物組分溶解在例如40~60℃、更優(yōu)選在約50℃的水溶液中。此時(shí),可以控制或調(diào)節(jié)pH值。然后,該預(yù)先制備的微膠囊與這種混合物結(jié)合在一起。作為選擇,該微膠囊可以與殼材料的第一聚合物組分的水溶液結(jié)合在一起,然后可以加入殼材料第二聚合物組分的第二水溶液。然后可以按如上所述調(diào)節(jié)pH值、溫度、濃度、混合速度或它們的組合,以便殼材料的聚合物組分形成包圍并涂敷具有其它殼的微膠囊的復(fù)合凝聚層。如上所述,當(dāng)加工助劑可以是憎水材料如油、蠟、樹(shù)脂或脂肪時(shí),可以摻入加工助劑。然后,如上所述新外殼進(jìn)行交聯(lián)。形成其它殼層的這些另外步驟可以隨需要重復(fù),以在微膠囊上建立合適數(shù)量的其它殼。
最后,微膠囊可以用水洗滌和/或干燥以提供自由漂浮的粉末。干燥可以通過(guò)諸如冷凍干燥、用乙醇干燥或噴霧干燥之類(lèi)的本領(lǐng)域熟知的很多方法完成。噴霧干燥是用于干燥微膠囊的特別優(yōu)選方法。噴霧干燥技術(shù)在″Spray Drying Handbook″(K.Masters,5thedition,Longman ScientificTechnical UK,1991)中有描述,因此該文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容并入作為參考)。
用途通過(guò)本發(fā)明方法制備的微膠囊可以用于制備作為自由漂浮粉末或壓縮固體的液體、用于儲(chǔ)存物質(zhì)、用于分離反應(yīng)性物質(zhì)、用于減少物質(zhì)的毒性、用于保護(hù)物質(zhì)免受氧化、用于將物質(zhì)釋放到特定環(huán)境和/或用于控制物質(zhì)釋放的速率。具體地,為營(yíng)養(yǎng)或醫(yī)藥目的,微膠囊可以用于將生物活性物質(zhì)釋放到有機(jī)體中。該生物活性物質(zhì)可以是例如營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑、香料、藥物和/或酶。有機(jī)體優(yōu)選為哺乳動(dòng)物,更優(yōu)選為人類(lèi)。包含生物活性物質(zhì)的微膠囊可以包括在例如食物、飲料或藥物釋放體系中。本發(fā)明微膠囊的用途特別優(yōu)選用于配制加入人類(lèi)食物的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑的用途。
本發(fā)明微膠囊具有良好的破裂強(qiáng)度,從而有助于減少或防止微膠囊在摻入食物或其它配方過(guò)程中破裂。此外,微膠囊殼可以配制成為在水和非水(如油)介質(zhì)中都不溶解,而且有助于在下列過(guò)程中減少或防止填料物質(zhì)氧化和/或劣化在微膠囊制備過(guò)程中;長(zhǎng)期儲(chǔ)存中;和/或?qū)⑽⒛z囊并入配方載體例如并入食物、飲料、營(yíng)養(yǎng)配方(nutraceutical formulations)或藥物配方中。
下面,通過(guò)非限制性的實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1為比較通過(guò)一步法制備多核微膠囊(具有凝膠和多磷酸鹽相同組成的第一或第二殼)。
54.5克凝膠275Bloom類(lèi)型A(等電點(diǎn)約為9)與600克含0.5%抗壞血酸鈉的去離子水在50℃攪拌下混合,直到完全溶解為止。5.45克多磷酸鈉溶解在104克含0.5%抗壞血酸鈉的去離子水中。使用5,500rpm的高速PolytronTM均化器,將90克含30%二十碳五烯酸乙酯(EPA)和20%二十二碳六烯酸乙酯(DHA)(從Ocean Nutrition Canada Ltd.購(gòu)買(mǎi))的魚(yú)油提取物與1.0%抗氧化劑(與天然維生素E混合)分散6分鐘到凝膠溶液中。形成一種水包油乳液。該油滴大小具有約1μm平均粒度的窄分布,平均粒度是通過(guò)CoulterTMLS230 Particle Size Analyzer測(cè)定的。該乳液用700克的50℃含0.5%抗壞血酸鈉的去離子水稀釋。然后,該多磷酸鈉溶液加入到乳液中,而且使用600rpm的LightninTM攪拌器混合。然后用10%含水乙酸溶液將pH調(diào)節(jié)為4.5。在調(diào)節(jié)pH值以及pH值調(diào)節(jié)后的冷卻步驟中,由覆蓋到油滴上的凝膠和多磷酸鹽形成凝聚層,從而形成初級(jí)微膠囊。冷卻進(jìn)行到凝膠的上述凝膠點(diǎn),多磷酸鹽和初級(jí)微膠囊在攪拌下開(kāi)始聚集形成團(tuán)塊。在混合物的進(jìn)一步冷卻時(shí),殘留在水相中的聚合物進(jìn)一步涂敷到初級(jí)微膠囊團(tuán)塊上,從而形成具有外殼并具有50μm平均粒度的微膠囊的膠囊密封聚集物。一旦該溫度冷卻到5℃,就向混合物中加入2.7克50%的gluteraldehyde以進(jìn)一步使該殼增強(qiáng)。然后,該混合物升溫到室溫并保持?jǐn)嚢?2小時(shí)。最后,該微膠囊懸浮液用水洗滌。然后,將該洗滌懸浮液噴霧干燥以獲得自由漂浮的粉末。獲得62%的有效負(fù)載。
實(shí)施例2在第一和第二殼中都具有凝膠和多磷酸鹽的兩步法,但所述第一和第二殼具有不同組成步驟A15.6克凝膠275Bloom類(lèi)型A(等電點(diǎn)約為9)與172克含0.5%抗壞血酸鈉的去離子水在50℃攪拌下混合,直到完全溶解為止。1.56克多磷酸鈉溶解在29.7克含0.5%抗壞血酸鈉的去離子水中。使用6,100rpm的高速PolytronTm均化器,將69克含30%二十碳五烯酸乙酯(EPA)和20%二十二碳六烯酸乙酯(DHA)(從Ocean Nutrition Canada Ltd.購(gòu)買(mǎi))的魚(yú)油提取物與1.0%抗氧化劑(與天然維生素E混合)分散4分鐘到凝膠溶液中。形成一種水包油乳液。該油滴大小具有約1μm平均粒度的窄分布,該平均粒度是通過(guò)CoulterTMLS230 Particle Size Analyzer測(cè)定的。該乳液用319克的50℃含0.5%抗壞血酸鈉的去離子水稀釋。然后,該多磷酸鈉溶液加入到乳液中,而且使用600rpm的LightninTM攪拌器混合。然后用10%含水磷酸溶液將pH值調(diào)節(jié)為4.5。在調(diào)節(jié)pH值以及調(diào)節(jié)pH值后的冷卻步驟中,由覆蓋到油滴上的凝膠和多磷酸鹽形成凝聚層,從而形成初級(jí)微膠囊,然后該初級(jí)微膠囊在攪拌下開(kāi)始聚集形成團(tuán)塊。在該步驟中獲得80%的有效負(fù)載。
步驟B在50℃攪拌下,通過(guò)將41.8克凝膠275 Bloom類(lèi)型A(等電點(diǎn)約為9)溶解在460克含0.5%抗壞血酸鈉的去離子水中,直到完全溶解為止,從而制得凝膠溶液。通過(guò)將4.18克多磷酸鈉溶解在79.5克含0.5%抗壞血酸鈉的去離子水中以制備多磷酸鈉溶液。該凝膠和多磷酸鹽溶液混合形成混合物,然后用10%含水磷酸溶液將混合物的pH值調(diào)節(jié)為4.7。
步驟C步驟B的混合物加入到具有步驟A形成的團(tuán)塊的混合物中。攪拌下進(jìn)行冷卻以使凝膠和多磷酸鹽形成凝聚層并覆蓋有在步驟A中形成的團(tuán)塊從而形成外殼。這樣形成的微膠囊具有60μm的平均粒度。一旦溫度冷卻到5℃,就向混合物中加入2.1克的50%gluteraldehyde以使該殼進(jìn)一步增強(qiáng)。然后,該混合物升溫到室溫并繼續(xù)攪拌12小時(shí)。最后,該微膠囊懸浮液用水洗滌。然后,將該洗滌懸浮液噴霧干燥以獲得自由漂浮的粉末。獲得59%的有效負(fù)載。
實(shí)施例3在第二殼中具有凝膠和藻酸鹽的兩步法步驟A與實(shí)施例2的步驟A相同步驟B在50℃攪拌下,通過(guò)將23.0克凝膠275Bloom類(lèi)型A(等電點(diǎn)約為9)溶解在371克去離子水中,直到完全溶解為止,從而制得凝膠溶液。通過(guò)將3.00克藻酸鈉溶解在503.8克去離子水中以制備藻酸鈉(ISP藻酸鈉)溶液。該凝膠和藻酸鈉溶液混合形成混合物,然后用10%含水磷酸溶液將混合物的pH值調(diào)節(jié)為5.00。
步驟C步驟B的混合物加入到具有步驟A形成的團(tuán)塊的混合物中。攪拌下進(jìn)行冷卻以使凝膠和藻酸鹽形成凝聚層并覆蓋有在步驟A中形成的團(tuán)塊從而形成外殼。這樣形成的微膠囊具有約80μm的平均粒度。一旦溫度冷卻到5℃,就向混合物中加入2.1克的50%gluteraldehyde以進(jìn)一步增強(qiáng)該殼。然后,該混合物升溫到室溫并繼續(xù)攪拌12小時(shí)。最后,該微膠囊懸浮液用水洗滌。然后,將該洗滌懸浮液噴霧干燥以獲得自由漂浮的粉末。獲得53%的有效負(fù)載。
實(shí)施例4在第二殼中摻入蠟與藻酸鹽以及在第三殼中摻入藻酸鹽的三步法。
步驟A20.0克凝膠275Bloom類(lèi)型A(等電點(diǎn)約為9)與220.1克含0.5%抗壞血酸鈉的去離子水在50℃攪拌下混合,直到完全溶解為止。2.00克多磷酸鈉溶解在38.0克去離子水中。使用6,100rpm的高速PolytronTM均化器,將88.0克含30%二十碳五烯酸乙酯(EPA)和20%二十二碳六烯酸乙酯(DHA)(從Ocean Nutrition Canada Ltd.購(gòu)買(mǎi))的魚(yú)油提取物與1.0%抗氧化劑(與天然維生素E混合)分散4分鐘到凝膠溶液中。形成一種水包油乳液。該油滴大小具有約1μm平均粒度的窄分布,該平均粒度是通過(guò)CoulterTMLS230 Particle Size Analyzer測(cè)定的。該乳液用408.6克去離子水稀釋。然后,該多磷酸鈉溶液加入到乳液中,而且使用600 rpm的LightninTM攪拌器混合。然后用10%含水磷酸溶液將pH值調(diào)節(jié)為4.5。在調(diào)節(jié)pH值以及pH值調(diào)節(jié)后的冷卻步驟中,由覆蓋到油滴上的凝膠和多磷酸鹽形成凝聚層,從而形成初級(jí)微膠囊,然后該初級(jí)微膠囊在攪拌下開(kāi)始聚集形成團(tuán)塊。在這一步驟中獲得80%的有效負(fù)載。
步驟B在65℃攪拌下,通過(guò)將8.6克凝膠275Bloom類(lèi)型A(等電點(diǎn)約為9)溶解在94.5克去離子水中,直到完全溶解為止,從而制得凝膠溶液。使用6,100rpm的高速PolytronTM均化器,將25.8克在65℃熔融的蜂蠟在該凝膠溶液中進(jìn)行乳化4分鐘。形成油包蠟的乳液。將2.3克藻酸鈉溶解在192克去離子水中以制備藻酸鈉溶液,并將該藻酸鈉溶液加入到乳液中,然后用10%含水磷酸溶液將混合物的pH值調(diào)節(jié)為4.7。然后在800rpm攪拌下,該混合物加入到步驟A中的團(tuán)塊混合物中,并進(jìn)行冷卻以使凝膠-藻酸鹽-蠟復(fù)合物材料在步驟A所形成的團(tuán)塊上形成涂層,從而形成微膠囊。在該步驟中獲得60%的有效負(fù)載。
步驟C在50℃攪拌下,通過(guò)將23.1克凝膠和2.3克藻酸鈉溶解在384.9克去離子水中,直到完全溶解為止,從而制得溶液。該混合物的pH值用10%含水磷酸溶液調(diào)節(jié)到4.5,然后在800rpm攪拌下,將該混合物加入到步驟B中形成的微膠囊混合物中。進(jìn)行冷卻,以使凝膠-藻酸鹽材料在步驟B所形成的微膠囊上形成涂層。一旦溫度冷卻到5℃,就向混合物中加入1.5克的轉(zhuǎn)谷氨酸胺酶以使殼交聯(lián)。然后,該混合物升溫到室溫并維持?jǐn)嚢?2小時(shí)。最后,該微膠囊懸浮液噴霧干燥以獲得自由漂浮的粉末。獲得52%的最終有效負(fù)載。
實(shí)施例5在第二殼上具有蠟和藻酸鹽的多核微膠囊的兩步法。
步驟A13.0克凝膠275Bloom類(lèi)型A(等電點(diǎn)約為9)與143.0克含0.5%抗壞血酸鈉的去離子水在50℃攪拌下混合,直到完全溶解為止。1.3克多磷酸鈉溶解在24.7克去離子水中。使用8,000rpm的高速PolytronTM均化器,將57.2克含18%二十碳五烯酸乙酯(EPA)和12%二十二碳六烯酸乙酯(DHA)(從Ocean Nutrition Canada Ltd.購(gòu)買(mǎi))的魚(yú)油提取物與1.0%抗氧化劑(與天然維生素E混合)分散4分鐘成為凝膠溶液。由此形成一種水包油乳液。該油滴大小具有約1μm平均粒度的窄分布,平均粒度是通過(guò)CoulterTMLS230 Particle Size Analyzer測(cè)定的。該乳液用266.0克的50℃去離子水稀釋。然后,該多磷酸鈉溶液加入到乳液中,而且使用350rpm的LightninTM攪拌器混合。然后用10%含水磷酸溶液將pH值調(diào)節(jié)為4.4。在調(diào)節(jié)pH值以及pH值調(diào)節(jié)后的冷卻步驟中,由覆蓋到油滴上的凝膠和多磷酸鹽形成凝聚層,從而形成初級(jí)微膠囊。然后該初級(jí)微膠囊在攪拌下開(kāi)始聚集形成團(tuán)塊。在這一步驟中獲得80%的有效負(fù)載。
步驟B在70℃攪拌下,通過(guò)將7.05克凝膠275Bloom類(lèi)型A(等電點(diǎn)約為9)溶解在77.9克去離子水中,直到完全溶解為止,從而制得凝膠溶液。使用8,000rpm的高速PolytronTM均化器,將7.05克在70℃熔融的蜂蠟在該凝膠溶液中進(jìn)行乳化4分鐘。形成水包蠟的乳液。將7.62克藻酸鈉溶解在630克去離子水中以制備藻酸鈉溶液(45℃),并將該藻酸鈉溶液加入到乳液中,然后用10%含水磷酸將混合物的pH值調(diào)節(jié)為5.3。然后,在450rpm攪拌下將混合物加入到步驟A中的塊狀混合物中,隨后將該混合物的pH值調(diào)節(jié)為4.9,進(jìn)行冷卻以使凝膠-藻酸鹽-石蠟復(fù)合材料在步驟A中形成的團(tuán)塊上形成覆蓋物,從而形成微膠囊。一旦溫度降低到5℃,就向混合物中加入3.8克的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶以使殼交聯(lián)。然后,該混合物升溫到室溫并以600rpm攪拌12小時(shí)。最后,該微膠囊懸浮液噴霧干燥以獲得自由漂浮的粉末。獲得57%的最終有效負(fù)載。
實(shí)施例6微膠囊的評(píng)價(jià)實(shí)施例1~5的微膠囊圖像分別在圖6~圖10示出。可以明顯看出在有效負(fù)載(60%)幾乎相同的情況下,兩步法制備的微膠囊(圖7)具有比一步法制備的微膠囊(圖6)更厚的外殼。三步法制備的具有含類(lèi)脂的復(fù)合殼的微膠囊(圖9)清楚地示出類(lèi)脂液滴混入第二殼中并在凝聚的油核附近。
通過(guò)將由實(shí)施例1~4中每一個(gè)實(shí)施例制備的微膠囊粉末放置在65°恒定溫度具有5巴初始氧壓力的氧氣瓶中(OxipresTM,MIKROLAB AARHUSA/S,Denmark)評(píng)價(jià)在干燥狀態(tài)的加速氧化穩(wěn)定性。當(dāng)密封魚(yú)油開(kāi)始氧化時(shí),氧壓力下降,測(cè)定誘導(dǎo)期或誘導(dǎo)時(shí)間。誘導(dǎo)期越長(zhǎng)表示微膠囊含量更有利于防止被氧化。
誘導(dǎo)期在表1示出。由本發(fā)明兩步法制備的微膠囊的誘導(dǎo)期(50~56小時(shí))比一步法制備的微膠囊誘導(dǎo)期(41小時(shí))更長(zhǎng)。22.0~37.6%的轉(zhuǎn)化增加了氧化穩(wěn)定性。
表I.對(duì)實(shí)施例1~5中描述的微膠囊的比較。
在本說(shuō)明書(shū)中引用的所有出版物都并入此處作為參考,好像每個(gè)單獨(dú)的出版物都具體并單獨(dú)地表示以被并入作為參考那樣。任何出版物的引用都不應(yīng)該理解為承認(rèn)該出版物是現(xiàn)有技術(shù)。
雖然為清楚理解目的,已通過(guò)說(shuō)明和實(shí)施例相當(dāng)詳細(xì)地描述了前面的發(fā)明,但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本說(shuō)明書(shū)的教導(dǎo)易于明白在不背離所附權(quán)利要求的精神或范圍的情況下可以獲得某些改變或修飾。
權(quán)利要求
1.一種多核微膠囊,它包括(a)初級(jí)微膠囊的聚集體,每個(gè)初級(jí)微膠囊包括核以及包圍所述核的第一殼;(b)包圍所述聚集體的第二殼;以及(c)包圍所述第二殼的第三殼;所述第一、第二與第三殼中的至少一個(gè)殼含有復(fù)合凝聚層。
2.如權(quán)利要求1所述的多核微膠囊,其中所述第一、第二與第三殼中的每一個(gè)殼都含有復(fù)合凝聚層。
3.如權(quán)利要求1所述的多核微膠囊,其中所述第一、第二與第三殼中的每一個(gè)殼都含有相同的復(fù)合凝聚層。
4.如權(quán)利要求1所述的多核微膠囊,其中所述第一、第二與第三殼中的至少一個(gè)殼含有的復(fù)合凝聚層不同于形成其它殼之一的復(fù)合凝聚層。
5.如權(quán)利要求1所述的多核微膠囊,其中所述復(fù)合凝聚層包括選自由下列物質(zhì)組成的組中的至少一種聚合物組分蛋白質(zhì)、多磷酸鹽、多糖、阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鹽、殼聚糖、角叉菜膠、果膠、纖維素和纖維素衍生物。
6.如權(quán)利要求5所述的多核微膠囊,其中所述蛋白質(zhì)從由凝膠類(lèi)A、凝膠類(lèi)B、大豆蛋白、乳清蛋白、牛乳蛋白以及它們的混合物組成的組中選擇。
7.如權(quán)利要求1所述的多核微膠囊,其中所述第一、第二與第三殼中的至少一個(gè)殼含有凝膠A和選自下列物質(zhì)組成的組中的至少一種聚合物組分之間的復(fù)合凝聚層凝膠類(lèi)B、多磷酸鹽、阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鹽、殼聚糖、角叉菜膠、果膠和羧甲基纖維素。
8.如權(quán)利要求1所述的多核微膠囊,其中所述第一、第二與第三殼中的至少一個(gè)殼為凝膠A和多磷酸鹽之間的復(fù)合凝聚層。
9.如權(quán)利要求1所述的多核微膠囊,其還包括至少一個(gè)包圍所述第三殼的其它殼。
10.如權(quán)利要求9所述的多核微膠囊,其中所述至少一個(gè)包圍所述第三殼的其它殼包括復(fù)合凝聚層。
11.如權(quán)利要求1所述的多核微膠囊,其中所述第一、第二與第三殼中的至少一個(gè)殼包括抗氧劑。
12.如權(quán)利要求1所述的多核微膠囊,其中所述第一、第二與第三殼中的至少一個(gè)殼包括從由蠟、油、樹(shù)脂和脂肪組成的組中選擇的一種或更多種憎水組分。
13.如權(quán)利要求1所述的多核微膠囊,其中所述第一、第二與第三殼中的至少一個(gè)殼包括與交聯(lián)劑交聯(lián)的復(fù)合凝聚層。
14.如權(quán)利要求1所述的多核微膠囊,其中所述核至少含有多核微膠囊總質(zhì)量的50%。
15.如權(quán)利要求1所述的多核微膠囊,其具有約1~約2000μm的外平均直徑,其中所述第一殼具有約40nm~約10μm的平均直徑。
16.一種單核微膠囊,它包括(a)核;(b)包圍所述核的第一殼;以及(c)包圍所述第一殼的第二殼;所述第一與第二殼中的至少一個(gè)殼包括復(fù)合凝聚層。
17.如權(quán)利要求16所述的單核微膠囊,其中所述第一與第二殼都包括復(fù)合凝聚層。
18.如權(quán)利要求16所述的單核微膠囊,其中所述第一與第二殼包括相同的復(fù)合凝聚層。
19.如權(quán)利要求16所述的單核微膠囊,其中所述第一與第二殼包括不同的復(fù)合凝聚層。
20.如權(quán)利要求16所述的單核微膠囊,其中所述復(fù)合凝聚層包括選自由下列物質(zhì)組成的組中的至少一種聚合物組分蛋白質(zhì)、多磷酸鹽、多糖、阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鹽、殼聚糖、角叉菜膠、果膠、纖維素和纖維素衍生物。
21.如權(quán)利要求20所述的單核微膠囊,其中所述蛋白質(zhì)從由凝膠類(lèi)A、凝膠類(lèi)B、大豆蛋白、乳清蛋白、牛乳蛋白以及它們的混合物組成的組中選擇。
22.如權(quán)利要求16所述的單核微膠囊,其中所述第一與第二殼中的至少一個(gè)殼含有凝膠A和選自下列物質(zhì)組成的組中的至少一種聚合物組分之間的復(fù)合凝聚層凝膠類(lèi)B、多磷酸鹽、阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鹽、殼聚糖、角叉菜膠、果膠和羧甲基纖維素。
23.如權(quán)利要求16所述的單核微膠囊,其中所述第一與第二殼中的至少一個(gè)殼含有凝膠A與多磷酸鹽之間的復(fù)合凝聚層。
24.如權(quán)利要求16所述的單核微膠囊,其還包括至少一個(gè)包圍所述第二殼的其它殼。
25.如權(quán)利要求24所述的單核微膠囊,所述至少一個(gè)包圍所述第二殼的其它殼含有復(fù)合凝聚層。
26.如權(quán)利要求16所述的單核微膠囊,其中所述第一和第二殼中的至少一個(gè)殼包括抗氧化劑。
27.如權(quán)利要求16所述的單核微膠囊,其中所述第一與第二殼中的至少一個(gè)殼包括從由蠟、油、樹(shù)脂和脂肪組成的組中選擇的至少一種憎水組分。
28.如權(quán)利要求16所述的單核微膠囊,其中所述第一與第二殼中的至少一個(gè)殼包括與交聯(lián)劑交聯(lián)的復(fù)合凝聚層。
29.如權(quán)利要求16所述的單核微膠囊,其中所述核含有微膠囊總質(zhì)量的至少60%。
30.如權(quán)利要求16所述的單核微膠囊,其具有約1~約2000μm的外平均直徑。
31.一種用于制備具有多個(gè)殼的微膠囊的方法,所述方法包括(a)提供一種選自由(i)和(ii)組成的組中的微膠囊所述(i)為多核微膠囊,其包括初級(jí)微膠囊聚集體以及包圍所述聚集體的第二殼,每個(gè)所述初級(jí)微膠囊包括核以及包圍所述核的第一殼;所述(ii)為包括核以及包圍所述核的第一殼的單核微膠囊;(b)將所述微膠囊與殼材料的第一和第二聚合物組分在水溶液中混合;(c)調(diào)節(jié)pH值、溫度、濃度和混合速度中的至少一種以形成包括所述第一和第二聚合物組分的殼材料,所述殼材料形成包裹所述微膠囊的其它殼;其中所述第一殼、所述第二殼和所述其它殼中的至少一個(gè)殼包括復(fù)合凝聚層。
32.如權(quán)利要求31所述的方法,其中所有所述殼都包括復(fù)合凝聚層。
33.如權(quán)利要求31所述的方法,其中在步驟(b)中,所述微膠囊與水溶液混合,所述水溶液包括殼材料的所述第一和第二聚合物組分。
34.如權(quán)利要求31所述的方法,其中在步驟(b)中,所述微膠囊首先與水溶液混合,所述水溶液包括殼材料的所述第一聚合物組分;所得混合物然后與第二水溶液混合,所述第二水溶液包括殼材料的所述第二聚合物組分。
35.如權(quán)利要求31所述的方法,其還包括如下步驟(d)將步驟(c)獲得的微膠囊與殼材料的第三和第四聚合物組分在水溶液中混合;(e)調(diào)節(jié)pH值、溫度、濃度和混合速度中的至少一種以形成包括所述第三和第四聚合物組分的殼材料,所述殼材料形成包裹所述微膠囊的另外的殼。
36.如權(quán)利要求35所述的方法,其中所述另外的殼包括復(fù)合凝聚層。
37.如權(quán)利要求35所述的方法,其中殼材料的所述第三和第四聚合物組分與殼材料的所述第一和第二聚合物組分相同。
38.如權(quán)利要求35所述的方法,其中殼材料的所述第三和第四聚合物組分與殼材料的所述第一和第二聚合物組分不相同。
39.如權(quán)利要求31所述的方法,其中所述第一和第二聚合物組分從由下面物質(zhì)組成的組中選擇蛋白質(zhì)、多磷酸鹽、多糖、阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鹽、殼聚糖、角叉菜膠、果膠、纖維素和纖維素衍生物。
40.如權(quán)利要求39所述的方法,其中所述蛋白質(zhì)從由凝膠類(lèi)A、凝膠類(lèi)B、大豆蛋白、乳清蛋白、牛乳蛋白以及它們的混合物組成的組中選擇。
41.如權(quán)利要求31所述的方法,其中所述第一聚合物組分包括凝膠類(lèi)A,而所述第二聚合物組分包括凝膠類(lèi)B,多磷酸鹽、阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鹽、殼聚糖、角叉菜膠、果膠或羧甲基纖維素。
42.如權(quán)利要求31所述的方法,其中步驟(b)還包括將所述微膠囊與抗氧劑混合的步驟。
43.如權(quán)利要求31所述的方法,其包括將所述其它殼與交聯(lián)劑交聯(lián)的步驟。
44.如權(quán)利要求31所述的方法,其中步驟(b)還包括將所述微膠囊與選自由蠟、油、樹(shù)脂和脂肪組成的組中的至少一種憎水組分混合的步驟。
45.如權(quán)利要求35所述的方法,其包括將步驟(d)和(e)重復(fù)1~20次以向所述微膠囊加入至少一個(gè)其它殼的步驟。
全文摘要
提供具有多重殼的單核和多核微膠囊,這些殼中的至少一個(gè)殼是由兩種殼材料組分的復(fù)合凝聚層形成的。對(duì)于每個(gè)殼,所述復(fù)合凝聚層可以相同或不同。還提供了用于制備所述微膠囊的方法。
文檔編號(hào)A61K9/50GK1731983SQ200380108129
公開(kāi)日2006年2月8日 申請(qǐng)日期2003年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月4日
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