專利名稱：：用利尿劑或利尿劑和ace抑制劑的組合物來(lái)緩解高血壓個(gè)體心臟病的方法和劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于緩解和/或預(yù)防危險(xiǎn)個(gè)體，如患有高血壓的個(gè)體的心臟病等心血管疾病發(fā)作的方法和劑型。本發(fā)明的治療和劑型涉及施用一種利尿劑，如Thalitone等噻嗪類利尿劑，所述利尿劑可以單獨(dú)施用或與雷米普利(ramipril)或雷米普利拉((ramiprilat，如Altace)等ACE抑制劑聯(lián)合施用，以緩解和/或預(yù)防高血壓個(gè)體或危險(xiǎn)個(gè)體的心血管病，即心臟病或衰竭發(fā)作。發(fā)明概述現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)給予個(gè)體，尤其是具有高血壓風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體有效量的利尿劑(比如氯噻酮等噻嗪類利尿劑)可以降低甚至消除其心血管疾病(包括心力衰竭)的發(fā)病率，所述利尿劑單獨(dú)給予或與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(″ACE抑制劑″)，如雷米普利、雷米普利拉聯(lián)合給予。當(dāng)利尿劑與ACE抑制劑聯(lián)合施用時(shí)，它們可以片劑、液體、囊片或膠囊等單一的劑型施用，或以分離的劑型施用。優(yōu)選的用于本發(fā)明的利尿劑是噻酮(thalidone)，如Thalitone，其可以以15mg、30mg、45mg、50mg、60mg或更多量的單一日劑量施用。優(yōu)選的用于本發(fā)明的ACE抑制劑是雷米普利，如Altace，其可以以1.25mg、2.5mg、5mg、10mg或更多量的單一日劑量施用。出乎意料的是，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，利尿劑在危險(xiǎn)個(gè)體中緩解或消除包括心力衰竭在內(nèi)的心血管疾病的治療效果遠(yuǎn)高于用β-腎上腺素能阻斷劑(如心得安和阿替洛爾)、鈣通道阻斷劑、ACE抑制劑(如賴諾普利)、血管舒張劑(如肼屈嗪)、中樞神經(jīng)激動(dòng)劑(如口服可樂(lè)定或甲基多巴)、利血平或α1-阻斷劑(如哌唑嗪和多沙唑嗪)治療的此類個(gè)體。更出乎意料的是，利尿劑(如氯噻酮等噻嗪類利尿劑)和ACE抑制劑(如Altace)的組合的治療效果遠(yuǎn)高于當(dāng)僅用利尿劑或β-腎上腺素能阻斷劑(如心得安和阿替洛爾)、鈣通道阻斷劑、ACE抑制劑(如賴諾普利)、血管舒張劑(如肼屈嗪)、中樞神經(jīng)激動(dòng)劑(如可樂(lè)定或甲基多巴)、利血平或α1-阻斷劑(如哌唑嗪和多沙唑嗪)在此類個(gè)體中獲得個(gè)體治療效果。盡管本發(fā)明已經(jīng)在上下文中描述了優(yōu)選的實(shí)施方案和實(shí)施例，但那些精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員顯然應(yīng)該知道，在不背離本發(fā)明精神和范圍的情況下可對(duì)其做出修改或變化。因此，本發(fā)明不限于對(duì)優(yōu)選實(shí)施方案和實(shí)施例的上述特別描述，而應(yīng)由附加的權(quán)利要求來(lái)限定本發(fā)明的范圍。I.綜述本方法描述了一種基于實(shí)踐的、抗高血壓藥藥理治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，且在一個(gè)特定方面，在至少包括55％非裔美國(guó)人(黑人)的40,000名高血壓高?；颊咧心懝檀冀档汀？垢哐獕核幵囼?yàn)的目的是要確定致命性冠心病(CHD)和非致命性心肌梗塞的聯(lián)合發(fā)病率在利尿劑(氯噻酮)治療和三種抗高血壓藥—鈣拮抗藥(氨氯地平)、ACE抑制劑(賴諾普利)和腎上腺素能阻斷劑—藥理治療之間是否有差異(NHLBI已于2000年1月24日接受終止抗高血壓藥試驗(yàn)多沙唑嗪的建議，請(qǐng)參考JAMA.2000；2831967-1975)。鑒于已知的抗高血壓藥治療在減少中風(fēng)、降低心血管疾病的總發(fā)病率和死亡率以及總死亡率中的作用，抗高血壓藥試驗(yàn)將不包括安慰劑或未治療的對(duì)照組。降低膽固醇試驗(yàn)的目的是要確定與接受“有效護(hù)理”的對(duì)照組相比，接受3-羥基甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑普伐他汀的血液膽固醇中度過(guò)多的、年齡為55歲或以上的男性和女性的血清膽固醇水平降低是否將降低所有死因的死亡率。這兩種試驗(yàn)的第二目的是要比較它們各自的治療方案對(duì)心血管疾病死亡率、主要發(fā)病率、健康花費(fèi)和與健康有關(guān)的生活質(zhì)量的作用。抗高血壓藥試驗(yàn)的第二目的是要比較各種治療對(duì)總死亡率和高血壓相關(guān)主要發(fā)病率(如左心室肥大和進(jìn)行性腎功能不全的發(fā)病率和消退)的作用。還要在關(guān)鍵組(年齡超過(guò)65歲、女性、非裔美國(guó)人、II型糖尿病)中研究抗高血壓方案對(duì)上述第一和第二結(jié)果的作用。體脂降低試驗(yàn)的第二目的是要研究HMGCoA還原酶抑制劑對(duì)年齡為55歲或以上的男性和女性的長(zhǎng)期安全性(尤其當(dāng)提到非心血管疾病造成的死亡率時(shí))，體脂降低對(duì)癌癥發(fā)病率和死亡率的作用，以及體脂降低對(duì)致命性CHD和非致命性心肌梗塞的組合發(fā)病率(尤其是在年齡超過(guò)65、女性、非裔美國(guó)人、II型糖尿病的關(guān)鍵組中)。同時(shí)，由于這一試驗(yàn)不是盲目性的，心肌梗塞的發(fā)生(基于ECG兩年研究中發(fā)現(xiàn)的集中編碼的變化)將被視為終點(diǎn)。平均試驗(yàn)期預(yù)計(jì)為6.0年，其范圍從4.2年(對(duì)于進(jìn)入的最后一名患者)到8年(對(duì)于進(jìn)入的第一名患者)。為使抗高血壓藥試驗(yàn)主要假設(shè)(即比較利尿劑的各個(gè)藥物方案)的統(tǒng)計(jì)效力(statisticalpower)最大，其利尿劑臂的患者人數(shù)將是其其它三個(gè)臂人數(shù)的1.7倍(表I.1)。估計(jì)ALLHAT參與者中將有一半被隨機(jī)分配到這兩個(gè)試驗(yàn)，而另一半將僅被隨機(jī)分配到抗高血壓藥試驗(yàn)。表I.1ALLHAT的設(shè)計(jì)*NHLBI已于2000年1月24日接受終止抗高血壓藥試驗(yàn)多沙唑嗪臂的建議，請(qǐng)參考JAMA.2000；2831967-1975由于在傳統(tǒng)的雇用獨(dú)立經(jīng)營(yíng)的診所而進(jìn)行臨床試驗(yàn)的模式中加入這么多患者在花費(fèi)上是不允許的，因此本試驗(yàn)將采用有組織的模式，將患者分布在大約600家主要的護(hù)理和高血壓醫(yī)療機(jī)構(gòu)、診所和健康中心，其中每個(gè)地方平均提供67名患者。VeteransAffairs(VA)高血壓臨床機(jī)構(gòu)包括約70家診所，它們提供了約20％的研究患者。形式將最小程度地被保留，并需要使用一些不被用于日常患者護(hù)理的臨床步驟。II.背景和原理A.抗高血壓藥試驗(yàn)1)高血壓和冠心病(CHD)估計(jì)美國(guó)有5千萬(wàn)人患有高血壓(收縮壓，SBP，≥140mmHg和/或舒張壓，DBP，≥90mmHg)或接受抗高血壓藥藥物治療。在1983年有2千3百萬(wàn)人服用抗高血壓藥[1]。在美國(guó)，1986年用于治療高血壓的非臥床護(hù)理花費(fèi)估計(jì)達(dá)到75億美元[2]。這些費(fèi)用中大部分被用于購(gòu)買藥物，鑒于需要治療的患者的數(shù)目，這將帶來(lái)相當(dāng)大的經(jīng)濟(jì)問(wèn)題。假設(shè)所有其它因素都保持不變，每名患者每年在藥物上的花費(fèi)從100美元提高到500美元，則治療2千5百萬(wàn)患者所需的費(fèi)用將上升到100億美元。盡管已知高血壓與CHD的病因?qū)W關(guān)系，但是在眾多中年患者中進(jìn)行的用于緩解高血壓(DBP90-114mmHg)的大量隨機(jī)臨床試驗(yàn)無(wú)法證明抗高血壓藥物治療可降低CHD死亡或非致命性心肌梗塞的發(fā)生。在這樣的9個(gè)主要采用噻嗪類利尿劑并包括超過(guò)43,000名受試者的試驗(yàn)的總結(jié)果中，有效率為9％，其置信限為95％，這與19％的有益表現(xiàn)或1％的不利表現(xiàn)相一致[3]。與最大預(yù)測(cè)效果相比，對(duì)相同的BP差異，來(lái)自流行病學(xué)數(shù)據(jù)所觀察到的對(duì)CHD的治療效果約為23％。相反，在這些試驗(yàn)中所觀察到的對(duì)中風(fēng)的有益效果為36％，這與由流行病學(xué)數(shù)據(jù)得到的預(yù)測(cè)幾乎一致[4]。最近對(duì)包括所有高血壓水平的14個(gè)試驗(yàn)的概述[5]估計(jì)可能有較大效果(有效率14％，置信區(qū)間95％，4-22％)。由于這些概述未包括在年齡較大的受試者中進(jìn)行的試驗(yàn)的強(qiáng)烈陽(yáng)性結(jié)果，尤其是大齡程序中的收縮期高血壓(SHEP)，其中基于利尿劑的治療使中風(fēng)發(fā)病率降低了36％同時(shí)使主要CHD事件的發(fā)病率降低了27％(置信區(qū)間95％，4-43％)，故而有理由懷疑這高估了有效率[6]。用來(lái)證明預(yù)期程度的CHD減輕的以前試驗(yàn)失敗的一個(gè)解釋是，所研究的藥物尤其是利尿劑的不良作用可能抵消潛在的降低血壓的作用。這些不良作用包括利尿劑導(dǎo)致的低鉀血癥、低鎂血癥、高尿酸血癥、高脂血癥、高血糖癥、胰島素敏感度受損以及心室異位活性可能增加[6，7]。估計(jì)利尿劑導(dǎo)致的總膽固醇升高約為4％，且在LDL膽固醇中高達(dá)10％[7]，盡管長(zhǎng)期治療可減弱這種作用[5]。這類血脂升高將足以(如果不是持續(xù)性的話)抵消血壓降低為CHD帶來(lái)的益處。2)新種類的抗高血壓藥在八十年代早期研制了兩類新的抗高血壓藥—鈣拮抗藥和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，且它們被批準(zhǔn)用于慢性抗高血壓藥治療。這些藥劑比傳統(tǒng)藥物如利尿劑和β-阻斷劑要貴得多，但除了費(fèi)用增加外，它們的作用也有限(如較大的功效或較少的副作用)[2]。第四屆全國(guó)高血壓檢測(cè)、評(píng)定和治療聯(lián)合委員會(huì)(JNC，JointNationalCommitteeonDetection，Evaluation，andTreatmentofHighBloodPressure)推薦將β-阻斷劑、鈣拮抗藥、ACE抑制劑和利尿劑作為同等可接受的首選治療[9]。在50％或更多輕度高血壓患者中發(fā)現(xiàn)所有單獨(dú)施用這四類藥物都可控制舒張壓。第五屆JNC報(bào)告[10]重新考慮了對(duì)首選治療藥物的選擇并推薦將利尿劑和β-阻斷劑作為優(yōu)選藥劑。此外，JNC-V加入了α腎上腺素能阻斷劑以及同時(shí)具有α和β阻斷作用的藥物作為首選治療藥物。在這些藥物種類中，在大范圍的長(zhǎng)期高血壓臨床試驗(yàn)中只將β-阻斷劑與利尿劑進(jìn)行了直接比較。在1985-86年在歐洲完成的三個(gè)這種試驗(yàn)顯示在基于利尿劑和β-阻斷劑的治療方案中對(duì)發(fā)病率和死亡率的影響大致相同。對(duì)這些試驗(yàn)綜合分析顯示β-阻斷劑的CHD死亡率較低，為6％(置信區(qū)間95％，-10％--+22％)[11]。這些數(shù)據(jù)與最近醫(yī)療研究委員會(huì)(MRC，MedicalResearchCouncil)在年長(zhǎng)患者中進(jìn)行的試驗(yàn)相反，其中，與用β-阻斷劑(阿替洛爾)或安慰劑治療的患者相比(都約為45％)，用噻嗪類利尿劑治療的患者的CHD率明顯較低。其它數(shù)據(jù)顯示，鈣阻斷劑可抑制兔模型中動(dòng)脈粥樣硬化損傷的發(fā)展，但發(fā)病率和死亡率的試驗(yàn)數(shù)據(jù)不一致。一項(xiàng)在后MI患者中進(jìn)行的地爾硫卓試驗(yàn)顯示了在無(wú)低射血分?jǐn)?shù)的患者中具有效果，但綜合用鈣阻斷劑進(jìn)行的所有后MI試驗(yàn)的結(jié)論發(fā)現(xiàn)死亡率上升6％(-4％--+18％)[12]。包括在心絞痛或心肌梗塞患者中進(jìn)行的另外三個(gè)試驗(yàn)的新結(jié)論表明了這些藥劑更好的結(jié)果，即與二氫吡啶鈣阻斷劑相比它可降低心率[13]。在高血壓患者中進(jìn)行的其它試驗(yàn)顯示用鈣阻斷劑治療后左心室質(zhì)量減少[14]。在ACE抑制劑中，7種得到許可的藥物中至少有三種據(jù)報(bào)道可減輕左心室肥大[15]。ACE抑制劑同時(shí)降低了嚴(yán)重和輕微心力衰竭的死亡率[16]，同時(shí)降低了無(wú)癥狀的左心室功能障礙的發(fā)病率，其中包括CHD[17]。提及對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的作用，Chobanian及其同事報(bào)道了在Watanabe兔模型中防止冠心病損傷[18]，這可能是由于對(duì)血管壁的細(xì)胞增殖作用造成的。已知一些α-阻斷劑對(duì)脂肪，尤其是LDL膽固醇有良好的作用[19，20]。一些研究還發(fā)現(xiàn)了胰島素耐受性得到改善[21，22]，該發(fā)現(xiàn)與II型糖尿病患者尤其相關(guān)。還有證據(jù)表明這些藥劑可緩解左心室肥大和血小板的聚集能力，并刺激組織纖溶酶原激活劑[23-27]。只有兩個(gè)長(zhǎng)期隨機(jī)試驗(yàn)比較了所有這些藥物類型的代表藥物由VA合作研究小組對(duì)抗高血壓藥進(jìn)行的為期一年的試驗(yàn)[28]以及為期4.4年的輕微高血壓治療的研究(TOMHS)[19]。盡管這些試驗(yàn)報(bào)道了BP控制、副作用、生活質(zhì)量、生化作用和靶器官的變化的一些差異，但這些差異不足以成為一些藥物好而其它藥物不好的證據(jù)。由在人類和動(dòng)物模型中進(jìn)行的大量研究得到的數(shù)據(jù)顯示，新的藥物在治療高血壓時(shí)要好于、等于或差于標(biāo)準(zhǔn)藥物。英國(guó)高血壓協(xié)會(huì)(BritishHypertensionSociety)的一項(xiàng)報(bào)告稱″我們因此可得出結(jié)論，β-阻斷劑或利尿劑都是可接受的首選治療藥物…不幸的是…大范圍的試驗(yàn)還未采用新的抗高血壓藥，如鈣拮抗藥和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。因此沒(méi)有這些廣泛使用的藥物的比較數(shù)據(jù)，且我們迫切需要大范圍的比較試驗(yàn)來(lái)獲知這些藥劑的作用[29]。″美國(guó)研究者也得出了類似的結(jié)論[30-32]。3)在非裔美國(guó)人中比較抗高血壓藥的重要性較之白種人，高血壓在非裔美國(guó)人中更加常見(jiàn)，且其后遺癥更加頻繁且嚴(yán)重。在第二次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查(NHANESII)中，在25-74歲的非裔美國(guó)人中高血壓的患病率為51％，而白種人僅為40％[33]。非裔美國(guó)人中繼高血壓之后發(fā)生的末期腎病的發(fā)病率幾乎比患有高血壓的白種人高8倍[34]。據(jù)報(bào)道，患有高血壓的非裔美國(guó)人左心室肥大、中風(fēng)、和中風(fēng)而死的風(fēng)險(xiǎn)也更大。對(duì)于這些差異的解釋有，糖尿病等共存疾病在非裔美國(guó)人中的患病率較高，而他們接受的醫(yī)療護(hù)理較少。假設(shè)治療可有效降低高血壓相關(guān)心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，則接受較少護(hù)理的群體患上這些并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)將不成比例地升高。在這些人中，尤其是那些社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位(SES)較低的人，藥物治療的費(fèi)用成了他們選擇并維持治療最關(guān)鍵的考慮因素。因此，現(xiàn)在這種使用更加昂貴的藥物的趨勢(shì)愈發(fā)可能成為低SES群體治療的障礙，他們以非裔美國(guó)人為代表，而非裔美國(guó)人患高血壓相關(guān)疾病的可能性更大。如果利尿劑等較便宜的藥物在預(yù)防高血壓并發(fā)癥方面的作用與其它現(xiàn)有藥物相同，則低SES的非裔美國(guó)人則更可能從中受益。如果較便宜的藥物功效較弱，則低SES的非裔美國(guó)人更可能出現(xiàn)這種結(jié)果，因?yàn)樗麄冓呄蛴诮邮茌^便宜的藥物或者根本就不使用藥物。在任何一種情況下，假設(shè)非裔美國(guó)人相對(duì)缺乏臨床治療信息，他們應(yīng)該在試驗(yàn)中占較大比例，這樣試驗(yàn)結(jié)果便可直接用于他們。出于這些原因，該試驗(yàn)人群中有至少55％非裔美國(guó)人。B.膽固醇降低試驗(yàn)1)膽固醇和冠心病在人類和所選擇的動(dòng)物模型中通過(guò)觀測(cè)流行病學(xué)研究、代謝、病理學(xué)和遺傳學(xué)研究并通過(guò)隨機(jī)臨床試驗(yàn)建立了膽固醇，尤其是與低密度脂蛋白(LDL)組分相關(guān)的膽固醇的循環(huán)水平，該水平是冠心病(CHD)是主要病因[35]。主要在患有高膽固醇血癥或建立CHD的中年男性中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)證明，LDL-膽固醇水平降低將使CHD發(fā)病率降低[36-41]。膽固醇降低在老年男性中的功效的試驗(yàn)證據(jù)僅限于分析較小臨床實(shí)驗(yàn)組，同時(shí)缺乏任何年齡的女性的試驗(yàn)證據(jù)。由于臨床數(shù)據(jù)少，國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃(NCEP，NationalCholesterolEducationProgram)使專家組在“關(guān)于檢測(cè)、評(píng)定和治療成人血液膽固醇過(guò)高方面”根據(jù)他們?cè)?987年提出的早期方針進(jìn)行判斷提供了更大空間[42]。將NCEP的方針用于老年男性和女性的不確定性是公眾健康的該注意的結(jié)果。心肌梗塞會(huì)對(duì)中年人的生活和生產(chǎn)力造成悲劇影響，但在美國(guó)所有死于CHD的人中有80％以上年齡超過(guò)65歲[43]。所有65歲以上人口中女性超過(guò)60％，該年齡組中CHD主要發(fā)生在女性身上。在1989年，CHD造成幾乎400,000人死亡，且該年齡組中每年的直接健康護(hù)理花費(fèi)為144億美元。隨著“出生高峰”這代人年齡的增長(zhǎng)以及壽命增加改變了美國(guó)人口的年齡分布，在未來(lái)40年中預(yù)計(jì)這些數(shù)據(jù)還將上升。盡管膽固醇水平升高與CHD之間關(guān)系的證據(jù)是強(qiáng)有力且一致的，但臨床試驗(yàn)[44，45]還未證明膽固醇降低可降低總死亡率。此外，觀測(cè)研究[46]顯示了膽固醇和死亡率之間的U形關(guān)系，即膽固醇水平低于160mg/dl和高于240mg/dl的人的死亡率高于膽固醇水平在160-240mg/dl之間的人。在膽固醇水平最低的人中，出血性中風(fēng)、某些癌癥以及呼吸和消化疾病是造成死亡的其它原因[46]。此外，在高膽固醇血癥患者中進(jìn)行的隨機(jī)初步預(yù)防試驗(yàn)中，由于外傷相關(guān)死亡率升高，中等(藥物誘導(dǎo))膽固醇水平降低導(dǎo)致的CHD死亡率降低被抵消[44]。盡管觀察到一些令人滿意的試驗(yàn)后趨勢(shì)，但是未用合適的統(tǒng)計(jì)效力來(lái)設(shè)計(jì)這些試驗(yàn)以得出治療期的總死亡率[45，47]。還需要更多更有效的臨床試驗(yàn)來(lái)證明這一結(jié)果。2)老年人和非裔美國(guó)人的膽固醇盡管可觀測(cè)的研究顯示臨床試驗(yàn)結(jié)果可適用于膽固醇水平較低的男性，并適用于女性，這些研究中膽固醇水平的預(yù)測(cè)能力隨年齡增加而減小[48-51]。對(duì)21名男性和13名女性的綜合分析顯示，當(dāng)年齡在65歲以上時(shí)CHD風(fēng)險(xiǎn)降低與較低的血液膽固醇水平有關(guān)，盡管考慮到研究中的變數(shù)，65歲以下男性中的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性至少可能為60％[50]。然而，這種與衰老有關(guān)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的明顯減小可能比同時(shí)由于CHD死亡和心肌梗塞的絕對(duì)發(fā)病率增加帶來(lái)的補(bǔ)償要高[51]。因此在老年人中不能忽視潛在的膽固醇水平降低的公共健康價(jià)值。這一未回答的問(wèn)題是，當(dāng)在相對(duì)較大年齡開(kāi)始降低膽固醇的治療時(shí)實(shí)際可將這些“有貢獻(xiàn)的”CHD事件阻止到什么程度。盡管與非少數(shù)民族人口相比，非裔美國(guó)人的LDL-膽固醇水平較低而HDL-膽固醇水平較高，但高膽固醇血癥仍是非裔美國(guó)人的主要問(wèn)題，尤其是在患有肥胖癥和糖尿病的女性中。在1976-80年，大約有23％的25-74歲的非裔美國(guó)男性和女性的血清膽固醇水平出于高危狀態(tài)[33]，在這些人中降低膽固醇水平預(yù)計(jì)可降低CHD的死亡率和發(fā)病率。上述膽固醇降低試驗(yàn)僅包括少數(shù)非裔美國(guó)人受試者。所以關(guān)于膽固醇水平降低將使非裔美國(guó)人和白人的CHD產(chǎn)生類似降低的假設(shè)是還沒(méi)有得到證實(shí)。3)在老年男性和女性中使用HMGCoA還原酶抑制劑由于所用藥物的功效和可接受性有限，許多先前的在中年男性中降低膽固醇的臨床試驗(yàn)的說(shuō)服力被削弱。然而，自從1987年9月洛伐他汀(第一種HMGCoA還原酶抑制劑)被FDA批準(zhǔn)之后，它被越來(lái)越廣泛地應(yīng)用，且它在所有年齡的患者中都是有效的且可得到良好的耐受[52-55]。兩個(gè)小的血管造影試驗(yàn)證實(shí)洛伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有良好效果[56，57]。另外兩種HMGCoA還原酶抑制劑普伐他汀和辛伐他汀也于1991年晚期被FDA批準(zhǔn)；在其它國(guó)家它們也都被使用數(shù)年。FDA現(xiàn)在正在考慮批準(zhǔn)第四種HMGCoA還原酶抑制劑氟伐他汀。迄今為止很少觀察到這些藥物具有副作用。1990年EXCEL對(duì)洛伐他丁的研究報(bào)道中未出現(xiàn)不良晶狀體變化[55]，這促使FDA從產(chǎn)品標(biāo)簽上除去每年進(jìn)行縫燈(slitlamp)檢查的要求。在1-2％的接受這些藥物的患者中觀察到血清轉(zhuǎn)氨酶水平顯著但可逆的無(wú)癥狀的升高。據(jù)報(bào)道，HMGCoA還原酶抑制劑最嚴(yán)重的副作用是肌炎，在極少數(shù)情況下還會(huì)發(fā)展成橫紋肌溶解和腎衰竭，且同時(shí)使用其它潛在的細(xì)胞毒性(myotoxic)藥物(免疫抑制藥、貝特類藥物等)以及腎功能受損將加強(qiáng)這一結(jié)果。然而，在沒(méi)有這些因素時(shí)肌炎的發(fā)病率非常低，且在低劑量時(shí)不會(huì)明顯高于安慰劑的發(fā)病率。盡管HMGCoA還原酶抑制劑可加強(qiáng)抗凝血藥的效果，但還未報(bào)道在ALLHAT中使用抗高血壓藥會(huì)產(chǎn)生明顯的臨床反應(yīng)?？傊捎谒鼈兊墓π?、易于施用、毒性低以及與大多數(shù)其它藥物都具有相容性，HMGCoA還原酶抑制劑似乎非常適合老年男性和女性使用。它們還將我們關(guān)于降低膽固醇的益處和安全性的認(rèn)識(shí)擴(kuò)大到已有大型臨床試驗(yàn)所得到的膽固醇水平和降低程度。一項(xiàng)在老年人中進(jìn)行的為期兩年的關(guān)于降低膽固醇的初步研究(老年人膽固醇降低計(jì)劃(CRISP，CholesterolReductioninSeniorsProgram))開(kāi)始于1990年7月，在5個(gè)臨床中心進(jìn)行。盡管它采用了傳統(tǒng)的試驗(yàn)?zāi)Ｊ?，即以受到資助的醫(yī)療機(jī)構(gòu)為基礎(chǔ)而不是本試驗(yàn)的基于診所的募集模式，但這項(xiàng)初步研究證實(shí)了在膽固醇降低試驗(yàn)中補(bǔ)充老年人的可行性[58]。在這項(xiàng)初步研究中總共募集了431名65歲的男性和女性，超過(guò)了在10個(gè)月內(nèi)募集400名受試者的目標(biāo)。該初步研究的同齡組(女性占72％，且其中少數(shù)民族占25％)從1992年6月開(kāi)始，以比較洛伐他汀的兩種獨(dú)立劑量方案(每日20mg和40mg)相比安慰劑的順應(yīng)性、安全性和功效。這兩種劑量都可被良好地耐受，在治療1年后的順應(yīng)性為85-90％。用40mg劑量獲得的平均LDL降低(28％)之略為高出20mg劑量的結(jié)果(24％)。對(duì)20mg和40mg劑量還(分別)觀察到HDL膽固醇的少量增加(7％和9％)和甘油三酯的降低(4％和10％)。III.假設(shè)和研究能力A.抗高血壓藥試驗(yàn)部分該試驗(yàn)的第一假設(shè)是在接受(1)鈣拮抗藥(氨氯地平)，(2)ACE抑制劑(賴諾普利)，或(3)α腎上腺素能阻斷劑(多沙唑嗪(NHLBI已于2000年1月24日接受終止抗高血壓藥試驗(yàn)多沙唑嗪臂的建議，請(qǐng)參考JAMA.2000；2831967-1975)作為首選治療的高血壓患者中，致命性CHD和非致命性心肌梗塞的聯(lián)合發(fā)病率將低于采用噻嗪類利尿劑(氯噻酮)作為首選治療的類似血壓程度的對(duì)照。將在年齡在55歲或以上的男性和女性人群中驗(yàn)證這些假設(shè)，除高血壓外，這些人都有至少一種CHD風(fēng)險(xiǎn)因子，且其中至少有55％將是非裔美國(guó)人?；谝韵录俣l件，驗(yàn)證這些假設(shè)的統(tǒng)計(jì)效力約為82.5％1)樣本大小為40,000(大約22,000名男性和18,000名女性)，分布在四個(gè)治療組，如表I.1所示。2)利尿劑組中CHD事件6年的發(fā)病率為7.8％。這個(gè)比率(每年1.35％)是基于Framingham和HDFP(將時(shí)間趨勢(shì)下調(diào)33-50％并將健康志愿者效應(yīng)下調(diào)25％)的試驗(yàn)，并與最近在SHEP中觀察到的比率類似。3)與利尿劑臂相比，三個(gè)非利尿劑治療臂中每個(gè)的CHD事件率都降低20％(在校正非順應(yīng)性和隨訪流失之前，這兩個(gè)因素一起使有效率降低16.3％)。4)采用時(shí)間依賴Markov模型，預(yù)計(jì)每種其它研究藥物和氯噻酮和/或非研究藥物之間的交叉比是頭三年每年為2.75％，而在隨訪的后三年為6％(基于TOMHS)。研究中交叉至少一次的可能性估計(jì)約為24％。(保守性)估計(jì)與非研究藥物相關(guān)的CHD風(fēng)險(xiǎn)與氯噻酮是一樣的。5)在研究結(jié)束時(shí)，由于競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)(非CHD死亡)或隨訪流失，有16.8％的患者(每年有8.6％的人)的CHD狀態(tài)將無(wú)法確定，這是基于Framingham和HDFP(見(jiàn)附錄I)的數(shù)據(jù)。6)在10,000名隨機(jī)抽取進(jìn)行膽固醇降低試驗(yàn)的活性治療臂的患者中CHD事件率減低了25％(在校正非順應(yīng)性和隨訪流失之前)。7)I型誤差＝0.05(兩方面的)。這與對(duì)多重比較進(jìn)行校正后臨界Z值為2.37相一致。對(duì)交叉(#4)和流失(#5)率進(jìn)行更悲觀或樂(lè)觀的估計(jì)預(yù)計(jì)統(tǒng)計(jì)效力在77--86％之間。在附錄I中有關(guān)于這些計(jì)算的其它細(xì)節(jié)。還將估計(jì)關(guān)于隨機(jī)接受氨氯地平、賴諾普利或多沙唑嗪(NHLBI已于2000年1月24日接受終止抗高血壓藥試驗(yàn)多沙唑嗪臂的建議，請(qǐng)參考JAMA.2000；2831967-1975)的患者(相對(duì)于那些接受氯噻酮的患者)的終點(diǎn)后功效的第二假設(shè)(1)總死亡率，(2)組合冠心病(CHD+血運(yùn)重建過(guò)程+住院治療的心絞痛)，(3)中風(fēng)，(4)組合心血管疾病(CHD+中風(fēng)+血運(yùn)重建過(guò)程+心絞痛[住院或治療]+CHF[住院或治療]+周圍動(dòng)脈疾病[住院或門診血運(yùn)重建過(guò)程])，(5)ECG造成的左心室肥大，(6)腎病(包括血清肌酐交互傾斜)和末期腎病(透析或移植)，(7)健康相關(guān)生活質(zhì)量，(8)致命和非致命的癌癥，以及(9)胃腸出血。B.膽固醇降低試驗(yàn)部分(見(jiàn)方法附錄1)該試驗(yàn)的第一假設(shè)是在隨機(jī)分配接受普伐他汀和降膽固醇飲食的上述LDL膽固醇水平在120-189mg/dl之間(已患有CHD的患者在100-129mg/dl之間)的高血壓患者中，所有死因的死亡率將低于那些隨機(jī)分配接受常規(guī)護(hù)理的患者?；谝韵录俣l件，驗(yàn)證這些假設(shè)的統(tǒng)計(jì)效力約為80％1)樣本大小為20,000(大約11,000名男性和9,000名女性)，在普伐他汀和常規(guī)護(hù)理組之間平均分配。2)常規(guī)治療組的6年總發(fā)病率為13.2％(每年2.35％)(基于Framingham、HDFP和SHEP的數(shù)據(jù)(見(jiàn)附錄I)?；谶x出來(lái)為與ALLHAT患者進(jìn)行比較的SHEP參與者高危組的死亡率數(shù)據(jù)，估計(jì)將有40％死于CHD，16％死于其它心血管原因，并有44％死于非心血管原因。3)普伐他汀治療臂的死亡率降低12.5％。該預(yù)測(cè)基于CHD死亡率降低25％而其它心血管疾病的死亡率降低15％，且造成死亡的其它原因不產(chǎn)生影響的假設(shè)。如果假設(shè)對(duì)藥物方案完全配合將使LDL膽固醇水平降低30％，而開(kāi)始時(shí)的平均LDL膽固醇水平為155mg/dl(范圍為120-189mg/dl)，則CHD降低25％，相對(duì)于邏輯回歸系數(shù)為0.0062。為進(jìn)行比較，在356,222名MRFIT(男性)中，總膽固醇對(duì)CHD死亡率的邏輯回歸系數(shù)在所有年齡范圍的組(35-57歲)中為0.0118，而在年齡最大的組(55-57歲)的36,704名男性中為0.0086。從MRFIT數(shù)據(jù)外推提示，ALLHAT中總膽固醇CHD與CHD的系數(shù)可能在0.005和0.006之間。4)″退出″率(從普伐他汀到不接受治療)第一年為5％，隨后所有年份都為2.5％，″加入″率(從未接受治療到接受普伐他汀或類似藥物)每年為2％。估計(jì)這些比率將導(dǎo)致在第6年有15.3％接受普伐他汀的患者退出治療并有10.6％的接受常規(guī)護(hù)理的患者加入治療。注意膽固醇降低試驗(yàn)的效力—該試驗(yàn)(不像抗高血壓藥試驗(yàn))關(guān)注的是膽固醇降低這種一般功效而不是特定藥物或藥物類別的功效—未因從普伐他汀“轉(zhuǎn)換”為產(chǎn)生同樣脂質(zhì)變化的其它方案而減弱。5)無(wú)跟蹤流失。6)抗高血壓藥試驗(yàn)三個(gè)非利尿劑治療臂中每個(gè)臂的死亡率降低了10％。7)I型誤差＝0.05(兩方面的)，這與臨界Z值為1.96相一致。還計(jì)算了對(duì)年死亡率范圍的功效(2.2-2.5％)和對(duì)順應(yīng)性更差的組的功效(在第6年結(jié)束時(shí)的退出和加入率分別為17.8％和12.9％)。估計(jì)這些假設(shè)下的統(tǒng)計(jì)效力在75-82％之間(見(jiàn)附錄I)。第二假設(shè)涉及確定隨機(jī)接受普伐他汀的患者(相對(duì)于那些接受常規(guī)護(hù)理的患者)在終點(diǎn)后的降低(1)CHD死亡和非致命性心肌梗塞的聯(lián)合發(fā)病率，尤其是在某些亞組中，如非裔美國(guó)人、年齡超過(guò)65(原始CRISP假設(shè))、II型糖尿病和女性等，(2)在為期兩年的ECG研究中心肌梗塞發(fā)病率的變化，(3)特定原因造成的死亡率，(4)總的癌癥發(fā)病率和部位特異性癌癥的發(fā)病率；以及(5)健康相關(guān)生活質(zhì)量。研究普伐他汀對(duì)CHD死亡和非致命性心肌梗塞的聯(lián)合發(fā)病率的功效的研究效力估計(jì)為97％，在任何包含10,000名患者的亞組中接近80％(見(jiàn)附錄1)。然而，治療醫(yī)師并不知道它們的患者是接受了普伐他汀或常規(guī)護(hù)理，這將影響非致命性心肌梗塞的臨床診斷的客觀性。為防止這種偏差，還將根據(jù)為期兩年的ECG研究的變化來(lái)評(píng)估非致命性心肌梗塞的發(fā)病率，對(duì)它的評(píng)價(jià)將由不知道患者治療分配的人員來(lái)進(jìn)行。只有得到ECG終點(diǎn)時(shí)定性的類似差異證實(shí)才可確認(rèn)臨床事件中普伐他汀-常規(guī)護(hù)理之間的差異。IV.合格和排除A.抗高血壓藥試驗(yàn)1.年齡/性別55歲或以上的男性和女性。2.醫(yī)療史有病例記載的高血壓史。3.坐位血壓基于患者目前的治療狀態(tài)和在兩次訪問(wèn)時(shí)測(cè)得的坐位血壓進(jìn)行選擇(表IV.1)(a)使用一種或兩種抗高血壓藥至少兩個(gè)月的患者是合格的，該患者的血壓已被采集(大部分血壓測(cè)量值≤160/100mmHg)。接受亞治療劑量是或無(wú)效組合的三種或多種抗高血壓藥的患者以及感覺(jué)在ALLHAT方案中有可能控制的患者經(jīng)主要研究者或他/她的被指派者同意可進(jìn)入試驗(yàn)。(b)對(duì)于未接受治療的患者，必須首先建立對(duì)高血壓的診斷。(操作手冊(cè)中包括關(guān)于高血壓診斷的JNCV標(biāo)準(zhǔn))。未治療或治療小于兩個(gè)月的患者必定會(huì)遇到最低和最高血壓標(biāo)準(zhǔn)，如表IV.1所示。為具有進(jìn)入試驗(yàn)的資格，SBP或DBP的下限以及這兩者的上限必須在至少隔開(kāi)一天的兩個(gè)場(chǎng)合發(fā)生。對(duì)于在訪問(wèn)1或訪問(wèn)2時(shí)未達(dá)到進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)的患者可在晚些時(shí)候重新評(píng)價(jià)其血壓。表IV.1.血壓選擇標(biāo)準(zhǔn)4.至少是以下之一a.以下動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病表現(xiàn)中的一種或多種(i)老年人或未知年齡的心肌梗塞或中風(fēng)(＞6個(gè)月)，(ii)血運(yùn)重建過(guò)程的歷史(既往病史)，(iii)病例記載的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病。這包括但不限于可通過(guò)血管造影術(shù)證明的冠狀血管、外周血管、主動(dòng)脈或頸動(dòng)脈狹窄，多普勒研究或減小的踝臂指數(shù)；可通過(guò)心電圖證明的缺血性心臟病(例如ST-T-波的變化)，超聲電動(dòng)描計(jì)術(shù)，或反射性核素成像；間歇性跛行史；或短暫性腦缺血發(fā)作史。(操作手冊(cè)中給出了動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的表現(xiàn)的更加完整的列表。)b.II型糖尿病[血漿葡萄糖＞140m/dl不是(禁食)或200mg/dl(未禁食)和/或接受胰島素或口服降血糖藥](在過(guò)去兩年中)，c.HDL-膽固醇＜35mg/dl(在過(guò)去5年中的任何兩次測(cè)量)d.在過(guò)去兩年的任何ECG中左心室肥大(以下之一)e.在任何一次超聲心動(dòng)圖上左心室肥大(在過(guò)去兩年)，基于25mm或更厚的組合壁(心室隔膜加后壁)厚度。f.現(xiàn)在抽煙(在過(guò)去30天內(nèi)抽過(guò)煙)。5.排除a.過(guò)去6個(gè)月患有癥狀性MI或中風(fēng)。b.住院或經(jīng)過(guò)治療的癥狀性充血性心力衰竭和/或射血分?jǐn)?shù)＜35％，如果知道的話。c.過(guò)去6個(gè)月內(nèi)心絞痛。(這是指實(shí)際胸痛。如果患者有咽峽炎史而無(wú)胸痛史，即便他/她有使用防止心絞痛藥物的歷史也不必排除在外。見(jiàn)排除5e。)d.已知有腎功能不全(血清肌酐≥2mg/dl)。e.患者由于高血壓以外的原因需要使用利尿劑、鈣拮抗藥、ACE抑制劑或α腎上腺素能阻斷劑。(如果患者因咽峽炎而使用鈣通道阻斷劑，如果安全的話他/她可換用β-阻斷劑來(lái)治療此癥。這樣就不必將其排除。)f.患者需要兩種以上的抗高血壓藥物來(lái)穩(wěn)定血壓(SBP≤160mmHg，DBP≤100mmHg)。使用三種或多種亞治療劑量或無(wú)效自組合的抗高血壓藥物的患者，以及感覺(jué)在ALLHAT方案中有可能控制的患者經(jīng)主要研究者或他/她的被指派者同意可進(jìn)入試驗(yàn)。見(jiàn)IVA3(a)。g.對(duì)任何主要研究藥物敏感或有禁忌癥。h.說(shuō)明順應(yīng)治療方案的可能性低的因素；比如癡呆、在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)有酒精或藥物濫用史、打算搬家或大范圍旅游、或有不遵照指示或接受規(guī)定藥物的歷史。i.可能在研究期間導(dǎo)致非心血管疾病死亡的疾病，如不可治愈的惡性腫瘤。j.在用抗高血壓藥治療期間兩次單獨(dú)測(cè)量的心臟收縮壓超過(guò)180mmHg，或舒張壓超過(guò)110mmHg。k.目前參加其它臨床試驗(yàn)B.膽固醇降低試驗(yàn)1.符合條件并參加抗高血壓藥試驗(yàn)。2.禁食LDL膽固醇120-189mg/dl(已知患有CHD的患者為100-129mg/dl)。這些分隔點(diǎn)，相當(dāng)于大約30-90％在ALLHAT年齡范圍內(nèi)的男性和25-85％在ALLHAT年齡范圍內(nèi)女性，大概占ALLHAT參加者的60％(24,000)，經(jīng)過(guò)拒絕以及其它排除后將留下其中的20,000名。3.禁食甘油三酯水平低于350mg/dl。4.其它排除a.目前使用降脂藥或大劑量(500mg/天)非處方煙酸。合格的患者必須停用降脂藥兩個(gè)月，并在第二次訪問(wèn)時(shí)停同普羅布考一年以上。b.對(duì)HMGCoA還原酶抑制劑的禁忌癥(例如明顯的肝病、正在接受免疫已知治療、已知對(duì)所研究藥物有變態(tài)反應(yīng)或不耐受)。c.已知有未經(jīng)治療的導(dǎo)致高脂血癥的其它原因(例如甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征)。d.ALT比正常上限高出2倍。V.募集ALLHAT的募集主要依靠病歷追蹤(ChartReview)以確定患者是否符合抗高血壓藥試驗(yàn)或這兩個(gè)試驗(yàn)的條件。將在一系列前隨機(jī)(pre-randomization)訪問(wèn)中獲得做出是否符合抗高血壓藥試驗(yàn)的最后決定所需的數(shù)據(jù)，這段時(shí)間通常不超過(guò)兩個(gè)月。這些訪問(wèn)的數(shù)目和頻率取決于患者研究前方案的復(fù)雜性、該方案可降低的血壓以及患者對(duì)膽固醇降低試驗(yàn)的適應(yīng)性和興趣。由于只有被隨機(jī)分配進(jìn)行抗高血壓藥試驗(yàn)的患者才被考慮是否隨機(jī)分配進(jìn)行膽固醇降低試驗(yàn)，所以直到抗高血壓藥試驗(yàn)第一次隨機(jī)訪問(wèn)后(4周)才考慮隨機(jī)分配進(jìn)行后一個(gè)試驗(yàn)。下面描述了確定ALLHAT候選人的各種分組和在一個(gè)或兩個(gè)研究中隨機(jī)分配的步驟。病歷追蹤在每個(gè)診所，患者可能適合ALLHAT的抗高血壓藥部分，這些患者的亞組可能還符合ALLHAT膽固醇降低試驗(yàn)部分的要求，這可通過(guò)病歷追蹤來(lái)確定。應(yīng)該追蹤血壓和抗高血壓藥治療、LDL膽固醇水平(或者如果無(wú)法獲得LDL則可以參考總的膽固醇水平)和降低膽固醇的飲食和/或藥物、其它相關(guān)病史以及患者的可靠性和他們對(duì)以前的規(guī)定治療和順應(yīng)性，以在開(kāi)始訪問(wèn)研究他/她之前確定是否符合研究條件(第IV章)。A.抗高血壓藥試驗(yàn)部分訪問(wèn)1先確定適應(yīng)性和興趣訪問(wèn)1的目的是要得到對(duì)ALLHAT的適應(yīng)性及對(duì)它的興趣并開(kāi)始使患者停止使用任何現(xiàn)有抗高血壓藥物。可以預(yù)計(jì)可通過(guò)病歷追蹤鑒別大部分經(jīng)過(guò)治療的高血壓患者，并且還將了解患者大部分信息(年齡、風(fēng)險(xiǎn)因素狀態(tài)、抗高血壓藥物的數(shù)量等)。研究員將需要完成一頁(yè)問(wèn)卷以記錄所有已經(jīng)遇到的初步的包含和排除標(biāo)準(zhǔn)(第IV章)。病歷追蹤不可獲得或得不到的過(guò)去兩年的任何文件(表示存在左心室肥大的ECG、糖尿病的空腹血糖水平、表明脂類標(biāo)準(zhǔn)的總膽固醇(TC)水平)，或在過(guò)去5年內(nèi)兩次被診斷出HDL的患者的，將被認(rèn)為是患者常規(guī)醫(yī)學(xué)管理的一部分且本研究不會(huì)特別償還。訪問(wèn)1將主要包括獲得第一登記血壓、回答患者關(guān)于研究的問(wèn)題、以及如果必要的話通過(guò)抗高血壓藥預(yù)研究得到患者開(kāi)始進(jìn)行研究的許可。下面將包括回收抗高血壓藥的建議。如果可安全更換患者的抗高血壓藥則參與者可直接進(jìn)入訪問(wèn)2。訪問(wèn)1和2可分隔至少1天，但不必連續(xù)進(jìn)行。對(duì)于未接受治療的患者，必須建立根據(jù)JNCV標(biāo)準(zhǔn)對(duì)高血壓的診斷。一旦完成這個(gè)步驟，那些SBP≥140mmHg和/或DBP≥90mmHg的患者以及那些SBP和DBP分別不超過(guò)180和110mmHg的患者(見(jiàn)表IV.1)也可進(jìn)入ALLHAT。對(duì)于在第一次去診所就被發(fā)現(xiàn)血壓升高的新患者，在此最初的訪問(wèn)可被作為ALLHAT的訪問(wèn)1，只要進(jìn)行了確定能否進(jìn)行研究所需的任何其它評(píng)價(jià)(未使用任何研究成本)。從預(yù)研究藥物方案中排除降壓過(guò)程可簡(jiǎn)化該患者隨后的過(guò)程。降壓訪問(wèn)不是所有接受抗高血壓藥治療的患者都需要降壓訪問(wèn)。通常，以下類型的抗高血壓藥可直接停藥1.利尿劑如果患者出現(xiàn)顯著的水腫和/或明顯覺(jué)得呼吸困難(呼吸急促，在夜里或在運(yùn)動(dòng)時(shí))則他/她需要與醫(yī)生聯(lián)系。2.利血平。3.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。4.鈣通道阻斷劑。5.血管擴(kuò)張藥(例如肼屈嗪)。6.α1-阻斷劑(例如哌唑嗪)。如果患者服用的藥量大于常規(guī)起始劑量時(shí)以下種類的藥物需要逐漸停藥1.中樞神經(jīng)激動(dòng)劑(例如，口服可樂(lè)定或甲基多巴)—停藥期為1-2周2.β-腎上腺素能阻斷劑(例如，普萘洛爾或阿替洛爾)—停藥期為2周以上為預(yù)防而接受β-阻斷劑的后心肌梗塞患者不必停止治療。偶爾也有這種情況，即根據(jù)醫(yī)生的判斷，優(yōu)選近距離監(jiān)視或長(zhǎng)期停藥。在其它患有心血管疾病的患者中停止使用抗高血壓藥時(shí)需特別護(hù)理。收縮壓超過(guò)180mmHg或舒張壓超過(guò)110mmHg的患者應(yīng)在幾天內(nèi)重測(cè)血壓。如果血壓仍高于180/110，則該患者不能進(jìn)行抗高血壓藥試驗(yàn)。訪問(wèn)2隨機(jī)化過(guò)程滿足ALLHAT所有標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)過(guò)研究員審定的患者可安全停用所有以前的抗高血壓藥物并被隨機(jī)分配到四個(gè)ALLHAT治療臂之一中，得到他們的同意之后便可進(jìn)入訪問(wèn)2的研究。這次訪問(wèn)通常在訪問(wèn)1后1天-12周內(nèi)進(jìn)行，這取決于預(yù)研究治療降低血壓所需時(shí)間的長(zhǎng)度。最初不服用藥物或用一種藥物便可良好控制血壓的患者在訪問(wèn)1后被隨機(jī)分配，而其它患者在完成訪問(wèn)2之前需要較長(zhǎng)的降壓過(guò)程(通常少于3個(gè)月)。更長(zhǎng)的降壓過(guò)程被阻止(盡管沒(méi)有禁止)，這是因?yàn)樵S多不能立即停止他們的預(yù)研究過(guò)程的患者也更難在試驗(yàn)中保持簡(jiǎn)單的方案。研究者將與臨床試驗(yàn)中心電話聯(lián)系以了解每個(gè)滿足訪問(wèn)2所有適應(yīng)性要求的患者的情況，包括簽訂的承諾書(consentform)。臨床試驗(yàn)中心將核對(duì)適應(yīng)性并為該患者分配一個(gè)研究編號(hào)和一個(gè)藥瓶編號(hào)，該藥瓶編號(hào)與(1)氯噻酮，(2)氨氯地平，(3)賴諾普利，或(4)多沙唑嗪(NHLBI已于2000年1月24日接受終止抗高血壓藥試驗(yàn)多沙唑嗪臂的建議，請(qǐng)參考JAMA.2000；2831967-1975)對(duì)應(yīng)。研究員和患者都不知道治療的分配情況。在這次訪問(wèn)中將得到每位隨機(jī)分配的患者的靜息ECG、血清葡萄糖、血清鉀和肌酐、禁食脂質(zhì)曲線和ALT。每個(gè)隨機(jī)分配的患者將提供他/她對(duì)指定研究藥物的起始劑量，并將在4周后返回第一劑量水平(訪問(wèn)3)(參見(jiàn)第VI部分)。所有隨機(jī)分配的患者將得到合適的衛(wèi)生建議(限制鈉和酒精、停止吸煙、鍛煉、如果超重的話限制卡路里)，這是試驗(yàn)過(guò)程中所需要的。B.膽固醇降低試驗(yàn)部分訪問(wèn)1對(duì)適應(yīng)性和興趣的最初測(cè)定滿足訪問(wèn)1關(guān)于抗高血壓藥試驗(yàn)部分所有適應(yīng)性要求(見(jiàn)上文)和/或同意從預(yù)研究抗高血壓藥開(kāi)始降低血壓的患者也應(yīng)被告知進(jìn)行ALLHAT的降膽固醇試驗(yàn)部分。那些對(duì)該試驗(yàn)部分可能有興趣且在訪問(wèn)1前兩個(gè)月未用降脂藥(包括每天攝入超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)500mg或更多的煙酸)將作為該試驗(yàn)的潛在候選人。在訪問(wèn)1之前1年服用普羅布考的患者不符合ALLHAT對(duì)這部分的要求。訪問(wèn)2測(cè)定禁食LDL(隨機(jī)分配到抗高血壓藥試驗(yàn)部分)將得到以下患者的禁食脂質(zhì)含量(總膽固醇、甘油三酯、HDL-膽固醇、計(jì)算得到的LDL-膽固醇)和血清ALT符合標(biāo)準(zhǔn)并被隨機(jī)分配到ALLHAT抗高血壓藥試驗(yàn)部分的患者。未禁食至少9個(gè)小時(shí)(最好12小時(shí))的患者將在訪問(wèn)2后一周內(nèi)重新測(cè)量。如果需要重新測(cè)量禁食脂質(zhì)，則這將被認(rèn)為是訪問(wèn)2的一部分。訪問(wèn)3或4隨機(jī)化在訪問(wèn)2時(shí)禁食LDL-C在120-189mg/dl之間(對(duì)于已知患有CHD的患者為100-129mg/dl之間)同時(shí)禁食TG≤350mg/dl的患者將被電話通知他們可進(jìn)行膽固醇降低試驗(yàn)部分并被通知進(jìn)行禁食以進(jìn)行訪問(wèn)3。如果他們?cè)谠L問(wèn)3時(shí)簽署了參加該ALLHAT部分的承諾書，則研究員將電話通知臨床試驗(yàn)中心追蹤脂質(zhì)降低部分的包含和排除標(biāo)準(zhǔn)并將接到將患者隨機(jī)分配到進(jìn)行普伐他汀治療或常規(guī)護(hù)理的指令。每個(gè)被隨機(jī)分配到接受普伐他汀治療的患者將得到20mg的片劑并被告知每晚服用兩粒。分配到常規(guī)護(hù)理的患者將不會(huì)得到ALLHAT提供的任何降脂藥。接受常規(guī)護(hù)理的患者和接受普伐他汀的患者將被告知要遵守NCEP步驟1的飲食(脂肪提供的卡路里＜30％，飽和脂肪提供的卡路里＜10％，每天攝入的膽固醇＜300mg)。在這次訪問(wèn)中將得到禁食脂蛋白曲線作為每個(gè)隨機(jī)分派到這個(gè)試驗(yàn)部分的參與者的基線。保持ALLHAT的種族構(gòu)成在臨床診所選擇他們的ALLHAT實(shí)踐之前，部分研究調(diào)查人員將要了解希望參加該研究的非裔美國(guó)人患者大致的比例。將對(duì)臨床診所進(jìn)行選擇以使總的研究人群中至少有55％是非裔美國(guó)人，同時(shí)在研究過(guò)程中臨床試驗(yàn)中心將對(duì)臨床診所進(jìn)行監(jiān)控以確保他們的表現(xiàn)與他們的預(yù)期相符。如果非裔美國(guó)人的總比例明顯低于55％，則指導(dǎo)委員會(huì)將采用補(bǔ)救方案，比如在部分或所有現(xiàn)有臨床診所臨時(shí)停止征集非非裔美國(guó)人患者或增加新的臨臨床診所以改善這種不足。表V.I進(jìn)入兩個(gè)ALLHAT部分的患者概要*對(duì)這些訪問(wèn)未提供單獨(dú)補(bǔ)償。在訪問(wèn)3(1個(gè)月)時(shí)，如果患者被隨機(jī)分配到脂質(zhì)降低部分則提供補(bǔ)償。在訪問(wèn)后的1個(gè)月，除在第1年的3、6、9和12月以及以后每4個(gè)月外，未對(duì)訪問(wèn)者提供補(bǔ)償。**總膽固醇、甘油三酯和HDL膽固醇水平。用Friedewald公式計(jì)算LDL水平。隨機(jī)分配后的訪問(wèn)用陰影表示。VI.抗高血壓藥干涉所有四個(gè)臂(NHLBI已于2000年1月24日接受終止抗高血壓藥試驗(yàn)多沙唑嗪臂的建議，請(qǐng)參考JAMA.2000；2831967-1975)的血壓目標(biāo)是舒張壓＜90mmHg和收縮壓＜140mmHg(這些目標(biāo)是參照第五屆全國(guó)委員會(huì)(FifthJointNationalCommittee)的建議提出的[10]。由于已知的收縮壓和CVD死亡率之間的強(qiáng)流行病學(xué)關(guān)系[59]，JNC設(shè)定的收縮壓目標(biāo)低于SHEP采用的目標(biāo)，即在140和159mmHg之間且平均值為142mmHg)。為實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)而采用的研究藥物的數(shù)量和劑量將受到患者耐受性和臨床判斷的影響，尤其是當(dāng)采用兩種以上藥物方案時(shí)。除了極少數(shù)例外，對(duì)于血壓水平為收縮壓＞160mmHg和/或舒張壓≥100mmHg的患者將加強(qiáng)治療，即便必須加入低劑量的與盲目性步驟1的藥物相同類型的藥物。治療目的是要在首選藥物的最低可行劑量上實(shí)現(xiàn)血壓控制。對(duì)那些采用最大劑量水平的首選藥物無(wú)效的患者可加入二線(標(biāo)簽公開(kāi))藥物。四種(NHLBI已于2000年1月24日接受終止抗高血壓藥試驗(yàn)多沙唑嗪臂的建議，請(qǐng)參考JAMA.2000；2831967-1975)首選藥物中的每一種都在早上給予，每天一次。以下是每種藥物的劑量水平表VI.1首選(盲目的)抗高血壓藥物四種步驟1的藥劑的來(lái)源氯噻酮OgdenBioservices，Inc.，Rockville，iYiaryland；氨氯地平Pfizer，Inc.，NewYork，NewYork；賴諾普利ZenecaPharmaceuticalsGroup，Wilmington，Delaware；以及多沙唑嗪(NHLBI已于2000年1月24日接受終止抗高血壓藥試驗(yàn)多沙唑嗪臂的建議，請(qǐng)參考JAMA.2000；2831967-1975)Pfizer，Inc.，NewYork，NewYork。將隱蔽每種劑量水平的藥物的名稱，但劑量水平本身不隱蔽。最初的劑量水平僅在隨機(jī)分配后第一周內(nèi)采用，以使沙唑嗪(NHLBI已于2000年1月24日接受終止抗高血壓藥試驗(yàn)多沙唑嗪臂的建議，請(qǐng)參考JAMA.2000；2831967-1975)潛在的副作用最小(對(duì)于其它三種藥物，最初的劑量和步驟1的劑量是一樣的)。步驟1的劑量水平應(yīng)從周末開(kāi)始。不需要臨床訪問(wèn)。對(duì)所有患者，如果需要的話至少在第1個(gè)月重新評(píng)價(jià)劑量滴度(訪問(wèn)3)，并在第3個(gè)月重新評(píng)價(jià)一次(訪問(wèn)4)。藥物研究將從最初劑量開(kāi)始，患者通常每隔一個(gè)月回訪一次以了解是否有必要增加劑量。IX.結(jié)果評(píng)定將通過(guò)由研究醫(yī)師在每次隨訪時(shí)完成并且如果有必要的話增加有中期報(bào)告的檢驗(yàn)表證明研究終點(diǎn)的出現(xiàn)。這些診斷將由下述死亡證明、出院摘要和扉頁(yè)加以證實(shí)。以下結(jié)果是可以獲得的并被根據(jù)研究試驗(yàn)制成表格A.死亡(有死亡證明證實(shí))臨床診所的醫(yī)師—研究員將對(duì)以下死亡原因進(jìn)行分類(1)冠心病，(2)其它心血管疾病，(3)腫瘤疾病，(4)其它醫(yī)療原因，或(5)非醫(yī)療原因。將在接近研究終點(diǎn)時(shí)進(jìn)行全國(guó)死亡指數(shù)(NDI，NationalDeathIndex)研究以鑒定并記錄隨訪可能發(fā)生在流失患者中的死亡。由于NDI固有的時(shí)間滯后，還將對(duì)所選擇的參與者進(jìn)行秘密跟蹤。醫(yī)師將被要求報(bào)告研究終點(diǎn)的死亡原因。B.心血管終點(diǎn)1)心肌梗塞(由出院摘要或扉頁(yè)或兩年一次的ECG研究證實(shí))，包括接受溶血栓藥治療的心肌梗塞疑似患者。2)中風(fēng)(由出院摘要或扉頁(yè)證實(shí))。3)充血性心力衰竭a)住院或門診(由出院摘要或扉頁(yè)證實(shí))b)未住院但經(jīng)治療(由終點(diǎn)調(diào)查問(wèn)卷的復(fù)選框證實(shí))4)心絞痛a)住院或門診(i)進(jìn)行或(ii)未進(jìn)行血運(yùn)重建過(guò)程(由出院摘要或扉頁(yè)證實(shí))b)未住院但經(jīng)治療(由終點(diǎn)調(diào)查問(wèn)卷的復(fù)選框證實(shí))5)周圍動(dòng)脈疾病a)住院或門診(i)進(jìn)行或(ii)未進(jìn)行血運(yùn)重建過(guò)程(由出院摘要或扉頁(yè)證實(shí))或門診血運(yùn)重建過(guò)程(由門診記錄證實(shí))b)未住院但經(jīng)治療(由終點(diǎn)調(diào)查問(wèn)卷的復(fù)選框證實(shí))6)左心室肥大(由兩年一次的ECG研究證實(shí))LVH標(biāo)準(zhǔn)基于IV.A.4.d中列出的ECG特別標(biāo)準(zhǔn)并將在臨床診所做出解釋。將在中心重新讀取ECG以指定明尼蘇達(dá)編碼(MinnesotaCodes)。LVH的結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)基于明尼蘇達(dá)編碼。明尼蘇達(dá)編碼中心將采用編碼3-1或3-3來(lái)鑒定普遍性LVH。這些幅度標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定通常被認(rèn)為是″ECG-LVH可能性″，但當(dāng)與任何4-3或更嚴(yán)格的4-代碼，或5-3或更嚴(yán)格的5-代碼組合時(shí)，則將被認(rèn)為是″確診為ECG-LVH″。明尼蘇達(dá)編碼3-1V5或V6的R幅度＞26，或?qū)?lián)I、II、III、aVF中任一的R幅度＞20，或?qū)?lián)aVL的R幅度＞12mm。明尼蘇達(dá)編碼3-3V5或V6的R幅度+V1的S幅度＞35mm，或?qū)?lián)I的R幅度＞15mm但≤20mmin。編碼中心還將用連續(xù)ECG比較記錄附帶ECG-LVH和ECG-LVH的發(fā)展/退化。C.其它終點(diǎn)1)減弱的腎功能(由血清肌酐水平對(duì)時(shí)間連續(xù)測(cè)量的相互斜率證實(shí))2)結(jié)束階段腎病(由慢性透析；腎移植造成)a)住院或門診(由出院摘要或扉頁(yè)證實(shí))b)照門診患者處理(由終點(diǎn)調(diào)查問(wèn)卷的復(fù)選框證實(shí))3)癌癥—部位和類型a)住院或門診(由出院摘要或扉頁(yè)證實(shí))b)照門診患者處理(由終點(diǎn)調(diào)查問(wèn)卷的復(fù)選框證實(shí))4)非致命的事故和企圖自殺a)住院或門診(由出院摘要或扉頁(yè)證實(shí))b)照門診患者處理(由終點(diǎn)調(diào)查問(wèn)卷的復(fù)選框證實(shí))5)胃腸道出血a)通過(guò)健康護(hù)理財(cái)政局(HealthCareFinanceAdministration)和退伍軍人事務(wù)部(DepartmentofVeteransAffairs)的數(shù)據(jù)評(píng)估6)生活質(zhì)量—將用健康狀態(tài)的分類評(píng)定來(lái)評(píng)估與生活質(zhì)量有關(guān)的健康狀況。7)醫(yī)療護(hù)理的利用—將通過(guò)訪問(wèn)收集利用數(shù)據(jù)。將基于其DRG給出每個(gè)利用單元(住院、去診所看病、門診等)的費(fèi)用。此外，將問(wèn)一個(gè)問(wèn)題以確定連續(xù)范圍的生活質(zhì)量以確定根據(jù)質(zhì)量校正的生命年。對(duì)于10％的年齡超過(guò)65歲的患者樣本，將根據(jù)醫(yī)療保險(xiǎn)記錄交叉檢查這些訪問(wèn)數(shù)據(jù)。將要求本研究的研究員對(duì)常規(guī)訪問(wèn)時(shí)或訪問(wèn)之間鑒定的每個(gè)研究終點(diǎn)的出現(xiàn)完成一個(gè)短期終點(diǎn)調(diào)查問(wèn)卷并提交給臨床試驗(yàn)中心。就每個(gè)涉及死亡或住院的終點(diǎn)，研究員還將獲得并提交一份作為診斷依據(jù)的死亡證明或出院摘要或扉頁(yè)。對(duì)于隨機(jī)(10％)住院治療(致命或非致命性的)的心肌梗塞和中風(fēng)亞組，臨床試驗(yàn)中心將需要如附錄I所述的更加詳細(xì)的信息，這樣研究終點(diǎn)委員會(huì)就可評(píng)價(jià)住院階段的ECG和酶水平(就心肌梗塞而言)，以及神經(jīng)科醫(yī)生的報(bào)告和CT和/或MRI報(bào)告(就中風(fēng)而言)并可評(píng)價(jià)出院診斷的準(zhǔn)確性(相對(duì)附錄I的定義)。X.研究機(jī)構(gòu)綜述ALLHAT將采用明顯不同于常規(guī)的支持NHLBI臨床試驗(yàn)的組織結(jié)構(gòu)。該試驗(yàn)將由大量(600名)執(zhí)業(yè)醫(yī)師-研究員進(jìn)行，他們將根據(jù)制訂好的費(fèi)用表給予每個(gè)患者一些補(bǔ)償。退伍軍人(VA)事務(wù)部的高血壓診所希望補(bǔ)充大約20％研究患者。除常規(guī)數(shù)據(jù)處理和監(jiān)控任務(wù)外，臨床試驗(yàn)中心還將負(fù)責(zé)挑選這些醫(yī)師-研究員并支付報(bào)酬、雇用區(qū)域協(xié)調(diào)員以監(jiān)控募集和順應(yīng)性、以及為中心實(shí)驗(yàn)室和ECG編碼中心提供和管理副契約。管理委員會(huì)(SteeringCommittee)將挑選相關(guān)研究領(lǐng)域的專家。下面將給出關(guān)于該試驗(yàn)部分的性質(zhì)和作用的詳細(xì)描述。項(xiàng)目辦公室(ProgramOffice)項(xiàng)目辦公室位于NHLBI，流行病學(xué)和臨床應(yīng)用分部(DivisionofEpidemiologyandClinicalApplications，DECA)和心血管疾病分部(DivisionofHeartandVascularDiseases，DHVD)，將提供并監(jiān)控為研究提供基金的合同，同意為VA臨床診所提供基金并保證IND進(jìn)行研究。主管部門，NHLBI，將任命數(shù)據(jù)和安全監(jiān)控委員會(huì)(DataandSafetyMonitoringBoardand，DSMB)以及管理委員會(huì)的主席和副主席。當(dāng)主管部門，NHLBI，產(chǎn)生后，項(xiàng)目辦公室將任命管理委員會(huì)和其它被認(rèn)為有必要就該研究的過(guò)程或結(jié)果向NHLBI提出建議的委員會(huì)。臨床試驗(yàn)中心臨床試驗(yàn)中心將主要負(fù)責(zé)鑒定參與ALLHAT的合適的醫(yī)療實(shí)踐，根據(jù)制定的費(fèi)用表向每個(gè)隨機(jī)分配并完成研究的患者付費(fèi)，以及編輯、保管并分析研究得出的數(shù)據(jù)。其研究員和工作人員的關(guān)鍵任務(wù)是設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)和監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)質(zhì)量。臨床試驗(yàn)中心的特殊任務(wù)包括1)制定、準(zhǔn)備并散發(fā)研究方案、數(shù)據(jù)表和操作和步驟手冊(cè)。2)任命執(zhí)行醫(yī)師并支付費(fèi)用以提供執(zhí)行該研究的臨床診所。3)任命區(qū)域協(xié)調(diào)員并支付費(fèi)用(見(jiàn)下文)。4)獲得公共考察委員會(huì)(ObtainingInstitutionalReviewBoard，OPRR)對(duì)未經(jīng)保險(xiǎn)的實(shí)踐的許可。5)維持管理委員會(huì)成員的年資金公開(kāi)狀態(tài)以確定興趣的潛在沖突。6)與中心實(shí)驗(yàn)室和ECG編碼中心簽訂副合同以提供研究所需的及時(shí)且標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)量(見(jiàn)第VIII章)7)與藥品流通中心(藥品流通中心)簽訂副合同以獲得研究藥物、將藥物裝瓶、貼標(biāo)簽并分發(fā)給臨床診所。8)監(jiān)控研究部分的表現(xiàn)并給項(xiàng)目辦公室和管理委員會(huì)及時(shí)提供綜合報(bào)告。9)在募集過(guò)程中，監(jiān)控每個(gè)臨床診所非裔美國(guó)人的比例，并在研究的總比例明顯低于55％的目標(biāo)時(shí)推薦合適的校正作用。10)在數(shù)據(jù)和安全監(jiān)控委員會(huì)(DSMB)半年會(huì)時(shí)提供詳細(xì)且最新的研究過(guò)程的統(tǒng)計(jì)報(bào)告(見(jiàn)下文)。11)為搬到新地區(qū)以及無(wú)法繼續(xù)研究的研究參與者維持治療網(wǎng)絡(luò)以便他們能夠訪問(wèn)他們最初的研究醫(yī)師。12)提供邏輯支持(如果需要的話)并記錄研究會(huì)議。13)調(diào)整并管理終點(diǎn)校驗(yàn)。14)在DSMB和管理委員會(huì)推薦的時(shí)間間隔啟動(dòng)對(duì)全國(guó)死亡指數(shù)的研究以建立隨訪流失患者的生活狀態(tài)(見(jiàn)下文)。15)準(zhǔn)備與管理委員會(huì)協(xié)作用的研究手稿。臨床診所將有600家由臨床試驗(yàn)中心指定的獨(dú)立醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與該研究。預(yù)計(jì)一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)(尤其是VA診所、HMO和大規(guī)模的醫(yī)院)將提供大量患者，而一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供的患者將少于100人。預(yù)計(jì)這些醫(yī)療機(jī)構(gòu)中非裔美國(guó)人的比例也不同，但將對(duì)其密切監(jiān)控以確保達(dá)到總體水平為55％的目標(biāo)比例(見(jiàn)第V章)。每個(gè)臨床診所將由制定負(fù)責(zé)執(zhí)行ALLHAT的醫(yī)師監(jiān)督。然而，研究表可由醫(yī)師的助手或護(hù)士或其它指定的有資格的人完成，與醫(yī)療實(shí)踐的內(nèi)部組織一致。在每個(gè)診所，必須有一名關(guān)鍵工作人員被指定為計(jì)劃實(shí)施的主要負(fù)責(zé)人；這個(gè)人將參加主要培訓(xùn)和年會(huì)。臨床試驗(yàn)中心將在受到已經(jīng)完成的、正確的并經(jīng)過(guò)簽署的相關(guān)研究表后為每個(gè)隨機(jī)分配到ALLHAT各個(gè)部分的患者和每個(gè)完成的研究訪問(wèn)支付費(fèi)用。區(qū)域協(xié)調(diào)員區(qū)域協(xié)調(diào)員是在降低高血壓和高血壓治療方面的有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師，他們將處理大約50個(gè)臨床診所各個(gè)中的常規(guī)方案問(wèn)題。在臨床試驗(yàn)中心的指導(dǎo)下，他們將協(xié)助解決與質(zhì)量控制、方案的堅(jiān)持情況、為分配給他們的診所進(jìn)行募集和保留有關(guān)的問(wèn)題。醫(yī)師協(xié)調(diào)員將得到護(hù)士協(xié)調(diào)員的支持并可以選擇參與者以及臨床診所。所有參加研究的VA高血壓診所將由一個(gè)協(xié)調(diào)員監(jiān)督。藥品流通中心藥品流通中心將由臨床試驗(yàn)中心建立以(1)獲得、包裝并分配兩個(gè)ALLHAT部分所需的全部藥物，(2)執(zhí)行隱蔽系統(tǒng)以使每個(gè)研究員或他們的患者無(wú)法區(qū)別四種首選抗高血壓藥(二線抗高血壓藥物不用隱蔽)，和(3)為臨床診所及時(shí)提供所有研究藥物的適當(dāng)支持。管理委員會(huì)管理委員會(huì)將由NHLBI指定，以就研究方案和以后的決策提供關(guān)于不需要訪問(wèn)盲目性數(shù)據(jù)的研究的設(shè)計(jì)和執(zhí)行以及研究結(jié)果的最后分析和公開(kāi)的專家意見(jiàn)。其投票成員將是NHLBI計(jì)劃的官員、臨床試驗(yàn)中心的主要研究員、區(qū)域協(xié)調(diào)員和7-9名在治療高血壓和/或高膽固醇血癥以及關(guān)鍵臨床試驗(yàn)問(wèn)題如募集和堅(jiān)持上有特長(zhǎng)和經(jīng)驗(yàn)的專家。管理委員會(huì)的每個(gè)成員都需要給臨床試驗(yàn)中心提交一份披露財(cái)政狀況的年報(bào)，并且他們自己排除在可從該項(xiàng)研究直接受益的制藥公司或其它公司的股票持有人或常年顧問(wèn)之外。管理委員會(huì)將每年開(kāi)一次會(huì)(在計(jì)劃發(fā)展階段更加頻繁)。將成立執(zhí)行委員會(huì)以在管理委員會(huì)會(huì)議期間監(jiān)視試驗(yàn)操作。執(zhí)行委員會(huì)的組成將包括管理委員會(huì)的主席和副主席以及項(xiàng)目辦公室、臨床試驗(yàn)中心和退伍軍人事務(wù)部的代表。給執(zhí)行委員會(huì)的報(bào)告將包括以下內(nèi)容適應(yīng)性和醫(yī)療護(hù)理、處理、公開(kāi)和輔助研究、科學(xué)和教育計(jì)劃以及終點(diǎn)。每個(gè)內(nèi)容都由項(xiàng)目辦公室、臨床試驗(yàn)中心和管理委員會(huì)負(fù)責(zé)以縱覽試驗(yàn)的各個(gè)方面，包括頻率維持和/或特別處理，如募集、堅(jiān)持、質(zhì)量控制、血壓和脂質(zhì)干涉、實(shí)驗(yàn)室方法、終點(diǎn)確認(rèn)、輔助研究、公開(kāi)，以及召集研究者會(huì)議的年度計(jì)劃。方案追蹤委員會(huì)(ProtocolReviewCommittee)方案追蹤委員會(huì)將負(fù)責(zé)通知NHLBI同意啟動(dòng)研究方案。其成員和主席將由主管部門，NHLBI，任命并至少由7名與該研究無(wú)關(guān)的專家構(gòu)成。當(dāng)研究方案完成后它將在Bethesda開(kāi)會(huì)。會(huì)議將由臨床試驗(yàn)中心的主要研究員(和指定人員)和項(xiàng)目辦公室的人員參加，同時(shí)管理委員會(huì)的主席和副主席將到會(huì)并回答關(guān)于方案的問(wèn)題。數(shù)據(jù)和安全監(jiān)控委員會(huì)(DSMB)DSMB將負(fù)責(zé)監(jiān)控研究的各個(gè)方面，包括那些需要訪問(wèn)盲目性數(shù)據(jù)的研究。DSMB及其主席將由主管部門，NHLBI任命并由至少7名與該研究無(wú)關(guān)的專家構(gòu)成?？赡蹹SMB成員的名單還將擴(kuò)大甚至完全由方案追蹤委員會(huì)演變而來(lái)，它將在DSMB成立之后結(jié)束它的使命。DSMB至少半年開(kāi)一次會(huì)。臨床試驗(yàn)中心的主要研究員和指定的臨床試驗(yàn)中心的人員將參加這些會(huì)議(但不會(huì)投票)，并負(fù)責(zé)準(zhǔn)備和提交關(guān)于研究過(guò)程的最新統(tǒng)計(jì)報(bào)告。這些報(bào)告將包括關(guān)于募集、隨機(jī)分配、堅(jiān)持、血壓水平、血漿脂蛋白、藥物副作用和研究終點(diǎn)的數(shù)據(jù)，以及統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)和DSMB所要求的特殊分析。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人(他將作為DSMB的執(zhí)行秘書)、項(xiàng)目官員和指定的NHLBI人員以及管理委員會(huì)的主席和副主席將在其職權(quán)范圍內(nèi)參加這些會(huì)議。在有效募集階段，DSMB將監(jiān)控募集過(guò)程(尤其是非裔美國(guó)人患者)和參與者在各個(gè)治療臂的隨機(jī)分配，并且，如果未達(dá)到研究設(shè)計(jì)目標(biāo)可在一個(gè)或兩個(gè)研究部分建議進(jìn)行修正(或終止一個(gè)或兩個(gè)研究部分)。當(dāng)要結(jié)束研究有效募集階段時(shí)DSMB將給出建議。研究期間管理委員會(huì)推薦的方案的任何顯著變化都需要得到DSMB的許可。所有投票以簡(jiǎn)單多數(shù)通過(guò)。在研究的任何時(shí)刻，DSMB可在任何以下證據(jù)的基礎(chǔ)上建議終止任一研究部分的任何治療臂1)由該研究或其它研究得到的關(guān)于該研究治療副作用的有力證據(jù)，該副作用足以超過(guò)對(duì)CHD的任何潛在益處并將其停止繼續(xù)用于目標(biāo)人群；2)由該研究或其它研究得到的關(guān)于該研究治療明顯有益效果的有力證據(jù)，這樣就不能用它繼續(xù)否定其它研究組；3)由于募集不充分、順應(yīng)性、藥物反應(yīng)、事件率等原因，在可行性時(shí)間框架內(nèi)成功實(shí)現(xiàn)研究假設(shè)的可能性非常小。DSMB可在任何時(shí)間召集秘密會(huì)議。DSMB的成員、項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和項(xiàng)目官員將參加這些會(huì)議。主管部門，NHLBI將對(duì)是否接受DSMB關(guān)于停止任何試驗(yàn)部分的建議做出最終決定。XI.數(shù)據(jù)管理報(bào)告分布將產(chǎn)生至少5種類型的報(bào)告1)募集報(bào)告對(duì)于抗高血壓藥試驗(yàn)和脂質(zhì)降低試驗(yàn)，診所和區(qū)域至少每周要產(chǎn)生一次這些報(bào)告。這些報(bào)告將被分發(fā)給項(xiàng)目辦公室、管理委員會(huì)和區(qū)域協(xié)調(diào)員。2)其它常規(guī)監(jiān)控報(bào)告包括關(guān)于訪問(wèn)和堅(jiān)持藥物治療、質(zhì)量控制和研究終點(diǎn)記錄的數(shù)據(jù)。診所和區(qū)域至少每周要產(chǎn)生一次這些報(bào)告，同時(shí)這些報(bào)告將被分發(fā)給項(xiàng)目辦公室、管理委員會(huì)和區(qū)域協(xié)調(diào)員。3)關(guān)于臨床使用的報(bào)告，其中包括隨機(jī)分配確認(rèn)報(bào)告、訪問(wèn)計(jì)劃表和備忘、終點(diǎn)記錄報(bào)告以及有限交叉編輯。這些報(bào)告不必每月產(chǎn)生。訪問(wèn)計(jì)劃表將在參與者隨機(jī)分配時(shí)產(chǎn)生，并包括所有研究期間的訪問(wèn)窗口和預(yù)期的特別過(guò)程。報(bào)告和合適的列表將被送到診所，同時(shí)總結(jié)報(bào)告將被送到項(xiàng)目辦公室、管理委員會(huì)和區(qū)域協(xié)調(diào)員。4)管理委員會(huì)報(bào)告將由年度會(huì)議產(chǎn)生，它與常規(guī)募集和監(jiān)控報(bào)告類似。5)數(shù)據(jù)和安全監(jiān)控委員會(huì)報(bào)告將包括抗高血壓藥試驗(yàn)和脂質(zhì)降低試驗(yàn)治療組的募集和監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)。它們還將包括中心實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)和兩年一次的ECG事件數(shù)據(jù)，以及治療組研究終點(diǎn)的總結(jié)報(bào)告。質(zhì)量控制所有臨床診所將要求參加三次區(qū)域培訓(xùn)會(huì)議之一。這些培訓(xùn)會(huì)議將包括研究方案的定位、血壓測(cè)量培訓(xùn)和確證、ECG規(guī)范的定位以及完成和傳遞研究表的培訓(xùn)。周期性的進(jìn)修培訓(xùn)根據(jù)執(zhí)行委員會(huì)的會(huì)議安排而舉行。這些進(jìn)修會(huì)議可包括追蹤正確的血壓測(cè)量過(guò)程或在日常監(jiān)控活動(dòng)中可能發(fā)生的任何問(wèn)題。臨床試驗(yàn)中心將在數(shù)據(jù)進(jìn)入之前評(píng)審所有數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性。任何被發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題將通過(guò)與臨床診所的電話或傳真解決。研究表然后將以雙精度型數(shù)據(jù)錄入。將進(jìn)行有限交叉編輯以鑒別有沒(méi)有遺漏的表格和過(guò)程。非盲目性在一些特殊情況下(例如醫(yī)療意外)，必須告知患者被指定的治療組。將首先詢問(wèn)區(qū)域協(xié)調(diào)員以決定是否停止盲目性試驗(yàn)。如果區(qū)域協(xié)調(diào)員無(wú)法決定，則研究員將試圖聯(lián)系任何其它區(qū)域協(xié)調(diào)員，或臨床試驗(yàn)中心的Davis博士或Goff博士，或NHLBI的Payne博士或Cutler博士，來(lái)討論相關(guān)醫(yī)學(xué)問(wèn)題。如果在醫(yī)學(xué)上是合適的，則將努力維持患者和臨床中心研究員的盲目性。如果區(qū)域協(xié)調(diào)員同意，或者如果研究員堅(jiān)持，研究員應(yīng)該聯(lián)系臨床試驗(yàn)中心以決定可進(jìn)行非盲目性治療。如果出現(xiàn)意外同時(shí)無(wú)法聯(lián)系臨床試驗(yàn)中心，研究員可聯(lián)系中心的非盲目性機(jī)構(gòu)來(lái)執(zhí)行非盲目性治療。當(dāng)認(rèn)為有必要停止盲目性試驗(yàn)時(shí)，必須由臨床研究員以1頁(yè)表格記錄這次事件。這張表格將被轉(zhuǎn)到臨床試驗(yàn)中心并將數(shù)據(jù)錄入患者研究報(bào)告永久保存。停止研究治療如果研究員認(rèn)為由于副作用、其它癥狀、患者要求而有必要使患者停止研究治療，則無(wú)需停止對(duì)患者保密。將首先詢問(wèn)區(qū)域協(xié)調(diào)員以決定是否讓患者停止研究治療。如果區(qū)域協(xié)調(diào)員同意，或者如果研究員堅(jiān)持，研究員應(yīng)該聯(lián)系臨床試驗(yàn)中心以告知他們正在發(fā)生的事情及其原因。償付臨床診所將按人次計(jì)對(duì)每次隨機(jī)分配進(jìn)行抗高血壓藥試驗(yàn)、隨機(jī)分配進(jìn)行脂質(zhì)降低試驗(yàn)、每次方案要求的隨訪和每個(gè)完成的研究終點(diǎn)進(jìn)行補(bǔ)償。這些費(fèi)用由臨床試驗(yàn)中心每月支付一次。為使補(bǔ)償?shù)玫脚鷾?zhǔn)，臨床試驗(yàn)中心必須收到研究表，所有與該表有關(guān)的問(wèn)題都必須回答，且該表必須被錄入研究數(shù)據(jù)庫(kù)。在研究終點(diǎn)情況下，補(bǔ)償將分成幾個(gè)獨(dú)立的部分為研究表本身、死亡證明或出院摘要，以及為其它證明文件(對(duì)于10％需要校驗(yàn)的樣本)。數(shù)據(jù)分析ALLHAT的抗高血壓藥部分的主要終點(diǎn)是致命性和非致命性CHD。主要反應(yīng)變量是隨機(jī)分配后發(fā)展到這種事件的時(shí)間?？ǚ綑z驗(yàn)[60]將用來(lái)比較各個(gè)非利尿劑治療組和利尿劑組?？ǚ綑z驗(yàn)也可用于總死亡率的次要終點(diǎn)，即中風(fēng)、冠心病(CHD+血運(yùn)重建過(guò)程+住院治療的咽峽炎)和心血管疾病(CHD+中風(fēng)+血運(yùn)重建過(guò)程+咽峽炎[住院或門診]+CHF[住院或門診]+周圍動(dòng)脈疾病[住院或門診病人血運(yùn)重建過(guò)程])的組合結(jié)果以及晚期腎病?？ǚ綑z驗(yàn)還可用來(lái)檢測(cè)以下小組在致命性和非致命性CHD治療結(jié)果之間是否存在差異---1)男性和女性，2)≥65歲和＜65歲，3)非裔美國(guó)人，和4)糖尿病和非糖尿病。對(duì)于ECG的LVH結(jié)果，以及健康相關(guān)生活質(zhì)量，采用比例比較來(lái)檢驗(yàn)治療組之間是否存在差異。對(duì)于腎病結(jié)果，將計(jì)算出各個(gè)參與者肌酐斜率的倒數(shù)。將計(jì)算各個(gè)治療組參與者倒數(shù)的重均平均數(shù)，將采用Laird和Ware的縱向模型在組之間比較這些平均數(shù)[61]。ALLHAT脂質(zhì)降低部分的主要終點(diǎn)是總死亡率。主要反應(yīng)變量是隨機(jī)分配到死亡的時(shí)間?？ǚ綑z驗(yàn)將用來(lái)比較指定到脂質(zhì)降低治療的組和指定到非治療的組?？ǚ綑z驗(yàn)也可用于致命和非致命性CHD、致命和非致命性癌癥以及特定原因造成的死亡的次要終點(diǎn)?？ǚ綑z驗(yàn)還可用來(lái)檢測(cè)以下小組在致命性和非致命性CHD治療結(jié)果之間是否存在差異--1)男性和女性，2)≥65歲和＜65歲，3)非裔美國(guó)人，和4)糖尿病和非糖尿病。對(duì)于ECG的MI結(jié)果，以及健康相關(guān)生活質(zhì)量，采用比例比較來(lái)檢驗(yàn)治療組之間是否存在差異。中期監(jiān)控和分析(見(jiàn)方法附錄2)中期監(jiān)控關(guān)注的是患者的攝入—全部攝入以及在臨床中心內(nèi)的攝入、對(duì)方案的堅(jiān)持情況、治療組的基線可比性、根據(jù)事件率估算樣本大小、交叉率、競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)和隨訪流失、不良反應(yīng)數(shù)據(jù)、以及治療對(duì)主要和次要研究結(jié)果的作用。中期分析將與數(shù)據(jù)和安全監(jiān)控委員會(huì)(DSMB)的會(huì)議同時(shí)進(jìn)行。我們建議DSMB使用隨機(jī)縮減來(lái)監(jiān)控高血壓和脂質(zhì)降低研究的治療差異[62，63]。通過(guò)這種方法，假設(shè)當(dāng)前數(shù)據(jù)和對(duì)零假設(shè)(H0)的假設(shè)是真，如果在研究計(jì)劃結(jié)束時(shí)拒絕H0的條件假設(shè)大于或等于一些預(yù)先給定的值γ0，則可考慮終止備擇假設(shè)(Ha)?；蛘撸谔貏e設(shè)計(jì)備擇假設(shè)下，如果拒絕H0的條件假設(shè)小于一些預(yù)先給定的值γa，則可考慮終止零假設(shè)。用這種方法，I類誤差明顯高于α(取決于查看數(shù)據(jù)的次數(shù)、查看的事件和γ0的值)，同時(shí)II類誤差明顯高于β(同樣取決于查看數(shù)據(jù)的次數(shù)、查看的事件和γa的值)。對(duì)γ的選擇將由DSMB決定。這些監(jiān)控過(guò)程應(yīng)該將被作為復(fù)雜和主管決定的指導(dǎo)，每次會(huì)議DSMB考慮繼續(xù)或終止隨機(jī)化分配和/或隨訪時(shí)必須這樣做。高血壓試驗(yàn)在這個(gè)試驗(yàn)中，我們有三個(gè)(NHLBI已于2000年1月24日接受終止抗高血壓藥試驗(yàn)多沙唑嗪臂的建議，請(qǐng)參考JAMA.2000；2831967-1975)感興趣的比較—利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的比較，利尿劑和鈣通道阻斷劑的比較，以及利尿劑和α阻斷劑的比較(NHLBI已于2000年1月24日接受終止抗高血壓藥試驗(yàn)多沙唑嗪臂的建議，請(qǐng)參考JAMA.2000；2831967-1975)。在α＝0.019的Dunnett過(guò)程中，每個(gè)比較都有它自己的監(jiān)控方針。圖1顯示了各個(gè)比較80％的隨機(jī)縮減邊界。查看取決于通知時(shí)間(被記錄的CHD事件的數(shù)目除以預(yù)期CHD事件的數(shù)目)占數(shù)據(jù)和安全監(jiān)控委員會(huì)會(huì)議總時(shí)間的比例。圖1.高血壓試驗(yàn)的監(jiān)控邊界—ACE(或CCB或α-阻斷劑與利尿劑的對(duì)比(NHLBI已于2000年1月24日接受終止抗高血壓藥試驗(yàn)多沙唑嗪臂的建議，請(qǐng)參考JAMA.2000；2831967-1975)。我們還希望使用一項(xiàng)由于缺乏效力而停止試驗(yàn)的規(guī)則以顯示功效。這里我們還打算使用隨機(jī)縮減或條件效力。如果在備擇假設(shè)下條件效力小于10％我們將考慮終止試驗(yàn)。圖1還顯示了這種條件效力的邊界。在高血壓試驗(yàn)中將監(jiān)控總的死亡率。脂質(zhì)降低試驗(yàn)對(duì)于這個(gè)試驗(yàn)，我們將采用與高血壓試驗(yàn)類似的方法，當(dāng)只有一個(gè)比較(總死亡率)，α＝0.05。圖2顯示了監(jiān)控邊界。圖2.脂質(zhì)降低試驗(yàn)的監(jiān)控邊界XII.先驅(qū)階段(VanguardPhase)研究的最初6個(gè)月將包括全范圍試驗(yàn)的先驅(qū)階段。出于隨機(jī)分配600名(總共有40,000名)患者的目的將選擇進(jìn)行20項(xiàng)試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行這個(gè)先驅(qū)階段。先驅(qū)階段的目的包括1.確定在以辦公室為基礎(chǔ)的實(shí)踐和高血壓臨床中募集和隨訪門診高血壓患者的可行性；2.確定符合條件的抗高血壓藥試驗(yàn)的受試者和愿意參加膽固醇降低試驗(yàn)的受試者的比例；3.優(yōu)化募集至少55％非裔美國(guó)人參與者的策略；4.改進(jìn)使門診高血壓患者受試者最大可能遵守抗高血壓藥和膽固醇降低治療方案的方法；5.在基于門診的實(shí)踐中優(yōu)化保留門診高血壓患者受試者的策略；6.在基于門診的實(shí)踐和高血壓臨床中改進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)化終點(diǎn)確證的方法；以及7.得到并優(yōu)化各種操作方法的效力，比如藥物流通、公共考察委員會(huì)的贊同、培訓(xùn)和與區(qū)域協(xié)調(diào)員有關(guān)的活動(dòng)。如果前驅(qū)階段建立了該方法的基本可能性，則將做出任何必要的修改并恢復(fù)其它實(shí)踐，以實(shí)現(xiàn)本研究的募集目的。XIII.參考資料1.Hypertensionprevalenceandthestatusofawareness，treatmentandcontrolintheUnitedStatesFinalreportofthesubcommitteeondefmitionandprevalenceofthe1984JointNationalCommittee.Hypertension1985；7457-468.2.StasonWB.Costandqualitytrade-offsinthetreatmentofhypertension.Hypertension1989；13(SupplI)I-145--1-148.3.MacMahonSW，CutlerJA，F(xiàn)urbergCD，etal.TheeffectsofdrugtreatmentforhypertensiononmorbidityandmortalityfromcardiovasculardiseaseAreviewofrandomizedcontrolledtrials.ProgCardiovascDis1986；XXIX(3，Suppl1)99-119.4.MacMahonS，CutlerJA，StamlerJ.AntihypertensivedrugtreatmentPotential，expected，andobservedeffectsonvasculardisease.Hypertension1990；335827-838.5.CollinsR，PetoR，MacMahonS，etal.Bloodpressure，stroke，andcoronaryheartdisease.Part2Short-termreductionsinbloodpressureOverviewofrandomizeddrugtrialsintheirepiderniologicalcontext.Lancet1990；335827-838.6.SHEPCooperativeResearchGroup.PreventionofstrokebyantihypertensivedrugtreatmentinolderpersonswithisolatedsystolichypertensionFinalresultsoftheSystolicHypertensionintheElderlyProgram(SHEP).JAMA1991；2653255-3264.7.CohenJD，NeatonJD，PrineasRJ，DanielsKAfortheMRFITResearchGroup.Diuretics，serumpotassium，andventriculararrhythmiasintheMultipleRiskFactorInterventionTrial.AmJCardiol1987；60548-554.8.FerrariP，RosmanJ，WeidmanP.Antihypertensiveagents，serumlipoproteins，andglucosemetabolism.AmJCardiol1991；6726B-35B.9.1988ReportoftheJointNationalCommitteeonDetection，EvaluationandTreatmentofHighBloodPressure.ArchIntMed1988；1481023-1038.10.NationalHighBloodPressureEducationProgram.TheFifthReportoftheJointNationalCommitteeonDetection，EvaluationandTreatmentofHighBloodPressure.ArchIntMed1993；153154-183.11.FurbergCD，CutlerJA.Diureticagentsversusbeta-blockersComparisonsofeffectsonmortality，stroke，andcoronaryevents.Hypertension1989；13(SupplI)I-57--I-61.12.HeldPH，YusufS，F(xiàn)urbergCD.CalciumchannelblockersinacutemyocardialinfarctionandunstableanginaAnoverview.BritMedJ1989；2991187-1192.13.YusufS，HeldP，F(xiàn)urbergC.UpdateofeffectsofcalciumantagonistsinmyocardialinfarctionoranginainlightofthesecondDanishVerapamilInfarctionTrial(DAVIT-II)andotherrecentstudies.AmJCardiol1991；671295-1297.14.MesserliFH，OrenS，GrossmanE.Leftventricularhypertrophyandantihypertensivetherapy.Drags1988；35(Suppl5)27-33.15.YusufS，WittesJ，F(xiàn)riedmanL.Overviewofresultsofrandomizedclinicaltrialsinheartdisease.I.Treatmentsfollowingmyocardialinfarction.JAMA1988；2602088-2093.16.TheSOLVDInvestigators.Effectofenalaprilonsurvivalinpatients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設(shè)40,000個(gè)ALLHAT患者中20,000個(gè)患者將服用LL組分。我們假設(shè)在活性抗高血壓臂中的發(fā)病率降低20％。然后，我們根據(jù)以下所述計(jì)算效力1)進(jìn)行利尿劑和治療臂的患者的最佳分配，即處于利尿劑臂中的患者數(shù)和處于其它各AH臂中的患者數(shù)的比率應(yīng)為(見(jiàn)表3)。2)校正各治療與利尿劑的比較值(校正后的臨界值約為c＝2.37)。表3患者的大致分配<tablesid="table10"num="010"><tablewidth="772">膽固醇通道降低試驗(yàn)抗高血壓試驗(yàn)利尿劑鈣通道阻斷劑ACE抑制劑α-阻斷劑*LL安慰劑3.7k2.1k2.1k2.1kLL活性劑3.7k2.1k2.1k2.1k在LL組分中沒(méi)有7.3k4.2k4.2k4.2k</table></tables>*2000年1月24日，NHLBI接受了停止多沙唑嗪臂的抗高血壓試驗(yàn)的建議。請(qǐng)參考JAMA.2000，2831967-1975。我們利用計(jì)算機(jī)程序來(lái)估計(jì)基于發(fā)病、交換和損失的年比率的試驗(yàn)發(fā)病率。我們對(duì)LL活性劑和LL安慰劑臂中的患者單獨(dú)運(yùn)行這種程序?；诒?中所述的這些值和患者的分配，我們得到利尿劑臂和其它AH臂的試驗(yàn)發(fā)病率。例如，使用約0.0135的年發(fā)病率、交換比率2和損失比率2，我們估計(jì)所述試驗(yàn)發(fā)病率應(yīng)如下所述表4所估計(jì)的6年CHD率我們估計(jì)在利尿劑臂和另一AH臂中的總發(fā)病率為p0＝(0.0710)(0.75)+(0.0537)(0.25)＝0.0667，p1＝(0.0595)(0.75)+(0.0449)(0.25)＝0.0559。使用反正弦變換來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)。Z=arcsin(p^0)arcsin(p^1)(1/4)(1/n0+1/n1).---(1)]]>在公式(1)中，no和n1分別是利尿劑和另一AH臂中的樣品大小，p0和p1是那些臂中所觀察的發(fā)病比例。為了最佳分配患者，和no=40000[3/(3+3)=14641]]>和n1=40000[1/(3+3)]=8453]]>。若所述Z統(tǒng)計(jì)值超過(guò)所述校正的臨界值c＝2.37，我們將舍棄它。若我們用Ф(x)表示累積常態(tài)分布函數(shù)，效力值可以表示為&Phi;(arcsin(p0)arcsin(p1)(1/4)(1/n0+1/n1)c).---(2)]]>返回使用0.0135年發(fā)病率、交換比率2和損失比率2的例子，我們發(fā)現(xiàn)po＝0.0667，p1＝0.0559。將這些值以及no＝14,641和n1＝8,453代入公式(2)，我們獲得效力值＝0.824。體脂降低部分體脂降低部分的主要終點(diǎn)是總死亡率。我們假設(shè)所有參與者的生命狀態(tài)可以通過(guò)國(guó)家死亡證明來(lái)求證，因此，在跟蹤調(diào)查中不會(huì)有任何損失。在試驗(yàn)的早期出現(xiàn)大多數(shù)人沒(méi)有遵醫(yī)囑，基于之前HMGCoA還原酶抑制劑的實(shí)驗(yàn)，我們認(rèn)為很好地遵從了醫(yī)囑。我們也估計(jì)在給定LL劑的成本和患者的相對(duì)中等的體脂水平的條件下，沒(méi)有許多LL安慰患者進(jìn)行活性LL藥物治療。我們假設(shè)每年約2％的LL安慰患者進(jìn)行了活性LL藥物治療，其好處類似于普伐他汀(每年混入2％)。這意味著約11.4％的LL安慰劑患者在6年內(nèi)至少進(jìn)行了一次活性藥物治療。我們還假設(shè)5％的LL活性劑患者在第一年的某些時(shí)候停止進(jìn)行藥物治療，在剩下的各年中約2.5％的LL活性患者停止進(jìn)行藥物治療(第一年的混入比為5％，之后各年為2.5％)。這對(duì)應(yīng)在6年內(nèi)約16.3％的LL活性患者停止了藥物治療。在以上假設(shè)條件下，約10.6％的LL安慰劑患者在6年結(jié)束時(shí)進(jìn)行了活性藥物治療，約15.3％的LL活性劑患者在6年結(jié)束時(shí)進(jìn)行了活性藥物治療。我們也考慮了一組更悲觀的假設(shè)，即年混入率為2.5％，在第一年中的遺失率為6％，之后每年3％。所述第一組假設(shè)稱為混入/遺失率1，更悲觀的一組假設(shè)稱為混入/遺失率2。我們估計(jì)死亡率約為每年2.35％。這種假設(shè)是基于CHD死亡率(在6年內(nèi)為4.5％-5％)，其它心血管死亡率(在6年內(nèi)約2.6％)和非心血管死亡率(在6年內(nèi)約5.4％)的單獨(dú)發(fā)病率。這些單獨(dú)比率使用我們用于主要終點(diǎn)的參數(shù)衰減方法來(lái)估計(jì)。如用于AH部分，作為相同的長(zhǎng)期趨勢(shì)和健康志愿者調(diào)整。這得出估計(jì)的死亡率為每年2.25-2.30％。根據(jù)SHEP中所觀察的稍高的死亡率，我們將其增至2.35％/年。我們認(rèn)為年死亡率的范圍為2.20-2.50％。很難估計(jì)由LL藥物治療而導(dǎo)致的死亡率百分?jǐn)?shù)的合理降低。若CHD死亡降低30％、其它心血管死亡降低15％以及非心血管死亡沒(méi)有降低，則會(huì)降低14％。這看上去似乎不怎么樂(lè)觀。我們認(rèn)為降低12.5％是合理的，所以我們認(rèn)為三種不同百分?jǐn)?shù)降低為11％，12.5％和14％。我們將三個(gè)AH臂中的死亡率比利尿劑臂的死亡率降低10％。以類似于AH部分計(jì)算的方式計(jì)算LL安慰劑和LL活性劑臂的6年死亡率。計(jì)算利尿劑臂和其它AH臂的單獨(dú)比率，并使用表3所示的分配情況得到綜合比率。下表5中顯示了ALLHAT的LL部分的6年比率。表5估計(jì)的6年死亡率因此，在LL安慰劑和活性劑臂中的6年比率如下再次使用反正弦變換計(jì)算效力。這種計(jì)算和AH計(jì)算之間唯一的差異就是LL安慰劑和活性劑臂中的樣品大小no和n1相等，且多次比較無(wú)需進(jìn)行調(diào)整。因此我們可以使用no＝n1＝10000和c＝1.96的公式2。結(jié)論在不同假設(shè)條件下AH部分的效力如圖4-6所示。在不同假設(shè)條件下效力沒(méi)有什么大差異?？紤]到交換比率2和損失比率2，我們發(fā)現(xiàn)在預(yù)計(jì)利尿劑比率為1.35％/年的條件下的效力為82.4％，如我們以上所計(jì)算的。LL總死亡率部分的效力如圖7所示。我們發(fā)現(xiàn)在混入/遺失率為1以及來(lái)自LL治療的死亡率降低為12.5％的條件下，效力幾乎準(zhǔn)確地為80％。若死亡率降低只為11％(之前其它假設(shè))，則效力降低到68.8％。另一方面，若來(lái)自LL治療的死亡率降低為14％(之前其它假設(shè))，則效力為88.1％。在更悲觀的混入/遺失率2的條件下，在2.35％/年死亡率以及來(lái)自LL治療的死亡率降低為12.5％的條件下，效力為76.9％(圖中未顯示)。附錄II冠心病死亡、非死亡急性心肌梗死和中風(fēng)的詳細(xì)定義冠心病死亡伴隨冠心病(CHD)作為主要死因，并加上以下任一條的死亡1)死亡之前進(jìn)行過(guò)心肌梗死住院治療；2)早先就患有絞痛或心肌梗死和未知的潛在致命性非冠心病過(guò)程；3)在CHD出現(xiàn)癥狀24小時(shí)內(nèi)死亡，或在沒(méi)有癥狀但存在未知的潛在致命性非冠心病過(guò)程(包括即刻死亡和未目擊的死亡)的24小時(shí)內(nèi)死亡；4)和冠狀動(dòng)脈疾病有關(guān)的程序如冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)或經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)(PTCA)所導(dǎo)致的死亡。注意由非冠狀動(dòng)脈主因?qū)е碌慕K點(diǎn)事件是MI的死亡其致死因應(yīng)描述為—非CHD。冠狀動(dòng)脈死亡將再分為1)明確的致命性MI未知的非動(dòng)脈粥樣硬化病因和死亡4周內(nèi)明顯的MI，2)明確的致命性CHD未知的非動(dòng)脈粥樣硬化病因和以下的一種或兩種在死亡72小時(shí)內(nèi)的胸疼或者在沒(méi)有瓣膜心臟病時(shí)的慢性缺血性心臟病歷史或非缺血性心肌癥，或3)可能的致命CHD未知的非動(dòng)脈粥樣硬化病因，以及和主要病因一致的死亡鑒定。在沒(méi)有已知潛在致命性非冠心病過(guò)程的患者中，冠心病死亡也可以根據(jù)發(fā)病之后24小時(shí)內(nèi)是否死亡(或者患者在沒(méi)有觀察到癥狀時(shí)持續(xù)的時(shí)間)來(lái)分為快速或非快速兩類。非致命性急性心肌梗死明確的臨床急性心肌梗死(MI)的鑒定和編碼應(yīng)基于滿足以下三個(gè)常用標(biāo)準(zhǔn)中的至少兩個(gè)，并與世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)一致1.和急性MI一致的癥狀(如胸疼)，持續(xù)至少20分鐘。2.和急性MI一致的ECG變化，如新的持久ST片段上升＞0.1mV或者出現(xiàn)新的病理Q波(QRS＞0.04秒)，各自在兩個(gè)相鄰的引導(dǎo)中。3.一種和急性MI相容的血清生物化學(xué)標(biāo)記物，如總CK至少是正常上限的兩倍，MB部分＞總CK的5％，或者肌鈣蛋白＞正常上限的2倍，或者LDH1/LDH2比率＞1。中風(fēng)持續(xù)神經(jīng)性缺陷的迅速發(fā)作可歸因于動(dòng)脈系統(tǒng)的阻塞或破裂，包括外科手術(shù)中出現(xiàn)的中風(fēng)，還不知道其是腦瘤、腫瘤、感染或其它非缺血性的次要病因。所述缺陷必須持續(xù)24小時(shí)以上，除非緊接著就死亡了，或者經(jīng)過(guò)CT或MRI掃描，存在和急性中風(fēng)相一致的可證實(shí)的損害。A.非致命性中風(fēng)(以下任意一種)1)明確的客觀發(fā)現(xiàn)局部神經(jīng)性缺陷(最近有或沒(méi)有嚴(yán)重的頭痛發(fā)作或喪失意識(shí))，和持續(xù)時(shí)間大于24小時(shí)，不存在導(dǎo)致神經(jīng)性缺陷的其它疾病，如瘤、硬腦膜下出血、大腦血管造影術(shù)或代謝疾病，和/或2)通過(guò)CT或MBI證實(shí)異常的中風(fēng)的診斷結(jié)果與目前的神經(jīng)性癥狀或信號(hào)或正腰椎穿刺(對(duì)于蛛網(wǎng)膜下出血)一致。B.致命性中風(fēng)將中風(fēng)列為死亡原因、主要死因或即時(shí)死因的死亡鑒定，加上以下任意一個(gè)或多個(gè)1)患中風(fēng)時(shí)在死亡前發(fā)生住院治療，如上所述，2)早期中風(fēng)和未知的潛在致命性非腦血管患病過(guò)程，和/或3)死后檢查時(shí)診斷為死因的中風(fēng)。附錄III無(wú)聲心肌梗死、局部缺血、左心房肥大和束支阻滯的心電掃描圖標(biāo)準(zhǔn)所述ALLHAT研究記錄了來(lái)自基準(zhǔn)訪問(wèn)和兩年一次的臨床訪問(wèn)以及指定為質(zhì)量對(duì)照事件的急性住院治療樣本的心電圖報(bào)告。評(píng)價(jià)普遍和間歇事件(包括無(wú)聲心肌梗死)的臨床ECG。臨床訪問(wèn)時(shí)發(fā)現(xiàn)的普遍和臨時(shí)ECG可以使用Minnesota編碼標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定ALLHAT參與者患有普遍的MI、局部缺血、左心房肥大和束支阻滯。間歇MI、局部缺血、左心房肥大和束支阻滯可以使用用于同時(shí)比較RCG的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定。發(fā)現(xiàn)的普遍的基線ECG1.普遍MI編碼的基線ECGa)任意1-1-x碼，或b)任意1-2-x加上4-1-x，或4-2，或5-1，或5-22.普遍的局部缺血編碼的基線ECGa)任意4-2到4-1-xb)任意5-2到5-13.普遍的LVH編碼的基線ECGa)3-1或3-3(軟的LVH)b)3-1或3-3加上任意4-3到4-1-x，或5-3到5-1(硬的LVH)4.普遍的束支阻滯編碼的基線ECGa)7-1-1b)7-2-1c)7-4間歇ECG事件通過(guò)ECG同時(shí)比較的有關(guān)文獻(xiàn)，基線訪問(wèn)和后一訪問(wèn)的ECG之間形成的ECG模式證實(shí)了所述間歇事件。a.間歇的M1任意ED1到ED7b.間歇的局部缺血事件任意EV1-EV9模式c.間歇的LVH或LVH的漸進(jìn)/衰退E-LVH1到E-LVH4d.間歇的束支阻滯EBBB1到EBBB3附件1ECG的同時(shí)比較ECG同時(shí)比較的說(shuō)明·為了進(jìn)行連續(xù)比較，認(rèn)為編碼1-2-6沒(méi)有Q-編碼?！げ淮_定的Q-編碼是1-2-8或任意1-3-x編碼?！ぴ\斷性Q-編碼是任意1-1-x或任意1-2-x，除了1-2-6或1-2-8?！ぁ錏D″的指定是指所形成的的診斷性Q-編碼模式。·通過(guò)連續(xù)比較，證實(shí)所有ED模式為顯著增大?！と舸嬖?-1-1編碼，則不能指定ED1到ED7?！と舸嬖?-2-1或7-4編碼，則不能指定ED2到ED7?！ぁ錏V″指定是指所形成的ST-T波模式?！ねㄟ^(guò)連續(xù)比較，證實(shí)所有ED模式為顯著增大或降低?！と舸嬖?-1-1、7-2-1或7-4編碼，則不能指定Ev1到EV9。顯著的連續(xù)變化模式明確的Q-波MI(形成的診斷模式)ED1.在基線ECG中無(wú)Q-編碼(或1-2-6)，之后具有診斷性Q-編碼的記錄(Minnesota編碼1-1-1到1-2-5或1-2-7)，證實(shí)顯著增大?；蛟诨€ECG中的1-2-8或任意1-3-X編碼，之后具有任意1-1-X編碼的記錄，證實(shí)顯著增大。ED2a.不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)，在基線ECG中沒(méi)有主要的St下陷，之后具有診斷性Q-編碼的記錄(1-1-1到1-2-5或1-2-7)，加上主要的ST下陷(4-1-X或4-2)，證實(shí)顯著增大。ED2b.不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)，在基線ECG中具有先存在的主要ST下埳(4-1-X或4-2)，之后具有診斷性Q-編碼的記錄(1-1-1到1-2-5或1-2-7)加上更嚴(yán)重的ST下埳(4-1-X)，證實(shí)顯著增大。ED3a.不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)，在基線ECG中沒(méi)有主要的T-波倒置，之后具有診斷性Q-編碼的記錄(1-1-1到1-2-5或1-2-7)加上更嚴(yán)重的ST倒置(5-1或5-2)，證實(shí)顯著增大。ED3b.不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)，在基線ECG中具有先存在的T-波倒置(5-1或5-2)，之后具有診斷性Q-編碼的記錄(1-1-1到1-2-5或1-2-7)加上更嚴(yán)重的ST倒置(5-1或5-2)，證實(shí)顯著增大。ED4a.不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)，在基線ECG中沒(méi)有ST上升，之后具有診斷性Q-編碼的記錄(1-1-1到1-2-5或1-2-7)加上ST片段上升(9-2)，證實(shí)顯著增大。ED4b.不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)，在基線ECG中具有先存在的ST上升(9-2)，之后具有診斷性Q-編碼的記錄(1-1-1到1-2-5或1-2-7)，加上更嚴(yán)重的ST上升(9-2)，證實(shí)顯著增大。ED5.在基線ECG中沒(méi)有Q-編碼(或1-2-6)，也沒(méi)有4-1-S和4-2，之后不確定的Q-編碼記錄(1-2-8或任意1-3-x編碼)加上4-1-X或4-2記錄，證實(shí)顯著增大。ED5b.在基線ECG中沒(méi)有具有先存在的主要ST下埳(4-1-xto4-2)的Q-編碼(或1-2-6)，之后是不確定的Q-編碼記錄(1-2-8或任意1-3-x編碼)加上更嚴(yán)重的ST下埳(4-1-X)記錄，證實(shí)顯著增大。ED6a.在基線ECG中沒(méi)有Q-編碼(或1-2-6)，也沒(méi)有5-1或5-2，之后是不確定的Q-編碼(1-2-8或任意I-3-x編碼)加上5-1或5-2的記錄，證實(shí)顯著增大。ED6b.在基線ECG中沒(méi)有具有先存在的主要T-波倒置(5-1或5-2)的Q-編碼(或1-2-6)，之后是不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)加上更嚴(yán)重T-波倒置(5-1或5-2)的記錄，證實(shí)顯著增大。ED7a.在基線ECG中沒(méi)有Q-編碼(或1-2-6)和9-2，之后是不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)加上9-2的記錄，證實(shí)顯著增大。ED7b.在基線ECG中沒(méi)有具有先存在的ST上升(9-2)的Q-編碼(或1-2-6)，之后是不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)加上更嚴(yán)重的ST上升(9-2)記錄，證實(shí)顯著增大。診斷ECGD1.具有診斷性Q-編碼(1-1-1到1-2-5或1-2-7)的ECG記錄。D2.具有ST片段上升(9-2)加上T波倒置(5-1或5-2)的ECG記錄。形成的ST-T模式若存在7-1-1、7-2-1或7-4，則不能使用這種診斷。對(duì)于住院治療的參與者，所述EV模式在編碼嚴(yán)重性方面可以出現(xiàn)升高或降低。EV1.基線ECG中是4-0(無(wú)4-編碼)，4-4或4-3，之后是具有4-1-1，4-1-2或4-2的記錄，證實(shí)顯著增大?；騼H對(duì)于醫(yī)院ECG，在最早的醫(yī)院ECG中是4-1-1，4-1-2，或4-2，之后是具有4-0，4-4或4-3的記錄，證實(shí)顯著增大。加上在基線ECG和跟蹤ECG中均無(wú)Q-編碼；或在基線ECG或跟蹤ECG中存在Q編碼，但是在所發(fā)現(xiàn)的Q-編碼中沒(méi)有顯著增大。EV2.在基線ECG中有4-2或4-1-2，之后是具有4-1-1的記錄，證實(shí)顯著增大；或在基線中有4-2，之后是具有4-1-2的記錄，證實(shí)顯著增大；或僅對(duì)于醫(yī)院ECG，在最早的醫(yī)院ECG中是4-1-1，之后是具有4-1-2或4-2的事件記錄，證實(shí)顯著降低；或在基線ECG中有4-1-2，之后在跟蹤RCG中有4-2，證實(shí)顯著降低。加上在基線ECG和跟蹤ECG中均無(wú)Q-編碼；或在基線ECG或跟蹤ECG中存在Q編碼，但是在所發(fā)現(xiàn)的Q-編碼中沒(méi)有顯著增大。EV3.基線ECG中是5-0，5-4或5-3，之后是具有5-2或5-1的記錄，證實(shí)顯著增大?；騼H對(duì)于醫(yī)院ECG，在最早的醫(yī)院ECG中是5-1或5-2，之后是具有5-0，5-4或5-3的事件記錄，證實(shí)顯著降低。加上在基線ECG和跟蹤ECG中均無(wú)Q-編碼；或在基線ECG或跟蹤ECG中存在Q編碼，但是在所發(fā)現(xiàn)Q-編碼中沒(méi)有顯著增大。EV4.基線ECG中是編碼5-2，之后是具有5-1的記錄，證實(shí)顯著增大；或僅對(duì)于醫(yī)院ECG，在最早的醫(yī)院ECG中是5-1，之后是具有5-2的事件記錄，證實(shí)顯著降低。加上在基線ECG和跟蹤ECG中均無(wú)Q-編碼；或在基線ECG或跟蹤ECG中存在Q編碼，但是在所發(fā)現(xiàn)的Q-編碼中沒(méi)有顯著增大。EV5.基線ECG中是編碼9-0，之后是具有9-2的記錄，證實(shí)顯著增大；或僅對(duì)于醫(yī)院ECG，在最早的醫(yī)院ECG中是9-2，之后是具有9-0的事件記錄，證實(shí)顯著降低。加上在基線ECG和跟蹤ECG中均無(wú)Q-編碼；或在基線ECG或跟蹤ECG中存在Q編碼，但是在所發(fā)現(xiàn)的Q-編碼中沒(méi)有顯著增大。EV6.基線ECG中是編碼4-1-1，之后是具有4-1-1的記錄，證實(shí)顯著增大；或僅對(duì)于醫(yī)院ECG，在最早的醫(yī)院ECG中是4-1-1，之后是具有4-1-1的事件記錄，證實(shí)顯著降低。加上在基線ECG和跟蹤ECG中均無(wú)Q-編碼；或在基線ECG或跟蹤ECG中存在Q編碼，但是在所發(fā)現(xiàn)的Q-編碼中沒(méi)有顯著增大。EV7.基線ECG中是編碼5-1，之后是具有5-1的記錄，證實(shí)顯著增大；或僅對(duì)于醫(yī)院ECG，在最早的醫(yī)院ECG中是5-1，之后是具有5-1的事件記錄，證實(shí)顯著降低。加上在基線ECG和跟蹤ECG中均無(wú)Q-編碼；或在基線ECG或跟蹤ECG中存在Q編碼，但是在所發(fā)現(xiàn)的Q-編碼中沒(méi)有顯著增大。EV8.基線ECG中是編碼5-2，之后是具有5-2的記錄，證實(shí)顯著增大；或僅對(duì)于醫(yī)院ECG，在最早的醫(yī)院ECG中是5-2，之后是具有5-2的事件記錄，證實(shí)顯著降低。加上在基線ECG和跟蹤ECG中均無(wú)Q-編碼；或在基線ECG或跟蹤ECG中存在Q編碼，但是在所發(fā)現(xiàn)Q-編碼中沒(méi)有顯著增大。EV9a.基線ECG中沒(méi)有Q-編碼(或1-2-6)和預(yù)先存在的主要ST下埳、T波倒置或ST上升(4-2/4-1-x，5-2/5-1或9-2)，之后是不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)和不那么嚴(yán)重的或沒(méi)有ST下埳、T波倒置或ST上升(4-0/4-4/4-3/4-2/4-1-x，5-0/5-3/5-2/5-1或9-0/9-2)，證實(shí)Q-編碼顯著增大，ST或T波變化證實(shí)顯著降低。EV9b.基線ECG中存在不確定的Q-編碼(1-2-8或任意1-3-x編碼)和預(yù)先存在的主要ST下埳、T波倒置或ST上升(4-2/4-1-x，5-2/5-1或9-2)，之后是診斷Q-編碼(1-1-1to1-2-5或1-2-7)和不那么嚴(yán)重的或沒(méi)有ST下埳、T波倒置或ST上升(4-0/4-4/4-3/4-2/4-1-x，5-0/5-3/5-2/5-1或9-0/9-2)，證實(shí)Q-編碼顯著增大，ST或T波變化證實(shí)顯著降低。形成的束支阻滯E-BBB1.無(wú)7-1-1(參考)，之后是具有7-1-1的ECG，QRS持續(xù)期增大≥0.02秒，證實(shí)顯著增大。E-BBB2.無(wú)7-2-1(參考)，之后是具有7-2-1的ECG，QRS持續(xù)期增大≥0.02秒，證實(shí)顯著增大。E-BBB3.無(wú)7-4(參考)，之后是具有7-4的ECG，QRS持續(xù)期增大≥0.02秒，證實(shí)顯著增大。形成的LVHE-LVH1.無(wú)3-1(參考)，之后是具有3-1的ECG，證實(shí)顯著增大。E-LVH2.無(wú)3-3(參考)，之后是具有3-3的ECG，證實(shí)顯著增大。E-LVH3.無(wú)3-1(參考)，之后是具有3-1的ECG或沒(méi)有3編碼，證實(shí)顯著降低。E-LVH4.無(wú)3-3(參考)，之后是具有3-3的ECG或沒(méi)有3編碼，證實(shí)顯著降低。不確定的ECG模式EI.具有1-2-8的ECG記錄；在沒(méi)有7-2-1或7-4的條件下是具有1-3-x的ECG記錄。E2.具有ST-片段下埳的ECG記錄(4-1-x，4-2或4-3)。E3.具有T-波倒置的ECG記錄(5-1，5-2或5-3)。E4.具有ST-片段上升編碼9-2的ECG記錄。其它ECG模式發(fā)現(xiàn)的所有其它ECG，包括正常的。不可編碼的ECG模式UI.通過(guò)Minnesota編碼編為9-8-1的技術(shù)誤差。a.三個(gè)或以上的錯(cuò)誤引導(dǎo)。b.產(chǎn)生可能的錯(cuò)誤初始R的肌肉抖動(dòng)假象。c.其它使Q-波測(cè)量變得不可能的技術(shù)誤差，如明顯偏離中心或明顯的削波.d.由Minnesota編碼定義為“不可編碼”的其它條件。缺乏的ECGA.沒(méi)有ECG可進(jìn)行編碼。附錄IV住院治療的心肌梗死(MI)的質(zhì)量對(duì)照評(píng)價(jià)以下用于急性住院治療的MI的定義并不傾向于根據(jù)地點(diǎn)調(diào)查對(duì)AL04進(jìn)行分類，而是由終點(diǎn)分組委員會(huì)作出質(zhì)量對(duì)照估計(jì)評(píng)論。所存在的標(biāo)準(zhǔn)是基于CCSP實(shí)驗(yàn)性研究、Minnesota心臟調(diào)查和其它監(jiān)督研究并結(jié)合ARIC研究。以下各診斷過(guò)程所需的疼痛、ECG和酶分類的組合大致和上述文獻(xiàn)中所述的那些相同。明確的醫(yī)院治療的MI必須滿足以下一條或多條標(biāo)準(zhǔn)1.形成診斷性ECG模式(ED1-ED7)(附錄III，附件1)，或2.診斷性ECG模式(D1或D2)和異常的酶(附錄III，附件1)，或3.心痛(如下所述)和異常的酶；和a.形成ST-T模式EV1-EV9(附錄III，附件1)，或b.不確定的ECG模式E1-E4(附錄III，附件1)可能的住院治療的MI在沒(méi)有足夠證據(jù)證明是明確住院治療的MI的條件下必須滿足以下所述一條或多條標(biāo)準(zhǔn)1.心痛和異常的酶，或2.心痛和不確定的酶，和a.形成ST-T模式，或b.診斷性ECG模式，或3.a.異常的酶，和b.形成ST-T模式可疑的住院治療的MI在沒(méi)有足夠證據(jù)證明是明確或可能的住院治療的MI的條件下必須滿足以下所述一條或多條標(biāo)準(zhǔn)1.異常的酶，或2.心痛和不完全的酶，和a.診斷性ECG模式，或b.形成ST-T模式，或3.心痛和不確定的酶，或4.不確定的酶，和a.診斷性ECG模式或b.形成ST-T模式或c.不確定的ST-T模式以下提供了胸痛、酶和ECG的具體要素的定義，它們用于最終診斷明確的、可能的、可疑的MI或沒(méi)有MI。心痛的定義疼痛具有以下兩特征1.在前胸、左臂或顎的任何地方存在疼痛2.沒(méi)有明確的導(dǎo)致疼痛的非心臟病因。異常的心臟酶若所記錄的酶值滿足以下任意標(biāo)準(zhǔn)，則可以將酶定為異常1.a.CK-MB“存在”(若實(shí)驗(yàn)室沒(méi)有記錄更具體的值而是使用“存在”或“不存在”的標(biāo)準(zhǔn))，或CK-MB大于或等于總CK值的10％，和b.沒(méi)有已知的非局部缺血性原因(心臟手術(shù)、嚴(yán)重的肌肉損傷、橫紋肌溶解)導(dǎo)致酶值提高，或2.a.LDH1LDH2≥1和b.沒(méi)有證據(jù)表明患溶血性疾病，或3.a.總CK和LDH均是正常上限的至少兩倍(這些增大情況不會(huì)在同一天出現(xiàn))，和b.沒(méi)有已知的非局部缺血性原因(心臟手術(shù)、嚴(yán)重的肌肉損傷、橫紋肌溶解)導(dǎo)致酶值提高，且沒(méi)有證據(jù)表明患溶血性疾病。心臟的不確定的酶若不滿足異常酶的標(biāo)準(zhǔn)，則將酶歸為“不確定的”，并且，若1.總CK或總LDH任一個(gè)是正常上限的至少兩倍，或2.總CK和總LDH均在正常上限和正常上限兩倍之間(這些增大情況不會(huì)在同一天出現(xiàn))或3.CK-MB占總CK的5-9％，或?yàn)椤拔⑷醮嬖凇薄Ｒ韵路▌t(表1)中給出了酶診斷標(biāo)準(zhǔn)的概述，其和總CK和LDH相關(guān)。表1.總CK和LDH酶診斷標(biāo)準(zhǔn)的法則表2方法附錄1ALLHAT的體脂降低部分經(jīng)校正的效力ALLHAT的體脂降低部分的效力根據(jù)總樣品大小10,000和子組大小4,000來(lái)校正。作為更悲觀的兩種規(guī)程，遺失率為第一年6％，之后每年3％。作為更悲觀的兩種規(guī)程，所述混入率為每年2.5％?？偹劳雎实膿p失定為0，而對(duì)于CHD，在抗高血壓組分的規(guī)程中具體指定(稍高于每年3％)。所示發(fā)病率用于計(jì)算抗高血壓治療的功效。所述效力結(jié)果如表1和2所示。也考慮了更悲觀的損失率，為每年5％。這將效力降低了約2個(gè)百分點(diǎn)。表1總死亡率的效力假設(shè)損失為0，第一年遺失率＝6％，之后每年3％，每年混入率＝2.5％。表2CHD的效力如上所述相同遺失率和混入率。得出在規(guī)程中推定的損失率的效力。方法附錄2.監(jiān)控邊界當(dāng)重復(fù)檢查試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)時(shí)，若不考慮這些多重“觀察”(Armitage，Mc.Pherson和Rowe，1969；Proschan，F(xiàn)ollmann，和1992)，所述I型誤差率顯著增大。在雙臂試驗(yàn)中構(gòu)建了邊界，消除或大大改善了這種I型誤差率的擴(kuò)大。這些稱為組連續(xù)，而不是連續(xù)邊界，這是因?yàn)橹虚g分析是在多組數(shù)據(jù)自然產(chǎn)生之后進(jìn)行，而不是在每次新觀測(cè)之后進(jìn)行。最流行的這些要求很強(qiáng)的證據(jù)來(lái)在早期證明試驗(yàn)的重要性，以及在試驗(yàn)?zāi)┢诘南嗤潭雀怕缘刈C明的證據(jù)，這些證據(jù)要求沒(méi)有進(jìn)行中間分析。這些不是所述第一組連續(xù)步驟的情況(Pocock，1977)。為此，Pocock自己不推薦使用它的步驟(個(gè)人報(bào)告)。所述O′Brien-Fleming(1979)邊界具有以上性質(zhì)。所述缺陷是需要進(jìn)行前述的觀察的次數(shù)，這些觀察必須在相等報(bào)告增加之后進(jìn)行。在這種試驗(yàn)中，通過(guò)此后觀察到的事件數(shù)和試驗(yàn)結(jié)束時(shí)預(yù)計(jì)的次數(shù)的比率來(lái)評(píng)價(jià)報(bào)告時(shí)間t。因此，t＝0是起始，t＝1是研究的結(jié)束。假設(shè)我們?cè)谙嗟葓?bào)告增量(事件次數(shù))之后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行8次觀察。圖1給出了用于比較指定臂和利尿劑臂的邊界。已經(jīng)作出了多重比較校正，和利尿劑比較三次。Lan和DeMets(1983)提出了一種“消費(fèi)函數(shù)(spendingfunction)”方法，它在不同量的報(bào)告之后檢查所述數(shù)據(jù)，并且不需要進(jìn)行前述觀察的次數(shù)。所述消費(fèi)函數(shù)α*(t)表示1型誤差概率的累積量，由時(shí)間t來(lái)消費(fèi)，同時(shí)α*(1)＝α。1型誤差概率消費(fèi)的量和報(bào)告時(shí)間聯(lián)系在一起。將這和Slud和Wei(1982)所述的方法進(jìn)行對(duì)比，上述方法在各次對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行觀察時(shí)消費(fèi)固定量的1型誤差概率，與報(bào)告時(shí)間無(wú)關(guān)。而用Slud和Wei步驟會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的1型誤差概率放大，但是對(duì)Lan-DeMets步驟則不會(huì)(Proschan，F(xiàn)ollmann，andWaclawiw，1992)。若所述觀察正好發(fā)生在報(bào)告的相等增加之后(見(jiàn)圖1)，Lan和DeMets所提出的一種消費(fèi)函數(shù)(見(jiàn)附錄中的等式)具有類似于O′Brien-Fleming邊界的邊界。Lan-DeMets方法的優(yōu)點(diǎn)在于即使在所述觀察并不等間距時(shí)也可以使用。在這種情況下，所述邊界有稍微的變化。另一種很有用的監(jiān)控工具是條件效力(Lan，Simon，和Halperin，1982或Lan和Wittes，1988)。所述在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)獲得的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果的條件概率在不同高血壓治療效果下計(jì)算。不像O′Brien-Fleming或Lan-DeMets邊界，條件效力通常用于判斷試驗(yàn)是否結(jié)束，它不會(huì)得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果的實(shí)現(xiàn)幾率。若條件效力很低(即時(shí)假設(shè)剩余試驗(yàn)的治療效果很好)，所述試驗(yàn)就終止。隨機(jī)縮減是指停止試驗(yàn)，這是因?yàn)闂l件效力和預(yù)先指定的閥值交叉。例如，若條件效力(假設(shè)為預(yù)先指定的可選擇性假設(shè))小于或等于0.10，就可以同意停止所述試驗(yàn)。若使用這種規(guī)則，則2型誤差(當(dāng)為假時(shí)，接受為無(wú)效假設(shè))的幾率大于沒(méi)有隨機(jī)縮減的情況。這是因?yàn)榭梢栽谘芯拷Y(jié)束或在中間點(diǎn)處接受所述無(wú)效假設(shè)，2型誤差率的放大程度很小。Lan，Simon和Halperin(1982)顯示即使連續(xù)監(jiān)控所述試驗(yàn)，它還是相當(dāng)小。Davis和Hardy(1990)顯示在更現(xiàn)實(shí)的情況中(監(jiān)控所述試驗(yàn)5-10次)，所述放大要小得多。在組連續(xù)監(jiān)控中遇到的重要問(wèn)題就是報(bào)告時(shí)間。我們之前提到使用之后觀察的發(fā)病次數(shù)除以試驗(yàn)結(jié)束所預(yù)計(jì)的次數(shù)來(lái)估計(jì)報(bào)告時(shí)間。但是所述次數(shù)是什么臂的呢？在雙臂監(jiān)控中，可以使用在兩個(gè)臂中的總發(fā)病數(shù)或者對(duì)照臂中的發(fā)病次數(shù)。使用兩個(gè)臂的確定就是為了估計(jì)試驗(yàn)結(jié)束時(shí)所預(yù)計(jì)的發(fā)病次數(shù)，不僅要反映出對(duì)照組的發(fā)病率，還要反映出治療的效果。在ALLHAT中，我們具有四個(gè)抗高血壓臂，因此，具有三次要指定的治療效果。推薦使用利尿劑臂發(fā)病來(lái)確定報(bào)告時(shí)間。參考文獻(xiàn)Armitage，P.，Mc.Pherson，C.K.，andRowe，B.C.(1969).Repeatedsignificancetestsonaccumulatingdata.JouraloftheRoyalStatisticalSocietyA.132，235-244.Lan，K.K.G.andDeMets，D.L.(1983).Discretesequentialboundariesforclinicaltrials.Biometrika70，659-663.Lan，K.K.G.，Simon，R.，andHalperin，M.(1982).Stochasticallycurtailedtestsinlongtermclinicaltrials.CommunicationsinStatistics-SequentialAnalysis1(3)，207-219.Lan，K.K.G.andWittes，J.(1988).TheB-valueatoolformonitoringdata.Biometrics44，579-585.O′Brien，P.C.andFleming，T.R.(1979).Amultipletestingprocedureforclinicaltrials.Biometrics35，549-556.Pocock，S.J.(1977).Groupsequentialmethodsinthedesignandanalysisofclinicaltrials.bBiometrika64，191-199.Proschan，M.A.，F(xiàn)ollmann，D.A.，andWaclawiw，M.A.(1992).Effectsofassumptionviolationsontype1errorrateingroupsequentialmonitoring.Biometrics48，1131-1143.Slud，E.andWei，L.J.(1982).TwosamplerepeatedsignificancetestsbasedonthemodifiedWilcoxonstatistic.JournaloftheAmericanStatisticalAssociation77，862-868.附件推薦的消費(fèi)函數(shù)&alpha;*(t)=2[1&Phi;(Z&alpha;/4/t)],]]>我們推薦的Lan-DeMets消費(fèi)函數(shù)是其中的α是兩邊的1型誤差率，用于與利尿劑進(jìn)行指定比較；(是標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布函數(shù)，Zα/4是其100(1-(/4)百分點(diǎn)。當(dāng)我們用利尿劑進(jìn)行判斷，以進(jìn)行來(lái)校正多次比較時(shí)，Zα/4值約為2.64。建議的終止規(guī)則1)使用O′Brien-Fleming的Lan-DeMets版本，以確定害處/益處。2)所述邊界是對(duì)稱的。3)報(bào)告時(shí)間將作為利尿劑臂中預(yù)計(jì)發(fā)病的比例來(lái)計(jì)算。4)取在約10％報(bào)告時(shí)間的第一觀察，然后在DSMB會(huì)議時(shí)每年一次。5)在開(kāi)始時(shí)特別關(guān)注將Haybittle-Peto邊界(Z＝4.0，對(duì)抗高血壓藥部分)和Z＝3.0(體脂降低組分)交叉的結(jié)果。6)使用在規(guī)程指定的可選擇性無(wú)效假設(shè)條下的條件效力。用于防止心臟病發(fā)作的抗高血壓和體脂降低治療(1994-2002)得克薩斯大學(xué)公共健康臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)中心所述防止心臟病發(fā)作的抗高血壓藥和體脂降低治療(ALLHAT)是一種基于實(shí)踐的臨床試驗(yàn)，由國(guó)家心臟、肺和血液研究所(NationalHeart，Lung，andBloodInstitute，NHLBI)資助。所述試驗(yàn)在整個(gè)美國(guó)、波多黎各、維京群島和加拿大的約600個(gè)部門實(shí)習(xí)生和普通醫(yī)生以及專門診所中進(jìn)行。在1994年2月14日到1998年1月31日之間挑選了總共42,418名患者。其中大部分是非裔美國(guó)人。在1994年上半年進(jìn)行了早期階段，在1994年整年中開(kāi)始完整規(guī)模的試驗(yàn)，并繼續(xù)了8年，直到2002年3月31日。所述研究包括兩部分·抗高血壓藥部分，用來(lái)與利尿劑比較以確定新的抗高血壓藥，如ACE抑制劑、鈣阻斷劑和α-阻斷劑是否降低高危高血壓患者冠心病(CHD)發(fā)作?！んw脂降低部分，用來(lái)確定用普伐他汀、HMG-CoA還原酶抑制劑是否能降低血清膽固醇，降低中度高膽固醇的高血壓年老患者的總死亡率。因?yàn)轶w脂降低的效力可以在用于研究ALLHAT抗高血壓組分的患者亞組中試驗(yàn)，所以所述兩個(gè)試驗(yàn)組合在一起，使成本大致和單獨(dú)進(jìn)行任意一個(gè)相當(dāng)。由于非裔美國(guó)人不成比例地患上高血壓及其后遺癥，因此大部分的參與者是非裔美國(guó)人。背景抗高血壓藥組分在本世紀(jì)八十年代早期，研制出了三種新的抗高血壓藥(鈣拮抗藥、血管緊縮素-轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和α-腎上腺素阻斷劑)，并批準(zhǔn)用于慢性抗高血壓藥治療。這些藥劑中的一些的花費(fèi)是之前的治療劑如利尿劑和β-阻斷劑的30倍。同時(shí)認(rèn)為它們的副作用較小，并具有許多附加屬性(除了它們降低血壓的效果以外)，可以降低冠心病(CHD)的發(fā)病率和死亡率。但是，將這些藥劑在如TOMHS(ArchInternMed1991；1511413-1423)和VA硫化物試驗(yàn)(NEnglJMed1993；328914-921)的研究中進(jìn)行比較，并沒(méi)有顯示出副作用或血壓降低上的主要差別。新藥劑預(yù)防CHD的效力不能在大規(guī)模臨時(shí)試驗(yàn)中評(píng)價(jià)。盡管相比之前的藥劑，它們的成本增加且缺乏證據(jù)證明其優(yōu)越性，但是在過(guò)去5到10年間，其應(yīng)用(尤其是使用鈣拮抗劑和CAE抑制劑)明顯增多。體脂降低組分已知高膽固醇是主要的CHD風(fēng)險(xiǎn)因子，但是證明膽固醇降低使CHD降低的試驗(yàn)沒(méi)有證明全因(all-cause)死亡率上的凈降低。由于這些試驗(yàn)主要在中年男性中進(jìn)行，也討論年老男性和婦女的結(jié)論的外推效果。在八十年代后期，引入的HMG-CoA還原酶抑制劑提供了新的有效的體脂降低療法，它具有很好的耐受性，并具有很少的不利影響。最近的NHLBI研究最后證實(shí)了lovastatin在年老成人中降低膽固醇的可能性和效用(ArchIntMed1994；154529-539)。ALLHAT研究的設(shè)計(jì)ALLHAT的基本原理和設(shè)計(jì)已經(jīng)公開(kāi)(AmJHypertension1996；9342-360)。在ALLHAT中，高血壓患者在雙盲試驗(yàn)中隨機(jī)接受四種藥物中的一種。沒(méi)有患者接受安慰劑，并且給首選藥物治療上未控制的患者提供有限的第二步藥劑選擇。在第一年每3個(gè)月跟蹤患者，在隨后的6年跟蹤調(diào)查期內(nèi)平均每4個(gè)月進(jìn)行一次跟蹤。在抗高血壓劑部分中隨機(jī)選擇約10,000個(gè)患者以非封閉的方式進(jìn)行節(jié)食加上體脂降低，或者節(jié)食加上普通護(hù)理。隨機(jī)化之后，兩個(gè)試驗(yàn)部分的跟蹤調(diào)查的頻率和內(nèi)容都類似。ALLHAT研究候選人·抗高血壓藥部分年齡55歲或以上已知的高血壓患者，在治療時(shí)BP小于或等于160/100mmHg；或未治療時(shí)BP大于或等于140/90mmHg并小于或等于180/110至少患以下一個(gè)疾病1.在ECG和超聲波心動(dòng)圖上出現(xiàn)左心室肥大2.已知的動(dòng)脈粥樣硬化CVD3.II型糖尿病4.HDL膽固醇＜35mg/dl5.當(dāng)前為吸煙者·主要排除項(xiàng)目最近患MI或中風(fēng)已知的充血性心臟病或心絞痛需要研究除高血壓以外其它原因的用藥需要兩種以上的抗高血壓藥來(lái)控制BP嚴(yán)重的全身疾病高血清肌氨酸酐(2mg/dl或以上)·體脂降低部分在抗高血壓藥部分合格且隨機(jī)的LDL膽固醇120-189mg/dl(用于患CHD的患者是100-129)·主要排除項(xiàng)目當(dāng)前使用體脂降低藥物治療HMG-CoA還原酶抑制劑的禁忌征候已知未治療的血脂過(guò)多的次要病因ALT＞正常上限的2倍得克薩斯州立大學(xué)-休斯頓健康科學(xué)中心周一早上2000年4月17日星期一研究顯示血壓藥物降低心臟病的風(fēng)險(xiǎn)JackiePreston著，公共事務(wù)辦公室氯噻酮(Chlorthalidone)，一種用于治療患高血壓患者的常用利尿劑，相比多沙唑嗪和α-阻斷劑，它顯著降低了心臟病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，如UT-休斯頓的研究者所述。所述發(fā)現(xiàn)由公共健康研究所記錄為預(yù)防心臟病的抗高血壓和體脂降低治療試驗(yàn)(ALLHAT)的部分，這由國(guó)家心肺及血液研究所(NationalHeart，Lung和BloodInstitute(NHLBI))資助的八年期多中心研究。所述研究結(jié)果在出版于4月10、9日的“JournaloftheAmericanMedicalAssociation”中公布?！拔覀冿@示相比服用多沙唑嗪的人，服用多沙唑嗪(doxazosin)的研究參與者將其患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)降低了一半”，BarryR.Davis.M.D.，Ph.D說(shuō)道，他是公共健康學(xué)校的教授以及臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)中心的負(fù)責(zé)人ALLHAT研究員想要知道是否更便宜的藥物如利尿劑在對(duì)抗降低高血壓及其不利副作用(包括心臟病和中風(fēng))方面是否會(huì)更好。所述研究跟蹤了24,335名患者，年齡為55歲以上，患有高血壓和幾種心臟血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因子中的至少一種，如心臟病和中風(fēng)?；颊唠S機(jī)指定服用四種高血壓藥中的一種，包括氯噻酮和多沙唑嗪。“相比氯噻酮組，所述多沙唑嗪組的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增大25％，而心臟病的風(fēng)險(xiǎn)則翻倍”Davis提到?；谒霭l(fā)現(xiàn)，NHLBI停止了多沙唑嗪部分的研究。Davis說(shuō)所述研究為患高血壓的患者提供了更好的治療?！拔覀兊难芯拷Y(jié)果證實(shí)了在目前，氯噻酮是治療有心臟病風(fēng)險(xiǎn)的患高血壓的老年人的首選措施”Davis說(shuō)。在1993年，公共健康學(xué)校從NHLBI獲得了103,20,000美元的資助，用于進(jìn)行ALLHAT，是UT-休斯頓有史以來(lái)最大的合同。四百六十萬(wàn)以上的美國(guó)人患有心臟病，是美國(guó)導(dǎo)致殘疾和死亡的主要病因，是年齡65歲以上的人中最常見(jiàn)的醫(yī)院義務(wù)診斷的疾病。5千萬(wàn)以上的美國(guó)人患有高血壓，或者高血壓病。所述疾病在白種人中的流行程度比在非裔美國(guó)人中高50％?？垢哐獕褐委煼桨负透淖冄獕簩?duì)隨機(jī)服用多沙唑嗪或氯噻酮的高血壓患者的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系進(jìn)一步分析抗高血壓和體脂降低治療以預(yù)防心臟病BarryR.Davis，MD，PhD；JeffreyA.Cutler，MD；CurtD.Furberg，MD，PhD；JacksonT.WrightJr.，MD，PhD；MichaelA.Farber，MD；JamesV.Felicetta，MD；和JohnD.Stokes，MD，為ALLHAT合作研究組背景所述預(yù)防心臟病的抗高血壓和體脂降低治療試驗(yàn)提到，相比用氯噻酮開(kāi)始治療的情況，用多沙唑嗪開(kāi)始的治療中高危高血壓患者心臟病的發(fā)病危險(xiǎn)是前者的兩倍(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，2.04[95％CI，1.79-2.32])。進(jìn)行多沙唑嗪治療的患者在試驗(yàn)中的平均心臟收縮/舒張血壓為3/0mmHg，高于服用氯噻酮的患者的血壓。前一部分的患者中有68％(9061中的6167個(gè)人)以及后一部分患者有59％(15256中的9081個(gè)人)進(jìn)行額外的藥物治療，使目標(biāo)血壓小于140/90mmHg。目的為了確定開(kāi)放式標(biāo)記的抗高血壓藥物以及產(chǎn)生的血壓對(duì)心力衰竭的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的影響。設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲、活性-對(duì)照臨床試驗(yàn)。設(shè)定在美國(guó)和加拿大的623個(gè)地點(diǎn)?；颊吒哐獕夯颊?，55歲或以上，具有其它心臟病風(fēng)險(xiǎn)因子中的至少一個(gè)。干擾氯噻酮(12.5-25mg/d)或多沙唑嗪(2-8mg/d)，根據(jù)計(jì)劃跟蹤4-8年。測(cè)量血壓、藥物和偶然的心力衰竭數(shù)據(jù)(在醫(yī)院外治療、住院治療或死亡)，從1994年2月到1999年12月。結(jié)果在治療之后，將各組分為未暴露的開(kāi)放式標(biāo)記藥物治療(硫化物)或暴露的開(kāi)放式治療，多沙唑嗪和氯噻酮針對(duì)心臟病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別是3.10(Cl，2.51-3.82)和1.42(Cl，1.20-1.69)。在對(duì)跟蹤心臟收縮/舒張血壓進(jìn)行校正之后，所述綜合相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為2.00(Cl，1.72-2.32)。結(jié)論在患高血壓的高?；颊咧?，服用多沙唑嗪時(shí)的心力衰竭發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比服用氯噻酮時(shí)高，這可以通過(guò)加入其它抗高血壓藥來(lái)削弱，但是不能消除。所述心臟收縮血壓中所觀察的小差別不能解釋這種風(fēng)險(xiǎn)的增大。AnnintemMed.2002-137313-320至于作者情況，見(jiàn)文章末尾ALLHAT協(xié)調(diào)研究組的完全列表，見(jiàn)JAMA.20002831973-5。所述抗高血壓藥和體脂降低治療預(yù)防心臟病發(fā)試驗(yàn)(ALLHAT)是一種隨機(jī)的雙盲多通道臨床試驗(yàn)，包括623個(gè)臨床診所中的42,418名患者，并設(shè)計(jì)來(lái)確定用鈣通道阻斷劑(amoldipine)、血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(lisonopril)和α-腎上腺素阻斷劑(多沙唑嗪)開(kāi)始的治療(相比用利尿劑(氯噻酮)的治療)是否降低了高危高血壓患者中致命性冠心病發(fā)作或非致命心肌梗死的幾率(1).次級(jí)終點(diǎn)是各種原因?qū)е碌乃劳雎省⒅酗L(fēng)和其它心臟病發(fā)事件。在10356名參與者的亞組中，體脂降低試驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)確定用羥甲基谷氨酰輔酶A還原酶抑制劑(普伐他汀)降低膽固醇含量與普通護(hù)理相比是否能減少年老的中等高膽固醇患者的各種病因的死亡率。在2000年1月，所述試驗(yàn)的多沙唑嗪臂停止，這是因?yàn)橄啾扔寐揉缤谋壑饕男难芗膊?相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，1.25[95％CI，1.17-1.33]；p＜0.001)，尤其是心臟衰竭(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，2.04％[95％CI，1.79-2.32]；p＜0.001)顯著增大。同樣重要的是，存在這種低概率，即在計(jì)劃研究的最后如果沒(méi)有差別(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，1.02[95％，CI0.90-1.17]；p＜0.001)，那么多沙唑嗪在此時(shí)顯示出對(duì)主要終點(diǎn)的貢獻(xiàn)超過(guò)氯噻酮。這些處理分析比較了服用氯噻酮的患者和服用多沙唑嗪的患者。在本文章中，我們分析了治療變化可能怎樣影響多沙唑嗪和氯噻酮在心力衰竭方面的比較。我們的主要目的是確定多沙唑嗪和氯噻酮的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)取決于如下所述條件的程度1)所述藥物是否是作為單治療劑或者和其它藥劑組分組合，以及2)降低收縮和舒張血壓方面的差異。方法研究設(shè)計(jì)所述ALLHAT的基本原理和設(shè)計(jì)在別處有詳述(1)。簡(jiǎn)而言之，合格的參與者是年齡55歲以上的男性和女性，他們患有心臟收縮或舒張高血壓(大于等于140/90mmHg，或用藥物控制的高血壓)加上冠心病事件中的至少一個(gè)其它風(fēng)險(xiǎn)因子。所述風(fēng)險(xiǎn)因子包括之前的(6個(gè)月以上)心肌梗死或中風(fēng)，在心電圖或心回波掃描圖上顯示的左心室肥大、II型糖尿病史、當(dāng)前是吸煙者和高密度脂蛋白膽固醇含量低。排除那些有住院治療或治療的心臟病綜合癥史的人或已知的出院分?jǐn)?shù)小于0.35的人。除非為了安全起見(jiàn)逐漸減少藥物攝入，已經(jīng)服用抗高血壓藥物的參與者要求連續(xù)進(jìn)行，直到任意天數(shù)，此時(shí)它們停止服用所有以前的藥物。在任意天數(shù)之后，開(kāi)始進(jìn)行藥物研究的治療。從1994年2月到1998年1月進(jìn)行登記。所述原始記錄的數(shù)量是42448參與者，改變了625個(gè)地點(diǎn)，這是因?yàn)橐懦ㄖ獌?nèi)容記載較差的30名患者(2)。參與者通過(guò)計(jì)算機(jī)隨機(jī)安排的方案以1.7∶1的比例服用氯噻酮和多沙唑嗪。隨機(jī)化由中心進(jìn)行分級(jí)，并在一定時(shí)間內(nèi)停止，由此保持所述比例。所有參與者提供書面的通知內(nèi)容，所有中心都獲得協(xié)會(huì)審查管理委員會(huì)的批準(zhǔn)。成果驗(yàn)收在各臨床訪問(wèn)中，研究終點(diǎn)的出現(xiàn)由臨床調(diào)研員確定。各住院研究成果需要出院概要，各死亡病例需要出具死亡證明。ALLHAT將癥狀性心力衰竭定義為具有明顯的不能歸入其它病因的左或右心室功能障礙征兆或者癥狀?；颊呔哂兄辽僖环N癥狀(突發(fā)性夜間呼吸困難、睡眠時(shí)呼吸困難，NewYorkHeartAssociation定為III類呼吸困難或其它癥狀[處于小于正常發(fā)作的狀態(tài)]或端坐呼吸)以及一種跡象(音、踝關(guān)節(jié)浮腫、心動(dòng)過(guò)速、心臟擴(kuò)大癥或胸腔X射線照相中的特征性肺部圖案、S3奔馬律或頸靜脈擴(kuò)張)(3)。癥狀和跡象由臨床調(diào)研員通過(guò)患者病史、病歷追蹤或治療醫(yī)師的診斷來(lái)確定，但是這種數(shù)據(jù)并集中收集。以看不見(jiàn)的方式由ALLHAT終點(diǎn)小組委員會(huì)檢查24名住院治療或致命心臟病的一次性樣品，24個(gè)中有20個(gè)(83％)被認(rèn)為具有明確診斷的完整數(shù)據(jù)。在這20個(gè)病例中，小組委員會(huì)和臨床調(diào)研員之間意見(jiàn)一致的比例為90％(20個(gè)中18個(gè))。這在兩個(gè)治療組中類似。在之后的報(bào)告中提供有關(guān)心臟病診斷有效性的細(xì)節(jié)。血壓的測(cè)量和治療所述ALLHAT規(guī)程明確了用于高血壓癥的分步護(hù)理治療程序。訓(xùn)練的觀察員使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)在試驗(yàn)(1，2)中測(cè)量血壓。所有血壓計(jì)算為在它們之間30秒間隔所獲得的兩次測(cè)量的平均值。所有四個(gè)研究臂中的血壓值均小于140/90mmHg，最低可能劑量的未知第一藥物獲得該水平，并在達(dá)到第一藥物的最大劑量之后加入第二和第三開(kāi)放式標(biāo)記的治療劑。氯噻酮和多沙唑嗪在早上每天服用一次。通過(guò)設(shè)計(jì)，使所述劑量在治療組中達(dá)到等價(jià)的血壓控制。第一、第二和第三劑量水平分別為氯噻酮12.5mg/d、12.5mg/d(假滴定)和25mg/d；多沙唑嗪2mg/d、4mg/d(假滴定)和8mg/d。在第一周使用雙盲的1mg多沙唑嗪和12.5mg的氯噻酮，使和多沙唑嗪有關(guān)的姿位性低血壓頻率最小。掩蔽各劑量水平時(shí)的藥物身份，但是藥物劑量不隱藏。在隨機(jī)化之后，如每個(gè)規(guī)程的1月和3月所需的，對(duì)患者進(jìn)行劑量滴定，但是它們可以進(jìn)行得更頻繁，直到達(dá)到目標(biāo)血壓。之后，在第一年中每3個(gè)月進(jìn)行所需的觀測(cè)，之后每4個(gè)月進(jìn)行。按需要和容許量加入開(kāi)放式標(biāo)記的第二步藥物。這些藥物是利血平(0.05-0.2mg/d)、氯壓定(0.1-0.3mg，每天兩次)和阿替洛爾(25-100mg/d)。第二步藥物的選擇取決于臨床調(diào)研員。第三步藥物是肼苯噠嗪(25-100mg，每天兩次)。這些藥物的細(xì)節(jié)在其它地方有說(shuō)明(1)。圖通過(guò)研究組進(jìn)行隨機(jī)化并之后進(jìn)行單治療和開(kāi)放式治療分析的參與者調(diào)研員選擇處方的開(kāi)放式標(biāo)記的抗高血壓藥，而不是本研究提供的藥物。但是，很不鼓勵(lì)在研究中使用以下藥物—-噻嗪利尿劑、鈣拮抗劑、血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和α-腎上腺素阻斷劑，以避免稀釋治療組合物。當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀(不是未受控的高血壓)時(shí)(例如，絞痛或心臟病)，可以使用來(lái)自任何研究類別的藥物。若血壓控制特定地需要步1藥物，同時(shí)繼續(xù)未知藥物的治療，那么將步1藥物可以作為開(kāi)放式標(biāo)記的治療劑，但是劑量不能超過(guò)theFifthJointNationalCommittee(4)推薦的最大劑量的一半。在大多數(shù)情況下，讓患者或調(diào)研員知曉對(duì)于治療任務(wù)分配并不必需(總之，參與者或調(diào)研員僅知道＜1％的藥物身份)。在各次觀測(cè)時(shí)記錄9種可能開(kāi)放式標(biāo)記的藥物類型(利尿劑、鈣通道阻斷劑、血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、α-腎上腺素阻斷劑、阿替洛爾、利血平、氯壓定、肼苯噠嗪和其它抗高血壓藥，它們包括非阿替洛爾的β-阻斷劑，雖然藥物名稱并未標(biāo)出)中的任意一種。由于利尿劑、血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和β-阻斷劑在預(yù)防和治療心力衰竭中具有類似的功能，我們稱這些為抗高血壓心力衰竭藥。使用的抗高血壓藥的數(shù)據(jù)在研究登記之前收集，而不是通過(guò)藥物類別來(lái)收集。表1.參與者的基線特征*有加/減號(hào)的值是平均值(SD統(tǒng)計(jì)學(xué)分析按照參與者隨機(jī)的治療分配，并且不考慮盲研究治療的連續(xù)性，分析使用額外藥物的數(shù)據(jù)。由整個(gè)群的治療組檢查所述結(jié)果“所有心臟衰竭”(在醫(yī)院外治療、住院治療或致命的)和“住院治療或致命心力衰竭”。之前所述“如隨機(jī)化的”分析的發(fā)病時(shí)間是從隨機(jī)化到第一次診斷具有結(jié)果的患者的心力衰竭的間隔，或者從隨機(jī)化到有研究結(jié)束或者那些沒(méi)有結(jié)果的跟蹤調(diào)查損失的間隔。在這一研究中，比較未接觸開(kāi)放式標(biāo)記藥物的參與者的治療組的結(jié)果發(fā)生率，將這種比較的結(jié)果和接觸情況下各治療組中的比率進(jìn)行比較。對(duì)那些和抗高血壓心力衰竭藥物接觸或不接觸的患者也進(jìn)行類似的比較。進(jìn)行藥劑接觸分析，比較兩種劑量的氯噻酮和三種劑量的多沙唑嗪對(duì)所觀測(cè)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的影響(6種可能的比較)。使用Kaplan-Meier程序(5)計(jì)算累積發(fā)病率。使用成比例的危險(xiǎn)模式(5)計(jì)算具有95％CIs和雙側(cè)P值的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(危險(xiǎn)率)。所述藥物暴露和非藥物暴露的分析也使用表示暴露的依賴時(shí)間的共變和表示這一條件和藥物分配乘積的反應(yīng)條件的Cox回歸來(lái)進(jìn)行。也進(jìn)行了Cox回歸分析，它限制于多沙唑嗪和氯噻酮各種劑量的耐久度。由于這些依賴時(shí)間的分析基于統(tǒng)計(jì)學(xué)和流行病學(xué)基礎(chǔ)，因此，P值、相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和置信區(qū)間應(yīng)作謹(jǐn)慎解釋(6)?？紤]之前所述的隨機(jī)治療組之間的收縮血壓差，要進(jìn)行兩種類型的分析，第一，在隨機(jī)分成心臟收縮血壓((140mmHg或＜140mmHg)、舒張血壓((90mmHg或＜90mmHg)以及這些血壓組合(八組)之后，在9-12個(gè)月根據(jù)其血壓將參與者分級(jí)。計(jì)算此時(shí)治療組之間收縮血壓和舒張血壓的差，以及發(fā)病率、相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和1年以上的95％CI。第二，進(jìn)行整個(gè)群組的Cox回歸分析，它包括基線收縮和舒張血壓固定的共變量以及跟蹤收縮和舒張血壓的依賴時(shí)間的共變量。在臨床觀測(cè)時(shí)獲得跟蹤血壓。錯(cuò)過(guò)訪問(wèn)得出缺失的血壓。記錄錯(cuò)過(guò)訪問(wèn)的原因，包括未跟蹤到、拒絕回饋以及并發(fā)疾病。使用所有可以獲得的信息(由于缺乏數(shù)值，要減小樣品規(guī)模)，并指定錯(cuò)過(guò)訪問(wèn)的跟蹤血壓(在后6個(gè)月沒(méi)有捕捉到測(cè)量值)，使用多重歸因法根據(jù)時(shí)間和治療組來(lái)進(jìn)行分析(7，8)。資金來(lái)源的重要性NationalHeart，Lung，andBloodInstitute資助了這一研究，并且涉及除直接管理研究中心以外的所有方面。這包括收集、分析和解釋數(shù)據(jù)，并決定是否提交公報(bào)手稿。結(jié)論所述有效結(jié)論限制于以上公報(bào)分析(1)中設(shè)定的相同數(shù)據(jù)。所有參與者跟蹤調(diào)查的治療持久度是3.3年。在氯噻酮組中500名患者(3.3％)和多沙唑嗪組中338名患者(3.7％)失去跟蹤。在試驗(yàn)期間，在氯噻酮組中約59％的患者和多沙唑嗪組中約68％的患者逐步服用額外的藥物。所述圖顯示隨機(jī)分配的患者數(shù)量，它隨各分析中的時(shí)間而變。也顯示在心臟病發(fā)作之前達(dá)到盲步驟1藥物的最大劑量水平的參與者數(shù)以及那些逐步服用任意開(kāi)放式標(biāo)記藥物或任意抗高血壓心臟病開(kāi)放式標(biāo)記藥物的參與者數(shù)。在記錄心臟病發(fā)作之前接受的額外藥物治療的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(多沙唑嗪對(duì)氯噻酮)是1.31(95％CI，1.27-1.35)(p＜0.001)。那些從未開(kāi)始進(jìn)行抗高血壓心力衰竭藥物治療的患者中，大約1/4的患者用鈣拮抗劑開(kāi)始治療，這些患者幾乎不會(huì)出現(xiàn)心力衰竭發(fā)作(在氯噻酮組和多沙唑嗪組中分別為7和2)。表1顯示氯噻酮組和多沙唑嗪組的基本特征，分為未接觸開(kāi)放式標(biāo)記藥物治療和接觸這些藥物的情況。在各階層中，治療組的分布特征很類似，特例極少。在單治療階層中，相比氯噻酮組臂，所述多沙唑嗪臂中的黑種人患者比白種人患者多，然而，在開(kāi)放式標(biāo)記治療階層中，所述氯噻酮臂中的黑種人患者比白種人患者多。此外，在單治療階層中，所述多沙唑嗪臂包括更多的西班牙裔患者，和更多的患動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的人，但是ST-T波異常的人較少。在進(jìn)行研究之前已經(jīng)接受抗高血壓治療的參與者中有約30％的血壓小于140/90mmHg。整體來(lái)看，接受之前治療(90.2％)和未接受之前治療的人的平均血壓分別為145/83mmHg和156/89mmHg。表2.所有心力衰竭和住院治療或致命性心臟病的發(fā)病率和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)*數(shù)據(jù)表示為平均值±SE。表2顯示了針對(duì)隨機(jī)分配的所有患者的心力衰竭結(jié)論來(lái)比較治療組、未接觸開(kāi)放式標(biāo)記藥物治療的那些以及接觸這種藥物治療的那些的Cox回歸分析。接觸開(kāi)放式標(biāo)記藥物治療的參與者的4-年發(fā)病率高于那些未接觸所述藥物治療的參與者。對(duì)于兩組結(jié)論，相比用氯噻酮治療的風(fēng)險(xiǎn)，在未接觸和接觸開(kāi)放式標(biāo)記藥物治療的患者中用多沙唑嗪治療的風(fēng)險(xiǎn)顯著。所述單治療組中的風(fēng)險(xiǎn)比率(在各種心力衰竭情況時(shí)為3.1，在住院治療或致命心力衰竭情況時(shí)為2.5)大于隨機(jī)組中的風(fēng)險(xiǎn)比率。接觸開(kāi)放式標(biāo)記藥物治療的參與者的風(fēng)險(xiǎn)比率較小(約1.4)，但是在統(tǒng)計(jì)學(xué)上仍很顯著(p＜0.001)。表示接觸開(kāi)放式標(biāo)記治療(或抗高血壓心力衰竭開(kāi)放式標(biāo)記治療)的時(shí)間依賴性共變量和暴露與治療分配的相互作用條件的Cox回歸得到基本相同的結(jié)果。當(dāng)把種族、西班牙裔種族劃分、存在動(dòng)脈粥樣硬化的心血管疾病和存在ST-T波異常作為共變量加入時(shí)，所述發(fā)現(xiàn)基本上就不會(huì)改變了。表3心力衰竭的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，比較多沙唑嗪和氯噻酮的劑量，參與者沒(méi)有接觸開(kāi)放式治療表3顯示了在根據(jù)多沙唑嗪和氯噻酮的劑量水平的治療組中所有心力衰竭和住院治療或致命心力衰竭的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。這種分析限制于為接觸開(kāi)放式標(biāo)記治療的跟蹤持續(xù)時(shí)間。在所有劑量水平的多沙唑嗪下，所述風(fēng)險(xiǎn)增大是顯而易見(jiàn)的。對(duì)于固定劑量的氯噻酮，當(dāng)多沙唑嗪劑量從2mg增至4mg(但是不是從4mg增至8mg的情況)時(shí)，發(fā)現(xiàn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增大。對(duì)于固定劑量的多沙唑嗪，當(dāng)氯噻酮?jiǎng)┝繌?2.5增至25mg時(shí)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低。但是，所有相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是顯著的，和整體結(jié)論保持一致。對(duì)于跟蹤血壓，表2中所示整個(gè)組群的兩個(gè)結(jié)論的比較是不受控的。在整個(gè)試驗(yàn)中，在多沙唑嗪組中的收縮血壓比在氯噻酮組中的高2-3mmHg，但是在所述組之間，舒張血壓不會(huì)有顯著差異。錯(cuò)過(guò)血壓測(cè)量的比例在1月時(shí)為7％，在6月時(shí)為16％，在1年時(shí)為16％，在3年時(shí)為20％，在5年時(shí)為16。表4在用多沙唑嗪或氯噻酮治療1年之后的心力衰竭發(fā)病率和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，以及在隨機(jī)化之后9-12個(gè)月的血壓差異表4顯示了超過(guò)1年時(shí)心力衰竭治療組的發(fā)病率和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，在1年時(shí)分級(jí)成血壓對(duì)照組。所述收縮或舒張血壓較低的階層的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高，在多沙唑嗪和氯噻酮中的平均收縮血壓之間的差異較小。在混合組中，最佳控制的階層(血壓＜140/90mmHg)具有最大的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，且只有平均收縮血壓之間的差異小。在調(diào)整基線和跟隨血壓之后，所述所有心力衰竭(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，2.04{CI，1.79-2.32}對(duì)2.00{CI，1.76-2.28}；p＜0.001)和住院治療或致命心力衰竭(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，1.83{CI，1.58-2.13}對(duì)1.80{CI，1.54-2.09}；p＜0.001)的結(jié)論基本上不會(huì)改變討論我們發(fā)現(xiàn)在預(yù)防主要心血管疾病，尤其是心力衰竭發(fā)作中，多沙唑嗪的效果不如氯噻酮。因?yàn)檫@是活性對(duì)照試驗(yàn)，所以我們不能確定氯噻酮是否有益，多沙唑嗪是否有害或者兩者。氯噻酮顯示出可以預(yù)防和治療心力衰竭(9)，而多沙唑嗪沒(méi)有顯示上述任一功效。在Elderly程序中的收縮高血壓中，和安慰劑相比較，使用氯噻酮時(shí)的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)降低50％(9)。在ALLHAT中，并不是所有的參與者持續(xù)他們指定的治療，逐步進(jìn)行開(kāi)放式標(biāo)記藥物治療的原因在各隨機(jī)組中不同。這些原因?qū)π牧λソ叩牟l(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有不同的影響。目前研究的主要發(fā)現(xiàn)是相比氯噻酮，用多沙唑嗪治療的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)更高，這可以通過(guò)加入其它的抗高血壓藥物來(lái)緩解，但是并不能消除。目前的分析存在指示偏差和診斷偏差(10)。當(dāng)調(diào)研員根據(jù)跡象和癥狀來(lái)提供額外藥物治療，例如用于控制血壓或降低可察覺(jué)的副作用時(shí)，存在指示偏差。當(dāng)調(diào)研員或患者受有關(guān)治療知識(shí)的影響時(shí)就存在診斷偏差。在多沙唑嗪組中的參與者比在氯噻酮組中接受其它藥物的參與者明顯更可靠(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)1.31)，在多沙唑嗪組中往往更早服用其它的藥物。由于在多沙唑嗪組中心力衰竭發(fā)作的時(shí)間比氯噻酮組中的短，因此在多沙唑嗪組中使用開(kāi)放式標(biāo)記治療之前出現(xiàn)的所有心力衰竭發(fā)作的比例(46％)比氯噻酮組(34％)要高，因而導(dǎo)致相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)擴(kuò)大。由于沒(méi)有提供開(kāi)放式標(biāo)記治療，不應(yīng)存在診斷偏差。由于血壓和副作用已經(jīng)影響為什么某些參與者要逐步進(jìn)行額外藥物治療但其它的則不進(jìn)行，因此可能出現(xiàn)指示偏差?；谶@種原因，接觸開(kāi)放式標(biāo)記藥物治療的參與者應(yīng)具有削弱的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。這種影響在所有心力衰竭和住院治療的或致命性的心力衰竭中可觀察到。此外，存在的其它藥物會(huì)進(jìn)一步影響所述差異，這是因?yàn)榇嬖诤脱獕合嚓P(guān)和不相關(guān)的作用。診斷和指示偏差起到一些作用，這是因?yàn)閰⑴c者和調(diào)研員知道服用了哪一種開(kāi)放式標(biāo)記藥物和為什么服用。該曝光后結(jié)果表明開(kāi)放式標(biāo)記治療(包括抗高血壓心力衰竭治療)減小但是并沒(méi)有消除所述兩個(gè)治療組中兩個(gè)結(jié)論的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。各治療組中，這些結(jié)論的影響在接觸其它藥物之后比接觸其它藥物之前更大?；几y控制的高血壓的參與者可能有更大的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。限制于進(jìn)行單治療的參與者的劑量分析同樣存在上述潛在偏差。對(duì)于固定劑量的氯噻酮，所述相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)隨多沙唑嗪劑量的增大而增大；而對(duì)于固定劑量的多沙唑嗪，所述相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)隨氯噻酮的劑量增大而減小。相對(duì)于氯噻酮?jiǎng)┝吭龃螅嗌尺蜞簞┝康脑龃蠛陀盟幬镏委煹某掷m(xù)時(shí)間較短有關(guān)。若多沙唑嗪不能預(yù)防心力衰竭，那么將服用固定劑量的氯噻酮的患者和服用固定劑量的多沙唑嗪的患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)更大的患者比例增大，這是因?yàn)楦y控制血壓。這種影響往往增大了相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。最后在整個(gè)試驗(yàn)中，氯噻酮組中的平均收縮血壓比多沙唑嗪組中的低2-3mmHg。但是，在調(diào)整整個(gè)試驗(yàn)的血壓差之后，所述相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)改變了一些?；贔ramingham心臟研究(11)中的結(jié)論，這種收縮血壓中的差異導(dǎo)致至多降低2％相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，所述發(fā)現(xiàn)和我們的發(fā)現(xiàn)一致(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，在調(diào)整之后2.00，從2.04減少)。此外，在1年時(shí)將參與者根據(jù)血壓分類，顯示較低的血壓和風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)增大有關(guān)。很明顯，在ALLHAT中，在血壓中的差異程度不能解釋多沙唑嗪組中的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增大(相比氯噻酮組)。我們分析的可能限制包括血壓的測(cè)量誤差，已知和未知特征的平衡的可能損失，因?yàn)槲覀兪褂玫氖请S機(jī)化后的變量。在心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)很低的患者中，如具有簡(jiǎn)單高血壓的年輕人或沒(méi)有其它心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因子的人中，若不能很好地控制血壓，ALLHAT的發(fā)現(xiàn)就不能支持也不能反駁用α-腎上腺素阻斷劑進(jìn)行的初期治療，該治療允許加入或用其它抗高血壓藥物類來(lái)替換。在患有良性前列腺肥大的老年男性(在他們中，α-腎上腺素阻斷劑看起來(lái)是尿路疾病的最佳治療方式)中，現(xiàn)有的肥大癥應(yīng)用另一種抗高血壓藥治療。但是，我們的分析沒(méi)有提供選擇第二中藥物的指導(dǎo)。簡(jiǎn)而言之，多沙唑嗪接受者比氯噻酮接受者更可能服用額外的藥物，在接觸額外藥物治療之前，在多沙唑嗪組中患心力衰竭的比例比在氯噻酮組中的明顯更高。所述數(shù)據(jù)表明了相比氯噻酮，多沙唑嗪的劑量-響應(yīng)關(guān)系。逐步服用任意藥物，甚至心力衰竭預(yù)防藥物，降低但是不能消除心力衰竭發(fā)作的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。在接受研究過(guò)程中血壓的差異明顯考慮了很少的觀察結(jié)果。所述基本發(fā)現(xiàn)堅(jiān)持認(rèn)為相比用氯噻酮的治療，不論所用的劑量或加入其它藥物，用多沙唑嗪的治療為高?；颊邘?lái)過(guò)度的心臟病風(fēng)險(xiǎn)。來(lái)自UniversityofTexasSchoolofPublicHealth，Houston，Texas；theNationalHeart，Lung.andBloodInstirure，Bethesda，Maryland；WakeForestUniversitySchoolofMedicine，Winston-Salem，NorthCarolina；CaseWesternReserveUniversitySchoolofMedicine，Kieseland，Ohio；PitmanInternalMedicineAssociates，Pirman，NewJersey；和CarlT.HaydenVeteransAffairsMedicalCenter，Phoenix，Arizona。獲得的支持通過(guò)NationalHeart，Lung，andBloodInstitute的合同NO-HC-35130。研究的藥物由Pfizer，Inc.(阿姆羅赫和多沙唑嗪)，AstraZeneca(阿替洛爾和賴諾普利)，和Bristol-MyersSquibb(普伐他汀)提供；Pfizer，Inc.，由NationalHeart，Lung，andBloodInstitute提供資金。潛在的經(jīng)濟(jì)利益沖突B.R.Davis，J.T.WrightJr.，J.V.Felicetra；HonorariaC.D.Furberg，J.T.WrightJr.，J.V.Felicerta；StockOwnershipM.A.Farber；GransReceivedC.D.Furberg，J.T.WrighrJr.，J.V.Felicerta。個(gè)別再版的要求BatryR.Davis，MD，PhD，theUniversityofTexasSchoolofPublicHeath，1200HermanPresserStreet，HoustonTX77030；e-mail，bdavis@sph.uth.rmc.edu。當(dāng)前作者地址和作者的投稿可以參考www.annals.org。當(dāng)前作者的地址Dr.DavisTheUniversityofTexasSchoolofPublicHealth，1200HermanPresserStreet，Houston.TX77030。Dr.CutlerTheNational，Heart.Lung，和BloodInstitute，6701Rock-ledgeDirve，Beihesda，MD20892。Dr.FurbergWakeForestUniversitySchoolofMedicine，MedicalCenterBoulevard，Winston-Saiem，NC27157.Dr.WrightCaseWesternReserveUniversitySchoolofMedicine。10900EuclidAvenue，Cleveland，OH44106。Dr.FarberPitmanInternalMedicineAssociates，410NorthBroadway，Pitman.NJ。Dr.FelicetraCarlT.HaydenVeteransAffairsMedicalCenter，650EasrIndianSchoolRoad，Phoenix，AZ85012。Dr.Stokes2323CurlewRoad，PalmHarbor，F(xiàn)L34683。作者投稿ConceptionanddesignB.R.Davis，J.A.Cutler，C.D.Furberg，3.T.Wright。數(shù)據(jù)的分析和解釋B.R.Davis，J.A.Cutler，C.D.Furberg，J.T.Wright。文獻(xiàn)草稿B.R.Davis，J.A.Cutler，J.T.Wright，M.A.Far-ber。重要智力成果的文獻(xiàn)的關(guān)鍵修訂CB.R.Davis，J.A.Cutler，C.D.Furberg，J.T.Wright，M.A.Farber，J.V.Felicerta，J.D.Stokes文獻(xiàn)的最終證明B.R.Davis，JA.Cutler，C.D.Furberg，J.T.Wright，J.V.Felicerta。研究材料或患者的提供B.RDavis，M.A.Farber，J.D.Stokes。統(tǒng)計(jì)意見(jiàn)B.R.Davis。獲得資金B(yǎng).RDavis，J.A.Cutler.管理、技術(shù)或法律支持B.R.Davis，J.A.Cultler，C-D.Furberg。數(shù)據(jù)收集和整理B.R.Davis，J.V.Felicetta，J.D.Stokes。參考文獻(xiàn)1.DavisBR.CutlerJA，GordonDj，F(xiàn)ubergCD，WrightJTJr，CushmanWC，et，al.RarionaleanddesignfortheAntihypertensiveandLipidLoweringTreatmenttoPreventHeartAttackTrial(ALLHAT).ALLHATResearchGroup.AmJHypertens.1996；9342-60.[PMD8722437]2.Majorcardiovasculareventsinhypertensivepatientsrandomizedtodoxazosinvschlor(@alidonetheantihypertensiveandlipid-loweringtreatmenttopreventheartattacktrial(ALLHAT).ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2000；28316967-75.[PMID10789664]3.PillerLP，DavisBR，CutlerJA，eral.Validarionofheartf@ilureeventsinALLHATpartidpancassignedtodoxazosinf，Abstracr].AmJHypertens.2001；14181A.4.ThefifthreportoftheJointNationalCommitteeonDetection，Evaluation，andTreatmentofHighBloodPressure(JNCV).ArchInternMed.1993；153154-83.(PMID8422206]5.KleinJP，MoeschbergerML.SurvialAnalysisTechniquesforCensoredandTruncatedData.NewYorkSpringer-Verlag；1997.6.JennisonC，TumbullBW.GroupSequentialMethodswithApplicationstoClinicalTrials.BocaRaton，F(xiàn)LChapman&amp;Hall/CRCPr；2000.7.RubinDB，SchenkerN.Multipleimputationforintervalestimationfromsimplerandomsampleswithignorablenonresponse.JournaloftheAmericanStatisticalAssociation.1986；81366-74.8.SchaferJL.Multipleimputationaprimer.Stat.MethodsMedRes.1999；83-15.IMID10347857]9.KostrisJE，DavisBR，CuderJ，GrimmRHJr，BergeKGCohenJD，etal.PreventionofheartMurebyantihypertensivedrugtreatmentinolderpersonswithisolatedsystolichypertension.SHEPCooperativeResearchGroup.JAMA.1997；278212-6.[PMID9218667]10.PeduzziP，WittesJ，DetreK，HolfordT.Analysisas-randomizedandtheproblemofnon-adherenceansamplefromtheVeteransAffairsRandomizedTrialofCoronartArteryBypassSurgery.StarIvled.1993；121185-95.[PMID8210821]11.KannelWB，D′AgostinoRB，SilbersharzH，BelangerAJ，WilsonPW，LevyD.Profileforestimatingriskofheartfailure.ArchInterntMed.1999；1591197-204.[PMID10371227]在預(yù)防心臟病的抗高血壓和體脂降低治療試驗(yàn)(ALLHAT)中參與者的基線特征RichardH.Grimm，Jr，KarenL.Margolis，VasiliosPapademetriou，WilliamC.Cushman，CharlesE.Ford，JudyBettencourt，MichaelH.Alderman，JanN.Basile，HenryR.Black，VincentDeQuattro，JohnEckfeldt，C.MortonHawkins，H.MitchellPerry，Jr，MichaelProschan----ALLHAT協(xié)作研究組摘要----利尿劑和β-阻斷劑在長(zhǎng)期臨時(shí)試驗(yàn)中已經(jīng)顯示出可以降低高血壓患者的心血管發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。沒(méi)有研究將新的更昂貴的抗高血壓藥(鈣拮抗劑、ACE抑制劑和α-腎上腺素阻斷劑)與用于在中年和老年高血壓患者的不同種族組中降低心血管疾病發(fā)病率的利尿劑進(jìn)行比較。所述研究是隨機(jī)的、雙盲、活性對(duì)照的臨床試驗(yàn)，用于確定主要結(jié)論(致命冠心病或非致命心肌梗死)的發(fā)作在用利尿劑開(kāi)始治療和各自用其它3種抗高血壓藥物開(kāi)始治療之間是否不同。至少一種其它心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因子，年齡大于等于55歲的男性和女性患有隨機(jī)分配給氯噻酮(12.5-25mg/d)、阿姆羅赫(2.5-10mg/d)、賴諾普利(10-40mg/d)或多沙唑嗪(2-8mg/d)，跟蹤4-8年。這種記錄說(shuō)明了在預(yù)防心臟病的抗高血壓和體脂降低治療試驗(yàn)(ALLHAT)中參與者的基線特征。從美國(guó)、加拿大、波多黎各和美屬維京群島中625個(gè)位置隨機(jī)選擇總共42,448名參與者。所述平均年齡為67歲，35％年齡大于70歲。在那些隨機(jī)化中，36％是黑種人，19％是西班牙裔，47％是女人。所述樣品包括高比例的糖尿病患者(36％)、有心血管疾病的患者(47％)和吸煙者(22％)。在基線上隨機(jī)治療組之間沒(méi)有什么重要差異。通過(guò)回答以下問(wèn)題，ALLHAT將大大增加我們對(duì)高血壓管理的理解新的抗高血壓藥是否和用利尿劑進(jìn)行的常規(guī)治療類似、比它優(yōu)越或比它差？(Hypertension2001；3719-27)。關(guān)鍵字高血壓、要素-抗高血壓藥-利尿劑-臨床試驗(yàn)-體脂-------------------------------------------------------------2000年5月2日收到，2000年5月18日第一層決定，修訂版于2000年6月30日接受。來(lái)自BermanCenterforOutcomesandClinicalResearchandHennepinCountyMedicalCenter(R.H.G.，K.L.M.)，Minneapolis，Minn；VeteransAffairsMedicalCenter(V.P.)，Washington，DC；MemphisVeteransAffairsMedicalCenter(W.C.C.)，Memphis，Term；UniversityofTexas-Houston(C.E.F.，J.B.，C.M.H.)，SchoolofPublicHealth，Houston；AlbertEinsteinCollegeofMedicine(M.H.A.)，Bronx，NYVeteransAffairsMedicalCenter(J.N.B.)，Charleston，SC；Rush-Presbyterian-St.Luke′sMedicalCenter(H.R.B.)，Chicago，IllLosAngelesCount，/UniversiyofSouthernCaliforniaMedicalCenterandWhiteMemorialMedicalCenter(V.D.)，LosAngeles；UniversityofMinnesotaHospitalandClinic(J.E.)，MinneapolisVeteransAfFairsMedicalCenter(H.M.P)，St.Louis，Mo；和theNationalHeart.Lung，andBloodInstitute(M.P)，DivisionofEpidemiologyandClinicalApplications，Bethesda，Md。和RichardH.Grimm，Jr，MD，PhD，Director，BetsanCenterforOutcomesandClinicalResearch，HennepinCountyMedicalCenter-865B，701ParkAveSouth，Minneapolis.MN55415聯(lián)系。2001AmericanHeartAssociation，Inc。高血壓可以從Http//www.hypertensionaha.org.獲得。-----------------------------------------------------------------在美國(guó)，超過(guò)4千萬(wàn)的人高血壓高(BP)，即收縮BP(SBP)≥140mmHg和/或舒張BP(DBP)≥90mmHg，或他們正在接受抗高血壓藥治療。1高血壓影響了半數(shù)的美國(guó)白人男性和女性(年齡60-74歲)；和超過(guò)2/3的在這一年齡組中的黑人男性和女性。在七十到八十年代，在多數(shù)患有1和2階段高血壓的中年受試者中進(jìn)行了大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，證明抗高血壓藥物治療將中風(fēng)的比例降低了40％。但是，相比中風(fēng)的發(fā)現(xiàn)，對(duì)冠心病(CHD)發(fā)病率的降低為10-15％。這低于流行病學(xué)資料所預(yù)計(jì)的。2隨后，在Elderly程序(SHEP)實(shí)驗(yàn)的收縮高血壓中，低劑量的噻嗪類利尿劑治療顯示出將CHD死亡和非致命性心肌梗死(MI)降低了27％(95％CI6％-43％)。3在舒張和收縮高血壓的老年患者中的其它試驗(yàn)記錄了類似的結(jié)果。4，5之前證明預(yù)計(jì)CHD降低程度的試驗(yàn)失敗的一個(gè)可能解釋就是研究藥物的不利影響，尤其是高劑量噻嗪類利尿劑的影響，他們會(huì)抵消BP降低的潛在好處。這些不利影響包括利尿劑誘導(dǎo)的低鉀血、低鎂癥、血尿酸過(guò)多、血脂過(guò)多、高血糖癥、破損的胰島素敏感以及可能的心室異位活動(dòng)增加。但是，這些副作用在當(dāng)前推薦劑量(12.5-25mg氯噻酮)時(shí)最小，最近的中間分析強(qiáng)調(diào)了基于低劑量利尿劑下攝入的具體CHD好處。在七十到八十年代后期，引入了更新更昂貴的抗高血壓藥，如鈣拮抗劑、ACE抑制劑和α-腎上腺素阻斷劑作為抗高血壓藥。但是，判斷其用途優(yōu)于之前藥物的證據(jù)有限，且相互矛盾。僅有一些研究在平行組試驗(yàn)中檢查了不同的抗高血壓藥。所述ACE抑制劑(卡普多普瑞爾)已經(jīng)在2個(gè)大試驗(yàn)(卡普多普瑞爾預(yù)防項(xiàng)目(CAPPP)10和UK保護(hù)性糖尿病研究(UKDPS)11)中和利尿劑和/或β-阻斷劑進(jìn)行比較。沒(méi)有一個(gè)研究顯示了卡普多普瑞爾(captopril)在預(yù)防主要心血管終點(diǎn)的整體優(yōu)勢(shì)。一些觀察研究和臨床試驗(yàn)的結(jié)果已經(jīng)逐漸懷疑鈣拮抗劑，尤其是短效二氫哌啶對(duì)于預(yù)防心臟病或糖尿病的高血壓患者的心血管疾病發(fā)作的功效12-15。但是，其它數(shù)據(jù)表明通常開(kāi)出的鈣拮抗劑對(duì)預(yù)防這些組患者中心血管疾病發(fā)病是安全有效的。16-19四個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)比較了3類以上藥物的代表性例子。所述由DepartmentofVeterans’sAffairsCooperativeStudyGrouponAntihypertensiveAgent’20進(jìn)行的1年試驗(yàn)，4-年HANE研究21和4.4年輕度高血壓治療研究(TOMHS)22記錄了在BP控制、副作用、生活質(zhì)量、生物化學(xué)作用和靶器官變化的一些差異。但是，這些差異并不存在對(duì)一類藥物一直有利的模式(相比其它藥物)。這些試驗(yàn)沒(méi)有作為藥物類別比較的主要結(jié)論的心血管終點(diǎn)事件。最近完成的對(duì)患高血壓的年老患者進(jìn)行的Swedish試驗(yàn)(STOP-2)23在6614名患高血壓的患者中比較了ACE抑制劑、鈣拮抗劑和利尿劑和/或β-阻斷劑。在該研究中，BP降低和致命和非致命的心血管疾病發(fā)病在3組中類似。但是，STOP-2不包括黑人、1階段高血壓的人或者年老小于70歲的人。而且，這一試驗(yàn)的結(jié)果需要更大規(guī)模的試驗(yàn)來(lái)證實(shí)，所述大規(guī)模試驗(yàn)具有更廣泛人群的高血壓患者。因此，需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)所述新藥是否比用于降低高血壓心血管綜合癥的比例的利尿劑更優(yōu)越、相當(dāng)或者較差。具體地，將所述預(yù)防心臟病的抗高血壓和體脂降低治療治療(ALLHAT)研究設(shè)計(jì)來(lái)確定致命性CHD和非致命性MI的組合物發(fā)病率在利尿劑治療和3種不同抗高血壓生理治療之間是否不同。為了獲得大范圍患高血壓人群的ALLHAT結(jié)果，所述研究設(shè)計(jì)成補(bǔ)充高比例的具有高血壓有關(guān)發(fā)病率的組老年的、女性、非裔美國(guó)人和患2型糖尿病的人。除了抗高血壓試驗(yàn)以外，所述試驗(yàn)也使參與者亞組隨機(jī)進(jìn)行體脂降低試驗(yàn)，用于比較患有輕度到中度高膽固醇的患者(隨機(jī)服用普伐他汀，和普通護(hù)理比較)中的總死亡率。該組的基線特征在單獨(dú)的報(bào)告中說(shuō)明。本報(bào)告詳細(xì)說(shuō)明了在ALLHAT抗高血壓部分中參與者的基線特征。方法如上所述詳細(xì)說(shuō)明了所述雙盲、隨機(jī)化、活性對(duì)照的ALLHAT。24在ALLHAT中的參與者是在美國(guó)、加拿大、波多黎各和美屬維京群島中625個(gè)臨床診所補(bǔ)充的高危高血壓患者。所述補(bǔ)充過(guò)程在1994年2月14日到1998年1月31日之間進(jìn)行。所述試驗(yàn)在平均跟蹤6年之后于2000年3月結(jié)束。但是，在2000年2月，所述試驗(yàn)的多沙唑嗪臂停止，這是因?yàn)橄啾嚷揉缤嗌尺蜞旱?-年累積充血心臟病率高(分別為多沙唑嗪8.1％對(duì)氯噻酮4.5％)。此外，在多沙唑嗪組中存在25％高危綜合心血管疾病的結(jié)論(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)1.25，95％CI1.17-1.33)。25BP合格的標(biāo)準(zhǔn)基于患者當(dāng)前的抗高血壓治療狀態(tài)和2次訪問(wèn)時(shí)2個(gè)封閉BP測(cè)量的平均值。對(duì)于未治療的患者(或那些治療時(shí)間小于2個(gè)月的)，兩次訪問(wèn)時(shí)的BP包含標(biāo)準(zhǔn)是SBP至少為140mmHg或DBP至少為90mmHg。在兩次訪問(wèn)中，要求SBP≤180mmHg和DBP≤110mmHg。對(duì)于那些用1到2種藥物治療2個(gè)月以上的患者，在訪問(wèn)1時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)是SBP≤160mmHg，DBP≤100mmHg；在訪問(wèn)2時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)是SBP≤180mmHg，DBP≤110mmHg。訪問(wèn)2的讀數(shù)越高就可以部分撤回抗高血壓治療。那些服用兩種以上治療劑量的抗高血壓藥的患者是不合格的。除了滿足BP合格標(biāo)準(zhǔn)以外，患者必須至少55歲，且具有至少一個(gè)額外的心血管發(fā)病率風(fēng)險(xiǎn)因子。這些額外的包含標(biāo)準(zhǔn)列于表1中，并具有試驗(yàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)。所述初始設(shè)計(jì)包括補(bǔ)充45％女性和55％的黑人參與者。在提供通知允諾的之后，參與者隨機(jī)接受1-4中雙盲步驟1治療，每天服用一次以下藥物氯噻酮(第一次和第二次滴注12.5mg，第三次滴注為25mg)、阿姆羅赫(2.5、5或10g)、賴諾普利(10、20或40mg)或多沙唑嗪(2、4或8mg)。在所有劑量下，各研究的藥物在外觀上相同。通過(guò)臨床中心中斷隨機(jī)化，并分級(jí)。參與者分配到各臂中的比例是1.7∶1∶1∶1，最大數(shù)量的分配給氯噻酮，以獲得用于比較利尿劑臂和3個(gè)非利尿劑臂的最大統(tǒng)計(jì)效力。所述起始的多沙唑嗪劑量是1周內(nèi)1mg，之后1個(gè)月內(nèi)2mg，之后每月進(jìn)行滴注，使BP最終為SBP＜140，DBP＜90mmHg。以類似的方式滴注氯噻酮、阿姆羅赫和賴諾普利，從最低劑量開(kāi)始，但在1周后劑量沒(méi)有變化。此外，提供開(kāi)放式標(biāo)記藥物治療來(lái)治療在最大耐受劑量的盲步驟1藥物治療的情況下不能獲得滿意BP控制的患者。在步驟2中獲得三個(gè)開(kāi)放式標(biāo)記藥物治療，在步驟3中獲得一個(gè)。所述步驟2的藥物治療包括利血平(0.05-0.2mg/每天)、氯壓定(0.1-0.3mg/每天兩次)和阿替洛爾(25-100mg/每天一次)。步驟3的藥物是肼苯噠嗪(25-100mg/每天兩次)。在生活方式因子(鈉、醇、運(yùn)動(dòng)和熱量攝入)的影響下給所有參與者提供標(biāo)準(zhǔn)裝置，在研究過(guò)程中按需要進(jìn)行加強(qiáng)。表1.其它包含和排除的標(biāo)準(zhǔn)其它包含的標(biāo)準(zhǔn)(所列那些的任意一個(gè))醫(yī)院診斷所記載的年老的(＞6月)或年齡中等的MI或中風(fēng)ECG上有Q波心回波掃描圖或腦室造影照片上的失動(dòng)癥或動(dòng)力障礙CT或MRI上的腦梗死血管的再形成步驟的歷史，包括血管重建術(shù)(冠狀動(dòng)脈或邊緣神經(jīng)系統(tǒng)動(dòng)脈)旁路手術(shù)(冠狀動(dòng)脈、邊緣神經(jīng)系統(tǒng)動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、vertebrobasilar)大動(dòng)脈瘤修復(fù)其它血管的再形成(atherectomy，擴(kuò)張定位)其它記載的動(dòng)脈粥樣硬化患者心血管疾病，包括心絞痛史間歇的跛、壞疽或缺血性潰瘍史瞬時(shí)局部缺血性發(fā)作史冠狀動(dòng)脈、邊緣神經(jīng)系統(tǒng)動(dòng)脈或頸動(dòng)脈狹窄≥50％由血管造影術(shù)或Doppler研究記載局部缺血性心臟病，由以下所述記載應(yīng)力鉈(可逆的或固定的局部缺血)迪普萊達(dá)莫鉈(可逆的或固定的局部缺血)練習(xí)試驗(yàn)(ST下埳≥1mm，≥1分鐘)應(yīng)力心回波圖(可逆的壁運(yùn)動(dòng)異常)霍爾德監(jiān)控(ST下埳(1mm，(1分鐘)踝-臂指數(shù)＜0.9超聲波檢查法、CT或X射線探測(cè)的腹部大動(dòng)脈動(dòng)脈瘤頸動(dòng)脈或股動(dòng)脈雜音在過(guò)去2年中ECG上的主要的ST下埳或T-波倒置在0.5mm處的J-點(diǎn)下埳，以及在任意導(dǎo)聯(lián)I、II、aVL或V1-V6中的ST下埳平臺(tái)和下坡在任意導(dǎo)聯(lián)I、II、aVL或V2-V6中至少1mm的T-波倒置2型糖尿病在過(guò)去2年中禁食的血清葡萄糖(7.8mmol/l在過(guò)去2年中非禁食的血清葡萄糖(11.1mmol/l服用胰島素或口服低血糖藥當(dāng)前是吸煙者在過(guò)去5年中在2個(gè)場(chǎng)合時(shí)HDL膽固醇＜0.90mmol/l在過(guò)去2年中在ECG和心回波掃描圖上的左心室肥大V5或V6中的R振幅＞26mmV5或V6中的R振幅加上V1中的S振幅＞35mm在aVL中的R振幅＞12mm在導(dǎo)聯(lián)I中的R振幅＞15mm在導(dǎo)聯(lián)II或III或aVF中的R振幅＞20mm；在導(dǎo)聯(lián)I中的R振幅加上導(dǎo)聯(lián)III中的S振幅＞25mm在aVL中的R振幅加上V3中的S振幅＞28mm(對(duì)男性)或＞22mm(對(duì)女性)計(jì)算機(jī)化ECG機(jī)記載的左心室肥大在心回波掃描圖上綜合壁厚≥25mm排除標(biāo)準(zhǔn)在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)有癥狀的MI或中風(fēng)有癥狀的充血心臟病左心室排出部分＜35％，若已知的話在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)有癥狀的心絞痛已知的腎功能不足(血清肌氨酸酐≥180μmol/L)需要噻嗪類利尿劑、ACE抑制劑、鈣拮抗劑或α-腎上腺素阻斷劑，用于除高BP以外的原因?qū)θ魏尾?藥物的過(guò)敏或禁忌征候需要＞2種的抗高血壓藥，獲得令人滿意的BP≥160/100mmHg或BP＞180/110mmHg遵照醫(yī)囑的可能性低(例如癡呆、濫用藥品)在研究過(guò)程中有可能導(dǎo)致非心血管疾病死亡的疾病在另一臨床試驗(yàn)中的參與者表2.ALLHAT參與者的種族、種族劃分、性別、在試驗(yàn)登記時(shí)的年齡、在試驗(yàn)登記時(shí)的糖尿病史以及先前存在ASCVD的頻數(shù)分布括號(hào)中的值是百分?jǐn)?shù)。*由于遺漏2個(gè)白種人參與者和1個(gè)黑種人參與者的性別數(shù)據(jù)，因此單元格不計(jì)入總數(shù)在基線處，為了測(cè)量血清中鉀、空腹血糖、肌氨酸酐、膽固醇總量、HDL膽固醇、甘油三酯和阿拉明氨基轉(zhuǎn)移酶，對(duì)參與者進(jìn)行血液圖形曲線作圖。LDL膽固醇通過(guò)Friedewald公式來(lái)估算。當(dāng)可能時(shí)，要求在過(guò)去8個(gè)小時(shí)內(nèi)消耗食物或飲料較差的參與者之后再進(jìn)行金屬血液繪圖。若去年沒(méi)有ECG，要求進(jìn)行ECG。然后，使用Minnesota編碼標(biāo)準(zhǔn)集中讀出所有的ECGs。在基線處，所述臨床中心研究協(xié)調(diào)者經(jīng)指導(dǎo)完成列出包含標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)查問(wèn)卷(表1)。檢查參與者所有已知的和所記載的疾病。此外，所述問(wèn)卷包括有關(guān)種族、種族劃分、性別、教育年限、目前使用雌激素、目前定期使用阿司匹林、吸煙(過(guò)去或目前)和存在CHD的項(xiàng)目。將存在CHD定義為MI史(包括無(wú)記載的MI)、主要心臟停跳、冠狀動(dòng)脈血管的再形成、心絞痛、血管造影形成冠狀動(dòng)脈狹窄＞50％或非侵害的心臟檢查時(shí)可逆的冠狀動(dòng)脈灌注缺陷。在基線處測(cè)量身高和體重。對(duì)于目前研究中的基線數(shù)據(jù)，若基于包含的標(biāo)準(zhǔn)列表(表1)檢查2型糖尿病，則參與者被認(rèn)為患糖尿病。用于診斷糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)是在研究開(kāi)始時(shí)的美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)在1997年降低了空腹血糖標(biāo)準(zhǔn)時(shí)也不改變。26按照以下定義來(lái)斷定參與者患有動(dòng)脈粥樣硬化的心血管疾病(ASCVD)若如上所述CHD列在基線問(wèn)卷中，或者若包含標(biāo)準(zhǔn)檢查表注明存在老年或中年MI或中風(fēng)、血管的再形成史或其它ASCVD(見(jiàn)表1的定義)。之前已經(jīng)說(shuō)明了跟蹤步驟、研究終點(diǎn)和發(fā)病的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。24-25所述主要的研究終點(diǎn)是致命性CHD和非致命性MI的綜合發(fā)作。在考慮到治療交叉、跟蹤遺漏和多重比較之后，計(jì)算所述研究樣品的大小使效力達(dá)到80％，以檢測(cè)在利尿劑和其它3個(gè)藥物組之間主要終點(diǎn)的16％的差異。結(jié)論表2提供ALLHAT隨機(jī)化的參與者根據(jù)種族、種族劃分、性別、登記年齡、糖尿病史和之前存在的ASVCD的頻數(shù)分布。在ALLHAT中隨機(jī)化的42448名參與者中，25292(59.6％)是白種人、15094名(35.6％)是黑種人。亞洲人和美洲印第安人分別占1.1％和0.2％。將他們自己歸類為“其他”的參與者是第三類最大的組，總數(shù)為1503(或3.5％)，進(jìn)行隨機(jī)化，他們中大多數(shù)也將他們自己描述為西班牙裔。在這些中，有8100(19.1％)的西班牙裔參與者，65.6％將他們自己標(biāo)為“白種西班牙裔”、17.4％為“黑種西班牙裔”、0.2％標(biāo)為“亞裔西班牙裔”或“美國(guó)印第安西班牙裔”，以及16.8％為“其它西班牙裔”。男性占了ALLHAT參與者的52.3％。參與者中最大一類年齡范圍是60-69歲(45.8％)。第二大的年齡亞組是70-79歲(28.6％)。在55-59歲之間有19.1％，在80隨以上的有6.5％。在基線處，大比例的ALLHAT參與者具有糖尿病(36.0％)和/或ASCVD跡象(46.9％)。表3顯示了隨機(jī)化治療組的基線特征。通過(guò)設(shè)計(jì)，所述氯噻酮組最大，具有15268名參與者(36.0％)。其它3個(gè)藥物組剛好超過(guò)9000名參與者(21.3％)。在該表和之后所有表中，所述非西班牙裔白種人排除了5314名(12.5％)參與者，他們認(rèn)為自己是“白種西班牙裔”。所述參與者已經(jīng)和所述“其它”類組合。所述黑種人類包括西班牙裔和非西班牙裔黑種人。西班牙裔ALLHAT參與者的特征在單獨(dú)的公布中將進(jìn)行更加詳細(xì)的說(shuō)明。注意到在隨機(jī)化治療組中存在三個(gè)明顯但是小的差異(p＜0.05)。在賴諾普利和氯噻酮組之間的血清鉀存在小差異，可能是由于在一些參與者中隨機(jī)化之后對(duì)空腹血糖繪圖所導(dǎo)致的。相比氯噻酮組，對(duì)阿姆羅赫進(jìn)行隨機(jī)化的參與者不太可能具有CHD史，并具有稍低的肌氨酸酐含量。在表4中提供了性別和種族的基線特征。所述參與者的平均年齡為67歲，男性和女性白種人參與者比黑種人參與者更老。這種差異主要來(lái)自于大比例的黑種人(相比白種人)為55-59歲類(29.1％對(duì)15.8％)。大比例的白種人(相比黑種人)為70-79歲類(分別為32.0％對(duì)25.9％)。和男性參與者比較，小比例的女性參與者是白種人(分別為38.5％對(duì)54.6％)，大比例的是黑種(分別是41.5％對(duì)30.4％)。表3.抗高血壓藥治療組的基線特征除非另有所述，值是平均值±SD。LVH是指左心室肥大；BMI是指體重指數(shù)，cLDL是指計(jì)算的LDL*其它種族包括5314個(gè)非黑種西班牙裔，78名美洲印第安人/阿拉斯加土著，和481名亞洲/太平洋島上居民，。黑種西班牙裔包括在黑種類中。ECG僅從38955名參與者中獲得，39538名參與者提供了教育程度，40126名參與者可以獲得血清鉀、肌氨酸酐和膽固醇含量。31255名參與者可以獲得空腹血糖；37498名參與者可以獲得cLDL膽固醇；在40099名參與者中測(cè)量HDL膽固醇；在31304名參與者中測(cè)量甘油三酯。p＜0.01；p＜0.05(對(duì)于各特征，進(jìn)行2-比例或2-樣品平均差試驗(yàn)，比較3個(gè)非利尿劑組和氯噻酮)在基線處，大多數(shù)的參與者(90.2％)接受抗高血壓治療。相比其它的組，接受抗高血壓治療≥2個(gè)月的黑人相比白人(分別為26.9％對(duì)29.8％)具有稍高的基線DBP，并且在基線處也具有較低的BP控制比例(SBP＜140和DBP＜90mmHg)。在白人男性(30.9％)中觀察最佳的BP控制。在白人女性中BP控制水平為28.1％，黑人男性為27.6％，黑人女性為26.3％。黑人男性更可能是目前的吸煙者，并且通常黑人更可能具有糖尿病史，具有更高的靜止脈搏，且葡萄糖含量更高。黑人女性具有更高的體重指數(shù)，且總體而言，相比白人，黑人在ECG上更可能具有左心室肥大的中心實(shí)驗(yàn)室讀數(shù)(分別為8.6％和3.3％)。白人具有CHD史的可能性幾乎是黑人的兩倍(分別是33％和17％)?；€脂蛋白含量因種族和性別亞組而不同。黑人的膽固醇總量(LDL膽固醇、HDL膽固醇)比白人更高，且甘油三酯含量明顯比白人更低。女性的膽固醇總量(LDL膽固醇、HDL膽固醇)更高，男性的甘油三酯含量更高。表4.由性別和種族分類的ALLHAT參與者的基線特征除非另有所述，值是平均值±SD。NH是指非西班牙裔，黑種西班牙裔包括在黑種中。由于由2位白種參與者和1名黑種參與者錯(cuò)失性別數(shù)據(jù)，因此該單元不計(jì)入總數(shù)。表5.性別和種族的登錄標(biāo)準(zhǔn)黑種西班牙裔包括在黑種中。由于由2位白種參與者和1名黑種參與者錯(cuò)失性別數(shù)據(jù)，因此該單元不計(jì)入總數(shù)。表5列出了具有各風(fēng)險(xiǎn)因子標(biāo)準(zhǔn)的參與者比例，所述標(biāo)準(zhǔn)使參與者符合參與所述試驗(yàn)?；贛I和/或中風(fēng)史、血管再形成或其它ASVCD，相比黑人參與者，白人參與者更可能參與該研究。黑人更能符合缺血性ECG變化、糖尿病、吸煙和ECG上左心室肥大的研究。由于事先發(fā)生的MI、中風(fēng)或血管再形成，因而男性更可能進(jìn)入該研究；而女性更可能進(jìn)入是基于糖尿病史。定義為＜35mg/dl的低HDL膽固醇是白人男性常用的包含標(biāo)準(zhǔn)(20.2％)，但是在黑人和白人女性中更小。表6中給出了高危亞組的基線特征?；继悄虿〉娜苏糀LLHAT參與者的15294名(36.0％)。如所預(yù)計(jì)的，糖尿病參與者的體重比其它組的人更大，平均體重指數(shù)為31.1kg/m2。糖尿病人的空腹血糖更高(9.51mmol/l)，甘油三酯更高(191.1mg/dl)，和較低的HDL膽固醇(44.9mg/dl)，和其它亞組比較。在患有基線心血管疾病的參與者中，糖尿病患者的比例更低，反之亦然。在一些情況下，在達(dá)到合格之后，額外進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)的記載可能不完全。年齡大于70歲的組和其它高危組比較具有稍高的基線收縮壓和較低的舒張壓，該組更可能具有左心室肥大癥。在兩種情況下，所述70歲以上的糖尿病組中，女性占了一半。ASCVD和目前吸煙的亞組的約60％是男性。討論ALLHAT是在高血壓患者中進(jìn)行的最大的隨機(jī)化雙盲試驗(yàn)。在4年的時(shí)間內(nèi)，在美國(guó)、加拿大、波多黎各和美屬維京群島的625個(gè)中心登記了42448名高?；颊摺８呶Ｊ腔诖嬖诟哐獕?、年齡≥55歲且至少一種其它心血管風(fēng)險(xiǎn)因子來(lái)確定的。ALLHAT中的患者隨機(jī)分配到1-4個(gè)治療組氯噻酮、阿姆羅赫、賴諾普利或多沙唑嗪。所述治療組在基線平衡，在任何記錄的變量中沒(méi)有任何臨床的重要差異。設(shè)計(jì)的研究包括高百分比的非裔美國(guó)人(35.6％)，且性別接近等比例(46.8％女性)。它也包括大批西班牙裔參與者(19.1％)。在登記時(shí)，35.1％的患者年齡大于70歲，36％的患有糖尿病，46.9％的具有ASCVD史(超過(guò)一半具有CHD)，22％的目前是吸煙者。由于在ALLLHAT中登記了大量的患者，因此可以在這些亞組中檢查ALLHAT治療的效果。黑人和西班牙裔在大多數(shù)之前的試驗(yàn)中并未充分代表。在測(cè)量心血管發(fā)病率的高血壓試驗(yàn)中，黑人僅代表基于利尿劑的活性治療臂試驗(yàn)中明顯的亞組。已知黑人具有更頻繁和更嚴(yán)重的高血壓，這是在早年就形成了的。1這種發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在基線處的ALLHAT組中黑人參與者更年輕，且DBP更高。黑人也遭受更多的心血管綜合癥，并且晚期腎病的風(fēng)險(xiǎn)更高。6.27。在本研究的基線處，基于早期MI史或中風(fēng)、血管再形成或ASCVD，不太可能登記黑人(相比白人)；基于糖尿病、吸煙或左心室肥大(在ECG上)，黑人更可能被登錄。ALLHAT提供很好的機(jī)會(huì)來(lái)研究和評(píng)價(jià)對(duì)黑人中心血管發(fā)病率的治療類型和BP控制的效果。ALLHAT也能解決一些其它試驗(yàn)中產(chǎn)生的問(wèn)題。在CAPPP中，高血壓患者以開(kāi)放式標(biāo)記的模式隨機(jī)分配到常規(guī)治療(利尿劑或β-阻斷劑)或卡普多普瑞爾治療中。10雖然心血管疾病的死亡率或致命或非致命性MI在2個(gè)組之間沒(méi)有什么差異，但是致命和非致命性中風(fēng)在用卡普多普瑞爾治療的組中更頻繁。這種發(fā)現(xiàn)部分歸因于如下事實(shí)在整個(gè)研究中，卡普多普瑞爾組的基線SBP和基線DBP更高，比常規(guī)治療組中的值要稍高。在ALLHAT中不存在這種基線BP差異。表6.心血管風(fēng)險(xiǎn)因子亞組的特征除非另有所述，值是平均值±SD。*其它種族包括5314個(gè)非黑種西班牙裔，78名美洲印第安人/阿拉斯加土著，和481名亞洲/太平洋島上居民，。黑種西班牙裔包括在黑種類中。ECG僅從38955名參與者中獲得，39538名參與者提供了教育程度，40126名參與者可以獲得血清鉀、肌氨酸酐和膽固醇含量。31255名參與者可以獲得空腹血糖；37498名參與者可以獲得cLDL膽固醇；在40099名參與者中測(cè)量HDL膽固醇；在31304名參與者中測(cè)量甘油三酯。最近完成的心臟成果預(yù)防評(píng)價(jià)(HOPE)研究比較了ACE抑制劑ramipril和安慰劑在具有完好左心室功能的老年高?；颊咧械男Ч?。28所述研究證實(shí)了相比安慰劑，ramipril明顯降低了死亡、MI、中風(fēng)、血管再形成、心臟病和其它心血管綜合癥的比率。在HOPE中一半以下的患者患有高血壓。在高血壓參與者中，在現(xiàn)有的高血壓治療中加入研究藥物治療，使用ramipril治療的患者中SBP和DBP更低。雖然這種少量的BP降低(2-3mmHg)預(yù)計(jì)占了ramipril有益效果的一半，但是所述HOPE研究設(shè)計(jì)仍留下了許多未回答的問(wèn)題。因此，ALLHAT仍舊定位在提供主要問(wèn)題的答案新的抗高血壓藥是否比用利尿劑進(jìn)行的常規(guī)治療優(yōu)越、類似或較差。ALLHAT是正在進(jìn)行的研究，審視了世紀(jì)之交時(shí)最需要解決的高血壓治療問(wèn)題。ALLHAT的結(jié)果明顯增加了我們對(duì)高血壓控制的理解，并對(duì)未來(lái)管理指南的明確表述作出了貢獻(xiàn)。感謝本研究由NationalHeart，Lung和BloodIn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gMJ，WheltonPK，RandallBL，NeatonJD，BrancatiFL，StamlerJ.End-stagerenaldiseaseinAfrican-Americanandwhitemen16-yearMRFJTfindings.JMAM.1997；2771293-1298.28.HeartOutcomesPreventionEvaluationstudyInvestigators.Effectsofanangiotensin-converting-enzymeinhibitor，ramiprilondeathfromcardio-vasculareventsinhigh-riskpatients.nEnglJMed.2000；342145-153.預(yù)防心臟病發(fā)作的抗高血壓藥和體脂降低治療(ALLHAT)的基本原理和方案BarryR.Davis，JeffreyA.Cutler，DavidJ.Gordon，CurtD.Furberg，JacksonT.Wright，Jr.，WilliamC.Cushman，RichardH.Grimm，JohnLaRosa，aulK.Whelton，H.MitcheItPerny，MichaelH.Alderman，CharlesE.Ford，SuzanrreOparil，CharlesFrancis，MichaelProsckan，SaraPresseZ，HenryR.Black，和C.MortonHawkins-----ALLHAT研究組新型抗高血壓藥(平均來(lái)說(shuō)更昂貴)在降低冠心病發(fā)作和發(fā)展中是否和利尿劑一樣好或更好？降低中等高膽固醇老年個(gè)體的LDL膽固醇會(huì)降低心血管疾病和死亡率總量發(fā)作？這些重要的醫(yī)療實(shí)踐和公共健康問(wèn)題可以通過(guò)預(yù)防心臟病發(fā)作的抗高血壓和體脂降低治療試驗(yàn)(ALLHAT，一種在40,000名高危高血壓患者中進(jìn)行隨機(jī)化雙盲試驗(yàn))來(lái)解決。ALLHAT設(shè)計(jì)來(lái)測(cè)定致命性冠心病(CHD)和非致命性心肌梗死的綜合發(fā)作在利尿劑(氯噻酮)治療和三種備選治療方案(鈣拮抗劑(阿姆羅赫)、血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(賴諾普利)和α-腎上腺素阻斷劑(多沙唑嗪))的隨機(jī)化患者之間是否存在差異。ALLHAT也包括隨機(jī)化的開(kāi)放式標(biāo)記的體脂降低試驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)確定在20,000名中等高膽固醇患者(40000名中的亞組)中，用3-羥甲基戊二?；o酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑、普伐他汀降低的LDL膽固醇是否降低了各種病因的死亡率(相比接受“普通護(hù)理”的對(duì)照組)。ALLHAT的主要合格標(biāo)準(zhǔn)是1)年齡55或以上；2)收縮或舒張高血壓；和3)心臟病發(fā)作的一種或多種其它風(fēng)險(xiǎn)因子(例如，動(dòng)脈粥樣硬化疾病或II型糖尿病的證據(jù))。對(duì)于體脂降低試驗(yàn)，參與者的LDL膽固醇必須為120-189mg/dl(對(duì)于已知CHD的那些患者為100-129mg/dL)，甘油三酯含量低于350mg/dl。治療和跟蹤的平均持續(xù)時(shí)間計(jì)劃為6年，而且，在本文中說(shuō)明了ALLHAT的基本原理、方案、目的、治療程序和研究組織。AmJHypertens1996；9342-360關(guān)鍵字高血壓、血膽脂醇過(guò)多、藥理治療、臨床試驗(yàn)、ALLHAT試驗(yàn)、氯噻酮、阿姆羅赫、多沙唑嗪、賴諾普利、經(jīng)濟(jì)學(xué)。于1995年1月9日接收，于1995年9月28日接受。來(lái)自臨床試驗(yàn)的協(xié)調(diào)中心，UniversityofTexasSchoolofPublicHealth，Houston，Texas(BRD，CEF，SP，CMH)；DivisionofEpidemiology和ClinicalApplications，NationalHeart，Lung，和BloodInstitute，Bethesda，Maryland(JAC，DJG，MP)；Department-of.PublicHealthSciences，BowmanGraySchoolofMedicine，Winston-Salem，NorthCarolina(CDF)；DivisionofHypertension，CaseWesternUniversitySchoolofMedicine，Cleveland，Ohio(JTW)；MemphisVeterans′AdministrationMedicalCenter，Memphis，Tennessee(WCC)；DepartmentofInternalMedicine，UniversityofMinnesotaMedicalSchool，Minneapolis，Minnesota(RHG)；TulaneMedicalCenter，NewOrleans，Louisiana(JL)；WelchCenterforPrevention，EpidemiologyandGlinicalResearch，JohnsHopkinsMedicalInstitutions，Baltimore，Maryland(PKW)；St.LouisVeterans′AdministrationMedicalCenter，St.Louis，Missouri(HMP)；DepartmentofEpidemiologyandSocialMedicine，AlbertEinsteinCollegeofMedicine，Bronx，NewYork(MHA)；DivisionofMedicine，UniversityofAlabamaatBir-mingham，Birrningham，Alabama(SO)；ColumbiaUniversity，NewYork，NewYork(CF)；和Rush-Presbyterian-St.Luke′sMedicalCenter，Chicago，Illinois(HRB)。在這一文章的末尾列出了參與中心和調(diào)研員。這一研究由theNationalHeart，Lung，andBloodInstitute，NationalInstitutesofHealth，USDepartmentofHealthandHumanServices，Bethesda，Maryland的HealthandHumanServices合同號(hào)(NO1-HC-35130)提供資助。見(jiàn)感謝章節(jié)中的額外聲明。通信地址和再版可以向BarrvZDavis，MD，PhD(UniversityofTexasSchoolofPublicHealth，1200HermanPresslerStreet，Houston@TX77830)索取。----------------------------------------------------------------------估計(jì)在美國(guó)有5千萬(wàn)人的血壓高(收縮血壓[SBP]≥140mmHg或舒張血壓[DBP]≥90mmHg)或正在進(jìn)行抗高血壓藥物治療。1，2相比白人，高血壓在黑人中明顯更常見(jiàn)，其后遺癥在黑人中更常見(jiàn)和嚴(yán)重。這些黑人中綜合癥比率增大的建設(shè)性解釋包括共存疾病如糖尿病更加流行，且部分由于獲得醫(yī)療護(hù)理的途徑減少，因而治療和控制沒(méi)什么效果。治療高血壓的成本變數(shù)很大程度上取決于所用抗高血壓劑的成本。3給定要治療的患者數(shù)(1988-91之間2千3百萬(wàn))，藥物選擇具有顯著的經(jīng)濟(jì)含義。2，3在所有其它因素保持不變的條件下，相比每名患者500的情況，用每名患者100的藥物治療2千5百萬(wàn)名患者所需成本的年增量為100億美元。盡管所述已知高血壓和冠心病(CHD)之間的病因?qū)W關(guān)系，但是在大量中年受試者中對(duì)輕度到中度高血壓(DBP90-114mmHg)的大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果通常并不能證明所述抗高血壓藥物治療降低了CHD死亡率或非致命心肌梗死的發(fā)病率。4縱觀所有的高血壓試驗(yàn)已經(jīng)顯示抗高血壓藥物治療可以降低CHD的發(fā)病率。5但是，所述降低的效果都不如預(yù)計(jì)外推得出的結(jié)論。6而且，所述縱觀并沒(méi)有考慮Elderly程序(SHEP)中最近心臟收縮高血壓的明顯積極效果，在其中，基于利尿劑的治療將主要CHD的發(fā)病率降低了27％(95％置信區(qū)間，4-43％)。7在患有舒張/收縮高血壓的老年患者中進(jìn)行的其它試驗(yàn)記錄了類似的結(jié)果。8.9上述試驗(yàn)不能得出預(yù)計(jì)的CHD降低程度的一個(gè)可能解釋是所研究的藥物，尤其是利尿劑具有不利作用，它會(huì)抵消血壓降低的潛在好處。這些不利作用包括利尿劑誘導(dǎo)的低鉀血、低鎂癥、高尿酸血、高脂血、高血糖癥、破損胰島素過(guò)敏和可能的心室異位活性增加。1.10.11.但是，這些不利作用在目前推薦的劑量下非常小。在七十年代后期和八十年代，研制了新型抗高血壓藥-鈣拮抗劑、血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和α-腎上腺素阻斷劑，并證實(shí)可用于慢性抗高血壓治療。目前，這些藥物平均來(lái)說(shuō)更加昂貴。但是，有證據(jù)表明其用途優(yōu)于老藥的效果有限。僅有兩個(gè)長(zhǎng)期大型隨機(jī)試驗(yàn)比較了所有這些藥物由DepartmentofVeterans′AffairsCooperativeStudyGroup針對(duì)抗高血壓藥進(jìn)行了1-年期試驗(yàn)，12以及中度高血壓研究(TOMHS)的4.4年期治療。13雖然這些試驗(yàn)記錄了在血壓控制、副作用、生活質(zhì)量、生物化學(xué)效果和靶器官變化中的一些差異，但是這些差異并不沒(méi)有顯示一類藥物相比其它藥物始終保持有利。而且，這些試驗(yàn)沒(méi)有臨床終點(diǎn)，來(lái)作為比較藥物烈性的主要結(jié)論。其它相關(guān)的數(shù)據(jù)均來(lái)自動(dòng)物研究以及在患心臟病的患者上進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。在兔子模型中，鈣通道阻斷劑抑制了動(dòng)脈粥樣硬化損害的發(fā)展，但是在發(fā)病率和死亡率上的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)卻自相矛盾。在后心肌梗死(MI)的地爾硫(diltiazem)試驗(yàn)中，后-hoc分析顯示對(duì)射血分?jǐn)?shù)低的患者具有不利影響，但是對(duì)不非低射血分?jǐn)?shù)的患者具有益處?？偨Y(jié)用鈣通道阻斷劑進(jìn)行的所有后-MI試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在死亡率方面增加6％(95％置信區(qū)間，-4％-+18％)。14該總結(jié)的更新數(shù)據(jù)包括三個(gè)在患有心絞痛或心肌梗死患者中進(jìn)行的額外試驗(yàn)，表現(xiàn)出了不利的結(jié)果，尤其是用二氫哌啶鈣通道阻斷劑的情況。15所述用硝苯吡啶和尼卡地平短效制劑導(dǎo)致死亡率增大主要出現(xiàn)在最近患MI的患者中。這些結(jié)果和長(zhǎng)效二氫哌啶如阿姆羅赫不同。血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑降低了嚴(yán)重和不那么嚴(yán)重的心臟病的死亡率，并降低了無(wú)癥狀的左心室功能紊亂包括CHD的發(fā)病率。19記錄了用ACE抑制劑提高耐胰島素性能，觀察結(jié)果尤其和II型糖尿病的患者有關(guān)。20.21而且，Chobanian和其同事已經(jīng)報(bào)道了用卡普多普瑞爾治療能預(yù)防兔子模型的冠心病損害，22這也許是由于對(duì)血管壁中的細(xì)胞增殖有影響。在人類中還沒(méi)有證實(shí)ACE抑制劑具有抗高血壓效果。所述α-阻斷劑顯示對(duì)體脂曲線具有中等有益的效果，尤其是對(duì)HDL膽固醇、LDL膽固醇和LDL/HDL比率。13.23已有報(bào)道，用α-阻斷劑能提高胰島素耐受性。24存在一些證據(jù)表明這些藥劑可以降低血小板聚集，并刺激組織血纖維蛋白溶酶原激活子。25-27這些來(lái)自針對(duì)人類和動(dòng)物模型的研究的數(shù)據(jù)并不能判斷新型藥物在治療高血壓和預(yù)防其心血管綜合癥中是否比老藥優(yōu)越、相等或較差。假設(shè)這一點(diǎn)對(duì)臨床和公共健康很重要，那么就很需要大規(guī)模對(duì)比試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)評(píng)價(jià)新的抗高血壓藥與老藥相比在預(yù)防心血管疾病中的重要性。降低膽固醇在降低CHD發(fā)病中的效果的實(shí)驗(yàn)證據(jù)來(lái)自對(duì)白種、中年男性幾乎完整的研究，其中缺乏對(duì)女性、少數(shù)民族和老年人的研究。觀察結(jié)果的流行病學(xué)證據(jù)還表明在老年人中，膽固醇含量和CHD之間的關(guān)系并不那么強(qiáng)(雖然和膽固醇有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)在老年人中仍舊很高，這是由于其絕對(duì)發(fā)病率高)，28并且對(duì)女性和少數(shù)民族的強(qiáng)制性也不如男性。29盡管在這些實(shí)驗(yàn)的中間分析中CHD降低，但是CHD死亡率的降低已經(jīng)被其它致死因的增加所抵消。30-40雖然總死亡率上的凈變化往往對(duì)高危人群有利，34.40如先前患有心肌梗死的男性，30.32但它在大多數(shù)一級(jí)預(yù)防實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有效果。31然而，公開(kāi)數(shù)據(jù)的膽固醇降低實(shí)驗(yàn)(有個(gè)特例)并不能具有足夠的統(tǒng)計(jì)效力，來(lái)解決對(duì)總死亡率的影響，41盡管降低了CHD發(fā)病。而且，在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)中有限的治療持續(xù)時(shí)間或降低膽固醇的程度以及一些老的降低膽固醇的藥物的可能毒性使得這些分析的解釋黯然失色30，35-40。3-羥基甲基戊二?；o酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑(可以將LDL膽固醇水平降低25％或以上，且?guī)缀鯖](méi)有明顯的副作用)的出現(xiàn)有利于研制更加有效的實(shí)驗(yàn)，從而解決這些問(wèn)題。最近1-年期的中間研究(在高級(jí)程序(CRISP)中的膽固醇降低)證實(shí)了在還原酶抑制劑的安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中補(bǔ)充和保持老年人的可能性。42以上提到的一個(gè)特例是ScaninavianSimvastatin生存研究Study(4S).41。這種研究將來(lái)自六個(gè)Scandinavian國(guó)家的4444名男性和女性進(jìn)行隨機(jī)分配，他們患有記載的CHD和膽固醇水平(在212-309mg/dl之間)，要用Simvastatin和安慰劑進(jìn)行治療。所述主要終點(diǎn)是總死亡率，跟蹤時(shí)間平均值值為5.4年。所述實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示如下1)在Simvastatin組中平均LDL膽固醇降低35％；2)相比安慰劑組，所述Simvastatin組的死亡率低30％；3)在其它死因中沒(méi)有偏移趨勢(shì)的條件下CHD死亡率降低42％；4)非致命CHD終點(diǎn)類似和顯著降低；5)在老年人(60-70歲)和更年輕的患者中各種病因的死亡率降低；6)對(duì)男人和女人而言，CHD發(fā)病率降低。當(dāng)設(shè)計(jì)本研究時(shí)，所述4S實(shí)驗(yàn)結(jié)果并未報(bào)道。當(dāng)結(jié)果公布時(shí)，所述Steering委員會(huì)考慮了膽固醇實(shí)驗(yàn)是否應(yīng)該繼續(xù)的問(wèn)題。決定繼續(xù)是基于兩個(gè)原因。第一，所述4S實(shí)驗(yàn)和預(yù)防心臟病發(fā)作的抗高血壓和體脂降低治療(ALLHAT)處理很不同的研究人群。實(shí)際上，僅3％的隨機(jī)進(jìn)行了ALLHAT膽固醇實(shí)驗(yàn)(1994年11月)的患者滿足4S實(shí)驗(yàn)登錄標(biāo)準(zhǔn)已有CHD、年齡小于70歲，總膽固醇含量大于212mg/dl。第二，由于ALLHAT對(duì)照組進(jìn)行“普通護(hù)理”，而不是安慰劑，因此并不阻止研究醫(yī)師給任何認(rèn)為需要的患者開(kāi)出膽固醇降低藥物的處方。僅有的變化是排除了患CHD和LDL高于129mg/dl的患者，所述患者很可能建議服用了膽固醇降低藥物。之前，這種上限是159mg/dl。雖然一些醫(yī)師也為其它ALLHAT“普通護(hù)理”的患者開(kāi)出這些藥物，但是Steering委員會(huì)認(rèn)為在主要預(yù)防中膽固醇降低以及LDL含量低于130mg/dl的第二預(yù)防的好處仍然不能確定，即使在進(jìn)行4S實(shí)驗(yàn)之后，并且這些類別中大多數(shù)普通護(hù)理的患者不會(huì)服用這種藥物。目的和方案ALLHAT(由National，Heart，Lung，andBloodInstitute(NHLBI)以及DepartmentofVeterans′Affairs資助)是一種基于實(shí)踐的隨機(jī)化臨床實(shí)驗(yàn)，在40,000名高危高血壓患者中進(jìn)行，年齡55歲或以上，其中約45％是女性，55％是黑人。ALLHAT具有兩個(gè)部分。所述抗高血壓部分是隨機(jī)的雙盲實(shí)驗(yàn)，用于確定致命性冠心病(CHD)和非致命性心肌梗死的組合發(fā)作在利尿劑(氯噻酮)治療和三個(gè)備選抗高血壓藥理治療(鈣拮抗劑(阿姆羅赫)和ACE抑制劑(賴諾普利)和α-腎上腺素阻斷劑(多沙唑嗪))之間是否不同。所述體脂降低部分是隨機(jī)的開(kāi)放式標(biāo)記實(shí)驗(yàn)，設(shè)計(jì)用于確定在20,000名中度高膽固醇男性和女性(年齡55歲和以上(40,000名抗高血壓實(shí)驗(yàn)的亞組))中，用HMGCoA還原酶抑制劑(普伐他汀)降低的血清膽固醇降低了各種病因的死亡率(和接受“普通護(hù)理”的對(duì)照組比較)。假定和研究效力所述抗高血壓實(shí)驗(yàn)部分的主要假設(shè)是致命性CHD和非致命性心肌梗死的組合發(fā)作(第一次或復(fù)發(fā))在隨機(jī)分配到1)鈣拮抗劑(阿姆羅赫)、2)ACE抑制劑(賴諾普利)和3)α-腎上腺素阻斷劑(多沙唑嗪)作為首選治療中的高血壓患者中較低(和在隨機(jī)分配到噻嗪類利尿劑(氯噻酮)作為首選治療的高血壓患者比較)。因此，所述統(tǒng)計(jì)方案必須靠三個(gè)主要比較。為了使抗高血壓實(shí)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)效力最大，分配到利尿劑臂的患者是各自分配到其它三個(gè)臂的患者的1.7倍(表1)。43取樣大小的基本原理在附錄中列出。一個(gè)假設(shè)就是一半的ALLHAT參與者隨機(jī)分配到兩個(gè)實(shí)驗(yàn)部分，另一半僅隨機(jī)分配到抗高血壓實(shí)驗(yàn)部分。這一部分的第二假設(shè)列于表2中。所述膽固醇降低實(shí)驗(yàn)部分的主要假設(shè)就是在LDL膽固醇含量為120-189mg/dl(對(duì)那些已知的CHD，100-129mg/dl)的高血壓患者(隨機(jī)服用普他伐汀和膽固醇降低食物(NationalCholesterolEducationProgram[NCEP]StepI食譜44)亞組中的各種病因的死亡率比在接受飲食加上普通護(hù)理的那些患者中低。所述取樣大小的基本原理列于附錄中。這一部分的次要假設(shè)列于表2中。表1ALLHAT治療組的預(yù)先取樣大小表2.ALLHAT試驗(yàn)部分的第二假定抗高血壓藥試驗(yàn)-相對(duì)于接受氯噻酮的那些，在隨機(jī)接受阿姆羅赫、賴諾普利或多沙唑嗪的患者中降低以下終點(diǎn)(或其它發(fā)作)1.總死亡率2.組合冠心病(CHD或血管的再形成或住院治療的心絞痛)3.中風(fēng)4.組合心血管疾病(CHD或中風(fēng)或冠狀動(dòng)脈的再形成或心絞痛[住院治療的或藥物治療的]或CHF[住院治療的或藥物治療的]或邊緣神經(jīng)系統(tǒng)疾病[住院治療的或藥物治療的門診病人血管的再形成])，5.由ECG檢查出的左心室肥大6.腎病a.血清肌氨酸酐的斜率和倒數(shù)b.晚期腎病(慢性腎透析或肝臟移植開(kāi)始)7.與健康有關(guān)的生活質(zhì)量8.醫(yī)療護(hù)理的主要成本體脂降低試驗(yàn)-相對(duì)于接受普通護(hù)理的那些，在隨機(jī)接受普伐他汀的患者中降低以下終點(diǎn)(或其它發(fā)作)1.CHD死亡和非致命性心肌梗死組合發(fā)作，尤其是在某些亞組中，例如黑種人，65歲以上的患者(在SeniorsProgram[CRISP]hypothesis38)中的原始膽固醇降低，II型糖尿病和女性2.心肌梗死的二年一次研究ECG中的變化3.指定病因的死亡率(例如，癌癥、腫瘤)4.所有和特定地點(diǎn)的癌癥發(fā)作5.與健康有關(guān)的生活質(zhì)量6.醫(yī)療護(hù)理的主要成本CHD、冠心病、CHF，充血的心臟病、ECG，心電圖選擇總死亡率作為主要終點(diǎn)的一個(gè)主要原因是這一實(shí)驗(yàn)是非盲目性。而且，這一部分中心肌梗死的評(píng)價(jià)依賴于常規(guī)中心編碼心電圖(ECG)，而不是研究醫(yī)師的潛意識(shí)評(píng)價(jià)。雖然可以檢查其它次要終點(diǎn)，但是可以認(rèn)為其是“軟數(shù)據(jù)”，可以是主要終點(diǎn)的最佳認(rèn)證和補(bǔ)充。雖然在許多方式中進(jìn)行盲目研究當(dāng)然地是優(yōu)選的，但是其它因素在ALLHAT整個(gè)研究中并不可行。當(dāng)試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)可以監(jiān)控綜合癥和交叉率，若實(shí)際數(shù)據(jù)指示效力不足，則停止該研究。登錄和跟蹤步驟招募和基線訪問(wèn)ALLHAT的招募依賴于各種方法，尤其是在參與臨床診所中用來(lái)辨別可能作為所述試驗(yàn)成員的患者的病歷追蹤。對(duì)ALLHAT參與者的訪問(wèn)計(jì)劃和步驟列于表3。明確判斷符合抗高血壓試驗(yàn)部分的所需數(shù)據(jù)可以在兩個(gè)預(yù)先隨機(jī)的訪問(wèn)中獲得，該訪問(wèn)通常間隔1天到2個(gè)月。訪問(wèn)1的目標(biāo)是評(píng)價(jià)ALLHAT中的合格性和重要性，若需要的話，并開(kāi)始停止讓患者服用β-阻斷劑和中樞神經(jīng)系統(tǒng)α-拮抗劑。可以預(yù)計(jì)許多治療的高血壓患者可以通過(guò)病歷追蹤來(lái)辨別，并且大多數(shù)的相關(guān)信息(例如，年齡、風(fēng)險(xiǎn)因子狀態(tài)和抗高血壓藥的數(shù)量)已經(jīng)知道。β-阻斷劑和中樞神經(jīng)系統(tǒng)α-拮抗劑的患者需要額外的臨時(shí)訪問(wèn)，以逐步進(jìn)行藥物治療。只有已經(jīng)隨機(jī)分配到抗高血壓試驗(yàn)部分的患者可以認(rèn)為是對(duì)于膽固醇降低部分隨機(jī)的，在第一次抗高血壓試驗(yàn)的后隨機(jī)化(通常是4周之后)之前，不會(huì)對(duì)后者進(jìn)行隨機(jī)化。表3ALLHAT患者訪問(wèn)安排*膽固醇總量、甘油三酯、HDL和LDL膽固醇水平。LDL由Friedewald公式計(jì)算后隨機(jī)化訪問(wèn)ALT、丙胺酸氨基轉(zhuǎn)移酶‘NCEP，國(guó)家膽固醇教育程序44；TC，膽固醇總量用于抗高血壓試驗(yàn)的血壓合格標(biāo)準(zhǔn)列于表4中，其基于患者的目前治療狀態(tài)以及兩次訪問(wèn)中兩次就坐血壓測(cè)量的平均值。對(duì)于未治療的患者，所用的標(biāo)準(zhǔn)是舒張和收縮高血壓的目前JNCV定義(階段I-II)。對(duì)于治療的患者，所述標(biāo)準(zhǔn)是合理的血壓控制程度，即在訪問(wèn)1中，≤160mmHg(收縮)和≤100mmHg(舒張)；在訪問(wèn)2中，≤180mmHg(收縮)和≤110mmHg(舒張)(當(dāng)藥物治療已經(jīng)部分撤離時(shí))。用于抗高血壓和體脂降低試驗(yàn)的其它包含和排除標(biāo)準(zhǔn)列于表5中。表4.ALLHAT血壓合格標(biāo)準(zhǔn)*在訪問(wèn)1和訪問(wèn)2中必須滿足SBP或DBP的下限+在訪問(wèn)1和訪問(wèn)2中必須滿足SBP或DBP的上限僅訪問(wèn)1§僅訪問(wèn)2表5.主要的ALLHAT包含和排除標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓藥試驗(yàn)1.包含a)動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的一種或多種表現(xiàn)的行為1)老年(＞6月)或中年心肌梗死或中風(fēng)；2)血管的再形成史；或3)記載的動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病b)II型糖尿病[血漿葡萄糖＞140mg/dL(禁食)或200mg/dL(非禁食)或胰島素或口服低血糖藥]c)HDL膽固醇＜35mg/dL(在過(guò)去5年內(nèi)≥2次決定的情況下)d)在心電圖或心回波掃描圖上的左心室肥大e)局部缺陷的ST-T波心電圖變化指示f)目前吸煙2.排除a)在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)有癥狀的MI或中風(fēng)b)有癥狀的充血心臟病，或左心室排出部分＜35％，若已知的話c)在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)有癥狀的心絞痛d)血清肌氨酸酐≥2mg/dLe)需要噻嗪類利尿劑、ACE抑制劑、鈣拮抗劑或α-腎上腺素阻斷劑，用于除高BP以外的原因f)需要＞2種的抗高血壓藥，獲得令人滿意的BP控制g)對(duì)任何步1藥物的過(guò)敏或禁忌征候h)遵照醫(yī)囑的可能性低的因素，例如計(jì)劃過(guò)度遷移或旅行i)在研究過(guò)程中有可能導(dǎo)致非心血管疾病死亡的疾病j)血壓收縮血壓＞180mmHg，舒張血壓＞110mmHg，基于篩分或逐步降低過(guò)程中兩個(gè)單獨(dú)讀數(shù)體脂降低試驗(yàn)1.包含a)在抗高血壓試驗(yàn)中登記b)LDL膽固醇為120-189mg/dl(100-129mg/dl，對(duì)于已知充血性心臟病患者)，甘油三酯含量≤350mg/dl2.排除a)目前使用了開(kāi)出的體脂降低藥劑或者大劑量(≥500mg/天)的未經(jīng)醫(yī)生處方可以買到的尼克酸b)對(duì)肝羥基甲基戊二酰基輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑的禁忌征候(例如，明顯的肝病、正在進(jìn)行免疫抑制治療、已知的敏感癥或研究藥物的不耐性)c)高血脂的已知的未治療的第二病因(例如，甲狀腺機(jī)能減退，腎病綜合病癥)d)丙胺酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)＞2.0×正常上限-----------------------------------------------------------------隨機(jī)化滿足ALLHAT合格標(biāo)準(zhǔn)的患者可以安全地停止服用以前的抗高血壓藥，并隨機(jī)分配到四個(gè)ALLHAT治療臂的一個(gè)中，并提供可以進(jìn)行訪問(wèn)2研究的通知承諾書。這一訪問(wèn)通常在訪問(wèn)1之后的1天到8周之間進(jìn)行，這取決于從預(yù)先研究的藥物治療逐步減少所需的時(shí)間長(zhǎng)短；或確定的高血壓狀態(tài)。在訪問(wèn)1之后不久就可以將開(kāi)始沒(méi)有服藥或者在一種藥物上能作為很好對(duì)照的患者進(jìn)行隨機(jī)分配，而其它患者在完成訪問(wèn)2之前需要較長(zhǎng)的逐步減少的過(guò)程(通常小于2個(gè)月)。由于許多不能很快地停止預(yù)先研究的攝入法的患者也很難在試驗(yàn)過(guò)程中保持單一攝入法，因此并不鼓勵(lì)更長(zhǎng)的逐步減少的時(shí)間。在試驗(yàn)過(guò)程中，可以為所有隨機(jī)化的患者提供合適的衛(wèi)生學(xué)建議(減少鈉和醇、運(yùn)動(dòng)、若超重的話進(jìn)行熱量限制)，同時(shí)按需進(jìn)行加強(qiáng)。已經(jīng)滿足抗高血壓試驗(yàn)部分的所有訪問(wèn)1的合格要求或已經(jīng)同意開(kāi)始逐步減少預(yù)先研究的抗高血壓藥物的患者也被通知進(jìn)行ALLHAT的膽固醇降低試驗(yàn)部分。那些在進(jìn)行訪問(wèn)1的2個(gè)月內(nèi)表示有興趣且沒(méi)有用體脂降低藥物治療的患者被認(rèn)為是這一試驗(yàn)的潛在候選人。在訪問(wèn)2中將獲得禁食體脂群(膽固醇總量、甘油三酯、HDL膽固醇、計(jì)算的LDL膽固醇44)和血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT，之前為SGPT)。在這一訪問(wèn)中，通過(guò)電話通知那些顯示有興趣且LDL膽固醇為120-189mg/dl(對(duì)于已知HCD的，為100-129mg/dl)，金屬甘油三酯≤350mg/dl的患者符合膽固醇降低試驗(yàn)部分，并告知進(jìn)行訪問(wèn)3的禁食。若他們符合參與訪問(wèn)3時(shí)的ALLHAT部分，所述調(diào)研員電話通知所述臨床試驗(yàn)中心，并接收患者進(jìn)行普他伐汀或普通護(hù)理的隨機(jī)指定(患者也可以在訪問(wèn)4時(shí)隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn))。各個(gè)隨機(jī)服用普他伐汀的患者要求服用合適量的20mg藥片，并在每晚服用兩次。指定普通護(hù)理的患者以及指定普他伐汀的患者建議遵照NCEP步驟I飲食(來(lái)自脂肪的熱量＜30％；來(lái)自飽和脂肪的熱量＜10％；膽固醇/天＜300mg)。研究醫(yī)師保留降低那些不能耐受所述全劑量的患者劑量的觀點(diǎn)。在訪問(wèn)2時(shí)對(duì)所有ALLHAT患者進(jìn)行體脂曲線測(cè)定，在訪問(wèn)3時(shí)對(duì)在膽固醇試驗(yàn)中的所有患者進(jìn)行體脂曲線測(cè)定。在普他伐汀組中，在訪問(wèn)4以及所有每年訪問(wèn)時(shí)也測(cè)量膽固醇水平；以隨機(jī)選擇10％人群的方式進(jìn)行全體脂曲線測(cè)定。在普通護(hù)理組中，在第二、第四和第六年度的訪問(wèn)時(shí)測(cè)量膽固醇水平，以隨機(jī)選擇5％人群的方式進(jìn)行全體脂曲線測(cè)定。治療程序抗高血壓介入在所有四個(gè)臂中血壓目標(biāo)是＜90mmHg(舒張)，＜140mmHg(收縮)。所述治療目的是在最低可能劑量的首選藥物下獲得血壓控制。在追求這些目的時(shí)開(kāi)出的研究藥物的數(shù)量和劑量受患者耐受性和臨床判斷的影響，尤其是在使用2兩種以上藥物的情況下。各種藥物可接受的劑量水平列于表6中。表6.ALLHAT第一(盲)，第二和第三線(開(kāi)放式標(biāo)記)抗高血壓藥*四種首選藥劑的來(lái)源氯噻酮OgdenBiosu-ices，Inc.，Rock-oille，Maryland；阿姆羅赫Pfizer，Inc.，NewYork，Ne-wYork；賴諾普利ZenecnPhamracmticnlsGroup，YViImirrgton，Delawure；和多沙唑嗪Pfizer，Inc.，NewYork，newYork+所有劑量以毫克計(jì)。將各劑量水平下的藥物身份隱去。僅在隨機(jī)化之后第一周使用起始劑量水平，使多沙唑嗪的潛在第一劑量血壓過(guò)低最小。對(duì)于其它三種藥物，所述起始劑量和步驟1的劑量相同。而且，為了使三種劑量的其它藥物保持盲目性，劑量1和2的氯噻酮均為12.5mg?；颊咄ǔＣ?-月返回以增加劑量，直到達(dá)到目標(biāo)收縮和舒張壓。若不能耐受起始劑量的盲目藥物，則停止服用。之后嘗試再次用該藥物治療，但是由于需要提供足夠的血壓控制，患者要用開(kāi)放式標(biāo)記的藥物進(jìn)行治療，并在研究中繼續(xù)。對(duì)于四個(gè)治療臂中任意一個(gè)在最大容許劑量的首選藥物下仍不能達(dá)到滿意的血壓控制的患者，以開(kāi)放式標(biāo)記形式選擇使用除(不代替)所述首選藥物以外的第二和第三藥物(表6)，除非并不耐受首選藥物。二線藥物的選擇是由治療研究調(diào)研員來(lái)判斷。由于所述研究調(diào)研員不知道給患者服用的首選藥物的身份，所以在四個(gè)治療臂中使用各二線藥物的頻率很可能類似。雖然在具體情況下，調(diào)研員可以選擇與研究中提供的那些不同的處方二線抗高血壓藥，但是要避免使用噻嗪類利尿劑、鈣拮抗劑、ACE抑制劑和α-腎上腺素阻斷劑，除非已經(jīng)試過(guò)三種藥物的最大容許劑量，并且不能成功控制血壓。膽固醇降低介入所述ALLHAT的膽固醇降低部分可以在參與研究的抗高血壓部分的患者亞組中將HMGCoA還原酶抑制劑(普他伐汀)加上飲食與普通護(hù)理加上飲食進(jìn)行隨機(jī)比較。普他伐汀的劑量可以是40mg，在晚上服用。在ALLHAT部分中的所有參與者將在隨機(jī)進(jìn)入研究時(shí)接受由NationalCholesterolEducationProgram43推薦的步驟I飲食中的建議。隨機(jī)進(jìn)入這一試驗(yàn)部分可以在隨機(jī)進(jìn)入ALLHAT抗高血壓部分之后至少4周到至多90天進(jìn)行。結(jié)論的判斷終點(diǎn)確認(rèn)研究終點(diǎn)的出現(xiàn)可以由各跟蹤訪問(wèn)完成的清單來(lái)記載，并在需要時(shí)由中間記錄來(lái)補(bǔ)充。這些診斷可以由死亡證明的復(fù)印件和出院摘要來(lái)支持。在表7中列出了在研究階段中得到和制表的結(jié)論。所述死亡原因可以在臨床診所由醫(yī)師-調(diào)研員來(lái)進(jìn)行分類。國(guó)家死亡指數(shù)(NDI)調(diào)查將在研究即將結(jié)束時(shí)進(jìn)行，辨別和記載在失去跟蹤的患者中出現(xiàn)的死亡情況。由于NDI中固有時(shí)間滯后，私人跟蹤服務(wù)也可以用于選擇參與者。表7.ALLHAT成果1.死亡a明確的心肌梗死b.明確的冠心病c.可能的冠心病d.中風(fēng)e.充血性心臟病f.其它心血管疾病g.癌h.意外事件、自殺或殺人i.其它非心血管病因j.未知病因2.心肌梗死3.中風(fēng)4.絞痛(住院治療或治療)5.充血性心臟病(住院治療或治療)6.邊緣神經(jīng)系統(tǒng)疾病(住院治療或治療)7.新癌癥診斷(住院治療或治療)8.意外事件或試圖自殺(住院治療或治療)9.左心室肥大(兩年一次研究，心電圖)10.腎功能a.血清肌氨酸酐含量對(duì)時(shí)間的倒數(shù)的斜率b.晚期腎病(從慢性腎透析或肝移植開(kāi)始)11.生活質(zhì)量12.醫(yī)療護(hù)理所述研究調(diào)研員要求完成對(duì)在常規(guī)訪問(wèn)時(shí)或之間辨別的研究終點(diǎn)出現(xiàn)的短終點(diǎn)問(wèn)卷調(diào)查，并提交給臨床試驗(yàn)中心。對(duì)于涉及死亡或住院的各終點(diǎn)，所述調(diào)研員也獲得并提交了死亡證明和診斷所基于的出院摘要的復(fù)印件。對(duì)于隨機(jī)(10％)住院治療(致命和非致命的)心肌梗死和中風(fēng)的亞組，臨床試驗(yàn)中心要詢問(wèn)更多的細(xì)節(jié)信息。對(duì)于這一亞組，住院ECG和酶水平(對(duì)于心肌梗死形成)和神經(jīng)學(xué)者的報(bào)告和計(jì)算機(jī)化X線斷層攝影術(shù)(CT)或核磁共振成像(MRI)報(bào)告(對(duì)中風(fēng))將由研究終點(diǎn)委員會(huì)來(lái)評(píng)價(jià)，并評(píng)價(jià)出院診斷的精確性。數(shù)據(jù)分析ALLHAT的抗高血壓部分的主要終點(diǎn)是綜合的致命性CHD和非致命性MI。所述主要的響應(yīng)變量是從隨機(jī)化到發(fā)病的時(shí)間。所述Log級(jí)試驗(yàn)46將用于比較非利尿劑治療組和利尿劑組。對(duì)于各種病因的死亡率、中風(fēng)、綜合冠心病和心血管結(jié)論以及晚期腎病的次要終點(diǎn)，也可以使用Log級(jí)試驗(yàn)。對(duì)于通過(guò)ECG得出的左心室肥大(LVH)以及與健康有關(guān)的生活質(zhì)量，可以使用比例比較來(lái)看治療組中是否存在差異。對(duì)于腎病的結(jié)論，獲得在基線、3個(gè)月和第2、4和6年時(shí)參與者肌氨酸酐值的倒數(shù)。使用治療組作為固定的影響，時(shí)間作為隨機(jī)的影響，使用Laird和Ware47的縱向模型評(píng)估隨時(shí)間相互作用影響的治療情況。ALLHAT的體脂降低部分的重要終點(diǎn)是各種病因的死亡率。所述主要響應(yīng)變量是從隨機(jī)化到發(fā)病的時(shí)間。所述Log級(jí)試驗(yàn)46將用于比較普他伐汀加上飲食的組和普通護(hù)理加上飲食的組。對(duì)于組合致命CHD和非致命MI、致命和非致命癌癥以及具體病因的死亡率的次要終點(diǎn)，也可以使用Log級(jí)試驗(yàn)。此外，所述Log級(jí)試驗(yàn)可以用于比較在以下組合致命CHD和非致命MI的各亞組中進(jìn)行的治療男性、女性、≥65歲，＜65歲、黑人、非黑人、糖尿病和非糖尿病。對(duì)于ECG和健康有關(guān)的生活質(zhì)量的結(jié)論，可以使用比例比較來(lái)看治療組中是否存在差異。臨時(shí)監(jiān)控集中在患者服用總量以及在各臨床中心、中心遵照規(guī)程、治療組的基線可比較性、取樣大小假設(shè)(就發(fā)病率而言)、交叉率、競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)和錯(cuò)過(guò)跟蹤、不利影響數(shù)據(jù)以及在主要和次要研究結(jié)論上的治療效果。臨時(shí)分析與數(shù)據(jù)和安全監(jiān)控委員會(huì)(DSMB)的會(huì)議保持一致?？梢允褂秒S機(jī)的縮短來(lái)監(jiān)控抗高血壓和體脂降低研究中的治療差異。48.49組織結(jié)構(gòu)ALLHAT具有和普通NHLBI支持的臨床試驗(yàn)明顯不同的組織結(jié)構(gòu)。當(dāng)施加以下條件時(shí)，這種所謂“大的簡(jiǎn)單試驗(yàn)”模式(之前在InternationalStudyofInfarctSurvival(ISIS)試驗(yàn)中進(jìn)行，由Oxford大學(xué)的調(diào)研員50整理，并由數(shù)值調(diào)查組試驗(yàn)中的NHLBI第一次使用51)是合適的1)需要很大的取樣大小，2)可能是流線型的規(guī)程，3)在臨床實(shí)踐中常遇到目標(biāo)疾病，以及4)臨床醫(yī)師中研究的問(wèn)題很感興趣。所述試驗(yàn)由大量(400-500個(gè))實(shí)踐醫(yī)師-調(diào)研員來(lái)進(jìn)行，根據(jù)固定的支付方案基于患者的人數(shù)分配來(lái)補(bǔ)償他們。DepartmentofVeterans′Affairs(DVA)的高血壓臨床門診預(yù)計(jì)要招募約15-20％的研究患者。所述臨床試驗(yàn)中心(除了其常規(guī)數(shù)據(jù)處理和監(jiān)控責(zé)任)要負(fù)責(zé)辨別這些醫(yī)師-調(diào)研員并支付他們費(fèi)用，用于募集區(qū)域醫(yī)師和護(hù)士研究協(xié)調(diào)員，來(lái)監(jiān)控招募和遵醫(yī)囑，并提供和監(jiān)控藥物分發(fā)中心、中心實(shí)驗(yàn)室和ECG編碼中心的轉(zhuǎn)包合同。相關(guān)項(xiàng)目中管理委員會(huì)的專家也由NHLBI任命。根據(jù)隨機(jī)分配到各試驗(yàn)部的患者以及完成各后續(xù)研究訪問(wèn)給予執(zhí)業(yè)者固定費(fèi)用的補(bǔ)償。這一費(fèi)用預(yù)計(jì)可以填平上述數(shù)據(jù)收集(逐步減少和滴注觀察、問(wèn)卷調(diào)查、血液繪圖、ECG記錄)所產(chǎn)生的費(fèi)用。所述費(fèi)用不包括所需試驗(yàn)工作和ECG編碼的成本，這些由中心機(jī)構(gòu)進(jìn)行，并直接由臨床試驗(yàn)中心直接支付，或者記載研究終點(diǎn)的成本單獨(dú)支付。所述臨床試驗(yàn)中心對(duì)訓(xùn)練和質(zhì)量控制負(fù)有整體的責(zé)任。所有臨床診所都要求參加訓(xùn)練章節(jié)。所述訓(xùn)練章節(jié)包括研究規(guī)程的取向、血壓測(cè)定的訓(xùn)練和證明、ECG和試驗(yàn)步驟的取向以及參與者的補(bǔ)充和保持的訓(xùn)練，以及研究表格的完成和轉(zhuǎn)移。周期性的進(jìn)修訓(xùn)練可以和常規(guī)安排研究調(diào)查員會(huì)議結(jié)合進(jìn)行。這些進(jìn)修章節(jié)包括對(duì)正確血壓測(cè)量步驟的追蹤或者通過(guò)追蹤常規(guī)監(jiān)控活動(dòng)來(lái)識(shí)別任何問(wèn)題。所述臨床試驗(yàn)中心有關(guān)質(zhì)量控制的義務(wù)包括1)為了保證完整和精確，在數(shù)據(jù)登錄之前追蹤所有表格，2)通過(guò)和臨床診所通電話或傳真聯(lián)系來(lái)解決問(wèn)題，3)提供表格的雙數(shù)據(jù)登錄；4)辨別遺失表格和步驟的交叉表格，5)監(jiān)控研究部分的進(jìn)行以及及時(shí)提供摘要報(bào)告給程序辦公室和管理委員會(huì)，6)在會(huì)議上給DSMB提供研究進(jìn)程的細(xì)節(jié)和日日更新的統(tǒng)計(jì)報(bào)告。所述DSMB有義務(wù)監(jiān)控研究的所有方面，包括獲得盲目數(shù)據(jù)的那些。所述DSMB及其主席由NHLBI的領(lǐng)導(dǎo)任命，他們是和所述研究沒(méi)有關(guān)系的人員。在活動(dòng)的招募階段，所述DSMB將監(jiān)控超目的進(jìn)程(尤其是黑人參與者)，隨機(jī)將參與者安排到各治療臂中，并在沒(méi)有達(dá)到研究方案的目的時(shí)，在一個(gè)或兩個(gè)研究部分中推薦修改(或終止)。在研究過(guò)程中管理委員會(huì)推薦的規(guī)程出現(xiàn)任何其它的顯著改變也需要得到DSMB的認(rèn)可。在研究過(guò)程中，DSMB在發(fā)現(xiàn)以下任一基礎(chǔ)的條件下建議停止各研究部分的任意治療臂1)來(lái)自該試驗(yàn)或另一試驗(yàn)的強(qiáng)制性證據(jù)表明研究治療明顯不利，足以推翻有關(guān)CHD的任何潛在好處，并排除在目標(biāo)人群中進(jìn)一步使用的可能；2)來(lái)自該試驗(yàn)或另一試驗(yàn)的強(qiáng)制性證據(jù)表明研究治療明顯不利，足以對(duì)其它研究組的繼續(xù)否定在倫理學(xué)上是站不住腳的；3)在可行的時(shí)間范圍內(nèi)成功解決研究的假設(shè)的可能性很低，這是因?yàn)檠a(bǔ)充不足、遵醫(yī)囑的程度、藥物反應(yīng)、發(fā)病率或其他關(guān)鍵性能標(biāo)準(zhǔn)。NHLBI的領(lǐng)導(dǎo)將對(duì)是否接受DSMB停止研究任何部分的建議作出最終的決定?？偨Y(jié)高血壓是在美國(guó)人，尤其是老年個(gè)體和黑人中常見(jiàn)的健康問(wèn)題。它涉及發(fā)病率和死亡率風(fēng)險(xiǎn)的顯著增大。在高血壓個(gè)體中進(jìn)行長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)中，僅有利尿劑和β-阻斷劑已經(jīng)顯示出可以降低這一風(fēng)險(xiǎn)。仍然不知道更昂貴的新型抗高血壓藥是否提供增多的好處，也不知道是否降低心血管疾病的發(fā)病。也不知道就冠心病發(fā)作降低和死亡率而言，用HMGCoA-還原酶抑制劑治療中等高膽固醇老年男性和女性的潛在好處。ALLHAT的結(jié)論在直到2002年就可以獲得，應(yīng)有助于解決醫(yī)療實(shí)踐和公共健康主要重要性的這些問(wèn)題。感謝本研究是由National，Heart，Lung，andBloodInstitute資助。所述ALLHAT調(diào)研員指導(dǎo)研究藥物的供應(yīng)來(lái)源Panzer，Inc.(阿姆羅赫和多沙唑嗪)；Zeneca(阿替洛爾和賴諾普利)，和Bristol-MyersSquibb(普伐他汀)，并且由Pfizer向NHLBI提供資金支持。作者很感謝TeriManolio博士(以前的NHLBI設(shè)計(jì)師)在ALLHAT的計(jì)劃和先驅(qū)研究階段的具體貢獻(xiàn)。參考文獻(xiàn)1.TheFifthReportoftheJointNationalCommitteeonDetection，Evaluation，andTreatmentofHighBloodPressureCJNCV).ArchInternMed]993；153154-183.2.ButtVL，WheltonP，RocellaEJ，etahPrevalenceofhypertensionintheU.S.adultpopulationresultsfromtheThirdNationalHealthandNutritionExaminationsurvey，1988-1993.Hypertension2995；25305-313.3.ManolioTA，CutlerJA，F(xiàn)urbergCD，etalTrendsinthepharmacologicmanagementofhypertensionintheUnitedStates.ArchInternMed1995；15829-837.4.MacMahonSW，CutlerJA，F(xiàn)urbergCD，etalTheeffectsofdrugtreatmentforhypertensiononmorbidityandmortalityfromcardiovasculardiseaseareviewoirandomizedcontrolledtrials.ProgCardiovascDis1986；29(3，suppl1)99-119.5.CollinsR，PetoR，MacMahonS，etalBloodpressure，stroke，andcoronaryheartdisease.Part2.Short-termreductionsinbloodpressureoverviewofrandomizeddrugtrialsintheirepidemiologicalcontext.Lancet1990，-335827-838.6.MacMahonS，PetoR，Cutler]，etalBloodpressure，stroke，andcoronaryheartdisease.Part1.Prolongeddifferencesinbloodpressureprospective，observationalstudiescorrectedfortheregressiondilutionbias.Lancet1990；335765-774.7.SHEPCooperativeResearchGroupPreventionofstrokebyantihypertensivedrugtreatmentinolderpersons-withisolatedsystolichypertensionfinalresultsoftheSystolicHypertensionintheElderlyProgram(SHEP).JAMA1991；2653255-3264.8.DahlofB，LindholmLH，HanssonL，etalMorbidityandmortalityintheSwedishTrialinOldPatientswithHypertension(STOP-Hypertension).Lancet1991；3381281-1285.9.MRCWorkingPartyMedicalResearchCounciloftreatmentofhypertensioninolderadultsprincipalresults.BtMedJ1992；304-.405-412.10.CohenJD，NeatonJD，PrineasRJ，DanielsKA，fortheMRFITResearchGroupDiuretics，serumpotassium，andventriculararrhythmiasintheMultipleRiskFactorInterventionTrial.AmJCardiol1987；60548-554.11.FerrariP，.RosmanJ，WeidmanPAntihypertensiveagents，serumlipoproteins，andglucosemetabolism.Am/Cardiol1991；6？r；26B-35B.12..MatersonBJ，RedaDJ，CushmanWC，etal，fortheDVACooperativeStudyGrouponAntihypertensiveAgentsSingle-drugtherapyforhypertensioninmenacomparisonofsixantihypertensiveagentswithplacebo.NEnglJMed1993；328914-921.13.NeatonJD，GrimmRHJr，PrineasRJ，etal，fortheTreatmentofMildHypertensionStudyResearchGroupTreatmentofMildHypertensionStudyfinalresults.JAMA1993；270713-724.14.HeldPH，YusufS，F(xiàn)urberg.CDCalciumchannelblockersinacutemyocardialinfarctionandunstableanginaanoverview.BrMedJ1989；2991187-1192.15.YusufS，HeldP，F(xiàn)urbergCUpdateofeffectsofcalciumantagonistsinmyocardialinfarctionoranginainlightofthesecondDanishVerapamilInfarctionTrial(DAVTT-II)andotherrecentstudies-AmJCardiol1991；671295-1297.16.TheSOLVDInvestigators；Effectofenaiaprilonsurvivalinpatientswithreducedleftventricularejectionfractionsandcongestiveheartfailure.NEnglJMed1991；325293-302.17.PfefferMA，BraunwaldE，MoyeLA，etalTheeffectofcaptoprilonmorbidityandmortalityinpatientswithleftventriculardysfunctionfollowingmyocardialinfarction.NEnglJMed327678-684，1992.18.TheAcuteInfaretionRamiprilEfficacy(AIRE)StudyInvestigatorsEffectsoframiprilonmortalityandmorbidityofsurvivorsofacutemyocardialinfarctionwithclinicalevidenceofheartfailure.Lancet2993；342821-828.19.TheSOLVDInvestigatorsEffectofenalaprilonmortalityandthedevelopmentofheartfailureinasymptomaticpatientswithreducedleftventricularejectionfractions.NEngl}Med1992；327685-691.20.PollareT，LithellH，BerneCAcomparisonoftheeffectsofhydrochlorothiazideandcaptoprilonglucoseandlipidmetabolisminpatientswithhypertension.NEnglJMed1989；321868-873.21.PaolissoG，GamhardellaA，VerzaM，etalACEinhibitionimprovesinsulin-sensitivityinagedinsulin-resistanthypertensivepatients.JHumHypertens1992；6175-179.22.ChobanianAV，HaudenschildCC，NickersonC，etalAnri-atherogeniceffectofcaptoprilintheWatanabeheritablehyperlipidemicrabbit.Hypertension1990；15327-331.23.PoolJLEffectsofdoxazosinonserumlipidsAreviewoftheclinicaldataandmolecularbasisforalteredlipidmetabolism.AmHeartJ1991；121251-259.24.LithellHEffectsofantihypertensivedrugsoninsulin，glucoseandlipidmetabolism.DiabetesCare1991；14203-209.25.HernandezRH，Carvaja}AR，GuerreroPJ，etalEvidenceofanantiplateletaggregationinnormotensivesubjectsandpatients″withhypertensionanin-vitrostudy.AmHeart/7991；121389-394.26.HemandezRH，GuerreroPJ，CarvajalAR，etalEvidenceofanantiplateletaggregationactionofdoxazosininpatientswithhypertensionanex-vivostudy.AmHeartJ1991；121395-401.27.JanssonJHEffectsofdoxazosinandatenololonthejEbrinolyticsysteminpatientswithhypertensionandelevatedserumcholesterol.EurJGin′Pharmacol1991；40321-326.28.GordonDJ，RifkindBM3-Hydroxy-3-methyglutarylcoenzymeA(HMGCoA)leductaseinhibitorsanewclassofcholesterol-loweringagents.AnnInternMed1987；1D7759-761.29.JacobsD，EiackbumH，HigginsM，etalReportoitheconferenceonlowbloodcholesterolmortalityassociations.Circulation1992；861046-1060.30.HolmeIAnanalysisofrandomizedtrialsevaluatingtheeffectofcholesterolreductionontotalmortalityandcoronaryheartdiseaseincidence.Circulation1990；S21916-1924.31.MuldoonMF，ManuckSB，MafhewsKALoweringcholesterolconcentrations.andmortalitya.quantitativereviewo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其他的醫(yī)師會(huì)改變患者的藥物。3)膽固醇降低試驗(yàn)的患者的LDL膽固醇含量比在普通實(shí)踐中治療的患者中低。在美國(guó)，盡管LDL水平更高，但是許多明顯需要膽固醇降低藥物的患者并未接受治療。假設(shè)體脂降低藥劑的成本和患者相對(duì)中等的體脂水平，指定不進(jìn)行藥物治療的許多患者并不進(jìn)行活性體脂降低藥物治療。4)建議ALLHAT醫(yī)師不要隨機(jī)安排已經(jīng)服用膽固醇降低藥物或就其觀點(diǎn)而言應(yīng)服用這些藥物(作為普通護(hù)理的部分)的患者。因此在第一地點(diǎn)，在大多數(shù)部分中并不隨機(jī)化潛在交叉到活性治療。5)按照4S試驗(yàn)公布結(jié)果，所述規(guī)程進(jìn)行修改，排除CHD和LDL膽固醇高于130mg/dl(來(lái)自膽固醇降低試驗(yàn))的患者。而且，所述4S研究在5.4年中的加入率為13％，排除率為10％。在年齡標(biāo)準(zhǔn)為60歲或以上，且不包括目前吸煙者為風(fēng)險(xiǎn)因子的原始ALLHAT規(guī)程中，我們估計(jì)死亡率為2.35％，未調(diào)整的治療差異為12.5％。在規(guī)程修改和4S試驗(yàn)研究結(jié)果(調(diào)整305治療差異)，感到新的假設(shè)是合理的。也可以考慮更悲觀或樂(lè)觀的假設(shè)。這些包括1)死亡率為2.15％/年到2.50％/年；2)排除率為17.8％，加入率為12.9％，3)12.5％的死亡率降低14％。在這些假設(shè)條件下，效力估值在76-90％之間。ALLHAT研究調(diào)研員在ALLHAT研究組的臨床中心和協(xié)調(diào)和服務(wù)中心的調(diào)研員如下所列臨床中心VAMCAllenPark，AlienPark，MlJamesR.Sowers，MD(PI)；MartinBerman，DO；CarolE.Bodrie，RN；ElizabethJones；KathyM.Rice.WadeParkVAMC，Cleveland，OHEleni1.Pelecanos，MD，MPH(PI)；DorothyHerd，CNP.MemphisVAMC，Memphis，TNGaleH.Rutan，MD，MPH(PI)；RogerG.Smith，MD；AnitaW.McKnight，BSN，RN.MiamiVAMC，Miami，F(xiàn)LBarryJ.Materson，MD，MBA(PI)；GustavoGodoy，MD；RichardPreston，MD；MaryHealySmith，ARNP-CS，BSN，MS.ManhattanVAMC，NewYork，NYLoisAnneKatz，MD(PI)；MaryKeary，RN.DallasCountyHealthDepartment，Selma，ALSherriNichols，RN(PI)；JoanStewart，RN.TheWellnessPlan，Detroit，MIMarcKeshishian，MD＜Pl)；RichardMiller，MD；MarleneVaughn，RN.RUSHPrudentialHMO，VanBurenOffice，Chicago，ILVanceLauderdaIe，MD(PI)；TereseBerrucci，RN，MS.RUSHPrudentialHMO，ColemanOffice，Chicago，ILHowardMartin，MD(PI)；SandyGibson，MD；MarieBosley，RN；DonnaLeePatterson，RN.UniversityofSouth′Carolina，Columbia，SOG.PaulEleazer，MD(PI)；CarltonA.Hornung，PhD(PI)；DavinderLally，MD(PI)；MyaD.Kline.UniversityofSouthCarolinaMedicalSchool，Columbia，SClisaBefhea，MD；SharrnSfeadman，PAarmD；MyaD.Kline.People′sHealthCenters，St.Louis，MOKellyD.～Gage，MD(PI)；BettyKenyMA，PNP；ElaineFeehan，RN；CJaraScott.UT-HHSC/MS，Houston，TXCarlosHenera，MD(PI)；TinaCoriiiier，ResearchAssistant.WestAlabamaHealthServices，Inc.，Euiau)，AhSandra]Hullett，MD(PJ)；GlennHughes，PhD；VonceliaHall，LPN.WestAlabamaHealthServices-GreensboroCenter#2，Greensboro，ALSandralHullett，MD(PI)；GlennHughes，PhD；VonceliaHal]，LPN.WAHS-LivingstonHealthCenter，Livingston，ALSandralHullett，MD(PI)；GlennHughes，PhD；VonceliaHall，LPN.WorksiteTreatment，NewYork，NYKarenM.Johnston，MD(PI)；KarenFuller，BSN.Sloreworkers′Local#3，NewYork，NYKaTenM.Johnston，MD(PI)；KarenFuller，BSN.UniversityofNVSchoolofMedicine，LasVegas，NVStephenNewmark，MD(PJ)；GailVranesh，RN.WestGastroenterologyGroup，Ingltnoood，CATimothyC.Simmons，MD(PI)；FredGlet-ten，MD；DonaldHenderson，MD；AdebamboOjuri，MD；BisratYirgou.NewarkCommunityHealthCenter，Newark，′N]JonathanN.Tobin，PhD(PI)；AnitaVaughn，MD(PI)；Praba]Ray，MD；JudithQuiles，RN.Bedford-StuyvesantFamilyHealthCenter，Brooklyn，NYM.MonicaSweeney，MD(PI)；JonathanN.Tobin，PhD(PI)；MariaJaime，RPA.LyndonB.JohnsonHealthComplex，Inc.，Brooklyn，NYJonathanN.Tobin，PhD(PI)；MarieThereseDeCastro，MD；SheilaHood，RN.OsteapathicHealthCareCenter.Philadel-phia，PAGeorgeD.Vermeire，DO(PI)；ShirleyCombs.PCOMCambriaStreetHealthcareCenter，Philadelphia，PAPatriceTaylor，DO(PI).Jackson-HindsCampHlthCareCenter，Jackson，MSEvelynR.Walker，MD(PJ)；AdonnaJames，RN.UCLA-King/DrewMedicalCenter，LosAngeles，CAHarryJ.Ward，MD(PI)；BenjaminScott；Sed-oniaV.Prets.MobileMedicalandDiagnosticCenter，Mobile，ALRaymondL.Bell，MD(PI)；BeverlyK.Johnson，KN.OakhurstCommunityHealthCenter，Decalur，GARobertKimbrough，MD(PI)；RobertJ.Anderson，PharMD；BetsyRedmond，RD-KaiserPsrmanenteofGeorgia，Tucker，GAJoshuaBarzilay，MD(PI)；JeanneJordan，RN，BSN.CandlerMedicalGroup，Savannah，GAPaulS.Bradley，MD(PI)；RayR.Maddox，PharmD.ForestHillFamilyPractice，Richmond，VABenjaminF.Zambrana，PhD，″MD(PI)；KayZambrana.AHECFamilyPracticeCenter，PineBluff，ARHerbertF.Fendley，MD(PI)；JulianEddieMaples，Jr.，RN，RR.T.CardiovascularPhysicians，Ltd.，Milwaukee，WIBin-tonJ.Friedman，MD(PI)；BarbaraUllsperger.AlbertEinsteinHospital，Bronx，NYWilliamH.Frishman，MD(PI)；SuzanneE.Furia，RN，BSN.TheMedicalResearchCenter，Inc.，Washington，DC；BruceN.Garrett，MD(PI)；PatriciaSullivan，RN，BS.OutreachHealthServices，Shubuta，MSJamesCGraham，MD(PI)；CathyDuvall，LPN.UniversityHealthAssociates，Charleston，WVStephenR.Grubb，MD，F(xiàn)ACT(PI)；VickieCruz.OschnerClinic-Perkins，BatonRouge，LAAlokK.Gupta，MD(PI)；HelenPenfield，RN.MidDeltaFamilyPracticeClinic，Cleveland，MSNateBrown，MD(PI)；EvelynPeggy，F(xiàn)NP-C；SarahCooks.Westm′ewClinic，WestSt.Paul，MNMarvinA-Heuer，MD(PI)；SusanHassing；JulieUnlenkott.CookCountyHospital，Chicago，1LArthurHoiiman，MD，MPH(PI)；JudyStatsinger.RidgeviewResearchCenter，Chanhassen，MNJamesE.Carra-″bre，MPE，MD，CCFP(PI)；KarenM.Long，RN，MSN，CFNP；YancySchafer，LPN.LJCL4SchoolofMedicine，LosAngeles.CAKaKitP.Hui，MD，F(xiàn)ACP(PI)；JagodaPask，MD，PhD；ElainePang.UniversityofMississippiMedicalCenter，Jackson，MSDanielW.Jones，MD(PI)；CatherineAdair，RN.AugustaHypertension，PC，Augusta，GAWayne-H.Kaesemeyer，MD(PI)；PamelaM.Boiter，RN.HamiltonHealthCenter，″Harrisburg，PADavidK.Kelley，MD(PI)；KimMyers，PA.LehighValleyHospital，Alkniown，PANel-■sonKopyt，DO(PI)；YehiaYMishriki，MD；MaryAnneGergits，RN.MS，CCRC.PalomarMedicalGroup，Escondido，CAEmmetW.Lee，MD(PI)；ElaineA.Murphy，CRC.NorthHillsFamilyPractice，NorthRichlandHills，TXLeoL.Altenberg，MD(PI)；CarolDvorak，RN，BSN.PrimaryCareInternalMedicine，Detroit，M.AnitaMoncrease，MD(PI)；AnnEdwards.TheJamaicaHospital，Jamaica，NYRobertI.Mendelson，MD(PI)；KennethNordlicht，MD；RobertI.Mendelson，MD.BowdoinStreetHeslthCenter，Boston，MAJosephA.Ingelfinger，MD(PI)；AliceChan.OhioStateUniversityGeneralInternalMedicine，Columbus，OHRobertA.Murden，MD，F(xiàn)ACP(PI)；LoriMcCollough，BA.Aft.SinaiOutpatientClinic，Hartford，CTEllenOlarshNestlerMD(PI)；NellieMedina，RN.WakeForestUniversityFamilyPhysicians，Winston-Salem，NCKevinA.Pearce，MD，MPH(PI)；JohnSummerson，MS.JohnPeterSmithHospital，′FortWorth，TXStephenE.Piwinski，MD(PI)；JuliaMeaders，RN.HarlemHospitalCenterNewYorfc，NYVelvieAnnePogue，MD(PI)；DonnaDowie，MD.TrinityDiagnosticAssociates.Carrollton，TXHenryA.Funzi，MD，F(xiàn)ACIP(PI)；LolaHussey，RN，CCRN.JohnD.Stokes，MD，PA，PalmHarbor，F(xiàn)L；JohnD.Stokes，MD(PI)；CatherineRousseau，MedicalAssistant.MedicalParameters，Martinez，GARobertB.Rhoades，MD(PI)；ShirleyK.Wiley，MA.GouldMedicalGroup，Modesto，CAGeorgeChao，MD(PJ)；CarlK-.Sufit，MD；RuthBright，RN，CCRC；DoraDarJeenJohnson，RN，CRC.NorthPacificInternalMedicineGroup，Portland，ORFrankD.McBarron，MD(PI)；KathyLRoot.RichardFowler，MD，PC，Mesa，AZRichardF.Fowler，MD(PI)；DianneWoods，RN.UniversityofIllinoisCollegeofMedicine，Peorin，ILJamesF.Graumlich，MD(PI)；StevenBelknap，MD；SusanCole，MD；NancyL.Smith，RN，MS.CarverFamilyHealthCenter，Peoria，ILJamesF.Graumlich，MD(PI)；JamesBarnett，MD；NancyL.Smith，RN，MS.TheClevelandClinicFoundation，Cleveland，OHDonaldG.Vidt，MD(PI)；DavidLitaker，MD；FTanYanik，NurseCoordinator.SinaiHospitalofBaltimore；Baltimore，MDMichaelD.Freedman，MD(PI)；RalphWeber，MD；KarynHeagy，RN.ClinicforDigestiveandNutritionalDisorders，Tallabassee，F(xiàn)LJosephLeeWebster，Sr.，MD(PI)；ThelmaJ.Caldwell，RN.AHECofSouthArkansasFamilyPracticeClinic，ElDorado，ARMarkK.Buck，MD(PI)；ReneeMcCafferry，MS.ALL-HATClinicalCenter067A，Danville，ILBisratHaileineskel，PharmD(PI)；T.Halloran，MD；R.Sadiq，MD；LeeDing，RPH.DanvilleCarleClinic，Danville，ILBisratHailerneskel，.PharmD(PI)；T.Halloran，MD；LeeDing，RPH.CommunityHealthcareClinic，Houston，TXAdmerleHall-Hoskins，DO(PI).MercyDiagnosticandTreatmentCenter，Chicago，ILCharlesG.Terzian，MD，MPH(PI)；CharPiotrowski，RN.ALLHA7′ClinicalCenter071A，Hinesville，GAR.GlennCarter，MD(PI)；LariAnnS.Thomas，MSN，RNCS.UniversityofOklahomaCollegeofMedicive-Tulsa，Tulsa，OKMartinaJ.Jdley，MD，MSPH(PI)；TracyLawson，RN.BronxNephrol-ogyHypertensionPC，Bronx，NY.MarioA..Henriquez，MD，F(xiàn)ACP(PI)；AnaSilviaHenriquez，MPH.WilsonHealthCenter，Rochester，NYFrederickJ.Zugibe，MD(Fl)；RobertL.VonBuskirk，BSN.EastAlbanyMedicalCenter，Albany，GAPhillipR.Poulos，MD(PI)；RonMalcolm，PA；Madeline(Madge)Holm，BSN.BrookdaleHospitalMedicalCenter，Brooklyn，NYSamuelSpitalewitz，MD(PI)；AlbaCorrsa，RN.ClearwaterCardiovascularConsultants，Largo，F(xiàn)LJorgeP.Navas，MD(PI)；KayLivingston，RN.BaylorCollege-ofMedicine，Houston，TXCarlosVallbona，MD(PI)；GloriChauca，MD；ValoryPavlik，PhD.LomaLindaFacultyMedi-oilOffices，LomaLinda，CAGregoryWise，MD(PI)；DeniseJackson，MD；LeslieAlbert，RN.′UnitedHospital，GrandForks，NDRichard].Gray，MD(PI)；KellyHagen，RN.ALLHATClinicalCenter084A；PineBluff，ARMarthaAnnFlowers，MD(PI)；StacyeD.McLemore.UTSouthwesternMedicalCenter，HypertensionDivision，Dallas，TXNormanKapJan，MD(PI)；PatsyHargrave.ALLHATClinicalCenter086A，Gahanna，OHAlbertM-Salomon，DO(PI)；MarjorieA.Considine.PulsiferMedicalAssociatesPC，Rochester，NY；DavidDobrzynski，MD(PI)；JoyceHackemer，RPA-C.TheMedIPedsManagedCareClink，WBAMC，ElPaso，TX；；An-drewC.Quint，MD(PI)；ElisabethMarcus.ValleyMedicalGroup，Bakersfield，CACarlosA.Alvarez，MD(PI)；LaurieMitchell，RN.SouthCarolinaHenriCenter，Columbia，SCWilliamLawrenceSchoolmeester，MD(PI)；JacquelineSheriod，BSN.TlieMt，SinaiMedicalCenter，Cleveland，OHJosephP.Frolkis，MD，PhD(Pl)；RobertL.Haynie，MD，PhD；PamelaSuhan，RN.BeavertonMedicalClinic，Bever-ton，ORScottW.FaJley，MD(PI).MayoClinic，DivisionofHypertension，Rochester，MNDanielJ.Wilson，MD(PI)；VincentJ.Canzanello，MD；LoisKlein.CardiologyFoundationofLankenau，Wyrmewood，PAJamesF.Burke，MD(PI)；HeatherL.Horton，MD；BettyeBriggs，BSN.DekalbMedicalSpecialtyCenter，Decatur，GACharlesA.Gilbert，MD(PI)；ElaineFuika，RN，CCRN.VAMCAugusta，Augusta，GAThomasJ.Hartney，MD(PI)；NanciMcPhaiI，.MD；ThomasJ.Hartney，MD.VAMCBaltimore，Baltimore，MDBruceP.Hamilton，MD(PI)；MaryDangleis，RN，CRNP.VAMCKansasCity，KansasCity，MOThomasB.Wiegmann，MD(PI).VAMCBronx，Bronx，NYCliveRosendorff，MD，PhD(PI)；StevenA.Atlas，MD，PhD；CliveRosendorff，MD，PhD.VAMCBrooklyn#3，Brooklyn，NYDonaldF.Kreuz，MD(PI)；StacyRobinson，RN.VAMCBuffalo，Buffalo，NYJamesLohr，MD(PI)；PeggyGugliuzza，RN.VAMCEastOrange，EastOrange，NjSithipornSastrasinh，MD(PI)；VickyJohnson.VAMCHouston，Houston，TXGabrielB，Habib，MD(PI)；FlorenceChodkiewicz.VAMCIndianapolis，Indianapolis，INJ.HowardPratt，MD(PI)；JerrlynJones，MSN.VAMCLouisville，Louisville，XT″VastiL.Broadstone，.MD(PI)；EloiseCampbell，RN.V-AMCMilwaukee，Milwaukee，WLMahendrS.Kochar，MD(PI)；GlorriaKoteeki，LPN.VAMCNewOrleans，NewOrleans，LAVecihiBatuman，MD(PI)＞PatriciaWillhoit，RN，NP.VAMCKansasCity，MO，KansasCity，MOSantoshSharma，MD(PI)；CherylHolt，RN.VAMCSt.Louis，St.Louis，MODavidW.Moskowitz，MD(PI)；SharonCarmody.VAMCWashington，DC，Washington，DCVasfliosPapademetriou，MD(PI)；BarbaraGregory，RN.VAMCAlexandria，Alexandria，LAJeromeM.Sampson，MD(PI)；EveretW.WirzeJ，MD；JanetSchmitt，PharmD.VAMCBattleCreek，BattleCreek，MI；DavidHallegua，MD(PI)；MichaelJ.Underwood，MA.VAMCBayPines，BayPines，F(xiàn)LRamonLopes，MD(PI)；DebbieWilliams，RN.VAMCBrooklyn#2，Brooklyn，NYWilliamL.Green，MD(PI)；AmalFara-g，MD；EstelitaAnteola，RN.VAMCCharleston，Charleston，SCJanN.Basile，MD(PI).VAMCDayton，Dayton，OHMohammedSaldayen，MD(PI)；AnilKumarMandal，MD；HelenJ.Neff，RN.′VAMCDublin，Dublin，GAAvinashC.Pradhan，MD(PI)；DianneK.Harrison，RN.VAMCLakeCity，LakeCity，F(xiàn)LGirishBhaskar，MD(PI)；UtVanTran，MD；GloriaDuren.VAMCJackson，Jackson，MSC.AndrewBrown，MD(PI)；ArdelTHinton，MS.VAMCNorth′LittleRock，NorthLittleRock，ARWilliamJ.Carter，MD(PI)；MiriamRoseOakum，MD；KathrineHolland，RNP.VAMCLomaLinda，Loma′Linda，CAPaulG.St.JohnHammond，MD(PI)；JanScott，RN.VAMCLongBeach，LongBeach，CAMichaelA.Weber，MD(PI)；DeannaG.Cheung，MD；GaurangShah，MD；EricBowes.VAMCMinneapolis，Minneapolis，MNJordanHoltzman，MD(PI)；DeniseFinley，RN.VAMCMurfreesboro，Murfreesboro，TNRimdaGupta，MD(PI)；ReginaCassidy，PharmD.VAMCNashville，Nashville，TNGhodratA.Sia′mi，MD，PhD(PI)；WalterWilkins，RN.VAMCNorthportMedicalServices，North-port，NYJoanneHolland，MD(PI)；ChristineSpiller，RN.VAMCPhoenix，Phoenix，AZJamesV.Felicefta，MD(PI)；KarenBowen，RN.VAMCRichmond，Richmond，VAPramodMo-hanty，MD(PI)；EdieEarley，RN.VAMCSalisbury，Salisbury，NORonaldD.Smith，′MD(PI)；ValeriaShipp，RN，VAMC-1SanFrancisco，SanFrancisco，CABarryMassie，MD(PI)；ElaineDer，RNP.VAMC-2SonFranciscorSanFrancisco，CAMarvinSiperstein，MD(PI)；EdwardJai，PharmD.VAMCSan}iian，SanJuan，PRJoseLuisCian-chini，MD(PI)；JeanDaMore，RN.VAMCColumbia，SC，Columbia，SCAlbertoSaenz，MD(PI)；DeliaC.Hart，RN，BSN；WendyNicholson，RN，BSN.VAMCNorthChicago，NorthChicago，ILSantP.Singh，MD(PI)；Jen-ChiehCheng，MD；LauraKirkham，RN.VAMCLenvenwarih，Leav-enworth，KSDonaldL.Courtney，MD(PI)；MarieCook.VAMCShreveport，Shrevepori，LAArthurGhausmer，MD，PhD(PI)；ArmLeitz，RN，MSN.VAMCPittsburgh，Pittsburgh，PAMelissaMcNeil，MD(PI)；CatherineKelley，PharmD.VAMCTampa，Tampa，F(xiàn)LRaquelRosen，MD(PI)；NancyRolbiecki，LPN.CamdevInternalMedicineAssociates，PA，Camden，SCJohnB.DuBose，III，MD(PI)；DaleS.Banvick，MSN，RN，CS.RaleighInternalMedicineAssociates，PA，Raleigh，NCChristopherM.Perkins，MD(PI)；JamesO′Rourke，MD；LyndaE.Seal，RN.MorehovseSchoolofMedicine，Atlanta，GAEdwardF.Parrish，III，MD(PI)；TimBriscoe，PharmD.MorehouseMedicalAssociates，Atlanta，GAElizabethOfiii，MD(PI)；VictoriaM.Calhoun，BSN；MarionChancellorRN.￡.O.FamilyHealthCenter，Inc.，Miami，F(xiàn)LFatimaA.Zafar，MD(PI)；PatriciaA.Sea-brooks，ARNPC，DNSc.FamilyPracticeGroup，Pocatello，IDMichaelS.Baker，MD(PI)；TrishBerghmd..PA-C.NewBritainGeneralHospital，NewBritain，CTSandraRaff，MD(PI)；James-Bernene，MD；LawrenceKoch，MD；AnthonyLachman，MD；ElizabethSolano，MD；DianeBemene，RN；LindaCiartia，RN.ALLHATClinicalCenterU7B，Unionville，CTSandraRaff，MD(PI)；JamesBernene，MD；JohnLawson，MD；DianeBernene，RN；LindaGarcia，RN.ALLHATClinicalCenter148A，Shreveport，LAByronAndraM.Jackson，MD(PI)；VanCleary，MD；ByronAndraM.Jackson，MD.MarshfkldClinic，Marshfield，WIRichardDart，MD(PI)；DawnDavid.LakelandCenter-MarshfieldClinic，Minocqua，WIRichardDart，MD(PI)；LindaPowers，MD；JaneCarl.MediQueslResearchGroup，Ocala，F(xiàn)LRobertL.Feldman，MD(PI)；LynnCraggs，BS；VetaPage，RN；MaryStandley，RN，BS；Sh′ariStrickland，LPN.Black-stoneCardiologyAssociates，Pawhickei，RI；KennethA.La-Bresh，MD(PI)；ElizabethBums.ChinatownServiceCenter，LosAngeles，CADianaJ.Lee，MD(PI)；JinSinKhoo，MD；PraphaphoneInsbdengmay，MPH.KoryoHealthFoundation，LosAngeles，CADianaJ.Lee，MD(PI)；SangLee，MD；PraphaphoneInsbdengmay，MPH.T.H.E.Clinic，Inc.，LosAngeles，CA；DianaJ.Lee，MD(PI)；MarilynZNorwood，RNP；PraphaphoneInsixiengmay，MPH.AsianPacificHealthCareVenture，Inc.，LosAngeles；CADianaj.Lee，MD(PI)；PraphaphoneInsixiengmay，MPH.Th′eMaryImogeneBassettHospital，Cooperstown，NYAnneN.Nafziger，MD，MHS(PI)；RobertaL.Steere，RN.2199WorksiteHypertensionProgram，NewYork，NYGeoffreyGibson，PhD(PI)；CelizShmukler，MD；NormaMartinez，RN.UniversityofSouthDakota，SiouxFalls，SDAngelinaTrujillo，MD(PI)；RapidCity，SDAngelinaTrujillo，MD(PI)；CindyNeed-ham.OgdcnResearchFoundaiiori，Ogden，UTC.BasilWilliams，MD(Tl)；CynthiaL-Slot，CRC.SouthernDrugResearch，Inc.，Birmingham，ALBarryK.McLean，MD(PI)；MelindaLWaiuwright；GailWingo.NorthwesternMedicalFacultyFoundation，Chicago，1LMartiiiJ.Arron，MD(PI).ErizksonMedicalClinic，ParkRapids，MNVernE.Erickson，MD(PI)；KarenBensen.CentroCardiovasculardeCaguas，Caguas，PRPedro}.Colon，MD，F(xiàn)ACC(Pl)；Nivea1.Vaz-quez，BBA.\Nood\andAvevueHealthCenter，Philadelphia，PAPaulD.Donnan，MD(PI)；MichelleFiolkowski，PA-QTColumbiaMedicalPlan，Columbia，MDGeorgeGroman，MD(PI)；MichaelKelemen，MD；EileenBrighrwell，BS.UniversityofArkansasMedicalCenter，LittleRock，ARStephanieL.Lawhom，MD(PI)；CarolDavison，RN.SouthwestMedicalAssociates，LasVegas，NV；JamesW.Snyder，MD(PI)；BarbaraAdelman，RN；JaniceChristopher，LPNII，CCRC.CardiovascularInstituteoftheSouth，LakeCharles，LAJoseA.Silva，MD(PI)；NairnMahmoudAdli，MD；LuisFelipeTami，MD，F(xiàn)ACC，F(xiàn)CCP，JFACA；CatherineMaryTami，RN，BSN.CardiologyClinicofMuskogee，Inc.，Muskogee，OKYeeSeC.Ong，MD(PI)；ViolaChristy，RN.EastSideInternists，Inc.，Providence，RlRichard].Ruggieri，MD(PI)；SusanRuggieri.Sigurdsfanners，MD，PC，Hancock，MlSigurds]anners，MD(P5)；CandaceE.KoskiJan-ners，RN，BSN.UniversityofKansasMedicalCenter，KansasCity，KSBrianFriedman，MD(PI)；LindaGerrond，MD；DavidB.Wilson，MD；LeighAnnPrice，BS.CardiologyAssociates，F(xiàn)or！Charlotte，F(xiàn)LLouisD.RosenSeld，MD(PI)；TerraMcDonald.ChristHospitalCardiovascularResearchCenter，Cincinnati，OHRobertToltzis，MD{Tl)；LindaMartin，RN，BSN，MBA.TrumanMedicalCenterUMKCSchoolofMedicine，KansasCity，MONathanielWiner，MD(Pi)；CarolJ.Tudor.AtlanticCardiologyAssociates，Exeter，NHMarlI.Jacobs，MD(PI)；JenniferM.Doane，RN.UABIMontgomeryInternalMedicineResidencyProgram，Montgomery，ALStephenS.Brady，DO(PI)；TheresaLDoj-miney.HowardS.Ellison，MD，PC，Conyers，GAHowardS.Ellison，MD(PI)；JamieD.Ellison.MaimonidesPrimaryCare，Brooklyn，NYAndrewConti，MD(PI).TatumFamily.HealthClinic，Gary，INDavidE.Ross，MD(PI)；HenedinaW.Macabaliraw，MD；BarbaraJohnson；RN，NNP-MedicalDiagnosticsCenter，Indianapolis，INJohnHowardPratt，MD(PI)；JerrlynJones，MSN.TheHealthAssociates，Baltimore，MDBorisKerzner，MP(PI)；SusanE.Childs，BS，BSN，MS.WinonaMemorialHospital，India-napolis，INJackH.Hall，MD(PI)；DortieFausset，MBA，RN；PamLinden，RN.Faculty-ResidentGroupPractice，MichaelReeseHospital，Chicago，TLKevinE.Hunt，MD(PI)；RosemaryDawkins，RN.MaricovaMedicalCenter，Phoenix，AZWilliamDachnian，MP(PI)；MariaDachman，RN.UniversityofCaliforniaDavisMedicalCenter(UCDMC)，Sacramento，CACharlesWhitcomb，MD，F(xiàn)ACC(PI)；Jean-nieRobertson.ColoradoFamilyMedicine，PC，DenverCOConstanrineJ.Tsamasfyros，MD(PI)；LauraClayton.Mon-iefioreMedicalCenter，Bronx，NYJanetU.Goricin，MD(PI)；MarkMenegus，MD；LauriePosner，MD；LindaSolomon.CardiovascularMedicalSpecialists，PA，Hollywood.FL-JonathanR.Jaffe，MD(PI)；LisaNitzberg，MD.lnter？nedicHealthCener，PortCharlotte，F(xiàn)LTerenceP.Connelly，MD.(PI)；DeniseEckstein，BSN.Domi-Med，Inc.，Chamblee，GADonaldJ.Weidler，MD，PhD(PI)；MayraBaez.MorehouseFamilyPracticeCenter，Atlanta，GADonaldJ.Weidler，MD，PhD(PI).LutheranGeriatricCareServices，F(xiàn)ortWayne，INJeraldL.Andrew，MD(PI)；ChristyCobbum，MA；BethMolnar，RN，NPUniversityofLouisvilleHypertensionSection，Louisville，KYGurdarshanS.ThindjMD，MS，-FACT，F(xiàn)ACC；CathyFaughn，CMA.TroverClinic-Madisonville，Madisonville，KYAbiV.Rayner，MD(PI？；ConnieR.Tyler，KN.TroverClinic-Earlington，Earlingion.KYAbiV.Rayner，MD(PI)；ConnieR.Tyler，RN.WymanParkMedicalAssociates，Baltimore，MDNaomiR.Feldman，MD(PI)；LorettaVogtman，LPN.GoodSamaritanHospital，Inc.，Balti-more，MDDuncanSalmon，MD，F(xiàn)ACC(PI).HealthSpanHealthSystemsCorporation-UnitedFamilyHealthCenter，Minneapolis，MNKatherineF.Guthrie，MD(PI)-ALLHATClinicalCenter203A，SilverSpring，MDRaviPassi，MD(PI)；AnitaPassi.KennethH.WilliamsandAssociates，Baltimore，MDKennethH.Williams，MD(PI)；BarbaraSocha，MD；KennethH.Williams，MD.DeaconessCentralHospital，St.Louis，MOMadanChilappa，MD(PI)；DannieDeCor-boy，PhannD；CherylMiller，PharmD.BellevueHospitalCenter-AmbulatoryCarePractice，NewYork，NYRichardI.Levin，MD，F(xiàn)ACP，F(xiàn)ACC(PI).NewYorkDowntownHospital，NewYork，NYIraC.Schulman，MD(PI)；WilliamJ，Cole，MD；KellyAnnMele，RN.BellevueHospitalCenter-MetPlan，NewYork，NYStuartA.Didcermar，MD(PI)；AndreNeusy，MD；KellyAnnMele，RN.ValleyMedicalCenter，Ketiering，OHMeenakshiPatel，.MD(PI)；.7113Blum，RN.RingroseClinic，Inc.，Guthrie，OKRobertE.Ringrose，MD(PI)；LauraParham.AltvsMedicalandSurgicalClinic，Altus，OKJoeLeverett，MD(PI)；SharonVanPelt，LPN.CardiologyAssociatesofJohnstown，Johnstown，PACharlesJ.Oschwald，MD，F(xiàn)ACC(PI)；AmandaBoring，EMT.LancasterHeartFoundation，Lancaster，PASethJ.Worley，MD，F(xiàn)ACC(PI)；LindaBurkhardt，RN.FamilyMedicine，BrentClark，MD，Pittsburgh，PABrentClark，MD(PI).SanfRamMedicalAssociates，WestGrove，PADeepaJcSantRam，MD(PI).FamilyMedicalCenter，Johnstown，PAMichaelTa-tarko，St.，MD(PI)；JeanneSpencer，MD；LorettaNagy，LPN.VincoMedicalCenter，Conemaugh，PAMichaelTe-tarko，St.，MD(PI)；PattyAllbaugh，RN.EbandfieffMedicalCenter，NantyGlo，PAMichaelTatarko，Sr.，MD(FT)；JeanMarieKoh，MD.AssociatesinDiagnosticInternalMedicine，Pittsburgh，PAPeterP.Tanzer，MD(PI)；RobertaA.Mueller，RN.CardiologyOutpatientClinic-UniversityofPittsburgh，Pittsburgh，PA；GalalM.Ziady，MD(PI)；DeborahDongilli，BSN.ExcelsiorMedicalClinic，Sumter，SCJosephC.Williams，MD(PI)；BeverlyHill，MedicalAssistant.MemphisMedicalSpecialists，Inc.，Memphis，TNHowardW.Marker，MD(PI).UniversityofTexasHealthCenteratTyler，Tyler，TXDavidR.Shafer，MD(PI)；BarbaraHUtscher，RN.ConsultantsinMedicine，Inc.，PS，Bdlingham，WAGrantE.Deger，MD(PI).UniversityofArkansasforMedicalSciencesDiabetesClinic，LittleRock，ARVivianA.Fonseca，MD，MRCP(PI)；JanetHinson，RN.HowardUniversityHypertensionandLipidClinic，Washington，DCTarn-ratM.Ketta，MD，PhD(PI)；OteJioS.Randall，MD；ShichenXu，MD；TamratM.Retta，MD，PhD.InternalMedicineAssociates，Washington，DCJerryM.Earll，MD(PI).HypertensionCenter，MedicalCenterofDelaware，Wilmington，DEWilliam-E.Miller，MDCPI)；MatthewBurday，DO-PalmBeachCenterforClinicalInvestigation，WestPalmBeach，F(xiàn)LLeeA.Fischer，MD(PI)；HollyHadley，MD；PearlieSingleton.UchennaA.Okoronkwa，II，MD，PC，Oakland，CAUchennaA.Okoronkwo，II，MD(PI)；JerryannDunmore.LSUClinics，NewOrleans，LA-HenryRothschild，MD，PhD(PI).LSUHypertensionResearchClinic，NewOrleans，LAM.EileenCook，MD(PT)；NancyBark，BS.AcadianCardiology，Lafayette，LAVernonA.Valentino，MD(PI)；TraciQuails，RN，BSN.AndroscogginCardiologyAssociates，Auburn，MERobertJ.Weiss，MD，F(xiàn)ACC，F(xiàn)ACP(PI)；CarolRidley，RN.HahnemannUniversityHospital，Philadelphia，PAStevenP.KutaJeic，MD，F(xiàn)ACC(Pi)；ChristinaAnnBaess-ler，RN.ChapelHillInfernalMedicine，ChapelHillNCPaulaF.Miller，MD(PI).UnitedHospitalsMedicalCenter.Newark，N]AloysiusB.Cuyjet，MD，F(xiàn)ACC(PI)；ThelmaAllenStich，MS，RNC，CS，CDE.FamilyPracticeCenter，Columbus，GAMichaelF.Walsh，MD(PI)；S.TroySmith，PharmD.MSU-KCM.SInternalMedicine，Kalamazoo，MlAnneCava-r.agh，MD(PI)；KathyS.Church，BSN，CEN.；DannyM.Anderson，MD，Inc.，Sonora，CADannyM.Anderson，MD(PI)；JudithJoyBoggess，MD；LindaB.Johnson，LVN.St.ThomasMedicalCroup，Nashville，TNMarkC.Houston，.MD(PI)；LaurieKays，RN.HeartCenterofSaltLate，SaltLakeCity，UTJ.JosephPerry，MD(PI)；WendySchvanev-eldt，RN.CentralNorthAlabamaHealthServices，Inc.，Hunts-ville，ALRonaldM.Wyatt，MD(Pi′)；DeborahDegree，RN，BS.BernardM.SklarMD，Inc.，Alameda，CABernardM.Sklar，MD(PI)；MaileC.Matier，IAS，F(xiàn)NP.KnoxvilleCardi-ofogyAssociates，Alcoa，TNAlanLeeSmuckler，MD(PI)；JamieE.Etherton，RN.KnoxvilleMedicalGroup-Knoxville，Knoxville，TNLeeR.Dilworth，MD(PI)；JamieE.Etherton，RN.TalladegaInternalMedicine，PC，Tallodega，ALSimonGebara，MD(PI)；GitiaBliss，RN.ClinicalHypertensionCenter，LosAngeles，CAVincentDeQuattro，MD(PI)；L.JulianHayward，MD；DePingLee，MD.BrevardCardiologyGrovp，MerriHIsland，F(xiàn)LKhalidH.Sheikh，MD，F(xiàn)ACC(PI)；EugeneKilleavy，MD，F(xiàn)ACC；TerriHenegen，RN.WashingtonCountyInternalMedicine，PC，Sandersville，GAWilliamRawlings，MD(PI)；WentzelleKimKitchens，MD；JeanRawlingsSumner，MD；JessicaHeldreth，LPN.FamilyPracticeCenterComprehensiveMedicalCorporaiion，Indianapolis，INDavidL.Fryman，MD(PI)；NeetaO′Mara，PharmD.GoelMedicalCorporation，Merrillville，INHarishA.Shah，M～D(PI)；ArunGoel，MD；T.Nguyen，MD；KariSmith，RMA.TheHeartClinicPA，KansasCity，KSNaliniG.Premsingh，MD(PI)；KiritMasrani，MD；RitaBrown，PA.KaiserLandoverCenter，Landover，MDJohnS.Golden，MD(PI)；ValerieWalls.ALLHATClinicalCenter256A，Bridgeioaler，NJAlexanderB.Kudryk，MD(PI)；FredM.Tepper，MD.ALLHATClinicalCenter257A，MountHolly，N)R.BruceDenniston，MD，F(xiàn)ACP(PI)；AnnetteFagano，RN.UniversityofWashington，Seattle，WAAllanJ.Ellsworth，PharmD(PI).DenmarkMedicalCenter，Denmark，SCMonniequeSingleton，MD(PI)；BarbaraBoineau，MOT.FamilyMedicalCenter，Charleston，SCC.WayneWeart，PharmD，F(xiàn)ASP，BCPS(PI)；TeresaPrice.TheFristClinic，Nnshville，TNByronHaitas，MD(PI)；CynthiaA.Borum，BSN.IllinoisCenterforClinicalTrials，Chicago，1LGlenA.Sussman，PhD(PI)；SethTarmenbautn，MD；LeslieZun，MD，MBA，F(xiàn)ACEP；KathleenColombo，BSN.NorthGeneralHospital，NewYork，Nit′MyoMaw，MD(PI)；KarenAdam-son，MD.CharlesF.Scott，MDPC，EastPoint，GACharlesF.Scott，MD(PI)；CymanthiaCrowley，MA.MemorialMedicalCenter，Savannah，GALloydS.Goodman，MD(PI)；TheodoraL.Gongaware，MD；NasserMikhail，MD；DonnaTuten，RN.Simon-WilliamsonClinic，PC，Birmingham，ALRichardFuller，MD(PI)；MariaHarper，RN；JamesRichardKilgore，PA.IndianapolisCardiovascularResearchOffice，Indianapolis，IN&amp;radleyA.VVeinberg，MD(PI)；DavidQuinn，CCRN.EastCarolmaUniversitySchoolofMedicine，Greenville，NCMarkD.Danrow，MD(PI)；ElizabethA.Mahoney，PA.SelmaMedicalAssociates，Winchester，VARandolphH.Renzi，MD(PI)；LindaStoilings，RN.NavalMedicalCenterSanDiego，SanDiego.CAHoIIaceD.Chas-tain，II，MD(PI)；KerBoyce，MD.ThomasAMcKnight，MD，PC，F(xiàn)remont，NEThomasA.McKnight，MD(PI)；JeanK.Schafersman，CMA.ALLHATClinicalCenter275A，Philadelphia，F(xiàn)A′PasqualeF.Nestico，MD(PI)；AmySignell.MobileDiagnosticCenter，Mobile，ALThomasA.Kesslcr，MD(PI)；NancyP.Wettermark.TrumanMedicalCenter-East，KansasCity，MODianeM.Harper，MD(PI)；Robertah.O′Kelly，BA.GngMedicalCenter，OxonHill，MDStephenT.Ong，MD，MPH(PI)；DebbieClements，ClinicalSupervisor.St.]ohnFamilyPractice，St.Petersburg，F(xiàn)LHugoA.St.John，MD(PI)；TeresaSt.John，BSN.InternalMedicineCenterofAkron，Akron，OHJosephA.Finocchio，MD(PI)；IreneChenowith，MD；NormaDurbin，RN，BSN.UMDNJ-NnoJerseyMedicalSchool，Newark，NJMayaP.Raghuwan-shi，MD(PI)；LesterMuhammad.BeaumontInternalMedicineAssociatesPA，Beaumont，TXCarlosArroyo，MD(PI)JudyFreeman.VAMCEastOrange，EastOrange，NJSuatAkgun，MD(PI)；EileenMoser，MD；LindaCondit，RN.VAMCDanville，Daiiville，IV.WilliamMarshall，MD(PI)；RichardJones，PA.VAMCLasVegas，LasVegas，NVGopalDas，MD(PI)；CarolA.King，DrPH.VAMCAlbany，NY，Albany，NYJamesT.Higgins，MD(PI)；RobertGarris，PharmD；J.B.Goss，RPh；KerryJohnston，.RPh；MichaelLevin，MD；MarcStem，MD；JulieHassenfeld，BA.VAMCProvidence，Providence，RISatishSharma，MD(PI)；ElizabethCoccio；RN.VAMCBatavia，Rochester，NYThomasPingree，MD(PI)；RebekahLoy，PhD.VAMCMarion，Marion，ILMohammedMansuri，MD(PI)；ShahedaMansuri，MD；MelissaGuess，RN.VAMCDesMoines，DesMoines，IARusseUGlynn，MD(PI)；BethHargens，RN.VAMCSaltLakeCity，SaltLakeCity，UTRajatKaul，MD(PI)；JeanieO′Donnell，MSN.VAMCFargo，F(xiàn)argo，ND；KushalHanda，MD，BSc(PI)；TwilaXeim，BS.VAMCDecatur，Decatnr，GAW.VirgilBrown，MD(PI)；AnhLe，MD；M.Martinez-Maldonado，MD；LuisPimentel，MD；MaryEllenSweeney，MD.ClevelandClinicFlorida，F(xiàn)t.Lauderdale，F(xiàn)LJerry6.Ciocon，MD，F(xiàn)ACP，F(xiàn)ACA，AGSF(PI)；GregoryCohn，MD；LoriBlanco，RN.SinaiHospital，CenterforCardiovascularResearch，Detroit，MlNicholasZ.Kerin，MD(PI)；KathyFaitel/RN，BSN.DiabetesandMetabolismAssociates，APMC，NewOrleans，LAJonathanK.Wise，MD，F(xiàn)ACP(PI)；SkyeN.Noble，LPN.IB.Price，MD，PA，Qvincy，F(xiàn)LIraB.Price，MD(PI)；PatriciaWalden.FamilyPracticeCenter，Ottiimwa，IARobertH.Schneider，MD(PI)；VeronicaButler，MD；LindaHoffman；JoyceHoran，LPN.FamilyPracticeResidencyFloridaHospital，Orlando，F(xiàn)LDavidGPocock，MD(PI)；-KarenL.Kundinger，RN，BSN.MarcS.Posner，MD，PA，Baltimore，MDMarcS.Posner，MD(PI)；CyndyComp-ton.ALLHATClinicalCarter302A，Portsmouth，VADorisM.Rice，MD(PI)；BonnieStadtlerDeaconessResearchInstitute，Billings，MTStuartJ.Ruben，MD(PI)；ConnieD.Hamilton，RN.MedicineHClinicE.A.ConwayHospital，Monroe，LABarbaraBeard，DO(PI)；TammyV.Jones，DO；RegenaTrichell.SpringfieldMedicalCenter，PanamaCity，F(xiàn)LMisalKhan，MD(PI)；SandraFenandez.CardiologyConsultants，Pensacola，F(xiàn)L-BrentD.Videau，MD(PI)；ElizabethStock；TerriWilcox，RN.TheBowlingGreenStudyCenter，BowlingGreen，QHWilliamE.Feeman，Jr.，MD(PI)；GvvendaSueSchroeder.ComprehensiveAdultRiskEvaluation(CARE)，Oakland，CAGeneralK.HOliard，MD(PI)；BarbaraHolmes，MA.DavidA-Jolivet，MD，PA，Houston，TXDavidA.Jolivet，MD(PI)；MonicaBrizuela.TempleUniversitySchoolofMedicine，Philadelphia，.PADavidS.Kountz，MD，F(xiàn)ACP(PI)；MargotBoigon，MD；MichaelJacobs，PharmD；NancyMoffatt，MSN，CRNP.HealthCarePlanInc.，WestSeneca，NYBrianD-Snyder，MD(PI)；Kelly_Thomas，RN.EastwickMedicalAssociates，Philadelphia，PADonaldFox，MD(PI)；RobertA.Centrone，DO；StevenA.′Feinstein，MD；HarveyA.Soifer，DO；MarieT.Cipollone，MT.AndreK.Artis，PC，Gary，INJamesE.Carter，Jr.，MD(PI)；MaryHutchinson.WarriorFamilyPractice，Tuscaloosa，ALH.JosephFritz，MD(PI)；CarolynS.Buford，LPN.ALLHATClinicalCenter318A，NewYork，NYMahshidAr-faniaAssadi，MD，F(xiàn)ACP(PI)；CyrusAssadi，MD.UnionDiagnosticClinic，St.Louis，MOFrancoisR.Charles，MD(PI)；MaryL.Gregory，DA.UniversityofArizona，Tucson，ATCharlesY.Lui，MSc，MD，F(xiàn)ACC′FACA(PI)；.SharonSnvder，RN，MS.FamilyMedicineClink，PC，Onawa，IACurtisA.Mock，MD(PI)；RhondaR.Gibson，RN，BS；Mac-Nea！CenterforClinicalResearch，Berwyn，JLCharlesj.Bar-eis，MD(PI)；RobertJ.McNally，jr.，RN，BSN；TeresaFlegel，RN，BSN.GunnarMedicalGroup，Chicago，TLCharlesJ.Bareis，MD(PI)；PeterP.Mayock，MD；RobertJ.McNally，Jr.，RN，BSN.Tri-CouniyEmergencyMedicalServicesInc，Hartville，OHJeanA.Lang，DO(PI)；ThomasA.Gibbs，DO；PamelaBlankenship，MA，CPT.HermanRose，MD，PA，F(xiàn)ortWorth，TXHermanRose，MD，F(xiàn)ACP(PI)；MaxinePickard.Drs.SamuelsandHuddlesionAPMC，Chal-mette，LABruceS.Samuels，MD(PI)；AndreG.Smith，LPN.AthensInternalMedicine，Athens，ALNaumanQure-shi，MD(PI)；TheresaTucker，RN.DoctorsDiagnosticCenter，Minneapolis，MNDavidA.Berman，MD(PI)；DianeCrimmins，RN，CCRN.ALLHATClinicalCenter328A，Buffalo，NYJosephL.Maddi，MD(PI)；JohannaCanney，RN.SummitCardiologyAssociates，Inc.，CuyahogaFalls，OHAlfredI.Narraway，DO，F(xiàn)ACC(PI)；StephenL.DiBlasi，DO；KarenS.Kurojoski，DO；MaryL.′Hughes，RN，PA-C.BethesdaFamilyPractice，Cincinnati，OHJohnG.O′Hand-Jey，MD(PI)；BethAkridge，RT.Lawrence].Misko，MD，Inc.，Glendom，CANeilE.Doherty，III，MD(PI)；VivianDoherty，RN，MSN.EastBayCardiologyMedicalGroup，SanPablo，CAGaryB-Marcus，MD，F(xiàn)ACC，F(xiàn)ACP(PI)；BrendaPerry，RN，MS，NP.FalmouthCardiologyAssociates，PC，F(xiàn)almovth，MAThomasSbarra，MD(PI)；CatherineM.Geary，MSN，RN，CS.UCIHeariDiseasePreventionProgam，Irvine′，CANathanD.Wong，PhD(PI)；DavidAbrahamson，MB，BCh，F(xiàn)ACC；JuliusM.Gardin，MD，F(xiàn)ACC；JonathanM.Tobis，MD；RichardWill-ner，MD；SheilaDeakin，RN.NapaValleyCardiology，Napa，CADaleR.Stemple，MD，F(xiàn)ACC(PI)；DanLyle，RN.Easihnd.MedicalPrimaryCare，Bloomington，JLGalenF.Weaver，MD，F(xiàn)ACP(PI)；KarenNenne，RN.BenTaubGeneralHospital，Houston，TXHoradoJ.Adrogue，MD(PI)；DebbyS.Verrett.CardiovascularLaboratory，RyderMemorialHospital，Hwnacao，PRMariaL.Rios，MD(PI)；MarisolRios.PrimaryHealthCarePracticesPC，Maam.GAWilliamE.May，MD，F(xiàn)ACP(PI)；CarolineD.Martin，BA，MBA.MichiganMedicalSpecialistsPC，GrandRapids，MlMarianE.Oleszkowicz，MD(PI)；KyleA.Rasikas，MD；BarbFritsma，LPN.LionelB.Katchem，DO，PC，Ontario，CALionelB.Katchem，DO(PI)；ArleneJ.(Penny)Katchem.ALLHATClinicalCenter346A，NewYork，NYEdu-ardoL.Pignanelli，MD(PI)；MinuchaFerxeira-Montesino.CenterforFamilyMedicine，Greenville，SCPalmiraS.Snape，MD(PI)；EvaG.Darr，PharmD，BCPS-RichmondAreaHighBloodPressureCenter，Richmond，VADeanC.Williams，MD(PI)；BrianRojas，NREMT-P；LindaCampiong，BA，MPH.HoioardS.Yager，MDPC，Atlanta，GAHowardS.Yager，MD(PI)；FayeYager.StevensCardiologyGroup，Edmonds，WAStephenR.Yamall，MD，F(xiàn)ACC(PI)；AngelikaMicketti，CMA.GoshenMedicalCenter-PlainviewSite，RoseHill，NCFranciscoBecerra，MD(PI).SUNY-HSCatSyracuse，Syracuse，NYGunnarH.Anderson，Jr.，MD(PI)；NancyD.Blakeman，BSN.NewYorkMethodistHospital，Brooklyn，NYC.V..RamanaReddy，MB，BS(PI)；ThayyuJlathilBhararhan，MD；Muthus-wamyKrishnamurthy，MD，F(xiàn)ACP；ManoharR，Angirekula，MD.UHSCOM，KansasCity；MOAnthonyDekker，DO(PI)；J.LewisAlderman，PhD；MattFurman，BA.UHSCOM-ExcelsiorSprings，MO，ExcelsiorSprings，MOAnthonyDekker，DO(PI)；JamesLaSalle，DO.PitmanInternalMedicineAssociates，Pitman，NJMichaelA.Farber，MD(PI)；LewisJohnDeEugenio，MD；BruceJ.McGann..MD；SandraDrebes，LPN.PitmanInternalMedicineAssociates-Swedesboro，Swedesboro，N]MichaelA.Farber，MD(PI)；LewisJohnDeEugenio)MD；BruceJ.McGann，MD；BrendaLocantora，LPN.UniversityofIowaHos-pitals，IowaCity，IAWilliamLawton，MD(PI)；DeloresKuebrich，RN.MercerUniversity，Macon，GAPaulH.VA-mato，MD(PI)；DavidC.Parish，MD，MPH，F(xiàn)ACP；BobbyeM.Wieman，RN.PavillionMedicalAssociates，Baltimore，MDJamesMersey，MD(PI)；NancyWaligorski，RN，CDE.ElliottN.Schxaariz，MD，PC，Oakland′，CAElliottN.Schwartz，MD(PI)；PatriciaEllenSchwartz，RN，CoMedPro，NorthAndover，MAAlbertSobrado，MD(PI)；JanetPellegrino，F(xiàn)NP.VAMCHampton，Hampton，VADonaldRichardson，MD(PI)；DonaldRichardson，MD.ALLHATClinicalCenter367A，NewRoads，LADonaldW.Doucet，MD(PI)；MadelineL.Doucet.RussellW.Simpson，MDandAssociates，PC，Denver，CORalphP.Ec-cles，DO(PI)；RussellW.Simpson，MD；MarilynM.Wilson.MedicalArtsClink，Corsicana，7X；KentE.Rogers，MD(FI)；PriscUlaA.Hutchins，MedicalAssistant.NavarroPrimaryHealthCareClinic，Corsicana，TXKentE.Rogers，MD(PI)；BillieJ.Conger，RN.San]oaauinGeneralHospital，F(xiàn)renchCamp，CARameshDharawar，MD，F(xiàn)ACC(PI)；AliUsman，MD；RameshDharawar，MD，F(xiàn)ACC.TheBrooklynHospitalCenter，Brooklyn，NYKennethOng，MD(PI)；SamuelChan，MD；WalterJ.Pierce，MD；Joann.Varvatsas.KaiserPermanente，HarborCity，CASuzanneBarrett，-PAC(PI).SuffolkCommunityHealthCenter，Suffiok，VAVanessaA.Blowe，MD(PI)；CathyR.Gordon，RN，BSN.WayneSlateUniversity，Sou′thfield，MlGaryW.Edelson，MD(PI)；MohamedS.Siddique，MD；AnnPawluszka，RN.PatuxeniMedicalGroup，Inc，Annapolis，MDLouisKofiEssandoh，MD(PI)；KimBurroughs.CentralPlaiusClinic，SiouxFalls，SDBarryJ.Lankhorst，MD，F(xiàn)ACP(PI)；PamelaJoRogers，LPN.DonaldR.StemmuUer，MD，SC，LakeForest，1LDonaldR.Steinmuller，MD(PI)；MaryW.SteinmuUerBSN.CommunityServiceClinic，LaGrange，GAJosephMinore，MD(PI)；WilliamM.McQellan，Jr.，MD；JudyW.McCuUough，RN.LipidClinic/NewEnglandMedicalCenter，Boston，MAErnst].Schaefer，MD(PI)；LeoSernan，MD，PhD；PatriciaM.Wedge.UniversityofSouthFlorida，DivisionofCardiology，Tarn-pa，F(xiàn)LLoftyL.Basta，MD(PI)；RuthKallai，AKNP；ElizabethA.Ford，RN，BSN.FerndaleClinic，F(xiàn)erndale，MlMichaelS.Doyle，MD(PI)；JoanSegler，KN，BSN.￡./.ClinicalResearch，Inc./GrandValleyCardiologySpecialists，GrandRapids，MI].RobertGrove，MD(PI)；ElaineL.Johnson，RN，CCRC.MilwaukeeCardiologyAssociates，S.C.，Milwaukee.，WIAnitaM.Arnold，DO(PI)；TimothySommers，RN.SuburbanHeightsMedicalCenter，S.C.，ChicagoHeights，ILJairoB.Cruz，MD(PI)；TheresaGarzelloni，RN；SusanMouritzen，RN.AHEC′FamilyMedicalCenter，F(xiàn)ortSmith，ARJimmvD.Acklin，MD(PI)；CharlesC.Marsh，PharmD.NHLBI項(xiàng)目辦公室，Bethesda，MDJeffreyCutler，MD，項(xiàng)目經(jīng)理；GeraldH.Payne，MD，項(xiàng)目官員；DavidGordon，MD，PhD，項(xiàng)目副官員；DebraEgan，MPH，MSc，項(xiàng)目副官員；ChukeNwachuku，MA，項(xiàng)目助理官員；MichaelProschan，PhD，Biostatistician；KristeeM.CamiUetti，合同官員。ALLHAT臨床試驗(yàn)中心，Houston，TXCMortonHawkins，Sc.D，首席研究員；BarryR.Davis，MD，PhD，聯(lián)合首席研究員；CharlesE.Ford，PhD，聯(lián)合研究員；DavidGoff，MD，PhD，聯(lián)合研究員；RobertJ.Hardy，PhD，聯(lián)合研究員；DarwinR.Labarthe，MD，PhD，聯(lián)合研究員；SaraPressel，MS，項(xiàng)目經(jīng)理；ChristineMirvillo，項(xiàng)目助理經(jīng)理；BeverlyLearner，項(xiàng)目助理經(jīng)理。ALLHAT藥品流通中心，Rockville，MDMaryMease，RPh，主席；GregBerezuk，RPh，聯(lián)合主席。ALLHAT中心實(shí)驗(yàn)室，Minneapolis，MNJohnEckfeldt，MD，PhD，主席；MarenNowicki，BS，醫(yī)療技術(shù)專家；JeanBucksa，實(shí)驗(yàn)室經(jīng)理。ALLHATECG讀數(shù)中心，Minneapolis，MNRichardS.Crow，MD，主席；MarshaMcDonald，MA，聯(lián)合主席。Pfizer，Inc.，NewYorkNYMargaretM.Cobb，MD，PhD，首席助理醫(yī)學(xué)主席；PatriciaWalmsley，MD，首席助理醫(yī)學(xué)主席；TonyWhitehead，MD，助理醫(yī)學(xué)主席。Zeneca，Wilmington，DEOrysiaTresznewsky，MD，主席，心腎研究；MichaelD.Dugan，MD，助理主席，臨床和醫(yī)療事務(wù)。Bristol-MyersSquibb，Princeton，NJMarkE.McGovern，MD，臨床研究主席；MargotMellies，MD，主席，臨床代謝研究。ALLHAT管理委員會(huì)MichaelH.Alderman，MD；HenryR.Black，MD；WilliamC.Cushman，MD；CharesK.Francis，MD；CurtD.Furberg，MD，PhD(Chair)；RichardH.Grimm，MD，PhD；C.MortonHawkins，ScD；JohnLaRosa，MD；SuzanneOparil，MD；GeraidH.Payne，MD；H.MitchellPerry，Jr.，MD；JeffreyL.ProbstSeld，MD；PaulK.Whelton，MD，MSc；JacksonT.Wright，Jr.，MD，PhD(Vice-Chair)。ALLHAT區(qū)域醫(yī)師和研究協(xié)調(diào)員MichaelH.Alderman；MD；LillianCarroll，RN；HenryRBlack，MD；TracyLucente，MPH；JulieHynes，MS，RD；WilliamC.Cushman，MD；SandraM.Walsh，MA；RichardH。Grimm，MD，PhD；CarlaYunis，MD；LeslieHolland；SuzanneOparil，MD；AngelaJ.Williard，RN，BSN；PamelaRugasa，RN；JeffreyL.Probstfield，MD；KimDammann，RN；RebeccaLetterer，RN；SusanRoss，RN；PaulK-Whelton，MD，MSc；JeffWilliamson，MD，MHS；GailLouis，RN；JacksonT.Wright，Jr.，MD，PhD；RobertA.Pospisil，RN。ALLHAT數(shù)據(jù)和安全監(jiān)控委員會(huì)WilliamB.Applegate，MD；JulieS.Buring，ScD；RichardCarleton，MD(Chair)；EdwardCooper，MD；KeithC.Ferdinand，MD，F(xiàn)ACC；MarianFisher，PhD；RaymondW.Gifford，Jr.，MD；SheldonSheps，MD.權(quán)利要求1.一種緩解危險(xiǎn)個(gè)體心血管疾病的方法，該方法包括每天給予所述個(gè)體有效量的利尿劑，其中所述利尿劑在該個(gè)體內(nèi)緩解心血管疾病的治療效果強(qiáng)于僅用β-腎上腺素能阻斷劑治療的效果。2.一種緩解危險(xiǎn)個(gè)體心血管疾病的方法，該方法包括每天給予所述個(gè)體有效量的利尿劑，其中所述利尿劑在該個(gè)體內(nèi)緩解心血管疾病的治療效果強(qiáng)于僅用鈣通道阻斷劑治療的效果。3.一種緩解危險(xiǎn)個(gè)體心血管疾病的方法，該方法包括每天給予所述個(gè)體有效量的利尿劑，其中所述利尿劑在該個(gè)體內(nèi)緩解心血管疾病的治療效果強(qiáng)于僅用血管舒張劑治療的效果。4.一種緩解危險(xiǎn)個(gè)體心血管疾病的方法，該方法包括每天給予所述個(gè)體有效量的利尿劑，其中所述利尿劑在該個(gè)體內(nèi)緩解心血管疾病的治療效果強(qiáng)于僅用中樞神經(jīng)激動(dòng)劑治療的效果。5.一種緩解危險(xiǎn)個(gè)體心血管疾病的方法，該方法包括每天給予所述個(gè)體有效量的利尿劑，其中所述利尿劑在該個(gè)體內(nèi)緩解心血管疾病的治療效果強(qiáng)于僅用利血平治療的效果。6.一種緩解危險(xiǎn)個(gè)體心血管疾病的方法，該方法包括每天給予所述個(gè)體有效量的利尿劑和ACE抑制劑，其中所述利尿劑和ACE抑制劑在該個(gè)體內(nèi)緩解心血管疾病的治療效果強(qiáng)于僅用這種利尿劑治療的效果。7.一種緩解危險(xiǎn)個(gè)體心血管疾病的方法，該方法包括每天給予所述個(gè)體有效量的利尿劑和ACE抑制劑，其中所述利尿劑和ACE抑制劑在該個(gè)體內(nèi)緩解心血管疾病的治療效果強(qiáng)于僅用血管舒張劑、中樞神經(jīng)激動(dòng)劑、鈣通道阻斷劑、α1-阻斷劑、β-腎上腺素能阻斷劑、利血平治療的效果。8.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7所述的方法，其中所述的利尿劑是氯噻酮(chlortahlidone)。9.如權(quán)利要求6或7所述的方法，其中所述的利尿劑是氯噻酮。10.如權(quán)利要求6或7所述的方法，其中所述的ACE抑制劑是雷米普利。11.如權(quán)利要求6或7所述的方法，其中所述的ACE抑制劑是雷米普利拉。12.如權(quán)利要求6或7所述的方法，其中所述的利尿劑是氯噻酮，所述的ACE抑制劑是雷米普利。13.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的方法，其中所述的心血管疾病是心力衰竭。14.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的方法，其中所述的個(gè)體是高血壓個(gè)體。全文摘要本發(fā)明涉及用于在具有患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體內(nèi)緩解和/或預(yù)防包括心力衰竭在內(nèi)的心血管疾病發(fā)作的方法和劑型。本發(fā)明的治療和劑型涉及施用一種利尿劑，如Thalitone文檔編號(hào)A61K31/18GK1731996SQ200380107976公開(kāi)日2006年2月8日申請(qǐng)日期2003年12月16日優(yōu)先權(quán)日2002年12月16日發(fā)明者杰佛遜·J·格里高利,維多利亞·克里斯蒂,羅伯特·M·卡里弗,雷蒙德·J·里佩奇申請(qǐng)人:國(guó)王制藥有限公司