專利名稱：頭孢尼西抗菌組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，具體涉及頭孢尼西及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽組成的復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
頭孢類抗菌藥物已廣泛地應(yīng)用于臨床，為人類的健康起到了積極作用。同時，由于臨床上長期、廣泛的使用，細(xì)菌對頭孢類抗生素的耐藥性問題日益嚴(yán)重。細(xì)菌對頭孢類抗生素耐藥的主要機(jī)制為產(chǎn)生特異性的β-內(nèi)酰胺酶(β-lactmases)分解藥物，其中包括由染色體介導(dǎo)的I型頭孢菌素酶和由質(zhì)粒介導(dǎo)的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶。為了克服產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌所造成的臨床耐藥性感染，研制頭孢類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑具有重要的臨床意義。
由于目前臨床上的大量使用，原來對頭孢尼西敏感的致病菌出現(xiàn)了耐藥菌株，即使加長用藥時間或者增大用藥劑量也達(dá)不到預(yù)期治療效果。
目前，國內(nèi)外尚未見有將頭孢尼西及其鹽與舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽組成復(fù)方制劑，作為新藥上市和臨床應(yīng)用的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種頭孢尼西及其鹽與舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽組成的復(fù)方制劑，相對于頭孢尼西而言，該復(fù)方制劑抗菌譜更廣、抗菌作用更強(qiáng)。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，該復(fù)方制劑中含有頭孢尼西及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽，所述頭孢尼西及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽的重量比范圍為0.5∶1至10∶1。
所述抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑中，所述頭孢尼西及其鹽和舒巴坦及其鹽的優(yōu)選重量比范圍為0.5∶1至6∶1，所述頭孢尼西及其鹽和他唑巴坦及其鹽的優(yōu)選重量比范圍為1∶1至6∶1。
所述抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑中，所述頭孢尼西及其鹽和舒巴坦及其鹽的最佳重量比為1∶1，所述頭孢尼西及其鹽和他唑巴坦及其鹽的最佳重量比為2∶1。
所述抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑的制備方法按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作進(jìn)行即可。
采用本發(fā)明提供的技術(shù)方案，較頭孢尼西而言，注射用抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑抗菌譜更廣、抗菌作用更強(qiáng)。
當(dāng)所述抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑中頭孢尼西與舒巴坦的比例為1∶1時，該復(fù)方制劑對產(chǎn)酶株的體外抗菌和殺菌活性明顯優(yōu)于頭孢尼西，其中，對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、表皮葡萄球菌(產(chǎn)酶)、肺炎球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)、肺炎克雷伯氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MIC50分別為4、8、2、8、8和32μg/ml，MIC90分別為8、64、8、64、32和128μg/ml，對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MBC/MIC值范圍均為4-8、4-8和8倍；頭孢尼西對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、表皮葡萄球菌(產(chǎn)酶)、肺炎球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)、肺炎克雷伯氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MIC50分別為64、128、32、32、128和≥256μg/ml，MIC90分別為256、256、64、256、≥256和≥256μg/ml，對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MBC/MIC值范圍分別為4、8和≥2。
當(dāng)所述抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑中頭孢尼西與他唑巴坦的比例為2∶1時，該復(fù)方制劑對產(chǎn)酶株的體外抗菌和殺菌活性明顯優(yōu)于頭孢尼西，其中，對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、表皮葡萄球菌(產(chǎn)酶)、肺炎球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)、肺炎克雷伯氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MIC50分別為4、4、1、8、4和16μg/ml，MIC90分別為64、64、8、32、16和128μg/ml，對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MBC/MIC值范圍均為4-8、8和8倍；頭孢尼西對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、表皮葡萄球菌(產(chǎn)酶)、肺炎球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)、肺炎克雷伯氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MIC50分別為64、128、32、32、128和≥256μg/ml，MIC90分別為256、256、64、256、≥256和≥256μg/ml，對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MBC/MIC值范圍分別為4-8、4-8和≥4。
具體實施例方式
實施例1制備頭孢尼西鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑將0.5g頭孢尼西鈉無菌粉和1g舒巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例2制備頭孢尼西鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑將0.5g頭孢尼西鈉無菌粉和0.5g舒巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例3制備頭孢尼西鉀和舒巴坦鈉復(fù)方制劑將0.5g頭孢尼西鉀無菌粉和0.25g舒巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例4制備頭孢尼西鉀和舒巴坦鈉復(fù)方制劑將0.5g頭孢尼西無菌粉和0.125g舒巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例5制備頭孢尼西鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑將0.5g頭孢尼西鈉無菌粉和0.1g舒巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例6制備頭孢尼西鉀和舒巴坦鈉復(fù)方制劑將0.5g頭孢尼西鉀無菌粉和0.05g舒巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例7制備頭孢尼西和舒巴坦鈉復(fù)方制劑將0.5g頭孢尼西無菌粉和0.5g舒巴坦鉀無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例8制備頭孢尼西鈉和舒巴坦鉀復(fù)方制劑將0.5g頭孢呋辛鈉無菌粉和0.5g舒巴坦鉀無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例9制備頭孢尼西鉀和舒巴坦鉀復(fù)方制劑將0.5g頭孢尼西鉀無菌粉和0.5g舒巴坦鉀無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
試驗實施例1頭孢尼西和舒巴坦復(fù)方制劑體外抗菌和殺菌試驗用無菌水或滅菌生理鹽水進(jìn)行溶解并按有效藥物含量配制并稀釋至所需的藥物濃度，頭孢尼西鈉/舒巴坦鈉的有效藥物配比均為1∶2，1∶1，2∶1，4∶1，8∶1，10∶1。實驗所采用的菌株均為臨床分離株，每株來源于不同的病人。
試驗方法1.1最低抑菌濃度(MIC)的測定吸取適量稀釋好的不同濃度的藥物置于無菌平面皿中，加入恒溫于55℃左右的滅菌培養(yǎng)基，混勻冷卻制成藥物平板。將培養(yǎng)好的試驗菌用無菌水稀釋至所需濃度(一般為107CFU/ml左右)，采用多點接種儀接至不同濃度的藥物平板，接種量約為104～105CFU/點。試驗菌于37℃恒溫培養(yǎng)24小時觀察結(jié)果，并記錄MIC值。
1.2最低殺菌濃度(MBC)的測定采用肉湯倍比稀釋活菌計數(shù)法，即在倍比稀釋的藥物溶液中加入一定濃度的菌液，混合后于37℃恒溫培養(yǎng)24小時，先測出MIC值，再依次將未見細(xì)菌生長的澄清的各管培養(yǎng)物分別吸出0.1ml，進(jìn)行平板活菌計數(shù)，其中菌落數(shù)少于5個的平板所對應(yīng)的最低藥物濃度即為該藥物的MBC值。
試驗結(jié)果2.1最低抑菌濃度(MIC)由表1-1可知，頭孢尼西和舒巴坦復(fù)方制劑中頭孢尼西與舒巴坦的重量比為0.5∶1至10∶1時，體外抗菌活性較好，頭孢尼西與舒巴坦的優(yōu)選重量比為0.5∶1至6∶1。頭孢尼西和舒巴坦復(fù)方制劑(CXM/SBT＝1∶1)對產(chǎn)酶株的體外抗菌活性較頭孢尼西強(qiáng)，對非產(chǎn)酶株的體外抗菌活性與頭孢尼西相似，其中對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、表皮葡萄球菌(產(chǎn)酶)、肺炎球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)、肺炎克雷伯氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MIC50分別為4、8、2、8、8和32μg/ml，MIC90分別為8、64、8、64、32和128μg/ml；頭孢尼西對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、表皮葡萄球菌(產(chǎn)酶)、肺炎球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)、肺炎克雷伯氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MIC50分別為64、128、32、32、128和≥256μg/ml，MIC90分別為256、256、64、256、≥256和≥256μg/ml。
2.2最低殺菌濃度(MBC)由表1-2可知，頭孢尼西和舒巴坦復(fù)方制劑(CXM/SBT＝1∶1)對產(chǎn)酶株的體外殺菌活性較頭孢尼西強(qiáng)，對非產(chǎn)酶株的體外殺菌活性與頭孢尼西相似，其中對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MBC/MIC值范圍均為4-8、4-8和8倍；頭孢尼西對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MBC/MIC值范圍分別為4、8和≥2。
實施例10制備頭孢尼西和他唑巴坦復(fù)方制劑將0.5g頭孢呋辛無菌粉和0.5g他唑巴坦無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例11制備頭孢尼西鈉和他唑巴坦復(fù)方制劑將0.5g頭孢尼西鈉無菌粉和0.25g他唑巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例12制備頭孢尼西鉀和他唑巴坦復(fù)方制劑將0.5g頭孢呋辛鉀無菌粉和0.125g他唑巴坦無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例13制備頭孢尼西和他唑巴坦鈉復(fù)方制劑將0.5g頭孢尼西無菌粉和0.1g他唑巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例14制備頭孢尼西鈉和他唑巴坦鈉復(fù)方制劑將0.5g頭孢尼西鈉無菌粉和0.05g他唑巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例15制備頭孢尼西鉀和他唑巴坦鈉復(fù)方制劑將0.5g頭孢尼西鉀無菌粉和0.25g他唑巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例16制備頭孢尼西和他唑巴坦鉀復(fù)方制劑將0.5g頭孢尼西無菌粉和0.25g他唑巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例17制備頭孢尼西鈉和他唑巴坦鉀復(fù)方制劑將0.5g頭孢尼西鈉無菌粉和0.25g他唑巴坦鉀無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例18制備頭孢尼西鉀和他唑巴坦鉀復(fù)方制劑將0.5g頭孢尼西鉀無菌粉和0.25g他唑巴坦鉀無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
試驗實施例2頭孢尼西和他唑巴坦復(fù)方制劑體外抗菌和殺菌試驗用無菌水或滅菌生理鹽水進(jìn)行溶解并按有效藥物含量配制并稀釋至所需的藥物濃度，頭孢尼西/他唑巴坦的有效藥物配比為1∶1、2∶1、4∶1、8∶1、10∶1。試驗用菌株及試驗方法同試驗實施例1。
試驗結(jié)果1.1最低抑菌濃度(MIC)由表2-1可知，頭孢尼西與他唑巴坦的復(fù)方制劑中頭孢尼西與他唑巴坦的重量比為1∶1至10∶1時，體外抗菌活性較好，頭孢尼西與他唑巴坦的優(yōu)選重量比為1∶1至6∶1。注射用頭孢尼西/他唑巴坦(CNC/TAZ＝2∶1)對產(chǎn)酶株的體外抗菌活性較頭孢尼西強(qiáng)，對非產(chǎn)酶株的體外抗菌活性與頭孢尼西相似，其中金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、表皮葡萄球菌(產(chǎn)酶)、肺炎球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)、肺炎克雷伯氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MIC50分別為4、4、1、8、4和16μg/ml，MIC90分別為64、64、8、32、16和128μg/ml；頭孢尼西對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、表皮葡萄球菌(產(chǎn)酶)、肺炎球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)、肺炎克雷伯氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MIC50分別為64、128、32、32、128和≥256μg/ml，MIC90分別為256、256、64、256、≥256和≥256μg/ml。
1.2最低殺菌濃度(MBC)
由表2-2可知，注射用頭孢尼西/他唑巴坦(CNC/TAZ＝2∶1)對產(chǎn)酶株的體外殺菌活性較頭孢尼西強(qiáng)，對非產(chǎn)酶株的體外抗菌活性與頭孢尼西相似。注射用頭孢尼西/他唑巴坦(CNC/TAZ＝2∶1)對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MBC/MIC值范圍均為4-8、8和8倍；頭孢尼西對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MBC/MIC值范圍分別為4-8、4-8和≥4。
表1-1頭孢尼西(CNC)與頭孢尼西/舒巴坦(CNC/SBT)體外抗菌活性(MIC≤16判定為敏感)MIC(μg/ml)細(xì)菌 株 藥物 ≤16 32 64≥128 MIC50MIC9MIC范圍 敏感率(％)數(shù) 株數(shù) 0CNC3 6 6 15 64 256 16～≥25610金黃色CNC/SBT(1∶2) 1 8 6 15 64 128 16～≥2563.3葡萄球菌 CNC/SBT(1∶1) 27 1 1 1 4 8 1～128 90(產(chǎn)酶)30 CNC/SBT(2∶1) 27 1 1 1 4 16 1～128 90CNC/SBT(4∶1) 27 1 1 1 8 16 2～128 90CNC/SBT(8∶1) 13 6 8 3 32 64 4～≥256 43.3CNC/SBT(10∶1 7 6 6 11 64 128 16～≥25623.3CNC22 5 2 1 2 32 0.25～12873.3金黃色CNC/SBT(1∶2) 18 7 2 3 8 64 2～128 60葡萄球菌 CNC/SBT(1∶1) 19 6 3 2 4 64 1～128 63.330 CNC/SBT(2∶1) 19 5 4 2 4 64 0.5～128 63.3CNC/SBT(4∶1) 21 4 5 0 4 64 0.5～64 70CNC/SBT(8∶1) 19 8 3 0 2 32 0.25～64 63.3CNC/SBT(10∶1 22 6 2 0 2 32 0.5～64 73.3CNC0 3 6 11 128 256 32～≥2560表皮葡CNC/SBT(1∶2) 4 6 4 6 32 128 8～≥256 20萄球菌CNC/SBT(1∶1) 13 3 3 1 8 64 1～128 65(產(chǎn)酶)20CNC/SBT(2∶1) 11 4 3 2 8 64 2～128 55CNC/SBT(4∶1) 13 5 2 0 8 32 1～6465CNC/SBT(8∶1) 5 6 4 5 32 128 4～≥256 25CNC/SBT(10∶1 2 4 4 10 64 128 8～≥256 10CNC15 4 0 1 4 16 1～128 75CNC/SBT(1∶2) 9 4 5 2 16 64 4～128 45表皮葡CNC/SBT(1∶1) 15 3 2 0 8 32 0.5～64 75萄球菌20CNC/SBT(2∶1) 13 4 2 1 8 64 1～6465CNC/SBT(4∶1) 13 5 2 0 8 32 1～6465CNC/SBT(8∶1) 14 4 1 1 4 32 0.25～12870CNC/SBT(10∶1 15 3 1 1 4 32 1～128 75CNC2 3 4 1 32 64 16～128 20肺炎鏈CNC/SBT(1∶2) 1 4 4 1 32 64 8～128 10球菌 CNC/SBT(1∶1) 7 3 0 0 2 8 0.5～32 70(產(chǎn)酶)10 CNC/SBT(2∶1) 6 4 0 0 4 8 1～3260CNC/SBT(4∶1) 6 3 1 0 4 32 1～6460CNC/SBT(8∶1) 5 1 3 1 16 64 8～128 50CNC/SBT(10∶1 4 2 3 1 32 64 16～128 40CNC10 0 0 0 2 8 0.25～16 100CNC/SBT(1∶2) 5 3 2 0 16 64 2～6450肺炎鏈CNC/SBT(1∶1) 9 1 0 0 4 16 1～3290球菌 10 CNC/SBT(2∶1) 9 1 0 0 4 32 1～3290CNC/SBT(4∶1) 7 3 0 0 4 16 0.5～32 70CNC/SBT(8∶1) 9 1 0 0 2 8 0.0625～32 90CNC/SBT(10∶1 10 0 0 0 2 4 0.0625～8100
續(xù)表1-1MIC(μg/ml)細(xì)菌 株 藥物 ≤1632 64 ≥128 MIC50MIC90MIC范圍 敏感率數(shù) 株數(shù)(％)
CNC5 5 3 7 32256 8～≥256 25大腸埃CNC/SBT(1∶2) 6 5 4 5 32128 4～≥256 30希氏菌CNC/SBT(1∶1) 13 3 3 1 8 64 1～12865(產(chǎn)酶)20 CNC/SBT(2∶1) 11 4 2 3 8 64 2～12855CNC/SBT(4∶1) 12 6 1 1 8 32 2～12860CNC/SBT(8∶1) 9 5 4 2 1664 2～12845CNC/SBT(10∶1) 5 3 4 6 32128 8～≥256 25CNC26 6 0 0 2 32 0.5～32 81.3CNC/SBT(1∶2) 17 8 5 2 8 64 2～12853.1大腸埃CNC/SBT(1∶1) 23 7 1 1 4 32 1～12871.9希氏菌32 CNC/SBT(2∶1) 27 3 0 0 4 81～32 84.4CNC/SBT(4∶1) 27 3 0 0 4 81～32 84.4CNC/SBT(8∶1) 28 2 0 0 2 80.25～32 87.5CNC/SBT(10∶1) 29 1 0 0 2 80.25～32 90.6CNC0 0 0 18 ≥256 ≥256128～≥2560銅綠假CNC/SBT(1∶2) 0 0 4 14 128 ≥25664～≥256 0單胞菌CNC/SBT(1∶1) 7 2 3 6 32128 4～≥256 38.9(產(chǎn)酶)18 CNC/SBT(2∶1) 7 2 2 7 32128 8～≥256 38.9CNC/SBT(4∶1) 0 0 8 10 128 ≥25664～≥256 0CNC/SBT(8∶1) 0 0 0 18 ≥256 ≥256128～≥2560CNC/SBT(10∶1) 0 0 0 18 ≥256 ≥256128～≥2560CNC12 3 1 0 8 32 2～64 75CNC/SBT(1∶2) 2 5 5 4 64≥25616～≥256 12.5銅綠假CNC/SBT(1∶1) 12 3 1 0 1632 4～64 75單胞菌16 CNC/SBT(2∶1) 11 3 2 0 1632 2～64 68.8CNC/SBT(4∶1) 8 4 3 0 1664 1～64 50CNC/SBT(8∶1) 11 0 1 0 8 16 2～64 68 8CNC/SBT(10∶1) 10 1 1 0 8 32 1～64 62.5CNC0 0 6 10 128 ≥25664～≥256 0肺炎克CNC/SBT(1∶2) 0 0 7 9 128 ≥25664～≥256 0雷伯氏CNC/SBT(1∶1) 11 4 0 1 8 32 2～12868.8菌16 CNC/SBT(2∶1) 10 3 2 1 1664 8～≥256 62.5(產(chǎn)酶)CNC/SBT(4∶1) 8 2 3 3 16128 4～≥256 50CNC/SBT(8∶1) 0 5 3 8 64≥25632～≥256 0CNC/SBT(10∶1) 0 3 4 9 128 ≥25632～≥256 0CNC19 4 2 0 4 32 1～64 76肺尖克CNC/SBT(1∶2) 14 5 4 2 1664 2～≥256 56雷伯氏CNC/SBT(1∶1) 15 4 6 0 4 64 0.5～64 60菌25 CNC/SBT(2∶1) 16 5 4 0 4 32 2～64 64CNC/SBT(4∶1) 16 5 4 0 8 64 1～64 64CNC/SBT(8∶1) 18 5 2 0 4 16 0.5～64 72CNC/SBT(10∶1) 20 3 2 0 4 32 1～64 80
續(xù)表1-1MIC(μg/ml)細(xì)菌 株 藥物 ≤16 3264≥128 MIC50MIC90MIC范圍 敏感率數(shù)株數(shù)(％)CNC2 4 3 1 32 64 16～256 20小動桿菌 CNC/SBT(1∶2) 3 3 3 1 16 64 4～128 30CNC/SBT(1∶1) 10 0 0 0 14 0.5～8 100(產(chǎn)酶)10 CNC/SBT(2∶1) 10 0 0 0 14 0.25～4 100CNC/SBT(4∶1) 9 1 0 0 416 1～3290CNC/SBT(8∶1) 6 2 2 0 16 64 4～6460CNC/SBT(10∶1) 5 2 2 1 16 64 4～128 50CNC11 1 0 0 816 1～3291.7CNC/SBT(1∶2) 4 3 2 3 32 128 4～256 33.3不動桿菌 CNC/SBT(1∶1) 11 1 0 0 816 0.5～32 91.712 CNC/SBT(2∶1) 10 2 0 0 832 2～3283.3CNC/SBT(4∶1) 9 2 1 0 16 32 2～6475CNC/SBT(8∶1) 8 3 0 0 832 2～3266.7CNC/SBT(10∶1) 11 1 0 0 816 1～3291.7CNC3 3 4 0 864 8～6430產(chǎn)氣桿菌 CNC/SBT(1∶2) 9 1 0 0 48 4～3290(產(chǎn)酶)CNC/SBT(1∶1) 10 0 0 0 14 0.25～16 10010 CNC/SBT(2∶1) 10 0 0 0 18 0.25～16 100CNC/SBT(4∶1) 10 0 0 0 28 0.5～16 100CNC/SBT(8∶1) 8 1 1 0 832 2～6480CNC/SBT(10∶1) 6 1 3 0 864 4～6460CNC10 0 0 0 24 0.125～16100CNC/SBT(1∶2) 8 1 1 0 832 2～6480產(chǎn)氣桿菌 CNC/SBT(1∶1) 10 0 0 0 48 0.5～16 10010 CNC/SBT(2∶1) 10 0 0 0 48 0.5～16 100CNC/SBT(4∶1) 10 0 0 0 416 1～16100CNC/SBT(8∶1) 10 0 0 0 28 0.5～16 100CNC/SBT(10∶1) 10 0 0 0 24 0.5～16 100CNC10 0 0 0 14 0.25～4 100福氏痢疾 CNC/SBT(1∶2) 10 0 0 0 216 0.5～64 100桿菌(產(chǎn) CNC/SBT(1∶1) 10 0 0 0 0.5 1 0.125～4 100酶) 10 CNC/SBT(2∶1) 10 0 0 0 18 0.125～8 100CNC/SBT(4∶1) 10 0 0 0 0.5 8 0.25～8 100CNC/SBT(8∶1) 10 0 0 0 18 0.5～8 100CNC/SBT(10∶1) 10 0 0 0 0.5 4 0.25～4 100CNC10 0 0 0 0.0625 1 0.0313～2100CNC/SBT(1∶2) 10 0 0 0 0.5 4 0.25～16 100福氏痢疾 CNC/SBT(1∶1) 10 0 0 0 0.1252 0.0625～2100桿菌 10 CNC/SBT(2∶1) 10 0 0 0 0.1254 0.0625～4100CNC/SBT(4∶1) 10 0 0 0 0.25 4 0.0625～4100CNC/SBT(8∶1) 10 0 0 0 0.1252 0.0625～4100CNC/SBT(10∶1) 10 0 0 0 0.0625 1 ≤0.0313～2 100
續(xù)表1-1MIC(μg/ml)細(xì)菌 株藥物 ≤1632 64 ≥128 MIC50MIC90MIC范圍 敏感率(％)數(shù) 株數(shù)CNC0 0 0 16 ≥256 ≥256128～≥256 0陰溝腸桿CNC/SBT(1∶2) 0 0 0 16 ≥256 ≥256128～≥256 0菌(產(chǎn)酶)CNC/SBT(1∶1) 3 3 4 6 64 128 16～≥256 18.816CNC/SBT(2∶1) 3 4 3 6 64 ≥25616～≥256 18.8CNC/SBT(4∶1) 0 4 3 9 128≥25632～≥256 0CNC/SBT(8∶1) 0 0 0 16 ≥256 ≥256128～≥256 0CNC/SBT(10∶1) 0 0 0 16 ≥256 ≥256128～≥256 0CNC14 4 2 0 8 322～64 70CNC/SBT(1∶2) 9 4 5 2 32 644～128 45陰溝腸桿CNC/SBT(1∶1) 13 3 3 1 8 642～128 65菌20CNC/SBT(2∶1) 14 4 1 1 8 321～128 70CNC/SBT(4∶1) 18 2 0 0 8 162～32 90CNC/SBT(8∶1) 15 2 3 0 8 642～64 75CNC/SBT(10∶1) 16 2 2 0 8 321～64 80CNC10 0 0 0 0.0313 0.125 ≤0.0313～1100CNC/SBT(1∶2) 10 0 0 0 1 8 0.5～8 100傷寒沙門CNC/SBT(1∶1) 10 0 0 0 0.0625 0.5 ≤0.0313～1100氏菌 10CNC/SBT(2∶1) 10 0 0 0 0.0625 0.5 ≤0.0313～1100CNC/SBT(4∶1) 10 0 0 0 0.0625 1 ≤0.0313～1100CNC/SBT(8∶1) 10 0 0 0 0.0313 0.25 ≤0.0313～1100CNC/SBT(10∶1) 10 0 0 0 0.0313 0.25 ≤0.0313～1100CNC 0.0625金葡CNC/SBT(1∶2) 1ATCC2592CNC/SBT(1∶1) 0.253 1 CNC/SBT(2∶1) 0.25CNC/SBT(4∶1) 0.125CNC/SBT(8∶1) 0.0625CNC/SBT(10∶1)0.0625CNC 4大腸桿菌CNC/SBT(1∶2) 16ATCC2592CNC/SBT(1∶1) 82 1 CNC/SBT(2∶1) 16CNC/SBT(4∶1) 8CNC/SBT(8∶1) 4CNC/SBT(10∶1)4CNC 8綠膿桿菌CNC/SBT(1∶2) 64ATCC2785CNC/SBT(1∶1) 83 1 CNC/SBT(2∶1) 8CNC/SBT(4∶1) 8CNC/SBT(8∶l) 4CNC/SBT(10∶1)8
表1-2頭孢尼西/舒巴坦(CNC/SBT＝1∶1)與頭孢尼西(CNC)的最低殺菌濃度(MBC)MIC(μg/ml) MBC(μg/ml)株細(xì)菌 藥物 MBC/MIC數(shù) 第一株第二株第一株 第二株CNC 3216128 64 4S.auresE2CNC/SBT 4 8 32 32 4～8CNC 4 2 16 8 4～8S.aures2CNC/SBT 4 4 32 16 4～8CNC 3232256 256 8E.coliE2CNC/SBT 8 8 32 64 4～8CNC 2 4 832 4～8E.coli 2CNC/SBT 8 4 16 32 2～8CNC 128 128 ≥256≥256 ≥2P.aeruginosaE2CNC/SBT 168 64 64 4～8CNC 4 4 32 32 8P.aeruginosa 2CNC/SBT 8 1632 64 4S.aures CNC 0.0625 0.5 81(ATCC25923) CNC/SBT 0.2514E.coliCNC 4 16 41(ATCC25922)CNC/SBT 8 32 4P.aeruginosa CNC 8 64 81(ATCC27853)CNC/SBT 8 32 4
表2-1頭孢尼西(CNC)與頭孢尼西/他唑巴坦(CNC/TAZ)體外抗菌活性(MIC≤16判定為敏感)MIC(μg/ml)細(xì)菌 株 藥物 ≤16 32 64 ≥128 MIC50MI MIC范圍 敏感率(％)數(shù) C90株數(shù)CNC 36 6 15 64 25616～≥256 10金黃色 CNC/TAZ(1∶1) 84 6 2 4 64 2～25660葡萄球菌 CNC/TAZ(2∶1) 21 5 3 1 4 64 0.5～128 70(產(chǎn)酶)30 CNC/TAZ(4∶1) 19 6 3 2 4 64 1～12863.3CNC/TAZ(8∶1) 11 5 6 8 32 1284～≥256 36.7CNC/TAZ(10∶1 76 5 12 64 2568～≥256 23.3CNC 22 5 2 1 2 32 0.25～128 73.3金黃色 CNC/TAZ(1∶1) 24 4 2 0 8 32 1～64 80葡萄球菌 CNC/TAZ(2∶1) 24 2 3 1 4 64 0.5～128 8030 CNC/TAZ(4∶1) 23 5 1 2 4 32 0.25～128 76.7CNC/TAZ(8∶1) 21 6 3 0 2 16 0.125～64 70CNC/TAZ(10∶1 24 4 2 0 2 16 0.25～64 80CNC 03 6 11 12825632～≥256 0表皮葡 CNC/TAZ(1∶1) 10 3 5 2 16 64 4～25650萄球菌 CNC/TAZ(2∶1) 12 3 3 2 4 64 0.5～128 60(產(chǎn)酶)20 CNC/TAZ(4∶1) 11 3 4 2 8 64 1～12855CNC/TAZ(8∶1) 74 4 5 32 12816～≥256 35CNC/TAZ(10∶1 35 4 8 64 1288～≥256 15CNC 15 4 0 1 4 16 1～12875CNC/TAZ(1∶1) 15 3 1 1 8 32 2～12875表皮葡 CNC/TAZ(2∶1) 15 3 2 0 8 32 0.5～64 75萄球菌20 CNC/TAZ(4∶1) 13 2 3 2 8 64 1～12865CNC/TAZ(8∶1) 15 3 1 1 4 32 0.5～128 75CNC/TAZ(10∶1 18 1 1 0 4 16 0.5～64 90CNC 23 4 1 32 64 16～128 20肺炎鏈 CNC/TAZ(1∶1) 62 1 1 8 64 2～12860球菌 CNC/TAZ(2∶1) 10 0 0 0 1 8 0.25～16 100(產(chǎn)酶)10CNC/TAZ(4∶1) 91 0 0 1 16 0.125～32 90CNC/TAZ(8∶1) 52 2 1 8 64 1～12850CNC/TAZ(10∶1 41 3 1 16 64 4～12840CNC 10 0 0 0 2 8 0.25～16 100CNC/TAZ(1∶1) 62 2 0 8 64 2～64 60肺炎鏈CNC/TAZ(2∶1) 91 0 0 2 8 0.5～32 90球菌 10CNC/TAZ(4∶1) 91 0 0 4 8 0.5～32 90CNC/TAZ(8∶1) 91 0 0 2 16 0.25～32 90CNC/TAZ(10∶1 10 0 0 0 2 16 0.25～16 100
續(xù)表2-1MIC(μg/ml)細(xì)菌 株 藥物 ≤16 32 64 ≥128 MIC50MIC90MIC范 敏感率(％)數(shù) 圍株數(shù)CNC5 53 7 32 256 8～≥ 25大腸 CNC/TAZ(1∶1) 1026 2 16 64 2～≥ 50埃希 CNC/TAZ(2∶1) 1551 1 8 32 2～128 75氏菌 20 CNC/TAZ(4∶1) 1243 1 8 64 1～128 60(產(chǎn)酶)CNC/TAZ(8∶1) 7 34 6 32 128 4～≥ 35CNC/TAZ(10∶1) 4 64 6 32 128 8～≥ 20CNC2660 0 2 32 0.5～2 81.3CNC/TAZ(1∶1) 2533 1 4 64 2～128 78.1大腸 CNC/TAZ(2∶1) 2722 1 4 32 0.5～12 84.4埃希 32 CNC/TAZ(4∶1) 2912 0 4 16 0.25～6 90 6氏菌 CNC/TAZ(8∶1) 3011 0 2 80.5～64 93.8CNC/TAZ(10∶1) 2912 0 2 16 0.25～6 90.6CNC0 00 18 ≥256 ≥256128～≥ 0銅綠 CNC/TAZ(1∶1) 4 53 6 32 128 4～≥ 22.2假單 CNC/TAZ(2∶1) 9 23 4 16 128 2～≥ 50胞菌 18 CNC/TAZ(4∶1) 9 44 1 16 64 2～≥ 50(產(chǎn)酶)CNC/TAZ(8∶1) 4 35 6 64 ≥2568～≥ 22.2CNC/TAZ(10∶1) 2 32 11 ≥256 ≥25616～≥ 11.1CNC1231 0 8 32 2～64 75CNC/TAZ(1∶1) 9 42 1 16 64 2～256 56.3銅綠 CNC/TAZ(2∶1) 1221 1 8 64 1～128 75假單 16 CNC/TAZ(4∶1) 1121 1 8 64 0.5～12 68.8胞菌 CNC/TAZ(8∶1) 1321 0 16 32 1～64 81.3CNC/TAZ(10∶1) 1231 0 8 32 0.5～64 75CNC0 06 10 128 ≥25664～≥ 0肺炎 CNC/TAZ(1∶1) 8 34 1 16 64 2～≥ 50克雷 CNC/TAZ(2∶1) 1501 0 4 16 0.5～64 93.8伯氏 16 CNC/TAZ(4∶1) 1230 1 8 32 1～128 75菌CNC/TAZ(8∶1) 5 43 4 32 128 4～128 31.3(產(chǎn)酶)CNC/TAZ(10∶1) 2 33 8 64 ≥2568～≥ 12.5CNC1942 0 4 32 1～64 76肺炎 CNC/TAZ(1∶1) 1833 18 64 1～128 72克雷 CNC/TAZ(2∶1) 2032 04 32 0.5～64 80伯氏 25 CNC/TAZ(4∶1) 2122 02 32 0.25～6 84菌CNC/TAZ(8∶1) 2022 14 64 0.25～1 80CNC/TAZ(10∶1) 2031 14 16 0.5～12 80
續(xù)表2-1MIC(μg/ml)細(xì)菌 株 藥物 ≤163264≥128 MIC50MIC90MIC范圍敏感率數(shù) (％)株數(shù)CNC2 4 3 1 32 64 16～25620不動桿菌 CNC/TAZ(1∶1) 9 0 1 0 4 16 1～64 90CNC/TAZ(2∶1) 10 0 0 0 1 4 0.25～8100(產(chǎn)酶)10 CNC/TAZ(4∶1) 10 0 0 0 1 4 0.5～16100CNC/TAZ(8∶1) 6 2 1 1 16 64 2～128 60CNC/TAZ(10∶1 5 1 2 2 16 128 4～256 50CNC11 1 0 0 8 16 1～32 91.7CNC/TAZ(1∶1 9 3 0 0 16 32 2～32 75不動桿菌 CNC/TAZ(2∶1) 10 1 1 0 8 32 2～64 83.312 CNC/TAZ(4∶1) 10 1 1 0 16 32 1～64 83.3CNC/TAZ(8∶1) 10 1 1 0 8 32 1～64 83.3CNC/TAZ(10∶1) 11 1 0 0 4 32 0.5～3291.7CNC3 3 4 0 8 64 8～64 30產(chǎn)氣桿菌 CNC/TAZ(1∶1) 9 1 0 0 2 8 1～32 90(產(chǎn)酶)CNC/TAZ(2∶1) 10 0 0 0 1 4 0.125～8 10010 CNC/TAZ(4∶1) 10 0 0 0 1 8 0.5～8 100CNC/TAZ(8∶1) 9 0 1 0 4 16 1～64 90CNC/TAZ(10∶1) 8 1 1 0 4 32 1～64 80CNC10 0 0 0 2 4 0.125～16 100CNC/TAZ(1∶1) 8 1 1 0 4 32 1～64 80產(chǎn)氣桿菌 CNC/TAZ(2∶1) 10 0 0 0 4 16 0.25～16 10010 CNC/TAZ(4∶1) 9 1 0 0 4 16 0.5～3290CNC/TAZ(8∶1) 10 0 0 0 2 8 0.125～8 100CNC/TAZ(10∶1 10 0 0 0 4 8 0.125～16 100CNC10 0 0 0 1 4 0.25～4100福氏痢疾 CNC/TAZ(1∶1) 10 0 0 0 0.5 4 0.0625～4 100桿菌(產(chǎn) CNC/TAZ(2∶1) 10 0 0 0 0.251 0.125～4 100酶) 10 CNC/TAZ(4∶1) 10 0 0 0 0.5 4 0.125～8 100CNC/TAZ(4∶1) 10 0 0 0 0.251 0.0313～2 100CNC/TAZ(10∶1) 10 0 0 0 0.5 2 0.0313～4 100CNC10 0 0 0 0.0625 1 0.0313～2 100CNC/TAZ(1∶1) 10 0 0 0 0.251 0.0313～4 100福氏痢疾 CNC/TAZ(2∶1) 10 0 0 0 0.125 4 0.0625～4 100桿菌 10 CNC/TAZ(4∶1) 10 0 0 0 0.125 2 0.0625～4 100CNC/TAZ(4∶1) 10 0 0 0 0.125 4 0.125～4 100CNC/TAZ(10∶1) 10 0 0 0 0.0313 0.5 ≤ 100
續(xù)表2-1MIC(μg/ml)細(xì)菌 株藥物≤16 3264≥128 MIC50MIC90MIC范圍敏感率數(shù)(％)株數(shù)CNC0 0 0 16 ≥256 ≥256 128～≥256 0陰溝 CNC/TAZ(1∶1) 5 2 3 6 64≥256 8～≥256 31.3腸桿 CNC/TAZ(2∶1) 8 3 4 1 16644～128 50菌(產(chǎn) 16CNC/TAZ(4∶1) 8 2 2 4 16128 4～≥256 50酶) CNC/TAZ(8∶1) 2 1 4 9 128 ≥256 8～≥256 12.5CNC/TAZ(10∶1) 0 0 3 13 ≥256 ≥256 64～≥256 0CNC14 4 2 0 8 322～64 70CNC/TAZ(1∶1) 15 3 2 0 8 324～64 75陰溝 CNC/TAZ(2∶1) 15 2 2 1 16644～128 75腸桿 20 CNC/TAZ(4∶1) 14 2 3 1 16642～128 70菌 CNC/TAZ(8∶1) 16 2 2 0 8 321～64 80CNC/TAZ(10∶1) 18 1 1 0 8 162～64 90CNC10 0 0 0 0.03130.125 ≤0.0313～1100CNC/TAZ(1∶1) 10 0 0 0 0.125 0.5 ≤0.0313～1100傷寒 CNC/TAZ(2∶1) 10 0 0 0 0.06250.25 ≤0.0313～1100沙門 10 CNC/TAZ(4∶1) 10 0 0 0 0.06250.5 ≤0.0313～1100氏菌 CNC/TAZ(8∶1) 10 0 0 0 0.03130.25 ≤0.0313～2100CNC/TAZ(10∶1) 10 0 0 0 0.03130.5 ≤0.0313～2100CNC 0.0625金葡 CNC/TAZ(1∶1) 0.25ATCC2CNC/TAZ(2∶1) 0.1255923 1 CNC/TAZ(4∶1) 0.125CNC/TAZ(8∶1) 0.0625CNC/TAZ(10∶1)0.0625CNC 4大腸 CNC/TAZ(1∶1) 8桿菌 CNC/TAZ(2∶1) 8ATCC2 1 CNC/TAZ(4∶1) 45922 CNC/TAZ(8∶1) 4CNC/TAZ(10∶1)4CNC 8綠膿 CNC/TAZ(1∶1) 16桿菌 CNC/TAZ(2∶1) 4ATCC2 1 CNC/TAZ(4∶1) 47853 CNC/TAZ(8∶1) 4CNC/TAZ(10∶1)8
表2-2頭孢尼西(CNC)與頭孢尼西/他唑巴坦(CNC/IAZ＝2∶1)的最低殺菌濃度(MBC)MIC(μg/ml) MBC(μg/ml)株細(xì)菌藥物MBC/MIC第一株第二株 第一株 第二株數(shù)CNC 32 32 256 256 8S.auresE2CNC/TAZ 48 32 32 4～8CNC 24 16 16 4～8S.aures 2CNC/TAZ 44 32 16 4～8CNC 16 8 128 16 2～8E.coliE2CNC/TAZ 88 64 64 8CNC 42 16 16 4～8E.coli 2CNC/TAZ 44 816 2～4CNC 128 128 ≥256≥256 ≥2P.aeruginosaE2CNC/TAZ 816 64 128 8CNC 48 32 64 8P.aeruginosa 2CNC/TAZ 84 64 16 4～8S.aures CNC 0.0625 0.5 81(ATCC25923) CNC/TAZ 0.1250.5 4E.coli CNC 432 81(ATCC25922) CNC/TAZ 832 4P.aeruginosaCNC 8128 161(ATCC27853) CNC/TAZ 464 8
權(quán)利要求
1.一種抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，其特征在于所述抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑中含有頭孢尼西及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽，所述頭孢尼西及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽的重量比范圍為0.5∶1至10∶1。
2.如權(quán)利要求1所述的抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，其特征在于所述頭孢尼西及其鹽和舒巴坦及其鹽的重量比范圍為0.5∶1至6∶1；所述頭孢尼西及其鹽和他唑巴坦及其鹽的重量比范圍為1∶1至6∶1。
3.如權(quán)利要求2所述的抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，其特征在于所述頭孢尼西及其鹽和舒巴坦及其鹽的重量比為1∶1；所述頭孢尼西及其鹽和他唑巴坦及其鹽的重量比為2∶1。
4.如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，其特征在于所述鹽為堿金屬鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗β－內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，具體為頭孢尼西及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽組成的復(fù)方制劑。該復(fù)方制劑中頭孢尼西及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽的重量比范圍為0.5∶1至10∶1；頭孢尼西及其鹽和舒巴坦及其鹽的優(yōu)選重量比范圍為0.5∶1至6∶1，最佳重量比為1∶1，頭孢尼西及其鹽和他唑巴坦及其鹽的優(yōu)選重量比范圍為1∶1至6∶1，最佳重量比為2∶1。本發(fā)明較頭孢尼西抗菌譜更廣、抗菌作用更強(qiáng)。
文檔編號A61P31/00GK1520821SQ200310109808
公開日2004年8月18日 申請日期2003年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月23日
發(fā)明者葉澄海 申請人:深圳信立泰藥業(yè)有限公司