專利名稱：氨基－丙醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨基-丙醇衍生物、它們的制備方法、它們的用途以及包含它們的藥物組合物。
更具體而言，本發(fā)明提供了式I的化合物 其中R1是任選地被OH、C1-2烷氧基或1-6個氟原子取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；或C2-6炔基；R2是R2’或R2”其中R2’是X1、-O-X1、-CO-X1、-CH(OH)-X1、-C(NOR6)-X1、-S-X1、-SO-X1、-SO2-X1或-N(C1-6烷基)-X1，其中X1是被1-17個氟原子取代的且任選地在碳鏈中被一個或多個O、C＝O、CH-OH或C＝NOR6和/或一個碳-碳雙鍵或三鍵中斷的C3-8烷基；被C1-3烷基取代的且任選地在碳鏈中被一個或多個O、C＝O、CH-OH或C＝NOR6和/或一個碳-碳雙鍵或三鍵中斷的戊基；C2-8烷基-C3-6環(huán)烷基，其中C2-8烷基部分任選地在碳鏈中被一個或多個O、C＝O、CH-OH或C＝NOR6和/或一個碳-碳雙鍵或三鍵中斷，且C3-6環(huán)烷基和/或C2-8烷基被1-17個氟原子取代；且R6中的每一個獨立地是H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或芐基；且其中R2″是連接在對位上的X-CH2-CH2-R，其中X是O；CH2；或C＝O；且R是式(b)的殘基
其中R7-R11中的每一個獨立地是H；鹵素；CN；CF3；OCF3；OCHF2；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷氧基；?；?；或任選地取代的苯基；或R9和R10一起形成3，4-[-O(CH2)rO-]，其中r是1或2；或(R7和R8)或(R8和R9)與它們所連接的碳原子一起形成稠和的環(huán)或雜環(huán)，且剩余的R9-R11或R7和R10和R11分別如以上所定義；或者R是任選地被1-5個如上對R7-R11所定義的取代基取代的α-或β-萘基；是Z-X2，其中Z是CH2、CHF或CF2或CHMe且X2是OH或式(a)的殘基 其中Z1是直連鍵、CH2、CHF、CF2或O，且R12和R13中的每一個獨立地是H或任選地被1、2或3個鹵素原子取代的C1-4烷基；且R4和R5中的每一個獨立地是H、任選地被1、2或3個鹵素原子取代的C1-4烷基，或?；?；其為游離形式或鹽形式。
烷基或烷基部分可以是直鏈或支鏈，例如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。鏈烯基可以是例如乙烯基。炔基可以是例如丙-2-炔基。環(huán)烷基可以是例如C3-6環(huán)烷基。
酰基可以是殘基W-CO，其中W是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或苯基C1-4烷基。對于R7、R8、R9、R10或R11，當(dāng)苯基是取代的時，它可以被1-5個如上對R7-R11所定義的除苯基之外的取代基取代。
由(R7和R8)或(R8和R9)與它們所連接的碳原子一起形成的飽和或不飽和的雜環(huán)的例子包括例如包含1或2個選自N、O或S的雜原子的環(huán)，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、脫氫二氧戊環(huán)或脫氫二噁烷。由(R7和R8)或(R8和R9)與它們所連接的碳原子一起形成的環(huán)的例子包括例如環(huán)戊烯、環(huán)己烯。
鹵素可以是F、Cl或Br，優(yōu)選F或Cl。
優(yōu)選地，R2’中的烷基或烷基部分包含至少2個氟原子，更優(yōu)選地至少3個、特別是3-8個氟碳原子。氟原子優(yōu)選置換R2中烷基或烷基部分的末端(即在遠(yuǎn)離苯基的末端)碳原子上存在的1、2或3個氫原子。末端碳原子意指最后一個和/或倒數(shù)第二個和/或倒數(shù)第三個等、直至最后8個碳原子。
當(dāng)R2’中的環(huán)烷基部分被F取代時，環(huán)烷基部分中存在的一個直至所有氫原子均可以被F取代。
R2’優(yōu)選在對位上。
優(yōu)選地R2’是X1、-O-X1、-CO-X1、-CH(OH)-X1或-C(NOR6)-X1，更優(yōu)選地是X1、-COX1或-O-X1。
當(dāng)R2’不包含環(huán)烷基部分時，它優(yōu)選為式(c)的殘基-Y-(CH2)n-(CF2)m-CHpFq(c)，其中Y是直連鍵、O、CO、CHOH或C＝NOR6，其中R6如以上所定義；n是0、1、2、3、4或5；m是0、1、2、3、4、5或6，條件是n+m的和是3-8；p和q中的每一個獨立地是0、1、2或3；鏈(CH2)n-(CF2)m-CHpFq任選地被一個碳-碳雙鍵或三鍵、一個CO或一個或兩個氧原子中斷。
更優(yōu)選地，R2’具有下述含義之一-Y-CnF2n+1，其中n＝3-8且Y是CH2、O或C＝O；-Y-CH2CnF2n+1，其中n＝1-7且Y是CH2、O或C＝O；-Y-CH2CH2CnF2n+1，其中n＝1-6且Y是CH2、O或C＝O；-Y-CH2CH2CH2CnF2n+1，其中n＝1-5且Y是CH2、O或C＝O；
-Y-(CH2)nF，其中n＝1-7且Y是CH2、O或C＝O；-Y-(CH2)nCF3，其中n＝1-6且Y是CH2、O或C＝O；-Y-(CH2)nCF2CH3，其中n＝1-4且Y是CH2、O或C＝O；-Y-(CH2)n(CF2)mCHF2，其中n＝0-3、m＝1-6、n+m＝3-7且Y是CH2、O或C＝O；或-Y-(CH2)nC(O)CF3，其中n＝1-5且Y是CH2、O或C＝O。
R2’的進(jìn)一步優(yōu)選的含義是例如 其中n和m具有以上給出的含義之一，n+m的和是3-8，且星號*意指與苯環(huán)直接相連或通過O、CO、CHOH、C(NOR6)、S、SO、SO2或N(C1-6烷基)與苯環(huán)相連。優(yōu)選地，R2’是通過O與苯環(huán)相連。
R2’的優(yōu)選含義的進(jìn)一步的例子是例如 其中星號*如以上所定義。
最優(yōu)選地，R2’是-O(CH2)3CF2CF3、-O(CH2)4CF2CF3、-O(CH2)2CF2CF3、-(CH2)4C2F5、-(CH2)5C2F5、-(CH2)3C2F5、-C(O)(CH2)3CF2CF3、-C(O)(CH2)4CF2CF3或-C(O)(CH2)2CF2CF3，優(yōu)選在對位上。
優(yōu)選地，R2”是連接在對位上的X-CH2-CH2-R，其中R是任選地被1-5個如對R7-R11所定義的取代基取代的β-萘基，或其中R是式(b)的殘基，
其中-R7-R11中的每一個獨立地是Cl、Br、F、CF3、OCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基或任選地取代的苯基，和/或-殘基R7-R11中的一個或兩個不是H，且其它殘基R7-R11是H。
優(yōu)選地Z1是O。
優(yōu)選地Z是CH2。
優(yōu)選地X2是OH或OPO3H2。
優(yōu)選地R1是甲基；乙基或被OH取代的C1-5烷基。
式I化合物可以以游離形式或以鹽形式存在，例如與例如無機酸的加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽或硫酸鹽，與有機酸的鹽，如醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽；當(dāng)R7或R8是氫時，磷酸基團也可以以鹽形式例如銨鹽或與金屬如鈉、鉀、鈣、鋅或鎂的鹽或它們的混合物形式存在。水合物或溶劑合物形式的式I化合物和它們的鹽也是本發(fā)明的一部分。
當(dāng)式I化合物在分子中具有不對稱中心時，可獲得各種旋光異構(gòu)體。本發(fā)明也包括對映體、外消旋物、非對映異構(gòu)體和它們的混合物。例如，帶有R1、R3和NR4R5的中心碳原子可以具有R或S構(gòu)型。具有以下3-維構(gòu)型的化合物一般是優(yōu)選的 此外，當(dāng)式I化合物包括幾何異構(gòu)體時，本發(fā)明包括順式-化合物、反式-化合物和它們的混合物。關(guān)于具有如上提及的不對稱碳原子或不飽和鍵的起始原料例如如下所述的式II、III或IV化合物，應(yīng)用類似考慮。
本發(fā)明還包括制備式I化合物的方法，該方法包括a)對于其中R3是Z-X2、X2是OH的式I化合物，除去式II化合物中存在的保護(hù)基
其中R1、R2和R5如以上所定義，R’3是Z-X2，其中X2是OH且R’4是氨基保護(hù)基，或者b)對于其中R3是Z-X2、X2是式(a)的殘基的式I化合物，除去式III化合物中存在的保護(hù)基 其中R1、R2、R’4和R5如以上所定義，且R”3是Z-X2，其中Z如以上所定義且X2是式(a’)的殘基 其中Z1如以上所定義，且R’12或R’13中的每一個是可水解的或可氫解的基團或者R’12和R’13一起形成任選地稠和至環(huán)(例如苯環(huán))上的二價橋連殘基，并且，如果需要，將獲得的游離形式的式I化合物轉(zhuǎn)化成所需的鹽形式，或者反之亦然。
方法步驟a)可以用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行。氨基保護(hù)基的除去可以方便地用本領(lǐng)域已知的方法來進(jìn)行，例如可通過水解、例如在酸性介質(zhì)中、例如用鹽酸水解來進(jìn)行。氨基保護(hù)基的例子是例如″Protective Groups inOrganic Synthesis″T.W. Greene，J.Wiley & Sons NY，第2版，第7章，1991和其中的參考文獻(xiàn)中所公開的那些，例如芐基、對甲氧基芐基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三烷基甲硅烷基、?；?、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、三氟乙?；?。
在式(a’)的殘基中，R’7和R’8中的每一個可以具有含義例如苯基或芐基或一起形成環(huán)體系如1，5-二氫-2，4，3-苯并二氧雜磷雜環(huán)庚三烯(benzodioxaphosphepin)中的環(huán)體系。
方法步驟(b)可以用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行，當(dāng)R’7和R’8各自是可水解的基團時，例如可通過水解、例如在堿性介質(zhì)中、例如用氫氧化物如氫氧化鋇水解來進(jìn)行。它也可以通過氫解、例如在催化劑如Pd/C存在下氫解、然后水解、例如在酸性介質(zhì)如HCl中水解或通過酸處理、例如用HCl處理來進(jìn)行，例如如果R12和R13均是叔丁基時。用作起始原料的式II和III的化合物和它們的鹽也是新的并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明還包括制備式II化合物的方法，其中R2是為-O-X1的R2’或者R2是為-O-CH2-CH2-R的R2”，該方法包括將式IV化合物烷基化 其中R1、R3’、R4’和R5如以上所定義，以引入所需的殘基X1或-CH2-CH2-R。
式IV化合物的烷基化可以用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行，例如通過親核取代，例如通過與烷基化劑X1-X3或R-CH2-CH2-X3反應(yīng)，其中R如以上所定義且X3是甲磺酸基、甲苯磺酸基、三氟甲磺酸基、硝基苯磺酸基或鹵素，例如氯化物、溴化物或碘化物。烷基化也可以按照Mitsunobu方案(例如在Hughes，Organic Preparations and Procedures International 28，127-64，1996或D.L.Hughes，Org.React.42，335，1992中公開的方案)在溶液中或在固相載體合成物上進(jìn)行，例如通過將式IV化合物附著在樹脂上來進(jìn)行。或者，可以使用結(jié)合在樹脂例如聚苯乙烯上的三苯基膦或例如偶氮甲酸二乙酯。
其中R’12和R’13形成環(huán)體系的式III化合物可以如下制備
其中X1、R1、R’4和R5如以上所定義。
對起始原料的制備未具體進(jìn)行描述，這些化合物是已知的或可以用本領(lǐng)域已知的方法或如下文實施例中所公開的那樣類似地進(jìn)行制備。
以下實施例用于舉例說明本發(fā)明。熔點是未校正的。
RT ＝室溫DCM ＝二氯甲烷Bn ＝芐基THF ＝四氫呋喃DMF ＝二甲基甲酰胺DMSO ＝二甲基亞砜MTBE ＝甲基叔丁基醚AcOEt＝乙酸乙酯DEAD ＝偶氮二甲酸二乙酯DBAD ＝疊氮二甲酸二叔丁酯Ts ＝甲苯磺酸基Ms ＝甲磺酸基流程

圖1氨基丙醇的制備 流程圖2氨基丙醇磷酸酯的制備
流程圖3氨基丙烷-1，3-二醇和相應(yīng)磷酸酯的制備 R′＝-X1或-CH2-CH2-R，其中X1和R如以上所定義實施例1(R)-2-氨基-2-甲基-4-[4-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-丁-1-醇鹽酸鹽 向{(R)-1-羥基-2-甲基-4-[4-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-丁-2-基}氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.055mmol)中加入4M的在干燥二噁烷中的HCl(1ml)。將該澄清的無色溶液在防潮條件下攪拌2小時。然后，將該溶液蒸發(fā)至干并將部分結(jié)晶性殘余物用干燥乙醚(5ml)吸收。聲波振蕩10分鐘，得到無色晶體沉淀。將產(chǎn)物濾出、用冷乙醚洗滌(3×1ml)并真空干燥，得到非吸濕性無色微晶粉末形式的標(biāo)題化合物mp.186-189℃。MS(ESI+)356(MH+)，1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.35(s，3H，2-Me)，1.91(cm，2H，3-CH2)，2.06(cm，2H，2′-CH2)，2.35(cm，2H，3′-CH2)，2.63(cm，2H，4-ArCH2)，3.55(d，1H，2J＝12.1，1-CHα)，3.63(d，1H，，2J＝11.9，1-CHβ)，4.06(t，3H，3J＝7.1，1′-OCH2)，6.88(′d′，2H，J＝11.0，ArH)，7.18(′d′，J＝10.8Hz，ArH)。
所需的起始原料可以用以下方法制備
a){(R)-1-羥基-2-甲基-4-[4-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-丁-2-基}-氨基甲酸叔丁酯一般操作方法A1(使用聚苯乙烯-三苯基膦的Mitsunobu反應(yīng)；流程圖1)向[(R)-1-羥基-4-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丁-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.34mmol)和4，4，5，5，5-五氟戊-1-醇(50μl，0.37mmol，1.1當(dāng)量)在干燥THF(5ml)中的溶液中加入三苯基膦-聚苯乙烯1.10mmol g-1(370mg，0.41mmol，1.2當(dāng)量)。將該混懸液振搖15分鐘以使樹脂膨脹。然后，一次性注射加入偶氮二甲酸二乙酯(67μl，0.41mmol，1.2當(dāng)量)。將獲得的混懸液在氬氣、RT下振搖過夜。然后，濾出聚合物并用THF(3×2ml)洗滌。蒸發(fā)合并的濾液，得到黃色半結(jié)晶性殘余物。通過快速色譜法(FlashMaster II，MTBE/己烷梯度在30分鐘內(nèi)0％MTBE-＞30％MTBE；在10分鐘內(nèi)30％MTBE-＞60％MTBE)純化，得到無色晶體mp.90-92℃，MS(ESI+)456(MH+)，400(MH+-tBu)，356(MH+-Boc)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(s，3H，2-Me)，1.37(s，9H，tBu)，1.79(cm，1H，3-CHα)，1.91-2.04(m，3H，3-CHα+2′-CH2)，2.12-2.28(m，2H，3′-CH2)，2.51(cm，2H，4-CH2Ar)，3.58(d，1H，2J＝10.9，1-CHα)，3.63(d，1H，，2J＝11.2，1-CHβ)，3.94(t，3H，3J＝7.3，1′-ArOCH2)，6.75(′d′，2H，J＝10.2，ArH)，7.05(′d′，J＝10.5，ArH)。
一般操作方法A2 (在溶液中的Mitsunobu反應(yīng)；流程圖1)將[(R)-1-羥基-4-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丁-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.48g，5mmol)、4，4，5，5，5-五氟戊-1-醇(0.74ml，5.5mmol)和三苯基膦(1.39g，5.25mmol)在無水THF(50ml)中的溶液放置在冰浴中。攪拌10分鐘后，在15分鐘期間內(nèi)緩慢注射加入重氮二甲酸二乙酯(0.87ml，5.25mmol)。在加入完成后除去冰浴并將現(xiàn)在的淡黃色反應(yīng)混合物在RT、氬氣下攪拌過夜。然后，蒸發(fā)溶劑并將殘余物用MTBE/己烷重結(jié)晶以便除去在反應(yīng)中形成的大部分肼二甲酸二乙酯和三苯基膦氧化物。將母液蒸發(fā)至干。通過快速色譜法(洗脫液MTBE/己烷1∶2)純化，得到標(biāo)題化合物，為無色晶體。
b)[(R)-1-羥基-4-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丁-2-基]-氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物可根據(jù)以下所述的流程圖制備?？梢允褂糜蒐-纈氨酸和丙氨酸A或由D-纈氨酸和甘氨酸B獲得的Schoellkopf試劑作為起始原料。
實施例2(R)-2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-氟-戊氧基)-苯基]-丁-1-醇鹽酸鹽 如實施例1中所述將{(R)-1-羥基-2-甲基-4-[4-(5-氟-戊氧基)-苯基]-丁-2-基氨基甲酸叔丁酯進(jìn)行去保護(hù)，得到標(biāo)題化合物，為非吸濕性灰白色粉末mp.143-146℃，MS(ESI+)284(MH+)，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19(s，3H，2-Me)，1.48(cm，2H，3′-CH2)，1.62-1.83(m，6H，2′，3-，4′-CH2)，2.52(cm，2H，4-CH2)，3.39(dd，1H，2J＝10.1，3J＝5.3 1-CHα)，3.47(dd，1H，2J＝10.1，3J＝5.3，1-CHβ)，3.94(t，3H，(t，3H，3J＝6.6，1′-OCH2)，4.45(dt，2H，2JH，F(xiàn)＝47.4，3JH，H＝7.1，5′-CH2F，5.51(t，1H，1-OH)，6.85(′d′，2H，J＝8.9，ArH)，7.10(′d′，J＝9.5Hz，ArH)，7.78(br s，3H，2-NH3+)。
所需的起始原料可以用以下方法制備a){(R)-1-羥基-2-甲基-4-[(5-氟-戊氧基)-苯基]-丁-2-基}-氨基甲酸叔丁酯一般操作方法B1(烷基化反應(yīng)；流程圖1)向[(R)-1-羥基-4-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丁-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.68mmol，實施例1b)和1-溴-5-氟戊烷(172mg，1.02mmol，1.5當(dāng)量)在無水DMF(2.5ml)中的溶液中加入無水碳酸銫(331mg，1.02mmol，1.5當(dāng)量)。將獲得的混懸液在防潮、60℃下攪拌過夜。在冷卻至RT后，濾出固體并用DMF(2×1ml)洗滌。將合并的濾液在高真空下蒸發(fā)，得到深橙色漿液。通過快速色譜法(FlashMaster II，實施例1a中所述的MTBE/己烷梯度)純化，得到無色晶體mp.91-93℃，ESI+MSm/z＝406(MNa+)，384(MH+)，328(MH+-tBu)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(s，3H，2-Me)，1.46(s，9H，tBu)，1.60(cm，2H，3′-CH2)，1.74(cm，1H，3-CHα)，1.77-1.90(m，4H，2′-&4′-CH2)，2.03(cm，1H，3-CHβ)，2.48-2.69(m，2H，4-CH2)，3.64(br d，1H，2J＝11.3，1-CHα)，3.72(br d，1H，2J＝11.9，1-CHβ)，3.96(t，2H，J＝7.1，1′-OCH2)，4.03(br，1H，OH)，4.48(dt，2H，2JH，F(xiàn)＝47.8，3JH，H＝7.2，5′-CH2F)，4.62(br s，1H，NH)，6.80(′d′，2H，J＝10.1，ArH)，7.08(′d′，J＝10.3，ArH)。
實施例3-10如實施例2(方法B1)中所述制備以下實施例。
實施例11-25如實施例1(方法A1)中所述制備以下實施例。


實施例26(R)-2-氨基-4-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丁-1-醇 將(R)-3-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-1-羥甲基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.01mol)溶解在二噁烷(25ml)中。加入5N HCl(25ml)后，將混合物在RT下放置6小時。通過冷凍干燥小心地除去溶劑。
MS(ESI+)330(MH+)。
所需的起始原料可以用以下方法制備(R)-3-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-1-羥甲基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，一般操作方法B2(烷基化反應(yīng)，流程圖1)向[(R)-1-羥基-4-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丁-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.1mol)和甲磺酸4-甲氧基-苯乙基酯(0.1mol)在乙醇(500ml)中的溶液中加入碳酸鉀(0.3mol)。將混懸液在70℃下攪拌16小時并冷卻至RT。過濾后，蒸發(fā)溶劑并使用硅膠和CH2Cl2/MeOH＝20/1通過色譜法純化殘余物粗品，得到白色結(jié)晶性固體。
實施例27和28如實施例20(方法B2)中所述制備以下實施例。

實施例291-[4-((R)-3-氨基-4-羥基-3-甲基-丁基)-苯基]-6，6，6-三氟-己-1-酮 分兩步實現(xiàn)相應(yīng)的N-{(R)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-甲基-3-[4-(6，6，6-三氟-己酰基)-苯基]-丙基}-乙酰胺的去保護(hù)，首先將起始原料(0.1mmol)與氟化四丁銨(0.2mmol)在THF中的溶液在RT下攪拌3小時。用水使反應(yīng)停止，然后用AcOEt萃取，干燥(MgSO4)有機層并蒸發(fā)溶劑。
然后將粗產(chǎn)物溶解在MeOH、水和THF中，并使其與LiOH(0.45mmol)在50℃下反應(yīng)過夜。用AcOEt萃取，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑，然后將產(chǎn)物用MeOH和乙醚結(jié)晶。MS(ESI+)332.4(MH+)。
所需的起始原料可以用以下方法制備a)N-{(R)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-甲基-3-[4-(6，6，6-三氟-1-羥基-己基)-苯基]-丙基}-乙酰胺向N-[(R)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(4-甲酰基-苯基)-1-甲基-丙基]-乙酰胺(0.1mol)在干燥THF中的溶液中加入5-三氟戊基溴化鎂(由相應(yīng)的溴化物(0.45mmol)和鎂轉(zhuǎn)變獲得)在THF中的溶液。在RT下攪拌2小時后，用水使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)并用AcOEt(3×)萃取。用1N HCl、NaHCO3飽和水溶液和水洗滌有機層。干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑后，使用硅膠和AcOEt/己烷＝3/7通過色譜法純化標(biāo)題化合物。
b)N-{(R)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-甲基-3-[4-(6，6，6-三氟-己?；?-苯基]丙基}-乙酰胺在-78℃下，向草酰氯(0.15mmol)在CH2Cl2中的溶液中首先加入DMSO(0.2mmol)，然后加入N-{(R)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-甲基-3-[4-(6，6，6-三氟-1-羥基-己基)-苯基]-丙基}-乙酰胺(0.1mmol)在CH2Cl2中的溶液。在-78℃下攪拌1小時后，加入三乙胺(0.7mmol)，并使混合物溫?zé)嶂罵T。用水使反應(yīng)停止，然后用AcOEt萃取。干燥(MgSO4)后，蒸發(fā)溶劑。
實施例30-32如實施例29中所述將以下實施例去保護(hù)。
根據(jù)實施例29使用合適的格氏試劑制備所需的起始原料。
實施例33(R)-2-氨基-2-甲基-4-[4-(7，7，7-三氟-庚基)-苯基]-丁-1-醇 如實施例29中所述將相應(yīng)的N-{(R)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-甲基-3-[4-(7，7，7-三氟-庚基)-苯基]-丙基}-乙酰胺進(jìn)行去保護(hù)。MS(ESI+)332.4(MH+)在步驟a)中，根據(jù)實施例29使用合適的格氏試劑制備所需的起始原料。而在步驟b)中，用醋酸酐在吡啶中將相應(yīng)的醇乙?；?，然后用1巴的氫和10％披鈀炭在EtOH中氫解。
實施例34單-(R)-2-氨基-2-甲基-4-[4-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-丁-2-基磷酸酯
一般操作方法C1(流程圖2)向{(R)-2-甲基-2-(3-氧代-1，5-二氫-3λ5-苯并[e][1，3，2]二氧雜磷雜環(huán)庚三烯-3-基氧基)-4-[4-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-丁-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(32mg，0.05mmol)在甲醇中的溶液中加入Pd/C 10％(50mg)。將該混懸液用氮凈化，然后在大氣壓力、溫和攪拌下氫化2小時。此后，濾除催化劑并將濾液蒸發(fā)至干，得到無色樹脂。將殘余物重新溶解在二噁烷(0.75ml)中并加入4M的在二噁烷中的HCl(0.25ml)。攪拌2小時后，蒸發(fā)略微混濁的溶液。將無色半固體殘余物與干燥乙醚(5ml)一起進(jìn)行聲波振蕩，得到無色沉淀。將固體濾出、用干燥乙醚洗滌并真空干燥，得到無色粉末mp.229-231℃，MS(ESI+)434(M-H-)，1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.37(s，3H，2-Me)，1.88(cm，1H，3-CHα)，1.94-2.09(m，3H，3-CHα+2′-CH2)，2.32(cm，2H，3’-CH2)，2.64(cm，2H，4-CH2Ar)，3.90(dd，1H，2J＝10.6，3JH，P＝4.5，1-CHα)，4.00(dd，1H，1-CHβ)，4.03(t，3H，3J＝6.6Hz，1’-ArOCH2)，6.88(′d′，2H，J＝10.1，ArH)，7.16(′d′，J＝8.1，ArH)。
所需的起始原料可以用以下方法制備a){(R)-2-甲基-2-(3-氧代-1，5-二氫-3λ5-苯并[e][1，3，2]二氧雜磷雜環(huán)庚三烯-3-基氧基)-4-[4-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-丁-2-基}-氨基甲酸叔丁酯向{(R)-1-羥基-2-甲基-4-[4-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-丁-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.088mmol，實施例1a)和四唑(18mg，0.26mmol，3當(dāng)量，用甲苯重結(jié)晶)在干燥THF(1ml)中的溶液中加入3-二乙氨基-1，5-二氫-苯并[e][1，3，2]二氧雜磷雜環(huán)庚三烯(32μl，0.13mmol，1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在氬氣、RT下攪拌3小時。然后，在0℃、劇烈攪拌下注射加入H2O2(30％，90μl，0.88，10當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，然后加入飽和硫代硫酸鈉溶液(1ml)。分離有機層并用乙醚(3×1ml)萃取水相。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌、用MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。通過快速色譜法(MTBE/己烷1∶1)純化粗產(chǎn)物，得到無色晶體MS(ESI+)655(MNH4+)，638(MH+)，538(MH+-Boc)。1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ1.36(s，3H，2-Me)，1.44(s，9H，tBu)，1.80(cm，1H，3-CHα)，2.02-2.20(m，3H，3-CHα+2′-CH2)，2.27(cm，2H，3′-CH2)，2.59(‘t’，2H，J＝8.6，4-CH2Ar)，4.02(t，3H，3J＝5.9，1’-ArOCH2)，4.17(dd，1H，2J＝9.9，3JH，P＝5.4，1-CHα)，4.35(dd，1H，1-CHβ)，5.17(dd，2H，ArCHαO，2J＝13.6，3JH，P＝15.3)，5.30(ddd，2H，ArCHβO，2J＝13.4，3JH，P＝16.3，J＝4.4)，6.82(‘d’，2H，J＝8.9，ArH)，7.16(‘d’，J＝8.7，ArH)，7.29-7.35(m，2H，ArH)，7.37-7.42(m，2H，ArH)。
實施例35單-(R)-2-氨基-2-甲基-4-[4-(5-氟-戊氧基)-苯基]-丁-2-基磷酸酯 一般操作方法C2(流程圖2)向{(R)-1-(二-叔丁氧基-磷酰氧基甲基)-3-[4-(5-氟戊氧基)-苯基]-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.16mmol)在二噁烷(0.75ml)中的溶液中加入4M的在二噁烷中的HCl(0.25ml)。攪拌2小時后，蒸發(fā)混濁的溶液。將無色蠟狀殘余物與干燥乙醚(5ml)一起進(jìn)行聲波振蕩，得到米黃色沉淀。將固體濾出、用干燥乙醚洗滌并真空干燥，得到褐色粉末mp.237-241℃，MS(ESI+)727(M2H+)，364(MH+)，1H-NMR(400MHz，CH3OD)δ1.37(s，3H，2-Me)，1.60(cm，2H，3’-CH2)，1.69-1.93(m，5H，3-CHα&2’-CH2&4’-CH2)，2.01(cm，2H，3-CHβ)，2.55-2.75(m，2H，4-CH2Ar)，3.86(dd，1H，2J＝10.3，3JH，P＝4.6，1-CHα)，3.97(dd，1H，1-CHβ)，3.99(t，3H，3J＝6.8Hz，1’-ArOCH2)，4.46(dt，2H，2JH，F(xiàn)＝46.2，3JH，H＝6.9，5’-CH2F)，6.84(‘d’，2H，J＝10.4，ArH)，7.16(‘d’，J＝8.5，ArH)。
所需的起始原料可以用以下方法制備a){(R)-1-(二-叔丁氧基-磷酰氧基甲基)-3-[4-(5-氟戊氧基)-苯基]-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯向{(R)-1-羥基-2-甲基-4-[4-(5-氟-戊氧基)-苯基]-丁-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.21mmol，實施例2a)和四唑(88mg，1.26mmol，6當(dāng)量，用甲苯重結(jié)晶)在干燥THF(2ml)中的溶液中加入二乙基氨基磷酸二叔丁酯(174μl，0.63mmol，3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在氬氣、RT下攪拌2小時。加入三乙胺(320ml，2.3mmol，11當(dāng)量)后，在0℃、劇烈攪拌下注射加入過氧化氫(30％，213μl，2.1mmol，10當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，然后加入飽和硫代硫酸鈉溶液(1ml)。分離有機層并用乙醚(3×1ml)萃取水相。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌、用MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。通過快速色譜法(MTBE/Hx 1∶1)純化粗產(chǎn)物，得到無色晶體MS(ESI+)598(MNa+)，593(MNH4+)，576(MH+)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(s，3H，2Me)，1.46(s，9H，Boc)，1.52(s，18H，tBuO)，1.62(cm，2H，3′-CH2)，1.70-1.98(m，5H，3-CHα&2′-CH2&4′-CH2)，2.08(cm，1H，3-CHβ)，2.48(cm，2H，4-CH2Ar)，3.88(dd，1H，2J＝10.1，3JH，P＝5.5，1-CHα)，3.96(t，3H，3J＝6.5，1′-ArOCH2)，4.07(dd，1H，1-CHβ)，4.44(dt，2H，2JH，F(xiàn)＝44.2，3JH，H＝6.7，5′-CH2F)，6.82(′d′，2H，J＝9.1，ArH)，7.10(′d′，J＝8.9，ArH)。
實施例36-44如方法C2中所述制備以下實施例。

實施例45-51如方法C1中所述制備以下實施例。
*＝無色粉末實施例522-氨基-2-{2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-乙基}-丙烷-1，3-二醇 一般操作方法F(流程圖3)向2-甲基-4-{2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-乙基}-4，5-二氫-噁唑-4-基-甲醇(200mg，0.57mmol)在乙醇(5ml)中的溶液中加入濃鹽酸(5ml)。將反應(yīng)混合物在85℃下攪拌4小時，然后濃縮至干。將殘余物重新溶解在AcOEt中并用己烷沉淀。將固體濾出、用干燥乙醚洗滌并在真空下干燥，得到2-氨基-2-{2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-乙基}-丙烷-1，3-二醇的鹽酸鹽，為白色粉末。MS(ESI+)322.2(MH+)
所需的起始原料可以用以下方法制備a)2-甲基-4-{2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-乙基}-4，5-二氫-噁唑-4-基-甲醇(一般操作方法D，流程圖3)在惰性氣氛下，向4-[2-(4-羥甲基-2-甲基-4，5-二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯酚(500mg，2.12mmol)在干燥DMF(8ml)中的溶液中加入Cs2CO3(901mg，2.76mmol，1.3當(dāng)量)和4-溴-1，1，1-三氟-丁烷(487.8mg，2.55mmol，1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在惰性氣氛下于85℃攪拌過夜。然后加入NaHCO3飽和溶液(20ml)和AcOEt(40ml)。分離有機層并用AcOEt(3×40ml)萃取水相。將合并的有機萃取物用鹽水和1M HCl洗滌、用MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。通過快速色譜法(環(huán)己烷/AcOEt(9/1)至(1/1)和(0/1))純化，得到2-甲基-4-{2-[4-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-乙基}-4，5-二氫-噁唑-4-基-甲醇，為無色油狀物。
b)4-[2-(4-羥甲基-2-甲基-4，5-二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯酚可根據(jù)以下所述的流程圖制備標(biāo)題化合物。
向4-(2-羥基-乙基)-苯酚(50g，0.36mol)在乙醇(400ml)中的溶液中加入碳酸鉀(75g，0.54mol，1.5當(dāng)量)和芐基溴(47.2ml，0.39mol，1.1當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物并在真空下濃縮。用乙醚結(jié)晶后分離出2-(4-芐氧基-苯基)-乙醇。
向2-(4-芐氧基-苯基)-乙醇(78.72g，0.34mol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液中加入三乙胺(67.3ml，0.44mol，1.4當(dāng)量)，然后在0℃下加入甲磺酰氯(34.8ml，0.44mol，1.3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，并使其升至室溫。用二氯甲烷(2×300ml)萃取反應(yīng)混合物，然后用鹽水(2×300ml)洗滌合并的有機層并在真空下濃縮。向粗產(chǎn)物在AcOEt(600ml)中的溶液中加入碘化鈉(67.2g，0.44mol，1.3當(dāng)量)并將反應(yīng)混合物在回流下攪拌6小時。過濾后，將有機層用鹽水(3×400ml)洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并在真空下濃縮。用乙醚結(jié)晶后分離出1-芐氧基-4-(2-碘-乙基)-苯。
在0℃、惰性氣氛下，向乙酰氨基丙二酸酯(59.4g，0.27mol，2當(dāng)量)在干燥二甲基甲酰胺(400ml)中的溶液中加入氫化鈉(60％在油中)(9.94g，0.49mol，1.8當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時。然后，在0℃下緩慢加入1-芐氧基-4-(2-碘-乙基)-苯(46.8g，0.13mol，1當(dāng)量)在干燥DMF(250ml)中的溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用數(shù)滴甲醇使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)并在真空下濃縮幾乎至干，然后用AcOEt萃取，之后用1N HCl(2×500ml)、NaHCO3飽和溶液(2×500ml)和鹽水(2×500ml)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并在真空下濃縮。用乙醚多次結(jié)晶后分離出2-乙酰氨基-2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-丙二酸二乙酯。
向2-乙酰氨基-2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-丙二酸二乙酯(44.1g，0.1mol)在乙醇水(2/1)(285ml/285ml)中的溶液中加入CaCl2(28.5g，0.26mol，2.5當(dāng)量)，并分份加入NaBH4(19.4g，0.52mol，5.0當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在0℃下，通過滴加甲醇(10ml)小心地使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)并在真空下濃縮幾乎至干。用AcOEt(4×500ml)萃取混合物粗品，然后用1N HCl(2×300ml)、NaHCO3飽和溶液(2×300ml)和鹽水(2×300ml)洗滌。然后，將合并的有機層用Na2SO4干燥、過濾并在真空下濃縮。N-[3-(4-芐氧基-苯基)-1，1-雙-羥甲基-丙基]-乙酰胺不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
在室溫下，向N-[3-(4-芐氧基-苯基)-1，1-雙-羥甲基-丙基]-乙酰胺粗品在四氫呋喃、甲醇、水(1/2/2)(450ml/900ml/900ml)混合物中的溶液中加入氫氧化鋰(32.7g，1.36mol，8.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在55℃下攪拌5小時，然后用AcOEt(500ml)萃取并用鹽水(2×300ml)洗滌，然后將合并的有機層用Na2SO4干燥、過濾并在真空下濃縮。用AcOEt結(jié)晶后分離出2-氨基-2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-丙烷-1，3-二醇。
向2-氨基-2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-丙烷-1，3-二醇(31.1g，0.10mol)在乙腈(2.38L)中的溶液中加入原乙酸三乙酯(17.1ml，0.12mol，1.2當(dāng)量)和醋酸(5.48ml，0.11mol，1.1當(dāng)量)，然后將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌5小時。然后，在真空下濃縮反應(yīng)混合物，用AcOEt結(jié)晶后分離出{4-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-4，5-二氫-噁唑-4-基}-甲醇。
向{4-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-2-甲基-4，5-二氫-噁唑-4-基}-甲醇(26.1g，0.08mol)在甲醇(800ml)中的溶液中加入披鈀炭(2.6g，10％重量比)，并將反應(yīng)混合物在氫氣氛、室溫下攪拌5小時。然后，經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物并在真空下濃縮。用AcOEt和己烷結(jié)晶后分離出4-[2-(4-羥甲基-2-甲基-4，5-二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯酚。
實施例53-59如方法D和F中所述制備以下實施例。

實施例60-62如方法D中所述用甲磺酸酯代替溴化物作為烷基化劑和如方法F中所述制備以下實施例。
實施例632-氨基-2-(2-{4-[2-(4-甲氧基-3-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基)-丙烷-1，3-二醇 一般操作方法E(流程圖3)在惰性氣氛下，向4-[2-(4-羥甲基-2-甲基-4，5-二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯酚(300mg，1.27mmol)在干燥THF(6ml)中的溶液中加入聚苯乙烯負(fù)載的三苯基膦(負(fù)載3mmol.g-1，1.27g，3.81mmol，3當(dāng)量)、2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙醇(647.7mg，3.81mmol，3當(dāng)量)和DBAD(877.3mg，3.81mmol，3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在惰性氣氛、室溫下攪拌過夜。然后經(jīng)玻璃料過濾聚苯乙烯負(fù)載的三苯基膦，并用乙酸乙酯和甲醇洗滌。然后，將反應(yīng)混合物濃縮至干，之后加入4M的在二噁烷中的HCl(3ml)，將反應(yīng)在室溫下攪拌3小時。通過加入NaHCO3飽和溶液(10ml)和乙酸乙酯(40ml)使反應(yīng)混合物停止反應(yīng)。分離有機層并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取水相。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌、用MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。用Flashmaster(環(huán)己烷/乙酸乙酯(1/9)，乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇(98/2))純化，得到[4-(2-{4-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基)-2-甲基-4，5-二氫-噁唑-4-基]-甲醇，為無色油狀物。MS(ESI+)364.2(MH+)實施例64-78如方法E和F中所述制備以下實施例。

實施例79單-{2-氨基-2-羥甲基-4-[4-(6，6，6-三氟-己氧基)-苯基]-丁基}磷酸酯 一般操作方法G(流程圖3)向(2-甲基-4-{2-[4-(6，6，6-三氟-己氧基)-苯基]-乙基}-4，5-二氫-噁唑-4-基)-甲醇(300mg，0.80mmol)和四唑(337.4mg，4.82mmol，6當(dāng)量，用甲苯重結(jié)晶)在干燥THF(6ml)中的溶液中加入3-二乙氨基-1，5-二氫-苯并[e]_[1，3，2]二氧雜磷雜環(huán)庚三烯(433.5μl，1.56mmol，1.95當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在氬氣、室溫下攪拌3小時。然后，在0℃、劇烈攪拌下注射加入H2O2(30％，75μl，4.0mmol，5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，然后加入飽和硫代硫酸鈉溶液(1ml)。分離有機層并用乙醚(3×20ml)萃取水相。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌、用MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。通過快速色譜法(AcOEt)純化，得到磷酸二叔丁酯2-甲基-4-{2-[4-(6，6，6-三氟-己氧基)-苯基]-乙基}-4，5-二氫-噁唑-4-基甲酯，為無色油狀物。向磷酸二叔丁酯2-甲基-4-{2-[4-(6，6，6-三氟-己氧基)-苯基]-乙基}-4，5-二氫-噁唑-4-基甲酯(33mg，0.050mmol)在乙醇(2ml)中的溶液中加入濃鹽酸(2ml)。將反應(yīng)混合物在85℃下攪拌2小時，然后濃縮至干。將殘余物重新溶解在AcOEt中并用己烷沉淀。濾出固體，用干燥乙醚洗滌并在真空下干燥，得到磷酸單-{2-氨基-2-羥甲基-4-[4-(6，6，6-三氟-己氧基)-苯基]-丁基}酯，為無色粉末。MS(ESI-)428.2(MH-)
實施例80-95如方法G中所述制備以下實施例。

游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，例如淋巴細(xì)胞再循環(huán)調(diào)節(jié)性質(zhì)，例如如在體外和體內(nèi)試驗中所示，因此適合用于治療。
A.體外式I化合物對各個人S1P受體具有結(jié)合親和力，如在以下試驗中所測定的那樣鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受體概況在人S1P受體(S1P1)、(S1P3)、(S1P2)、(S1P4)和(S1P5)上試驗各化合物的激動劑活性。通過定量與膜蛋白結(jié)合的化合物誘導(dǎo)的GTP[γ-35S]來測定功能性受體的活化，所述的膜蛋白由穩(wěn)定表達(dá)合適的人S1P受體的轉(zhuǎn)染CHO或RH7777細(xì)胞制備得到。所用的測定技術(shù)是SPA(閃爍親近測定法)。簡言之，將溶解在DMSO中的化合物連續(xù)地進(jìn)行稀釋，并于50mM Hepes、100mM NaCl、10mM MgCl2、10μM GDP、0.1％無脂肪BSA和0.2nM GTP[γ-35S](1200Ci/mmol)存在下加入SPA-珠(Amersham-Pharmacia)固定的表達(dá)膜蛋白的S1P受體中(10-20μg/孔)。在96孔微量滴定板中于RT下孵育120分鐘后，通過離心步驟分離未結(jié)合的GTP[γ-35S]。用TOPcount讀板儀(Packard)定量膜結(jié)合GTP[γ-35S]引發(fā)的SPA珠的發(fā)光。用標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合軟件計算EC50。例如，獲得了以下結(jié)果
Agon＝激動劑
B.體內(nèi)血淋巴細(xì)胞減少將式I化合物或賦形劑通過管飼法口服施用于大鼠。在第1天獲取尾部血用于血液監(jiān)測以得到基線個體值，并在施用后2、6、24、48和72小時獲取尾部血用于血液監(jiān)測。在本測定中，當(dāng)以0.03-3mg/kg的劑量施用時，式I化合物減少外周血淋巴細(xì)胞。
例如，獲得了以下結(jié)果外周血淋巴細(xì)胞減少超過50％實施例10.2mg/kg口服6小時后，0.1mg/kg口服24小時后實施例60.06mg/kg口服6小時后，0.05mg/kg口服24小時后實施例140.03mg/kg口服6小時后，0.04mg/kg口服24小時后實施例270.1mg/kg口服6小時后，0.03mg/kg口服24小時后實施例310.05mg/kg口服6小時后，0.1mg/kg口服48小時后實施例720.07mg/kg口服6小時后，0.03mg/kg口服48小時后因此，式I化合物可用于治療和/或預(yù)防由淋巴細(xì)胞相互作用介導(dǎo)的疾病或病癥，例如在移植中，如急性或慢性細(xì)胞、組織或器官同種異體移植物或異種移植物排斥或移植物功能延遲恢復(fù)(delayed graft function)、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、I型糖尿病或II型糖尿病和與之相關(guān)的病癥、脈管炎、惡性貧血、干燥綜合征、眼色素層炎、銀屑病、格雷夫斯眼病(Graves ophthalmopathy)、斑禿等、過敏性疾病例如過敏性哮喘、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎/結(jié)膜炎、過敏性接觸性皮炎、任選地具有潛在異常反應(yīng)的炎性疾病，例如炎癥性腸病、局限性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)源性哮喘、炎性肺損傷、炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、刺激性接觸性皮炎和其它的濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫學(xué)介導(dǎo)的病癥的皮膚表現(xiàn)、炎性眼病、角膜結(jié)膜炎、心肌炎或肝炎、局部缺血/再灌注損傷，例如心肌梗死、中風(fēng)、腸缺血、腎衰竭或出血性休克、外傷性休克、癌，例如乳腺癌、T細(xì)胞淋巴瘤或T細(xì)胞白血病、感染性疾病，例如中毒性休克(例如超抗原誘導(dǎo)的中毒性休克)、敗血癥性休克、成人型呼吸窘迫綜合征或病毒感染，例如AIDS、病毒性肝炎、慢性細(xì)菌感染或老年性癡呆。細(xì)胞、組織或固體器官移植物的例子包括例如胰島、干細(xì)胞、骨髓、角膜組織、神經(jīng)元組織、心、肺、聯(lián)合心-肺、腎、肝、腸、胰腺、氣管或食管。對于上述應(yīng)用，所需的劑量當(dāng)然根據(jù)施用方式、所治療的具體病癥和所需的效果而變化。
通常，表明在約0.03-2.5mg/kg體重的日劑量下可全身性地獲得令人滿意的結(jié)果。在較大的哺乳動物例如人中，適用的日劑量為約0.5mg至約100mg，可方便地例如以每天不超過4次的分劑量或以延遲形式施用。用于口服施用的合適的單元劑型包含約0.1-50mg活性成分。
式I化合物可以通過任何常規(guī)途徑施用，特別是經(jīng)腸施用例如口服、例如以片劑或膠囊劑形式口服施用，或經(jīng)胃腸外施用例如以注射用溶液劑或混懸劑形式經(jīng)胃腸外施用，局部施用例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳膏劑形式或以鼻用或栓劑形式局部施用。包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物和至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可以以常規(guī)方式通過與可藥用載體或稀釋劑混合來制備。
式I化合物可以以游離形式或可藥用鹽形式施用，例如以上所述的可藥用鹽。這些鹽可以以常規(guī)方式制備，并且具有與游離化合物相同等級的活性。
根據(jù)上述內(nèi)容，本發(fā)明還提供了1.1 在需要所述治療的個體中預(yù)防或治療由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的病癥或疾病、例如以上所述的相應(yīng)病癥或疾病的方法，該方法包括對所述個體施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽；1.2 在需要所述治療的個體中預(yù)防或治療急性或慢性移植物排斥或T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性或自身免疫性疾病、例如以上所述的相應(yīng)疾病的方法，該方法包括對所述個體施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽；2.用作藥物、例如在1.1或1.2項下所述的任何方法中用作藥物的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物。
3.包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物和適用的可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物，例如在以上1.1或1.2的任何方法中使用的藥物組合物。
4.用于制備在以上1.1或1.2的任何方法中使用的藥物組合物的式I化合物或其可藥用鹽。
式I化合物可以作為單獨的活性成分施用，或與例如作為輔劑的其它藥物例如免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑或其它抗炎劑、例如用于治療或預(yù)防同種異體移植物或異種移植物急性或慢性排斥或炎性或自身免疫性病癥的上述藥物或化療劑例如惡性細(xì)胞抗增殖劑聯(lián)合施用。例如，式I化合物可以與以下物質(zhì)組合使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，例如環(huán)孢菌素A或FK 506；mTOR抑制劑，例如雷帕霉素、40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578或AP23573；具有免疫抑制性質(zhì)的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮質(zhì)類固醇；環(huán)磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；來氟洛米；咪唑立賓；霉酚酸；霉酚酸酯；15-去氧斯潘格寧或它們的免疫抑制同系物、類似物或衍生物；免疫抑制單克隆抗體，例如抗白細(xì)胞受體例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86或它們的配體的單克隆抗體；其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突變體的胞外結(jié)構(gòu)域、例如具有至少與非-CTLA4蛋白序列結(jié)合的CTLA4或其突變體、例如CTLA4Ig(例如稱為ATCC 68629)或其突變體、例如LEA29Y的胞外部分的重組結(jié)合分子；粘附分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或化療劑，例如紫杉醇、吉西他濱、順鉑、阿霉素或5-氟尿嘧啶；或抗感染劑。
如果式I化合物與其它免疫抑制療法/免疫調(diào)節(jié)療法、抗炎療法、化療或抗感染療法聯(lián)合施用，則共同施用的免疫抑制化合物、免疫調(diào)節(jié)化合物、抗炎化合物、化療化合物或抗感染化合物的劑量當(dāng)然將根據(jù)所用的聯(lián)用藥物的類型(例如它是類固醇還是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑)、所用的具體藥物、所治療的狀況等而變化。根據(jù)上述內(nèi)容，另一方面，本發(fā)明還提供了5.以上所定義的方法，該方法包括共同施用、例如同時或相繼施用治療有效、非毒性量的式I化合物和至少一種第二種藥物物質(zhì)，例如免疫抑制藥、免疫調(diào)節(jié)藥、抗炎藥或化療藥，例如以上所述的那些。
6.藥物組合，例如成套藥盒，其包含a)第一種藥物，其是此處所公開的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，和b)至少一種聯(lián)用藥物，例如免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、化療劑或抗感染劑。該成套藥盒可以包含關(guān)于其施用的說明書。
此處所用的術(shù)語“共同施用”或“組合施用”或類似用語意指包括對單個患者施用所選擇的治療劑，并且旨在包括其中各藥物不必須通過相同施用途徑或在相同時間施用的治療方案。
此處所用的術(shù)語“藥物組合”意指將一種以上的活性成分混合或組合所得到的產(chǎn)品，并且包括活性成分的固體組合和非固定組合。術(shù)語“固定組合”意指活性成分、例如式I化合物和聯(lián)用藥物以單一實體或劑型形式被同時施用于患者。術(shù)語“非固定組合”意指活性成分、例如式I化合物和聯(lián)用藥物作為單獨的實體被同時、并行或無具體時間限制地相繼施用于患者，其中所述的施用在患者體內(nèi)提供2種化合物的治療有效水平。后者也應(yīng)用于組合療法，例如施用3種或更多種活性成分。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中R1是任選地被OH、C1-2烷氧基或1-6個氟原子取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；或C2-6炔基；R2是R2’或R2”，其中R2’是X1、-O-X1、-CO-X1、-CH(OH)-X1、-C(NOR6)-X1、-S-X1、-SO-X1、-SO2-X1或-N(C1-6烷基)-X1，其中X1是被1-17個氟原子取代的且任選地在碳鏈中被一個或多個O、C＝O、CH-OH或C＝NOR6和/或一個碳-碳雙鍵或三鍵中斷的C3-8烷基；被C1-3烷基取代的且任選地在碳鏈中被一個或多個O、C＝O、CH-OH或C＝NOR6和/或一個碳-碳雙鍵或三鍵中斷的戊基；C2-8烷基-C3-6環(huán)烷基，其中C2-8烷基部分任選地在碳鏈中被一個或多個O、C＝O、CH-OH或C＝NOR6和/或一個碳-碳雙鍵或三鍵中斷，且C3-6環(huán)烷基和/或C2-8烷基被1-17個氟原子取代；且R6中的每一個獨立地是H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或芐基；且其中R2″是連接在對位上的X-CH2-CH2-R，其中X是O；CH2；或C＝O；且R是式(b)的殘基 其中R7-R11中的每一個獨立地是H；Cl；Br；F；CN；CF3；OCF3；OCHF2；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C3-6環(huán)烷基；C3-6環(huán)烷氧基；?；?；或任選地取代的苯基；或R9和R10一起形成3，4-[-O(CH2)rO-]，其中r是1或2；或(R7和R8)或(R8和R9)與它們所連接的碳原子一起形成稠和的環(huán)或雜環(huán)，且剩余的R9-R11或R7和R10和R11分別如以上所定義；或者R是任選地被1-5個如上對R7-R11所定義的取代基取代的α-或β-萘基；R3是Z-X2，其中Z是CH2、CHF或CF2或CHMe且X2是OH或式(a)的殘基 其中Z1是直連鍵、CH2、CHF、CF2或O，且R12和R13中的每一個獨立地是H或任選地被1、2或3個鹵素原子取代的C1-4烷基；且R4和R5中的每一個獨立地是H、任選地被1、2或3個鹵素原子取代的C1-4烷基，或?；?；其為游離形式或鹽形式。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是為X1、-O-X1、-CO-X1、-CH(OH)-X1或-C(NOR6)-X1的R2′。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2′是式(c)的殘基-Y-(CH2)n-(CF2)m-CHpFq(c)，其中Y是直連鍵、O、CO、CHOH或C＝NOR6，其中R6如以上所定義；n是0、1、2、3、4或5；m是0、1、2、3、4、5或6，條件是n+m的和是3-8；p和q中的每一個獨立地是0、1、2或3；鏈(CH2)n-(CF2)m-CHpFq任選地被一個碳-碳雙鍵或三鍵、一個CO或一個或兩個氧原子中斷。
4.權(quán)利要求2或3的化合物，其中R2′選自如下組成的組-Y-CnF2n+1，其中n＝3-8且Y是CH2、O或C＝O；-Y-CH2CnF2n+1，其中n＝1-7且Y是CH2、O或C＝O；-Y-CH2CH2CnF2n+1，其中n＝1-6且Y是CH2、O或C＝O；-Y-CH2CH2CH2CnF2n+1，其中n＝1-5且Y是CH2、O或C＝O；-Y-(CH2)nF，其中n＝1-7且Y是CH2、O或C＝O；-Y-(CH2)nCF3，其中n＝1-6且Y是CH2、O或C＝O；-Y-(CH2)nCF2CH3，其中n＝1-4且Y是CH2、O或C＝O；-Y-(CH2)n(CF2)mCHF2，其中n＝0-3、m＝1-6、n+m＝3-7且Y是CH2、O或C＝O；和-Y-(CH2)nC(O)CF3，其中n＝1-5且Y是CH2、O或C＝O。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是R2”。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R是任選地被1至5個取代基取代的β-萘基或者R是式(b)的殘基，其中殘基R7-R11中的一個或兩個獨立地是Cl、Br、F、CF3、OCF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基或任選地取代的苯基，且其它殘基R7-R11是H。
7.用作藥物和用于制備藥物的權(quán)利要求1至6中任一項的化合物或其可藥用鹽。
8.包含權(quán)利要求1至6中任一項的化合物或其可藥用鹽和適用的可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
9.包含游離形式或可藥用鹽形式的權(quán)利要求1至6中任一項的化合物以及至少一種聯(lián)用藥物的藥物組合物。
10.在個體中用于預(yù)防或治療由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的病癥或疾病和用于預(yù)防或治療急性或慢性移植物排斥或T-細(xì)胞介導(dǎo)的炎性或自身免疫性疾病的方法，該方法包括對需要其的個體施用有效量的權(quán)利要求1至6中任一項的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物其中R
文檔編號A61P13/00GK1681770SQ03821578
公開日2005年10月12日 申請日期2003年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月13日
發(fā)明者P·比爾邁耶, K·欣特爾丁, C·斯龐克, F·澤克力 申請人:諾瓦提斯公司