專利名稱：復(fù)方梔豉總提取物及其制劑和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種用于制備治療更年期綜合征、骨質(zhì)疏松、高脂血癥、高血壓、預(yù)防癌癥發(fā)生以及失眠、肝炎、冠心病、胃病出血、精神系統(tǒng)疾病、抗炎抗病毒、跌打外傷等疾病的藥物的中藥傳統(tǒng)復(fù)方梔豉總提取物及其制備方法和制劑。
復(fù)方梔豉湯由梔子、淡豆豉組成，為《傷寒論》梔子豉湯證類中的主方和基本方，其秉承醫(yī)圣張仲景清透郁熱之法，主治虛煩(無形之邪熱致煩，非有形之邪引起，故稱虛煩)、心中懊惱(心中煩悶不安，不可名狀)、反復(fù)顛倒(身體躁擾不寧之狀)。方中梔子苦寒，苦以瀉火，寒以清熱，直接降低胸膈間陽熱的升溫動性。又用香豉的辛甘微苦寒之性，以其辛甘宣散，助長郁熱的升散性，使其外透而解；其微苦寒則略具清熱之功，能達(dá)到既使郁熱宣透，又不助長熱勢的目的。藥雖二味，有升有降，清宣郁熱，應(yīng)手取效。該方在隨后千百年的臨床實(shí)際中成效卓著，不僅成為許多醫(yī)家得心應(yīng)手的藥對，而且其使用范圍除虛煩不眠等煩證外，尚用于炎癥、濕溫、黃疸、出血、胃炎諸證，亦可外用于跌打外傷。
本發(fā)明人在繼承傳統(tǒng)中醫(yī)藥精華的基礎(chǔ)上，對該方劑進(jìn)行了更深入科學(xué)研究和發(fā)掘，將它運(yùn)用于更年期綜合癥以及易發(fā)的老年性疾病的治療。具體表現(xiàn)為運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)提取該處方中的有效成分，如梔子中的環(huán)烯醚萜甙類，淡豆豉中的皂甙、大豆異黃酮、多肽等組分將其開發(fā)成為現(xiàn)代中藥產(chǎn)品。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種復(fù)方梔豉總提取物；本發(fā)明另一目的是提供一種制備本發(fā)明復(fù)方梔豉總提取物的方法；本發(fā)明另一目的是提供含有本發(fā)明復(fù)方梔豉總提取物的藥物制劑；本發(fā)明的另一目的是提供了本發(fā)明復(fù)方梔豉總提取物用于制備治療更年期綜合征、骨質(zhì)疏松、高脂血癥、高血壓、預(yù)防癌癥發(fā)生以及失眠、肝炎、冠心病、胃病出血、精神系統(tǒng)疾病、抗炎抗病毒、跌打外傷等疾病的的中藥復(fù)方藥物的用途。
本發(fā)明方法得到的總提取物以梔子、淡豆豉為原料，以環(huán)烯醚萜甙類成分、皂甙類成分及黃酮類成分為主要活性成分，其中環(huán)烯醚萜甙類成分含量可達(dá)5-95％，其中環(huán)烯醚萜甙類成分中梔子甙含量為10-95％；皂甙類成分可達(dá)1-90％，其中皂甙類成分包括大豆皂甙等；黃酮類成分可達(dá)1-90％，其中黃酮類成分包括大豆異黃酮等。
我們進(jìn)行了以下相關(guān)試驗(yàn)對去卵巢大鼠生殖器官以及內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響試驗(yàn)、對動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫調(diào)節(jié)的影響試驗(yàn)、抗氧化作用試驗(yàn)、抑瘤試驗(yàn)、骨質(zhì)疏松試驗(yàn)、抗動脈硬化試驗(yàn)、抗凝血作用試驗(yàn)、抗血小板聚集作用試驗(yàn)、抗炎抗病毒試驗(yàn)、鎮(zhèn)痛安定試驗(yàn)、大鼠和犬的長毒試驗(yàn)、大鼠和小鼠的急毒試驗(yàn)。小鼠和犬的一般藥理試驗(yàn)等。從以上試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該受試藥物具有明顯的雌激素雙向調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、神經(jīng)遞質(zhì)水平的功能、增加骨密度和骨鈣含量、抑制癌細(xì)胞生長、抑制動脈粥樣硬化、降低血脂、抗氧化、增強(qiáng)免疫、鎮(zhèn)靜安眠等多種藥理活性作用，且無毒性反應(yīng)低，對正常生理指標(biāo)無影響。
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實(shí)施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對本發(fā)明進(jìn)行的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。
實(shí)施例1 梔豉總提取物(1)的制備將梔子、淡豆豉藥材或飲片粉碎(二者的比例是1∶2)，過20目篩，置提取罐中加入乙醇提取，將提取液濃縮離心，過大孔樹脂床后乙醇洗脫回收，干燥得提取物；提取條件乙醇濃度30-80％，乙醇用量3-10倍于藥材量，提取時間1-3小時，提取次數(shù)1-4次。
濃縮條件濃縮至相對密度0.95-1.2離心條件離心轉(zhuǎn)速3000-30000rpm，離心時間15-40min洗脫條件洗脫液乙醇濃度10-90％，洗脫液用量3-10倍于藥材量回收條件回收相對密度1.0-1.35實(shí)驗(yàn)結(jié)果樣品得率4％，梔子甙含量28％，異黃酮含量5％。
實(shí)施例2 梔豉總提取物(2)的制備將梔子、淡豆豉藥材或飲片粉碎(二者的比例是1∶2)，過20目篩，置超臨界CO2萃取儀中加入乙醇萃??；萃取條件壓力40Mpa，溫度40℃(±3℃)；分離條件第一分離釜分離條件壓力12Mpa，溫度40℃左右；第二分離釜條件壓力5Mpa，溫度40℃(±3℃)；收取第二萃取釜萃取物，抽濾、離心、取油層即得總提取物(3)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果樣品得率3.57％，梔子甙含量16％，異黃酮含量6％。
實(shí)施例3 梔豉總提取物片劑的制備取梔豉提取物，與乳糖、硬脂酸鎂、微晶纖維素等輔料混合加壓成片，放入包衣鍋加入包衣液包衣。近風(fēng)溫度40℃，霧化壓力3Kg，片床溫度30℃、轉(zhuǎn)速5-10分鐘，片劑增重10％。結(jié)果表明片劑外觀光滑細(xì)膩，遮蓋完全，崩解符合規(guī)定。
實(shí)施例4 梔豉總提取物滴丸的制備取梔豉提取物，與聚乙二醇等輔料加熱熔融，混合比例攪拌均勻，傾入滴丸機(jī)中，80℃恒溫下滴入5℃二甲基硅油等冷凝液中，滴速35滴/分鐘，滴距5cm，濾出滴丸，擦凈冷凝液，分裝制成滴丸即得。
結(jié)果表明滴丸圓整、工業(yè)易操作，理化指標(biāo)合格。
實(shí)施例5 梔豉總提取物軟膠囊的制備按比例稱取明膠、甘油、水等置化膠罐中，40-80℃水浴化膠，呈熔融態(tài)后，攪拌下加入二氧化鈦等遮光劑，可可棕等調(diào)色劑。待混合均勻后，抽真空除氣泡。將處理好的膠液與梔豉總提取物分別加入膠囊機(jī)膠桶與料斗中，壓制。膠丸放至高燥室中干燥24小時，取合格膠丸即得。
實(shí)施例6.梔豉提取物對去卵巢大鼠的生殖器官以及雌激素(E2)水平，以及對促卵泡刺激素(FSH)和促黃體生成素(LH)的影響。
下表試驗(yàn)結(jié)果表明，在去卵巢大鼠模型上觀察到實(shí)施例2能明顯升高大鼠子宮重量系數(shù)以及E2水平，降低血清中FSH.LH的水平，該結(jié)果表明受試藥物可使由于動物卵巢功能的消失，而引起的子宮的萎縮。雌激素水平的下降，以及不能有效調(diào)節(jié)下丘腦。垂體的分泌而引起的FSH.LH升高等一系列反應(yīng)得到明顯的改善，從而為該藥治療由于雌激素水平下降所引起的疾病提供了一定的試驗(yàn)依據(jù)。
表 各藥對大鼠血清FSH.LH.E2.IL-2的影響(n＝10)
注與模型組相比**P＜0.01，*P＜0.05。
實(shí)施例7.梔豉提取物對老年大鼠神經(jīng)遞質(zhì)及白介素-2水平的影響試驗(yàn)下表試驗(yàn)結(jié)果表明，梔豉提取物能明顯升高老年大鼠血清中β-EP、IL-2水平，可使由于動物衰老而引起的免疫功能衰退以及中樞內(nèi)源性阿片肽活力的下降得到明顯的改善，而以上指標(biāo)中和機(jī)體內(nèi)分泌活動的調(diào)節(jié)和體溫調(diào)節(jié)有很緊密的聯(lián)系表-1各藥對大鼠血清β-EPIL-2的影響
注與模型組相比**P＜0.01，*P＜0.05。
實(shí)施例8.梔豉提取物抗氧化作用的試驗(yàn)研究下表試驗(yàn)結(jié)果顯示，梔豉提取物能明顯升高老自大鼠SOD的含量，降低血清中的MDA含量，表明受試藥物作用于機(jī)體可使機(jī)體通過自身調(diào)節(jié)增加體內(nèi)超氧化物歧化酶的含量，以清除體內(nèi)自由基，進(jìn)而減輕自由基的損害程度，降低脂質(zhì)過氧化物的發(fā)生，使體內(nèi)過氧化脂質(zhì)含量下降，從而起到改善因氧自由基含量增多可能導(dǎo)致的黃體溶解。黃體酮生成減少和卵泡的閉鎖。
表 各藥對老年大鼠血清SOD.MDA的影響
實(shí)施例9.梔豉總提取物對小鼠自主活動的影響以及協(xié)同戊巴比妥鈉對小鼠催眠時間的影響試驗(yàn)下表試驗(yàn)結(jié)果顯示，梔豉提取物能明顯減少小鼠的活動次數(shù)，延長小鼠的睡眠時間，表明該提取物受試藥物有協(xié)同戊巴比妥鈉的鎮(zhèn)靜催眠作用。
表 各藥對小鼠自主活動協(xié)同戊巴比妥鈉對小鼠睡眠的影響
實(shí)施例10.梔豉總提取物抗凝血作用研究下表試驗(yàn)結(jié)果顯示，梔豉提取物能明顯抑制大鼠的凝血時間、凝血速率及凝血強(qiáng)度，表明該提取物有一定的抗凝血作用。
表 各藥對大鼠血小板聚集的作用研究(n＝10)
實(shí)施例11.梔豉總提取物抗腫瘤作用研究下表試驗(yàn)結(jié)果顯示，梔豉提取物能明顯抑制大鼠移植性腫瘤的生長，表明該提取物有一定的抑瘤作用。
表 各藥對小鼠移植性腫瘤生長的影響(X±S)次組別劑量 Lewis肺癌 肝癌H22肉瘤180宮頸癌U14數(shù)mg/kg 瘤重(g) 瘤重(g) 瘤重(g) 瘤重(g)水對照 3.25±0.98 2.68±0.50 3.02±0.452.45±0.56CTX 400.87±0.74** 0.54±0.22** 0.86±0.60** 0.72±0.46**實(shí)施例1 300 1.56±0.68*1.03±0.63*1.06±0.47* 1.39±0.55*實(shí)施例1 150 2.01±0.77*1.57±0.28*2.11±0.49* 1.68±0.32*實(shí)施例1 752.55±0.82 1.89±0.49 1.99±0.66* 2.02±0.6權(quán)利要求
1.一種總提取物的制備方法，其特征在于以梔子、淡豆豉中藥材為原料，也可以直接以其中一種或兩種中藥材的提取物為原料進(jìn)行添加，如梔子甙、大豆異黃酮、大豆皂甙、大豆多肽等。
2.一如權(quán)利要求1所述的梔豉總提物的制備方法，其特征在于其中各藥材比例可為1-99％之間，如直接以中藥材的提取物進(jìn)行添加，其中各成份的比例為1-99％之間。
3.一如權(quán)利要求1所述的梔豉總提物的制備方法，其特征在于其中各藥材可合并提取，也可以單獨(dú)提取各藥材后合并提取物，也可以單獨(dú)提取某一種藥材后合并另一藥材的提取物。
4.一如權(quán)利要求1所述的梔豉總提物的制備方法，其特征在于以中藥為原料，采用溶劑提取法、溶劑萃取法、樹脂吸附法、超臨界萃取法等工藝中的一種或者多種工藝，并結(jié)合濃縮干燥、冷凍干燥、噴霧干燥等常用干燥方法制備成總提取物，按照常規(guī)方法制成的口服給藥的內(nèi)用劑型及非口服給藥的注射劑和外用劑型在治療中應(yīng)用。
5.一如權(quán)利要求1所述的梔豉總提物的制備方法，其特征在于在所采用的溶劑提取法中，可選用水、甲醇、乙醇、正丁醇或者其他低級脂肪醇中的一種溶媒，也可選用其中的任意兩種或多種溶劑以任意比例所組成的混合溶媒，在室溫下浸潤提取或者用超聲波振蕩儀超聲振蕩提取，或者在加熱狀態(tài)下浸潤提取或回流提取，提取次數(shù)可以是一次，也可以是多次。
6.一如權(quán)利要求1所述的梔豉總提物的制備方法，其特征在于在所采用的溶劑提取法中，可將經(jīng)水或者低級脂肪醇中的一種溶媒或者混合溶媒提取所獲得的提取物混懸于水中，用正丁醇或含水正丁醇直接進(jìn)行萃取，或者經(jīng)低極性溶媒(如石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷等中的一種或多種)脫脂后，再用正丁醇或含水正丁醇進(jìn)行萃取，萃取次數(shù)可以是一次，也可以是多次。
7.一如權(quán)利要求1所述的梔豉總提物的制備方法，其特征在于所采用樹脂吸附法中，樹脂可選用D-101型吸附樹脂、XAD-2型吸附樹脂或者CHP-20P型吸附樹脂、SP825型吸附樹脂、HP-20型吸附樹脂以及其他類型的吸附樹脂，洗脫溶媒用水、甲醇、乙醇、丙酮、含水甲醇、含水乙醇或者含水丙酮中的一種或多種，洗脫時可以濃度洗脫，也可以梯度洗脫。
8.一種如權(quán)利要求1所述的總提取物的制備方法，其特征在于所采用的超臨界萃取法中，超臨界CO2萃取條件是壓力10-70Mpa，溫度室溫-80℃萃取物分離條件第一分離釜壓力8-50Mpa，溫度20-80℃，第二分離釜壓力4-60Mpa，溫度20-80℃?？墒杖〉谝环蛛x釜萃取物和第二分離釜萃取物或二者之一的分離釜萃取物，過濾、離心、取油層得總提取物。
9.一種如權(quán)利要求1所述的梔豉總提物的制備方法，其特征在于所采用口服給藥的內(nèi)用劑型及非口服給藥的注射劑和外用劑型為糖漿劑、散劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑、滴丸劑、腸溶膠囊劑、腸溶片劑、微丸劑、微囊劑、泡騰劑、崩解劑、薄膜包衣片劑、糖衣片劑和各種緩釋控釋劑型，如緩釋包衣微丸劑、緩釋骨架片劑、緩釋控釋脈沖釋放片劑、緩釋控釋滲透泵片劑、緩釋控釋包衣片劑等。
10.一種如權(quán)利要求1所述的梔豉總提物的制備方法，其特征在于制備成總提取物，按照常規(guī)方法制成的口服給藥的內(nèi)用劑型及非口服給藥的注射劑和外用劑型在治療中應(yīng)用。應(yīng)用于更年期綜合征、骨質(zhì)疏松、高脂血癥、高血壓、預(yù)防癌癥發(fā)生以及失眠、肝炎、冠心病、胃病出血、精神系統(tǒng)疾病、抗炎抗病毒、跌打外傷等疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方梔豉總提取物及其制備方法和用途，本發(fā)明還涉及含有該總提取物的藥物組合物。本發(fā)明使用溶劑提取法、溶劑萃取法、樹脂吸附法等工藝中的一種或者多種工藝方法制備得到復(fù)方梔豉總提取物，并將該總提取物制成口服給藥的內(nèi)用劑型及非口服給藥的注射劑和外用劑型為散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、栓劑、腸溶劑、注射劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑、酊劑、膏劑、噴霧劑等等；本發(fā)明的總提取物可以用于制備治療更年期綜合征、骨質(zhì)疏松、高脂血癥、高血壓、預(yù)防癌癥發(fā)生以及失眠、肝炎、冠心病、胃病出血、精神系統(tǒng)疾病、抗炎抗病毒、跌打外傷等疾病的中藥復(fù)方藥物的用途。
文檔編號A61P31/12GK1579463SQ0315315
公開日2005年2月16日 申請日期2003年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月8日
發(fā)明者趙曉昂 申請人:北京德潤六合醫(yī)藥科技有限公司