專(zhuān)利名稱(chēng)：一種頭孢吡肟抗菌組合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及第四代頭孢類(lèi)抗生素，即一種頭孢吡肟(Cefepime)抗菌組合藥物。
背景技術(shù)：
第四代頭孢類(lèi)抗生素頭孢吡肟(Cefepime)的抗菌活性與第三代頭孢類(lèi)抗生素相似，但抗菌譜有了進(jìn)一步擴(kuò)大，對(duì)G+菌包括金葡菌、表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌、腐生葡球菌、肺炎鏈球菌(包括青霉素MIC為0.1～1.0μg/ml的耐青霉素株)及其他溶血性鏈球菌等有明顯抗菌作用；對(duì)G-菌包括假單胞菌、埃希氏大腸桿菌、克雷伯菌、腸桿菌、變形桿菌、乙酸鈣不動(dòng)桿菌、嗜水氣單胞菌、嗜二氧化碳噬細(xì)胞菌、枸櫞酸菌、空腸彎曲菌、陰道加德納菌、嗜血桿菌、奈瑟球菌、沙門(mén)菌、沙雷菌、志賀菌、耶爾森菌等亦有很好的抗菌作用，對(duì)嗜麥芽假單胞菌無(wú)效；對(duì)厭氧菌包括類(lèi)桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭狀菌等也有很好的抗菌作用，對(duì)脆弱類(lèi)桿菌和艱難梭狀菌無(wú)效。
迄今為止，頭孢吡肟通常僅以單一成分藥物形式使用。自1993年上市以來(lái)，隨著其臨床應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)，一些原來(lái)對(duì)其敏感的細(xì)菌逐漸產(chǎn)生耐藥性。近來(lái)臨床上發(fā)現(xiàn)，許多革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌對(duì)頭孢吡肟形成耐藥，同時(shí)，許多重要病原菌中產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的菌株亦明顯增加，引起關(guān)注。研究表明，在大多數(shù)情況下，細(xì)菌耐藥是由于其產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶對(duì)抗生素的水解作用所致。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對(duì)現(xiàn)有單一頭孢吡肟成分藥物對(duì)頭孢吡肟耐藥菌、產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌不敏感、療效欠佳的缺陷，提供一種抗菌譜更廣、抗菌作用更強(qiáng)的頭孢吡肟抗菌組合藥物。
本發(fā)明藥物由頭孢吡肟和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑混合而成，頭孢吡肟與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的重量比為1∶2至1∶0.1。二者按已知的粉針劑或凍干粉針劑制備工藝程序操作制備出成品復(fù)方藥物；亦可將頭孢吡肟和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分別制成粉針劑，臨床使用時(shí)將二者按配比混合后給藥或分別給藥在體內(nèi)起協(xié)同抗菌作用。頭孢吡肟可以是頭孢吡肟?jī)?nèi)鹽，或頭孢吡肟鹽酸鹽，或頭孢吡肟鹽酸鹽水合物，或上述藥物之一加附加劑(L-精氨酸、或碳酸鈉、或碳酸氫鈉等)。而β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可以是克拉維酸(Clavulanic acid)或其衍生物，或舒巴坦(Sulbactam)或其衍生物，或他唑巴坦(Tazobactam)或其衍生物。而克拉維酸衍生物可以是克拉維酸的堿金屬鹽，例如克拉維酸鉀；舒巴坦可以是舒巴坦的堿金屬鹽，例如舒巴坦鈉；他唑巴坦衍生物可以是他唑巴坦的堿金屬鹽，例如他唑巴坦鈉。
經(jīng)體外試驗(yàn)證明，本發(fā)明組合藥物比單一頭孢吡肟成分藥物的抗菌活性更強(qiáng)、抗菌譜更廣，結(jié)果見(jiàn)表1、2和3。
表1各種病原菌對(duì)頭孢吡肟、克拉維酸及頭孢吡肟/
克拉維酸敏感性對(duì)比(1∶2)

表2各種病原菌對(duì)頭孢吡肟、舒巴膽及頭孢吡肟/舒巴坦的敏感性對(duì)比

表3頭孢吡肟與頭孢吡肟/他唑巴坦的抗菌作用(MIC ug/ml)


表4.小鼠注射給予頭孢吡肟與頭孢吡肟/他唑巴坦的急性毒性試驗(yàn)結(jié)果

表4是小鼠注射給予頭孢吡肟與頭孢吡肟/他唑巴坦(4∶1)后，用Bliss統(tǒng)計(jì)法計(jì)算得到的急性毒性數(shù)據(jù)。用聯(lián)合作用系數(shù)法的Smyth法或Keplinger法對(duì)以上結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，可計(jì)算得頭孢吡肟/他唑巴坦的預(yù)期LD50＝4.35(g/kg)頭孢吡肟/他唑巴坦的K值＝預(yù)期LD50/實(shí)測(cè)LD50＝0.89K值在相加作用范圍內(nèi)，因此可判斷頭孢吡肟/他唑巴坦鈉的急性毒性是其組成成分頭孢吡肟和他唑巴坦鈉急性毒性的相加作用，而頭孢吡肟/他唑巴坦鈉的急性毒性效應(yīng)僅是其組成成分頭孢吡肟和他唑巴坦鈉急性毒性單獨(dú)效應(yīng)的總和，即本發(fā)明藥物組合物的毒性未增加。
本發(fā)明頭孢吡肟組合藥物的粉針劑或凍干粉針劑由于其主要有效成分為現(xiàn)有抗生素頭孢吡肟與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑混合而成的組合藥物，故特別適用于治療對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素敏感的微生物感染，亦對(duì)一些耐青霉素微生物有效。和單一成分頭孢吡肟一樣，可用于敏感菌引起的下呼吸道感染(包括肺炎和支氣管炎)，泌尿道感染，皮膚及皮膚軟組織感染，腹腔感染(包括腹膜炎及膽道感染)，婦產(chǎn)科感染，敗血癥等。并適用于由上述常見(jiàn)病原體引起的動(dòng)物的感染，因而也可用于動(dòng)物感染疾病的治療。
本發(fā)明藥物的制備采用的是現(xiàn)有技術(shù)，以常規(guī)無(wú)菌粉針劑制備工藝或凍干粉針制備工藝生產(chǎn)，工藝設(shè)備成熟完善，易于普及。
本發(fā)明藥物的單位劑量通常為注射給藥，可作靜脈推注、靜脈滴注或肌肉注射；亦可在臨床使用時(shí)，將頭孢吡肟和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分別制成的粉針劑按配比混合后給藥或分別給藥在體內(nèi)起協(xié)同抗菌作用，其中頭孢吡肟每日適當(dāng)?shù)目倓┝繛?500-6000毫克，每日二或三次給藥。臨床用藥應(yīng)注意的是，對(duì)青霉素和(或)頭孢類(lèi)抗生素或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有過(guò)敏史者禁用本品。
總之，由于本發(fā)明組合藥物中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與頭孢吡肟混合具有顯著的協(xié)同作用，能有效抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性，有利于頭孢吡肟穩(wěn)定發(fā)揮其抗菌作用，能明顯的增強(qiáng)頭孢吡肟的抗菌活性和抗菌譜，從而有效地解決目前細(xì)菌越來(lái)越多地對(duì)頭孢吡肟產(chǎn)生耐藥的問(wèn)題，增強(qiáng)了現(xiàn)有藥物頭孢吡肟的臨床療效。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢吡肟?jī)?nèi)鹽10千克與克拉維酸鉀5千克(按游離酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例2在無(wú)菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟10千克(按頭孢吡肟計(jì))與克拉維酸鉀(按游離酸計(jì))20千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例3在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢吡肟10千克(按頭孢吡肟計(jì))、克拉維酸鉀1千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例4在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢吡肟10千克(按頭孢吡肟計(jì))、克拉維酸鉀(按游離酸計(jì))2.5千克和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例5在無(wú)菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物10千克(按頭孢吡肟計(jì))、舒巴坦鈉1千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例6在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢吡肟10千克(按頭孢吡肟計(jì))、舒巴坦鈉10千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例7在無(wú)菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物5千克(按頭孢吡肟計(jì))、舒巴坦鈉10千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸3.625千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例8在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢吡肟鹽酸鹽10千克(按頭孢吡肟計(jì))、舒巴坦鈉7.5千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例9在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢吡肟10千克(按頭孢吡肟計(jì))、他唑巴坦鈉2.5千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例10在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢吡肟10千克(按頭孢吡肟計(jì))、他唑巴坦鈉1.25千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例11在無(wú)菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物10千克(按頭孢吡肟計(jì))、他唑巴坦鈉2.5千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸7.25千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例12在無(wú)菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物10千克(按頭孢吡肟計(jì))、他唑巴坦鈉5千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸7.25千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例13在無(wú)菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物10千克(按頭孢吡肟計(jì))、他唑巴坦鈉2.5千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例14在無(wú)菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物10千克(按頭孢吡肟計(jì))、他唑巴坦鈉5千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例15在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用鹽酸頭孢吡肟(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用舒巴坦鈉(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例16在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用鹽酸頭孢吡肟(規(guī)格0.5g/瓶)2支與注射用舒巴坦鈉(規(guī)格1.0g/瓶)溶解于同一250毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例17在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用鹽酸頭孢吡肟(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用他唑巴坦鈉(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例18在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用鹽酸頭孢吡肟(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用他唑巴坦鈉(規(guī)格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例19在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用鹽酸頭孢吡肟(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例20在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用鹽酸頭孢吡肟(規(guī)格0.5g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.5g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例21在無(wú)菌潔凈條件下，將注射用鹽酸頭孢吡肟(規(guī)格1.0g/瓶)1支與注射用克拉維酸鉀(規(guī)格0.25g/瓶)溶解于同一100毫升葡萄糖輸液中，給敏感菌感染患者靜滴。
實(shí)施例22在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢吡肟?jī)?nèi)鹽10千克與克拉維酸鉀1千克(按游離酸計(jì))混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例23在無(wú)菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟10千克(按頭孢吡肟計(jì))與克拉維酸鉀(按游離酸計(jì))5千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例24在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢吡肟8千克(按頭孢吡肟計(jì))、克拉維酸鉀1千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸5.8千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑8000支。
實(shí)施例25在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢吡肟?jī)?nèi)鹽10千克(按頭孢吡肟計(jì))、克拉維酸鉀(按游離酸計(jì))2.5千克和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例26在無(wú)菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物5千克(按頭孢吡肟計(jì))、舒巴坦鈉10千克(按游離酸計(jì))和碳酸氫鈉2.5千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑5000支。
實(shí)施例27在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢吡肟10千克(按頭孢吡肟計(jì))、舒巴坦鈉20千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例28在無(wú)菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物5千克(按頭孢吡肟計(jì))、舒巴坦鈉1千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸3.625千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑5000支。
實(shí)施例29在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢吡肟鹽酸鹽9千克(按頭孢吡肟計(jì))、舒巴坦鈉3千克(按游離酸計(jì))和碳酸氫鈉6.525千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑9000支。
實(shí)施例30在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢吡肟?jī)?nèi)鹽8千克(按頭孢吡肟計(jì))、他唑巴坦鈉1千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸8.5千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑8000支。
實(shí)施例31在無(wú)菌潔凈條件下，將頭孢吡肟10千克(按頭孢吡肟計(jì))、他唑巴坦鈉1千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例32在無(wú)菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物10千克(按頭孢吡肟計(jì))、他唑巴坦鈉2千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸7.25千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例33在無(wú)菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物10千克(按頭孢吡肟計(jì))、他唑巴坦鈉10千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸7.25千克混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑10000支。
實(shí)施例34在無(wú)菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟9千克(按頭孢吡肟計(jì))、他唑巴坦鈉3千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸7.25千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑9000支。
實(shí)施例35在無(wú)菌潔凈條件下，將鹽酸頭孢吡肟一水合物7千克(按頭孢吡肟計(jì))、他唑巴坦鈉1千克(按游離酸計(jì))和L-精氨酸5.075千克混合，按凍干粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑7000支。
權(quán)利要求
1.一種頭孢吡肟抗菌組合藥物，其特征在于它由頭孢吡肟(Cefepime)與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑混合而成，頭孢吡肟與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的重量比為1∶2至1∶0.1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢吡肟抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的混合包括臨床使用時(shí)將頭孢吡肟注射劑與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的注射劑混合后給藥或分別給藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢吡肟抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的頭孢吡肟是頭孢吡肟?jī)?nèi)鹽，或頭孢吡肟鹽酸鹽，或頭孢吡肟鹽酸鹽水合物，或上述藥物之一加附加劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢吡肟抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的附加劑為L(zhǎng)-精氨酸，或碳酸鈉，或碳酸氫鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢吡肟抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑為克拉維酸(Clavulanic acid)，或其衍生物，或舒巴坦(Sulbactam)或其衍生物，或他唑巴坦(Tazobactam)或其衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的頭孢吡肟抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的克拉維酸衍生物為克拉維酸的堿金屬鹽；所說(shuō)的舒巴坦衍生物為舒巴坦的堿金屬鹽；所說(shuō)的他唑巴坦衍生物為他唑巴坦的堿金屬鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的頭孢吡肟抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的克拉維酸的堿金屬鹽為克拉維酸鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的頭孢吡肟抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的舒巴坦的堿金屬鹽為舒巴坦鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的頭孢吡肟抗菌組合藥物，其特征在于所說(shuō)的他唑巴坦的堿金屬鹽為他唑巴坦鈉。
全文摘要
本發(fā)明頭孢吡肟抗菌藥物，由頭孢吡肟與β－內(nèi)酰胺酶抑制劑按重量比為1∶2至1∶0.1組成。頭孢吡肟為頭孢吡肟?jī)?nèi)鹽、或頭孢吡肟鹽酸鹽、或頭孢吡肟鹽酸鹽水合物，或上述藥物之一加附加劑(L－精氨酸、或碳酸鈉、或碳酸氫鈉)；β－內(nèi)酰胺酶抑制劑可為舒巴坦、或克拉維酸、或他唑巴坦或它們的衍生物，如舒巴坦鈉、他唑巴坦鈉、克拉維酸鉀等。除事先混配成組合藥物外，也可在臨床用藥時(shí)再將頭孢吡肟與β－內(nèi)酰胺酶抑制劑按配比混合后給藥或分別給藥。本發(fā)明藥物亦可用于動(dòng)物的敏感病原體感染疾病的治療。本發(fā)明中的β－內(nèi)酰胺酶抑制劑與頭孢吡肟組合具有顯著的協(xié)同抗菌作用，有效解決了越來(lái)越多的臨床致病菌對(duì)頭孢吡肟產(chǎn)生耐藥的問(wèn)題。
文檔編號(hào)A61K31/545GK1565456SQ0314886
公開(kāi)日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2003年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月14日
發(fā)明者張哲峰 申請(qǐng)人:張哲峰