專利名稱：賀普丁的白與黑增效劑組方及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該發(fā)明涉及中成藥組方及制作工藝技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及能使抗乙肝病毒賀普丁增強(qiáng)療效、縮短療程的中成藥白與黑增效劑組方及制備方法。
背景技術(shù)：
乙肝病毒攜帶者全球數(shù)以億計，中國感染者更為嚴(yán)重，其中25％最終死于與乙肝病毒有關(guān)的肝臟疾病，這是一直困擾醫(yī)學(xué)界的難題。然而天無絕人之路，上世紀(jì)末國際上開發(fā)出了核苷類抗乙肝病毒藥，以賀普丁(拉米夫定)最是代表，它可以代替核苷結(jié)合到乙肝病毒新合成的去氧核糖核酸鏈上，阻止去氧核糖核酸鏈的形成，因而使乙肝病毒DNA鏈的復(fù)制終止。它不僅可以使病毒的繁殖受到抑制，同是還可以減輕肝細(xì)胞的壞死，炎癥和纖維化，使ALT指標(biāo)和其它肝功能指標(biāo)改善，促進(jìn)HBeAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)換。雖然賀普丁對病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶有明顯的抑制作用，可抑制乙肝病毒的復(fù)制，但仍存著不能徹底清除復(fù)制模板ccc-DNA，故部分未發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的乙肝病人重新發(fā)生復(fù)制；其二病人因療程過長(國內(nèi)暫訂一年)，服藥期間可能發(fā)生病毒變異及產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象。據(jù)上海醫(yī)科大學(xué)附屬華山醫(yī)院報導(dǎo)，單用賀普丁一年，HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率約為50-70％，HbeAg血清轉(zhuǎn)換率10.4％。據(jù)北京地壇醫(yī)院崔振宇教授在2002年10月23日《健康報》介紹，賀普丁與左旋咪唑搽劑聯(lián)合使用一年，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為85％，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率29.67％；其三、少數(shù)患者服藥中途出現(xiàn)ALT升高至200u/l以上，此為利大于弊，不可小視，在縮短療程的同時并保持或提高HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率，減輕賀普丁的副作用，是追求賀普丁療效更卓越的三個重要方面，亦是醫(yī)界同人的共同呼聲。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是提供一種能增加抗乙肝病毒賀普丁療效，縮短療程的中藥組方—白與黑增效劑組方及制備方法，來彌補(bǔ)賀普丁的不足，提高療效，造福百性，中醫(yī)藥是一個偉大的寶庫，賀普丁的短處正是中醫(yī)藥的長處，因此可以互補(bǔ)，從而提高其療效。對于治療乙肝，長期以來中醫(yī)積累了既有戰(zhàn)略性也有戰(zhàn)術(shù)性的寶貴經(jīng)驗。徐氏在《用藥如用兵》中曰“病邪剛在衰退的時候，那就一定窮追之所往的部位，同再增加峻猛的藥，這是用來摧毀病根的方法……，邪氣傷人，體質(zhì)未虛的時候，功治不可緩，使用峻猛的藥，而且用平和的藥調(diào)節(jié)，這就好比“富強(qiáng)的國家，可以振興軍威一樣?！睉?zhàn)術(shù)上分為三個方面聯(lián)合攻堅，一是根據(jù)“濕熱疫毒內(nèi)伏”的理論，采取清熱祛濕解毒之法；二是遵循“久治必虛”、“肝病傳脾”、“久病及腎”的學(xué)說，采用健脾補(bǔ)腎之法；三是依從“久病入絡(luò)”的病機(jī)，采用活血祛瘀、通絡(luò)搜剔之法。其方劑之多，其療效卓越，舉世認(rèn)同。
賀普丁的白與黑增效劑設(shè)計創(chuàng)意，在理論上既有繼承性也重視開拓性，衷中參加，取長補(bǔ)短，參照經(jīng)實驗室和臨床研究完成的肯定成果，充分地有針對性地考慮以下幾方面進(jìn)行組方設(shè)計(1)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率是判定是否徹底清除乙肝病毒復(fù)制模板ccc—DNA的標(biāo)志，最有效的方法是增強(qiáng)免疫，打破免疫耐受，改善肝臟微循環(huán)淤滯狀態(tài)，提高賀普丁到達(dá)肝臟的有效濃度，在這方面我們有目的選擇了以下幾類中藥 增強(qiáng)髓系干細(xì)胞巨噬細(xì)胞吞噬功能； 促進(jìn)淋巴系干細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)T、B細(xì)胞功能，提高免疫球蛋白，激活體液反應(yīng)，延長抗體存在的時間，增強(qiáng)免疫識別能力； 活血化淤，改善肝臟微循環(huán)淤滯狀態(tài)，提高藥物到達(dá)肝臟的有效濃度，同時減輕肝細(xì)胞的壞死、炎癥和纖維化。
(2)有針對性的選擇中藥抗病毒藥，可以輔助賀普丁抑制HBV-DNA病毒復(fù)制，同時選擇清除病毒標(biāo)志物的中藥，起到釜底抽薪的作用。
(3)選擇清除免疫復(fù)合物的中藥，減少抗體在攻擊病毒蛋白的同時殃及無辜-肝細(xì)胞的損害，從而減輕由賀普丁間接引起的ALT過度升高的副作用。
本發(fā)明的目的是提供一組增強(qiáng)賀普丁療效的中藥顆粒劑及制作工藝，用以提高乙肝患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率及HbeAg血清轉(zhuǎn)換率，同時縮短賀普丁的療程，減輕賀普丁的間接副作用，造福乙肝患者。
本發(fā)明是這樣來實現(xiàn)的，一、賀普丁的白與黑增效劑中藥組方的組成(1)白增效劑處方組成
黨參50-500g、白參50-500g、兔絲子50-500g、桑寄生50-500g、麥芽50-500g、黃精50-500g、白術(shù)50-500g、枸杞50-500g、白芍50-500g、何首烏50-500g、山楂50-500g輔料適量，制成沖劑2000g。
(2)黑增效劑處方組成白花蛇舌草50-500g、雞血藤50-500g、大黃50-500g、丹參50-500g、紅花50-500g、赤芍50-500g、生地50-500g、車前草50-500g、薏米仁50-500g、肉桂50-500g、蚤休50-500g。
輔料適量，制成沖劑2000g。
其最佳配方是(1)白增效劑處方組成黨參300g、白參100g、兔絲子150g、桑寄生200g、麥芽300g、黃精150g、白術(shù)100g、枸杞150g、白芍150g、何首烏150g、山楂300g輔料適量，制成沖劑2000g。
(2)黑增效劑處方組成白花蛇舌草300g、雞血藤150g、大黃50g、丹參100g、紅花100g、赤芍100g、生地150g、車前草100g、薏米仁300g、肉桂50g、蚤休100g。
制作工藝白增效劑工藝將白增效劑處方的十一味分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗合格備用；十一味藥混合粉碎成粗粉，加水蒸煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，并同時收集揮發(fā)油和水蒸煮液備用；合并二次水蒸煮液，濾過，取上清液濃縮至相對密度為1.05-1.15(60℃)最佳相對密度為1.06-1.08(60℃)的濃縮液，噴霧干燥，收集干膏粉備用或濃縮成相對密度為1.25-1.28(85-90℃)稠膏；上述揮發(fā)油加適量環(huán)糊精包合成揮發(fā)油環(huán)糊精包合物或用適量乙醇溶液溶解成揮發(fā)油乙醇溶液備用；取干膏粉加輔料適量，混勻制粒，加揮發(fā)油環(huán)糊精包合物或揮發(fā)油乙醇溶液混勻，分裝，質(zhì)檢，包裝，即得。
黑增效劑的工藝將黑增效劑處方的十一味分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗合格備用；十一味藥混合粉碎成粗粉，加水蒸煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，并同時收集揮發(fā)油和水蒸煮液備用；合并二次水蒸煮液，濾過，取上清液濃縮至相對密度為1.05-1.15(60℃)最佳相對密度為1.06-1.08(60℃)的濃縮液，噴霧干燥，收集干膏粉備用或濃縮成相對密度為1.25-1.28(85-90℃)稠膏；上述揮發(fā)油加適量環(huán)糊精包合成揮發(fā)油環(huán)糊精包合物或用適量乙醇溶液溶解成揮發(fā)油乙醇溶液備用；取干膏粉加輔料適量，混勻制粒，加揮發(fā)油環(huán)糊精包合物或揮發(fā)油乙醇溶液混勻，分裝，質(zhì)檢，包裝，即得。
三、通過工藝制得的為顆粒劑。
工藝中所加的輔料可以是聚維酮K30、微粉硅膠、淀粉、糊精、阿斯帕坦、硬脂酸鎂、香精中的任何一種或多種混合使用。
工藝中全部藥材粉碎成粗粉通常為過5-30目的粗粉，最好為過10目粗粉。
工藝中水蒸煮的條件為加水量第一次為藥量的6-12倍量，第二次為藥量的4-10倍量，蒸煮的時間第一次為2-6小時，第二次為1-3小時。最佳為加水量第一次為藥量的10倍量，第二次為藥量8倍量，最佳蒸煮時間為第一次為2小時，第二為1.5小時。
工藝中濃縮成濃縮液的相對密度為1.02-1.12(60℃)，最佳相對密度為1.06-1.08(60℃)。
工藝中干燥的溫度控制在50-90℃，最好為60℃。
工藝中揮發(fā)油環(huán)糊精包合物制備環(huán)糊精可以采用β-環(huán)糊精、羥基β-環(huán)糊精中的任何一種，揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的比例為1∶6-16(ml/g)，最佳比例為1∶9.5(ml/g)，揮發(fā)油與羥基β-環(huán)糊精的比例為1∶3-12(ml/g)，最佳比例為1∶6(ml/g)。
本發(fā)明的優(yōu)越性在于賀普丁需要療程1-2年，加用白與黑增效劑組方療程可縮短至4個月，HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率達(dá)80％，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率達(dá)38％，而且減少了賀普丁間接引起的副作用，提高了賀普丁的療效，為乙肝患者既節(jié)省了開支，減少了痛苦。
具體實施例方式
白增效劑工藝將白增效劑處方的十一味分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗合格備用；十一味藥混合粉碎成粗粉，加水蒸煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，并同時收集揮發(fā)油和水蒸煮液備用；合并二次水蒸煮液，濾過，取上清液濃縮至相對密度為1.05-1.15(60℃)最佳相對密度為1.06-1.08(60℃)的濃縮液，噴霧干燥，收集干膏粉備用或濃縮成相對密度為1.25-1.28(85-90℃)稠膏；上述揮發(fā)油加適量環(huán)糊精包合成揮發(fā)油環(huán)糊精包合物或用適量乙醇溶液溶解成揮發(fā)油乙醇溶液備用；取干膏粉加輔料適量，混勻制粒，加揮發(fā)油環(huán)糊精包合物或揮發(fā)油乙醇溶液混勻，分裝，質(zhì)檢，包裝，即得。
黑增效劑的工藝將黑增效劑處方的十一味分別凈選，除去雜質(zhì)，檢驗合格備用；十一味藥混合粉碎成粗粉，加水蒸煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，并同時收集揮發(fā)油和水蒸煮液備用；合并二次水蒸煮液，濾過，取上清液濃縮至相對密度為1.05-1.15(60℃)最佳相對密度為1.06-1.08(60℃)的濃縮液，噴霧干燥，收集干膏粉備用或濃縮成相對密度為1.25-1.28(85-90℃)稠膏；上述揮發(fā)油加適量環(huán)糊精包合成揮發(fā)油環(huán)糊精包合物或用適量乙醇溶液溶解成揮發(fā)油乙醇溶液備用；取干膏粉加輔料適量，混勻制粒，加揮發(fā)油環(huán)糊精包合物或揮發(fā)油乙醇溶液混勻，分裝，質(zhì)檢，包裝，即得。
權(quán)利要求
1.一種賀普丁的白與黑增效劑組方及制備方法，其特征在于它包括以下步驟(1)工藝中白增效劑處方全部藥材黨參、白參、兔絲子、桑寄生、麥芽、黃精、白術(shù)、枸杞、白芍、何首烏、山楂粉碎成過5-30目的粗粉，最佳是粉碎成過10目粗粉加水蒸煮并收集揮發(fā)油。(2)工藝中黑增效劑處方全部藥材白花蛇舌草、雞血藤、大黃、丹參、紅花、赤芍、生地、車前草、薏米仁、肉桂、蚤休粉碎成過5-30目的粗粉，最佳是粉碎成過10目粗粉加水蒸煮并收集揮發(fā)油。(3)工藝中水蒸煮的條件為加水量第一次為藥量的6-12倍量，第二次為藥量的4-10倍量，蒸煮的時間第一次為2-6小時，第二次為1-3小時。最佳為加水量第一次為藥量的10倍量，第二次為藥量8倍量，最佳蒸煮時間為第一次為2小時，第二為1.5小時。(3)工藝中濃縮成濃縮液的相對密度為1.02-1.12(60℃)，最佳相對密度為1.06-1.08(60℃)。(4)工藝中稠膏的相對密度為1.15-1.35(85-90℃)，最佳相對密度為1.25-1.28(85-90℃)。(5)工藝中干燥的溫度控制在50-90℃，最好為60℃。(6)工藝中揮發(fā)油環(huán)糊精包合物制備環(huán)糊精可以采用β-環(huán)糊精、羥基β-環(huán)糊精中的任何一種，揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的比例為1∶6-16(ml/g)，最佳比例為1∶9.5(ml/g)，揮發(fā)油與羥基β-環(huán)糊精的比例為1∶3-12(ml/g)，最佳比例為1∶6(ml/g)。(7)處方中所用的輔料為聚維酮K30、微粉硅膠、阿斯帕坦、淀粉、糊精、硬脂酸鎂、香精中的任何一種/多種混合使用。(8)將白增效劑處方加工的備用成分按國家標(biāo)準(zhǔn)處方用量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行投料，混勻，制粒，分裝，制成白增效劑顆粒。(9)將黑增效劑處方加工的備用成分按國家標(biāo)準(zhǔn)處方用量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行投料，混勻，制粒，分裝，制成黑增效劑顆粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的賀普丁的白與黑增效劑組方及制備方法，其特征是白增效劑與黑增效劑還可以加工成膠囊、片劑、糖漿劑。
全文摘要
一種賀普丁的白與黑增效劑組方及制備方法，其特征是白增效劑與黑增效劑為兩個單獨的組份，白是指白天服用的增效劑，黑是指晚上服用的增效劑，其工藝特征是分別將兩個單獨組份各十一味藥材進(jìn)行單獨的工藝處理，其方法為用水蒸煮收集揮發(fā)油，蒸煮液濃縮后，經(jīng)加輔料制成顆粒干燥，加揮發(fā)油成份制成兩個獨立的顆粒沖劑。該藥用于乙肝病人在用賀普丁同時的聯(lián)合用藥，可以大大縮短賀普丁的治療療程，提高療效，減少賀普丁的副作用，且使用方便、安全，是現(xiàn)代制藥企業(yè)的理想產(chǎn)品。
文檔編號A61P1/16GK1456281SQ0311880
公開日2003年11月19日 申請日期2003年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月19日
發(fā)明者李超醫(yī), 楊宗興, 林家坤, 董艷萍, 孫雪彪 申請人:李超醫(yī), 楊宗興, 林家坤, 董艷萍, 孫雪彪