專利名稱：非諾貝特快速崩解的口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成藥物口服制劑，具體地說(shuō)是非諾貝特快速崩解的口服制劑。
背景技術(shù)：
非諾貝特為(Fenofibrated)，分子式C20H21ClO4，分子量為360.84，是苯氧乙酸類降血脂藥，其降脂作用確切，是首選的降低甘油三酯藥物。非諾貝特能有效地抑制HMGCoA還原酶，減少細(xì)胞內(nèi)的膽固醇合成；增加肝細(xì)胞膜上低密度脂蛋白(LDL)受體的數(shù)量，加速LDL由血液中轉(zhuǎn)移到肝細(xì)胞內(nèi)，從而促進(jìn)血液中膽固醇的清除，并改善葡萄糖耐受量；增加脂蛋白酶活性，促進(jìn)極低密度脂蛋白(VLDL)的分解，降低血液中甘油三酯的濃度。此外，通過抑制膽固醇的酯化，減少血小板的聚集和血小板生長(zhǎng)因子產(chǎn)生等作用，可預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。
非諾貝特普通片劑已被中國(guó)藥典2000版收載，由于非諾貝特幾乎不溶于水，普通片劑崩解慢，一般超過15分鐘，生物利用度低，在某種程度上影響其臨床療效的發(fā)揮。若大劑量的應(yīng)用不會(huì)增加副作用。分散片和崩解型的顆粒劑是兩種能迅速崩解的劑型，能使藥物快速釋放，有利于吸收。將非諾貝特制備成分散片或顆粒劑均能有效地解決非諾貝特的生物利用度低的問題。
研究顯示，非諾貝特制劑崩解速度和非諾貝特粒度大小是影響其生物利用度的主要因素，將非諾貝特制備成快速崩解的制劑能有效解決非諾貝特普通片生物利用度低的問題。目前沒有見到非諾貝特快速崩解的口服制劑分散片和顆粒劑的專利報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所述的非諾貝特快速崩解的口服制劑是指非諾貝特與適量的藥用輔料混合制成的分散片或顆粒劑。其中每片或每包含非諾貝特5～90％(重量百分比，下同)，余為醫(yī)藥上允許的輔料，即10～95％。輔料包括填充劑、潤(rùn)濕劑和粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑。
填充劑可以是淀粉、糊精、糖粉、乳糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁等。
潤(rùn)濕劑和粘合劑可采用水、乙醇、PVP乙醇溶液、淀粉漿、糊精、羧甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素等。
崩解劑可以是微晶纖維素、可壓性淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、十二二烷基硫酸鈉等。
潤(rùn)滑劑可以是硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇等。
所述的非諾貝特可以直接使用合成得到的粒度較大的原藥，也可以是原藥經(jīng)微?；幚淼玫降牧６容^小(平均粒徑≤100μm)的非諾貝特。
所述的微?；幚砜梢允茄心ァ⒎鬯榛蚱渌锢矸椒?，比如利用其在有機(jī)溶劑中的溶解度與溫度變化曲線這一物理性質(zhì)所進(jìn)行的處理。
本制劑遇水后5分鐘內(nèi)迅速崩解，利于人體吸收，充分發(fā)揮療效。在相同療效情況下可減少服用劑量，降低毒副作用。
具體實(shí)施例方式
通過以下非限定實(shí)施例，本申請(qǐng)的技術(shù)方案敘述如下。
(一)分散片的制備規(guī)格為含非諾貝特25、50、100、200、400mg/片，以下是以規(guī)格100mg/片為例闡述非諾貝特分散片的制備過程。
1、各原輔料配比非諾貝特 100g微晶纖維素 120g低取代纖維素 30g可壓性淀粉 15g羧甲基淀粉鈉 308十二烷基硫酸鈉 5g硬脂酸鎂 5g3％PVP 適量制成1000片按處方稱取各原輔料，取處方量的十二烷基硫酸鈉，粉碎，溶于適量的粘合劑中，得溶液A。按照“等量遞加”的原則，將非諾貝特與微晶纖維素、低取代纖維素等輔料的粉末混合均勻，在混合粉末中，加入處方量十二烷基硫酸鈉的溶液A，攪拌均勻，必要時(shí)補(bǔ)加適量的粘合劑制軟材。以12目或14目篩制粒，于50～55℃通風(fēng)干燥，控制含水量＜3％。以十二目篩整粒后，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻。
控制片劑的硬度在合適的范圍內(nèi)，調(diào)節(jié)片重，使每片含主藥量在標(biāo)示量的100％左右。
參照中國(guó)藥典2000版二部附錄對(duì)分散片的有關(guān)規(guī)定檢查取本品兩片，置100ml水中振搖，在20±1℃水中，3分鐘應(yīng)全部崩解并通過二號(hào)篩。依法檢查本品的崩解時(shí)限為1.5分鐘，分散均勻性符合藥典的有關(guān)規(guī)定。
2、各原輔料配比非諾貝特 100g微晶纖維素 200g可壓性淀粉 50g十二烷基硫酸鈉 5g硬脂酸鎂 5g3％PVP 適量制成1000片按處方稱取各原輔料，取處方量的十二烷基硫酸鈉，粉碎，溶于適量的粘合劑中，得溶液A。按照“等量遞加”的原則，將非諾貝特與微晶纖維素、可壓性淀粉等輔料的粉末混合均勻，在混合粉末中，加入處方量十二烷基硫酸鈉的溶液A，攪拌均勻，必要時(shí)補(bǔ)加適量的粘合劑制軟材。以12目或14目篩制粒，于50～55℃通風(fēng)干燥，控制含水量＜3％。以十二目篩整粒后，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻。
控制片劑的硬度在合適的范圍內(nèi)，調(diào)節(jié)片重，使每片含主藥量在標(biāo)示量的100％左右。
參照中國(guó)藥典2000版二部附錄對(duì)分散片的有關(guān)規(guī)定檢查
取本品兩片，置100ml水中振搖，在20±1℃水中，3分鐘應(yīng)全部崩解并通過二號(hào)篩。依法檢查本品的崩解時(shí)限為2.1分鐘，分散均勻性符合藥典的有關(guān)規(guī)定。
3、各原輔料配比非諾貝特 100g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30g可壓性淀粉30g十二烷基硫酸鈉5g硬脂酸鎂 5g乙醇(70％)適量制成1000片按處方稱取各原輔料，取處方量的十二烷基硫酸鈉，粉碎，溶于適量的粘合劑中，得溶液A。按照“等量遞加”的原則，將非諾貝特與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、可壓性淀粉等輔料的粉末混合均勻，在混合粉末中，加入處方量十二基硫酸鈉的溶液A，攪拌均勻，必要時(shí)補(bǔ)加適量的粘合劑制軟材。以12目或14目篩制粒，于50～55℃通風(fēng)干燥，控制含水量＜3％。以十二目篩整粒后，加入處方量的硬脂酸鎂，均勻。
控制片的硬度在合適的范圍內(nèi)，調(diào)節(jié)片重，使每片含主藥量在標(biāo)示量的100％左右。
參照中國(guó)藥典2000版二部附錄對(duì)分散片的有關(guān)規(guī)定檢查取本品兩片，置100ml水中振搖，在20±1℃水中，3分鐘應(yīng)全部崩解并通過二號(hào)篩。依法檢查本品的崩解時(shí)限為1.8分鐘，解散均勻性符合藥典的有關(guān)規(guī)定。
4、各原輔料配比非諾貝特 100g微晶纖維素 100g羧甲基淀粉鈉 15g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 15g硬脂酸鎂 5g乙醇(70％) 適量制成1000片按處方稱取各原輔料，按照“等量遞加”原則，將非諾貝特與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等輔料的粉末混合均勻，以乙醇(70％)為粘合劑，制軟材，以12目或14目篩制粒，于50～55℃通風(fēng)干燥，控制含水量＜3％。以十二目篩整粒后，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻。
控制片的硬度在合適的范圍內(nèi)，調(diào)節(jié)片重，使每片含主藥量在標(biāo)示量的100％左右。
參照中國(guó)藥典2000版二部附錄對(duì)分散片的有關(guān)規(guī)定檢查取本品兩片，置100ml水中振搖，在20±1℃水中，3分鐘應(yīng)全部崩解并通過二號(hào)篩。依法檢查本品的崩解時(shí)限為2.0分鐘，分散均勻性符合藥典的有關(guān)規(guī)定。
(二)顆粒劑的制備(劑量同片劑)5、各原輔料配比(以10mg/片為例)非諾貝特 100g蔗糖粉540g羧甲基淀粉鈉 100g微晶纖維素100g檸檬酸50g十二烷基硫酸鈉5g3％PVP溶液適量桔子香精 適量制成1000袋(包)按處方量稱取非諾貝特、蔗糖粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、檸檬酸，粉碎，過80目篩，混合均勻，以3％PVP溶液(含十二烷基硫酸鈉)作為濕潤(rùn)制成軟材，過20目篩制粒，60℃干燥3～4小時(shí)，18目整粒，分裝，即得。
參照中國(guó)藥典2000年版對(duì)顆粒劑的有關(guān)要求檢查，均符合規(guī)定。
權(quán)利要求
1.一種非諾貝特快速崩解的口服制劑，其特征在于由以下成分組成(重量百分比)非諾貝特5～90％，醫(yī)藥上允許的輔料10～95％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征在于所述的口服制劑是分散片或顆粒劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口服制劑，其特征在于所述的非諾貝特的粒經(jīng)≤100μm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口服制劑，其特征在于所述的醫(yī)藥上允許的用輔料包括填充劑、潤(rùn)濕劑和粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口服制劑，其特征在于所述的填充劑可以是淀粉、糊精、糖粉、乳糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口服制劑，其特征在于所述的潤(rùn)濕劑和粘合劑可以是水、乙醇、PVP乙醇溶液、淀粉漿、糊精、羧甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口服制劑，其特征在于所述的崩解劑可以是微晶纖維素、可壓性淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口服制劑，其特征在于所述的潤(rùn)滑劑可以是硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇。
全文摘要
一種非諾貝特快速崩解的口服制劑，由非諾貝特與醫(yī)藥上允許的輔料混合制成分散片或顆粒劑，其中含非諾貝特5～90％，余為輔料。本制劑遇水后5分鐘內(nèi)迅速崩解，利于人體吸收，充分發(fā)揮療效。在相同療效的情況下可減少服用劑量，降低毒副作用。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1526384SQ0311293
公開日2004年9月8日 申請(qǐng)日期2003年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月5日
發(fā)明者李曉祥, 李德剛 申請(qǐng)人:安徽省新星藥物開發(fā)有限責(zé)任公司