專利名稱：含有二甲雙胍和格列本脲的固體口服劑型的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為1999年7月12日的中國(guó)專利申請(qǐng)99801362.5的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及治療非胰島素依賴型糖尿病的固體口服劑型。
非胰島素依賴型糖尿病是一種特征為血糖過(guò)多的代謝性疾病，血糖過(guò)多的出現(xiàn)是由于胰島素的缺乏、胰島素的耐性和降低了的葡萄糖耐受性引起的。
目前可得到的口服抗糖尿病的藥物有兩大類它們是磺酰脲類和雙胍類?；酋ｋ孱愂峭ㄟ^(guò)刺激胰島素的釋放起作用的并且這樣只對(duì)一些殘余的胰腺β-細(xì)胞的活性有效。可得到的磺酰脲類的例子有格列本脲、格列齊特、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、甲磺氮卓脲、格列喹酮和氯磺丙脲。雙胍類如二甲雙胍是通過(guò)降低葡糖異生作用并且增加葡萄糖的外周利用率起作用的，當(dāng)它們需要內(nèi)源性胰島素時(shí)，它們僅對(duì)一些殘余的胰島細(xì)胞活性有效。
最初對(duì)非胰島素依賴性糖尿病的療法包括飲食控制和鍛煉。只有在這些療法不夠時(shí)使用口服抗糖尿病藥物。用口服抗糖尿病藥物的單一療法能夠有效治療許多年。但是，隨著時(shí)間療效下降。由于磺酰脲類和雙胍類具有互補(bǔ)的作用機(jī)理，現(xiàn)在聯(lián)合療法是一種已經(jīng)建立起來(lái)治療非胰島素依賴性糖尿病的治療形式。
為了改善患者的適應(yīng)性，聯(lián)合片劑將會(huì)是有益的。本發(fā)明涉及含有二甲雙胍和格列本脲(又稱優(yōu)降糖)聯(lián)合的固體口服劑型。
WO97/17975中已經(jīng)公開(kāi)了以特定比例的二甲雙胍和格列本脲聯(lián)合使用治療II型糖尿病，這種特定的比例為了獲得理想的治療作用是必需的。這篇現(xiàn)有技術(shù)把鹽酸二甲雙胍與格列本脲的理想療效比例限定為100∶1，例如在單一劑量單位中有500mg的鹽酸二甲雙胍和5mg的格列本脲。這種比例考慮到了每日劑量的范圍，以增加每天所服用的片數(shù)為基礎(chǔ)，這樣避免了當(dāng)需要共同給藥時(shí)任何一種組份服用不夠的較差病情控制，并且也避免了當(dāng)這樣共同給藥時(shí)過(guò)量服用任何一種組份引起的低血糖。對(duì)希望用聯(lián)合制劑治療患者的醫(yī)生來(lái)說(shuō)確保臨床中的可操作性是主要的要求，而這種可操作性將來(lái)自于使產(chǎn)品具有格列本脲組份的適當(dāng)生物利用度。適當(dāng)?shù)纳锢枚纫馑际窍鄬?duì)于相同強(qiáng)度的單一完整制劑把格列本脲給藥時(shí)同時(shí)二甲雙胍也以單一完整制劑給藥時(shí)，與二甲雙胍一起配制到聯(lián)合片中的5mg的格列本脲會(huì)被吸收到可接受的相似程度，并且是以可比較的速率吸收的。
這篇現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有教導(dǎo)怎樣與格列本脲一起配制二甲雙胍的聯(lián)合產(chǎn)品以確保格列本脲組份的適當(dāng)生物利用度。在鹽酸二甲雙胍高水溶性情況下而在這方面沒(méi)有說(shuō)明并因此也沒(méi)有進(jìn)一步討論聯(lián)合制劑的二甲雙胍的生物利用度。但是，考慮到格列本脲是溶解性較差的藥物(在25℃下水中的溶解度為0.1mg/ml-按USP定義是不溶的)，所以這是非常重要的需考慮方面。
因此，在劑型給藥后它的溶解速率將會(huì)影響整個(gè)藥物進(jìn)入血流中的速率和程度(生物利用度)。對(duì)適當(dāng)?shù)闹委熥饔脕?lái)說(shuō)，控制整個(gè)藥劑進(jìn)入血流中的速率和程度是重要的。
總之，文獻(xiàn)公開(kāi)了兩種活性成分在單一劑型中的適當(dāng)比例，目的是設(shè)計(jì)怎樣使兩種單個(gè)組份能理想地共同給藥(基于按照與當(dāng)前可得到的單一完整制劑相關(guān)的通常實(shí)踐應(yīng)當(dāng)怎樣把它們給藥)，它沒(méi)有教導(dǎo)就格列本脲的生物利用度方面怎樣確保這種聯(lián)合制劑將會(huì)實(shí)現(xiàn)。這種生物利用度應(yīng)當(dāng)盡可能地與共同服用相當(dāng)劑量的兩種單一完整劑型時(shí)的相似。
此外，當(dāng)用標(biāo)準(zhǔn)制劑步驟制備的聯(lián)合片中用聯(lián)合片劑中的常規(guī)一般格列本脲進(jìn)行使用時(shí)，相對(duì)于共同處方的情況下降的生物利用度是顯而易見(jiàn)的。
現(xiàn)通過(guò)體外和體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)降低的生物利用度是與格列本脲的顆粒大小和顆粒大小的分布有關(guān)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)太小的顆粒會(huì)導(dǎo)致格列本脲的高血液濃度，造成低血糖的危險(xiǎn)并且太大的顆粒不能足夠快速溶解從而給出與共同處方情況的相當(dāng)生物利用度。所以，在聯(lián)合形式中具有一個(gè)狹窄限定的顆粒大小分布是必需的。
選擇特殊大小部分的格列本脲能夠生產(chǎn)出含有二甲雙胍和格列本脲的固體口服劑型，特別是片劑，當(dāng)通過(guò)體內(nèi)分析曲線下區(qū)域判斷時(shí)，該劑型具有與分開(kāi)服用二甲雙胍和格列本脲所得到的生物利用度相當(dāng)?shù)母窳斜倦迳锢枚取?br> 本發(fā)明具體提供了含有二甲雙胍和格列本脲聯(lián)合的片劑，該片劑具有與一起服用片劑相當(dāng)?shù)母窳斜倦迳锢枚取?br> 在第一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的固體劑型如片劑含有聯(lián)合的格列本脲和二甲雙胍，其中格列本脲的大小是這樣的，即至多10％的顆粒大小小于2μm并且至多10％的顆粒大于60μm。優(yōu)選格列本脲的大小是這樣的，即至多10％的顆粒大小小于3μm并且至多10％的顆粒大于40μm。這種特殊顆粒大小范圍的格列本脲可以通過(guò)篩選或空氣噴射磨得到。
在第二個(gè)實(shí)施例中，固體口服劑型含有聯(lián)合的二甲雙胍和格列本脲，其中格列本脲的大小是這樣的，即至多25％的顆粒小于11μm并且至多25％的顆粒大于46μm。
優(yōu)選的是，50％的顆粒小于23μm。
二甲雙胍可以用其一種鹽，如鹽酸鹽、延胡索酸鹽、氫溴酸鹽、對(duì)氯苯氧基乙酸鹽或雙羥萘酸鹽。二甲雙胍鹽與格列本脲的重量比應(yīng)當(dāng)優(yōu)選在50/1到250/1。
下列表中給出了優(yōu)選的口服劑型組分，提供的是組份的范圍
*使用商業(yè)上可得到的包衣膜組合物，如Opadry(Colorcon，UK)。
下列是特別優(yōu)選的組合物
*使用商業(yè)上可得到的包衣膜組合物，如Opadry(Colorcon，UK)。
本發(fā)明的片劑可以通過(guò)下列步驟獲得，其包括a)把二甲雙胍和格列本脲混合物用濕制粒法制成顆粒；b)用片劑助劑和稀釋劑混合進(jìn)顆粒中，并且c)把這樣得到的混合物壓制成片。
有益的是用來(lái)形成顆粒的混合物含有顆粒粘合劑。這種顆粒粘合劑特別是聚乙烯吡咯烷酮如具有分子量為45,000的聚乙烯吡咯烷酮。可以使用最終片劑重量的2到4％的聚乙烯吡咯烷酮。
制粒步驟后，把顆粒篩分并干燥。
然后把顆粒與稀釋劑和片劑助劑混合。稀釋劑可以是制片中常用的任何物質(zhì)如微晶纖維素。片劑助劑可以是制片常用的任何物質(zhì)如硬脂酸鎂。
然后把這樣得到的片用親水的纖維素聚合物和滑石粉包衣。親水的纖維素聚合物可以是2-羥丙基甲基纖維素。
下列實(shí)施例和試驗(yàn)用來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1現(xiàn)已按照下列方法制備了二甲雙胍/格列本脲片用攪拌器把66.6g的聚乙烯吡咯烷酮與246g純化水混合。在制粒機(jī)中混合1500g鹽酸二甲雙胍、7.5g格列本脲(10-90％的大小范圍在2到60μm)、42g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和284.4g微晶纖維素。向制粒機(jī)中加入聚乙烯吡咯烷酮溶液并制成濕團(tuán)塊。擠壓該顆粒通過(guò)1mm目。把該顆粒注入預(yù)熱的流化床干燥器上并干燥顆粒。用轉(zhuǎn)式混合機(jī)把97.5g微晶纖維素混合到顆粒中。把12g硬脂酸鎂加入到轉(zhuǎn)式混合機(jī)中混合。用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)壓制顆?；旌衔锍善?。在包衣機(jī)中用2％羥丙基甲基纖維素包衣劑給片包衣。
實(shí)施例2現(xiàn)已按照下列方法制備二甲雙胍/格列本脲片把5.83g格列本脲(10-90％的大小范圍在2到60μm)與32.67g的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉預(yù)混合。伴隨攪拌把46.67g聚乙烯吡咯烷酮與93.33g純化水混合。在制粒機(jī)中混合格列本脲-交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合物和1166.6g鹽酸二甲雙胍。向制粒機(jī)中加入聚乙烯吡咯烷酮溶液并制成濕顆粒。把顆粒倒入預(yù)熱的流化床干燥器中干燥顆粒。通過(guò)讓顆粒通過(guò)1mm目來(lái)降低顆粒的大小。在制粒機(jī)中把131.83g微晶纖維素混入顆粒中。向制粒機(jī)中加入16.3g硬脂酸鎂并混合。用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)把顆?；旌衔飰褐瞥善?。在包衣機(jī)中用2％羥丙基甲基纖維素包衣劑包衣片。
試驗(yàn)1用實(shí)施例2中制備的兩批格列本脲片進(jìn)行體內(nèi)生物利用度試驗(yàn)。這兩批具有下列10到90％顆粒大小的范圍A批3.47-38.08μmB批15.63-91.6μm。


圖1中詳細(xì)說(shuō)明了A和B兩批顆粒大小的分布。
把這兩批片給健康患者服用并與共同服用格列本脲(市售商標(biāo)Daonil)和鹽酸二甲雙胍(每組16名患者)比較。
圖2和3分別顯示了格列本脲在含有二甲雙胍分別和A批和B批的格列本脲聯(lián)合及共服用的片劑中的對(duì)照濃度。
下面是曲線(AUC)下區(qū)域AUC(ng/ml/h)與A批聯(lián)合 790.5與B批聯(lián)合 353.0共同服用869.3這顯示了使用與A批組合時(shí)，AUC實(shí)際上與共同服用時(shí)的相同，其中使用與B批組合時(shí)，AUC較明顯地不同。
試驗(yàn)2一系列的鹽酸二甲雙胍和格列本脲結(jié)合的片劑(用制劑Combo 1、2、3和4區(qū)分)除了所用的格列本脲的顆粒大小特征外制劑都是一樣的。將它們給藥后，仔細(xì)檢測(cè)患者血液中格列本脲的濃度，與商業(yè)上可得到的一起給藥的鹽酸二甲雙胍(GlucophageTM，Bristol-MyersSquibb)和格列本脲(MicronaseTM，Upjohn)參照制劑相比，可以確定確保聯(lián)合制劑中格列本脲組份的適當(dāng)生物利用度的格列本脲顆粒特征。這指的是在使用現(xiàn)有的單一藥物之一治療的醫(yī)生知識(shí)基礎(chǔ)上，當(dāng)患者首次用這種聯(lián)合制劑治療時(shí)疾病的控制是可以預(yù)料的。
或者，如果患者已經(jīng)通過(guò) MicronaseTM的商品治療加上用GlucophageTM的現(xiàn)存治療(或者相反)穩(wěn)定了它們的疾病的話，然后進(jìn)行更方便的單一片劑的聯(lián)合治療(且確保優(yōu)降糖組份的適當(dāng)生物利用度)將會(huì)導(dǎo)致維持的疾病控制的理想水平。
來(lái)自用不同顆粒大小特征配置的鹽酸二甲雙胍/格列本脲片試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)可以開(kāi)發(fā)出藥物顆粒大小和體內(nèi)性能之間的關(guān)系。所用的一系列聯(lián)合片劑中使用許多優(yōu)降糖的特性顯示在下表中
當(dāng)用這些多種格列本脲的每種制備四種組合-相同的單批鹽酸二甲雙胍/優(yōu)降糖500/2.5mg的片并給人服用時(shí)，對(duì)格列本脲血漿濃度-時(shí)間曲線的分析發(fā)現(xiàn)了下列藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)
能夠得出顆粒大小和所達(dá)到的格列本脲最大幾何平均血漿濃度，Cmax之間的合理的相互關(guān)系以及顆粒大小與格列本脲血漿濃度-時(shí)間曲線AUC下幾何平均值區(qū)域之間合理的相互關(guān)系。
從這些相互關(guān)系中，對(duì)用于體內(nèi)試驗(yàn)研究中的參照格列本脲制劑MicronaseTM的批量來(lái)說(shuō)可給出預(yù)期的Cmax和AUC值±25％的平均值的優(yōu)降糖的顆粒大小可被界定25％顆粒大小的限50％顆粒大小的限75％顆粒大小的限Cmax＜0-18微米 ＜0-37微米 ＜0-63微米
AUC ＜0-11微米＜0-25微米＜0-46微米適應(yīng)Cmax和AUC的要求，設(shè)計(jì)的界限變?yōu)?5％顆粒大小的限50％顆粒大小的限75％顆粒大小的限≤11微米 ≤23微米≤46微米具有這些顆粒大小特征的格列本脲粉末的表面區(qū)數(shù)值在1.7到2.2m2g-1的范圍，這正如用氮吸收法所測(cè)定的。所以，如試驗(yàn)中所述配制時(shí)這些特征的物質(zhì)不同于US3,979,520中所公開(kāi)的物質(zhì)，在US3,979,520中要求格列本脲的粉末表面區(qū)域數(shù)值大于3m2g-1(優(yōu)選5到10m2g-1)以得到適當(dāng)?shù)母窳斜倦迳锢枚取Ｔ谠囼?yàn)中格列本脲顆粒大小特征已經(jīng)詳細(xì)描述，當(dāng)按照這里所述的配制能夠產(chǎn)生使人適當(dāng)?shù)母窳斜倦迳锢枚?，這正如在下列試驗(yàn)中所述的。
試驗(yàn)3按照下列方法制備一批鹽酸二甲雙胍-格列本脲片500/5g。把上述所定義的大小的格列本脲(1.0kg)與2.8kg的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉滾動(dòng)混合，然后在高速剪切混合機(jī)中把該混合物與已經(jīng)向其中加入0.5％(重量)硬脂酸鎂的鹽酸二甲雙胍(100g)混合。
在高速剪切混合機(jī)中把該干燥混合物用12.1kg聚乙烯吡咯烷酮的水溶液(含有4kg聚乙烯吡咯烷酮)制成濕顆粒。在60℃的流化床干燥器中干燥該濕顆粒到規(guī)定的濕度含量。在振搖器(1.0mm篩孔)中把干燥(干燥損失2-3％w/w)顆粒大小減小，然后與10.8kg微晶纖維素滾動(dòng)混合，接著與0.9kg片劑潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混合。用16mm×8mm膠囊形狀的工具把潤(rùn)滑過(guò)的顆粒壓制并用專賣的膜包衣物質(zhì)Opadry 32920給片芯包膜得到最終的黃色、膠囊狀的片。在人的藥物動(dòng)力學(xué)研究中，給自愿者或者服用這些片中的一種或者用一種療法，即共同服用500mg GlucophageTM片加5mg MicronaseTM片。給藥后分析格列本脲的血漿濃度并發(fā)現(xiàn)該組份的下列藥物動(dòng)力學(xué)
從聯(lián)合片中得到的格列本脲的生物利用度相當(dāng)于從參照的格列本脲制劑MicronaseTM中獲得的。這將使得患者更方便地服用聯(lián)合片劑來(lái)替代現(xiàn)在療法中共用的兩種片，并且不用擔(dān)心將會(huì)造成較低的格列本脲血液濃度的結(jié)果，這種結(jié)果可能在現(xiàn)有制劑中出現(xiàn)并導(dǎo)致疾病控制的失敗。
實(shí)施例3把按照試驗(yàn)3所制備的顆粒填入大小為00號(hào)膠囊中來(lái)替代壓制成片，從而提供鹽酸二甲雙胍/格列本脲500mg/5mg的產(chǎn)品或者提供500mg/2.5mg的產(chǎn)品。把顆粒填入大小為1號(hào)膠囊以提供250mg/2.5mg的產(chǎn)品。
這些膠囊具有可接受的生理特性并提供了片劑外的另一種選擇。在WO97/17975中所述的制劑中由于按照他們的描述，制劑使用了大量的賦型劑而不能填入對(duì)大多數(shù)患者可接受的大小的膠囊。
權(quán)利要求
1.包含含有有效劑量二甲雙胍和有效劑量格列本脲的單一固體口服劑型的藥物組合物，其中將所述的組合物口服給予人類后，格列本脲的生物利用度與通過(guò)口服給予人類單獨(dú)的固體口服劑型所獲得的格列本脲的生物利用度具有可比性，所述的單獨(dú)的固體口服劑型中一個(gè)含有格列本脲且另一個(gè)含有二甲雙胍，其分別具有與所述單一口服劑型中相同的有效量。
2.包含含有有效劑量二甲雙胍和有效劑量格列本脲的單一固體口服劑型的藥物組合物，其中將所述的組合物口服給予人類后，格列本脲的CMAX和AUC與通過(guò)口服給予人類單獨(dú)的固體口服劑型所獲得的格列本脲的CMAX和AUC具有可比性，所述的單獨(dú)的固體口服劑型中一個(gè)含有格列本脲且另一個(gè)含有二甲雙胍，其分別具有與所述單一口服劑型中相同的有效量。
3.包含含有有效劑量二甲雙胍和有效劑量格列本脲的單一固體口服劑型的藥物組合物，其中將所述的組合物口服給予人類后，格列本脲的CMAX和AUC分別為通過(guò)口服給予人類單獨(dú)的固體口服劑型所獲得的格列本脲的CMAX和AUC的+25％，所述的單獨(dú)的固體口服劑型中一個(gè)含有格列本脲且另一個(gè)含有二甲雙胍，其分別具有與所述單一口服劑型中相同的有效量。
4.包含含有有效劑量二甲雙胍和有效劑量格列本脲的單一固體口服劑型的藥物組合物，其中將所述的組合物口服給予人類后，對(duì)于5mg單位劑量的格列本脲而言，平均CMAX和平均AUC值分別為113ng/ml的+25％以及842ng/ml/hr的+25％，或?qū)τ谳^高或較低單位劑量的格列本脲而言，分別成比例地具有較高或較低的值。
5.包含含有有效劑量二甲雙胍和有效劑量格列本脲的單一固體口服劑型的藥物組合物，其中將所述的組合物口服給予人類后，對(duì)于5mg單位劑量的格列本脲而言，調(diào)節(jié)幾何平均CMAX和調(diào)節(jié)幾何平均AUC值分別為101ng/ml的+25％以及780ng/ml/hr的+25％，或?qū)τ谳^高或較低單位劑量的格列本脲而言，分別成比例地具有較高或較低的值。
6.包含含有有效劑量二甲雙胍和有效劑量格列本脲的單一固體口服劑型的藥物組合物，其中將所述的組合物口服給予人類后，格列本脲的CMAX和AUC與通過(guò)口服給予人類單獨(dú)的固體口服劑型所獲得的格列本脲的CMAX和AUC具有可比性，所述的單獨(dú)的固體口服劑型中一個(gè)含有格列本脲且另一個(gè)含有二甲雙胍，其分別具有與所述單一口服劑型中相同的有效量，在所述的單一劑型中的格列本脲的粒徑不為使之能夠單獨(dú)獲得所述可比的生物利用度。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的組合物，其中二甲雙胍與格列本脲的重量比為50/1-250/1。
8.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的組合物，其中二甲雙胍與格列本脲的重量比為100/1。
9.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的組合物，其中二甲雙胍與格列本脲的重量比為200。
10.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的組合物，其中二甲雙胍的單位劑量為500mg或?yàn)?50mg。
11.權(quán)利要求10所述的組合物，其中格列本脲的單位劑量為5、2.5或1.25mg。
12.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的以片劑或膠囊形式存在的組合物。
13.權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述的單一固體口服劑型中所述的格列本脲的CMAX和AUC值分別為所述的單獨(dú)的格列本脲的固體口服劑型中格列本脲的CMAX和AUC值的+20％。
14.權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述的單一固體口服劑型中所述的格列本脲的CMAX和AUC值分別為所述的單獨(dú)的格列本脲的固體口服劑型中格列本脲的CMAX和AUC值的+15％。
15.權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述的單一固體口服劑型中所述的格列本脲的CMAX和AUC值分別為所述的單獨(dú)的格列本脲的固體口服劑型中格列本脲的CMAX和AUC值的+10％。
16.權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述的單一固體口服劑型中所述的格列本脲的CMAX和AUC值分別為所述的單獨(dú)的格列本脲的固體口服劑型中格列本脲的CMAX和AUC值的+5％。
17.權(quán)利要求4或5所述的組合物，其中所述的CMAX和AUC值為所述數(shù)字范圍的+20％。
18.權(quán)利要求4或5所述的組合物，其中所述的CMAX和AUC值為所述數(shù)字范圍的+15％。
19.權(quán)利要求4或5所述的組合物，其中所述的CMAX和AUC值為所述數(shù)字范圍的+10％。
20.權(quán)利要求4或5所述的組合物，其中所述的CMAX和AUC值為所述數(shù)字范圍的+5％。
21.治療非胰島素依賴型糖尿病或高糖血癥的方法，其包含給予需要這種治療的患者權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)中所述的組合物。
22.當(dāng)口服給予含有有效劑量二甲雙胍和有效劑量格列本脲的單一固體口服劑型后在人體內(nèi)獲得格列本脲生物利用度的方法，所述的生物利用度與通過(guò)口服給予人類單獨(dú)的固體口服劑型所獲得的格列本脲的生物利用度具有可比性，所述的單獨(dú)的固體口服劑型中一個(gè)含有格列本脲且另一個(gè)含有二甲雙胍，其分別具有與所述單一口服劑型中相同的有效量，該方法包括將格列本脲和二甲雙胍配制成所述的單一固體口服劑型以保證所述的可比的生物利用度。
23.當(dāng)口服給予含有有效劑量二甲雙胍和有效劑量格列本脲的單一固體口服劑型后在人體內(nèi)獲得格列本脲的生物利用度的方法，所述的生物利用度與通過(guò)口服給予人類單獨(dú)的固體口服劑型所獲得的格列本脲的生物利用度具有可比性，所述的單獨(dú)的固體口服劑型中一個(gè)含有格列本脲且另一個(gè)含有二甲雙胍，其分別具有與所述單一口服劑型中相同的有效量，該方法包括將格列本脲和二甲雙胍配制成所述的單一固體口服劑型以保證所述的可比的生物利用度，所述的配制不唯一由格列本脲粒徑的選擇而獲得。
24.當(dāng)口服給予含有有效劑量二甲雙胍和有效劑量格列本脲的單一固體口服劑型后增加人體內(nèi)格列本脲的生物利用度的方法，以使所述增加的生物利用度與通過(guò)口服給予人類單獨(dú)的固體口服劑型所獲得的格列本脲的生物利用度具有可比性，所述的單獨(dú)的固體口服劑型中一個(gè)含有格列本脲且另一個(gè)含有二甲雙胍，其分別具有與所述單一口服劑型中相同的有效量，該方法包括將格列本脲和二甲雙胍配制成所述的單一固體口服劑型以保證所述的可比的生物利用度。
25.當(dāng)口服給予含有有效劑量二甲雙胍和有效劑量格列本脲的單一固體口服劑型后增加人體內(nèi)格列本脲的生物利用度的方法，以使所述的增加的生物利用度與通過(guò)口服給予人類單獨(dú)的固體口服劑型所獲得的格列本脲的生物利用度具有可比性，所述的單獨(dú)的固體口服劑型中一個(gè)含有格列本脲且另一個(gè)含有二甲雙胍，其分別具有與所述單一口服劑型中相同的有效量，該方法包括將格列本脲和二甲雙胍配制成所述的單一固體口服劑型以保證所述的可比的生物利用度，所述的配制不唯一由格列本脲粒徑的選擇而獲得。
26.權(quán)利要求23或25所述的方法，其中所述的配制不唯一由格列本脲粒徑的選擇而獲得。
27.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的組合物，其中的二甲雙胍以二甲雙胍鹽的形式存在。
28.權(quán)利要求22-25任一項(xiàng)所述的方法，其中的二甲雙胍以二甲雙胍鹽的形式存在。
29.權(quán)利要求21所述的方法，其中的二甲雙胍以二甲雙胍鹽的形式存在。
30.權(quán)利要求26所述的方法，其中的二甲雙胍以二甲雙胍鹽的形式存在。
31.權(quán)利要求4所述的固體口服劑型，其中50％的顆粒小于15μm。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有二甲雙胍和格列本脲聯(lián)合的固體口服劑型，其中格列本脲的顆粒大小是這樣的，即能夠使格列本脲的生物利用度相當(dāng)于分開(kāi)服用二甲雙胍和格列本脲所獲得的格列本脲生物利用度。
文檔編號(hào)A61K9/24GK1486698SQ0310923
公開(kāi)日2004年4月7日 申請(qǐng)日期1999年7月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月15日
發(fā)明者Y·伯赫姆, Y 伯赫姆, G·尼克爾森, 碩, G·卡維, 尼克爾森, S·J·尼克爾森 申請(qǐng)人:利法公司