專利名稱：延緩衰老以及治療和預(yù)防衰老相關(guān)疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種減緩、預(yù)防或延遲衰老，或者治療或預(yù)防衰老相關(guān)疾病的方法。更特別地是，本發(fā)明涉及通過應(yīng)用治療有效量的至少一種生理性藥劑而減緩、預(yù)防或延遲衰老，或者治療或預(yù)防衰老相關(guān)疾病的方法，此藥劑可降低或調(diào)節(jié)促性腺激素(促黃體生成激素(“LH”)或促卵泡激素(“FSH”))的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性，或者降低或調(diào)節(jié)活化素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性，或者提高或調(diào)節(jié)抑制素或卵泡抑素(follistatin)的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。
發(fā)明概述本發(fā)明包括在個(gè)體中減緩、預(yù)防或延遲衰老，或者治療或預(yù)防衰老相關(guān)疾病，或者抑制或阻止細(xì)胞周期上調(diào)，或者降低有絲分裂指數(shù)，或者抑制端?？s短的方法，它是通過應(yīng)用降低或調(diào)節(jié)LH或FSH的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑(“LH/FSH抑制劑”)而實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明還包括在個(gè)體中減緩、預(yù)防或延遲衰老，或者治療或預(yù)防衰老相關(guān)疾病，或者抑制或阻止細(xì)胞周期上調(diào)，或者降低有絲分裂指數(shù)，或者抑制端?？s短的方法，它是通過應(yīng)用降低或調(diào)節(jié)活化素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑(“活化素抑制劑”)而實(shí)現(xiàn)的。另外，本發(fā)明還包括在個(gè)體中減緩、預(yù)防或延遲衰老，或者治療或預(yù)防衰老相關(guān)疾病，或者抑制或阻止細(xì)胞周期上調(diào)，或者降低有絲分裂指數(shù)，或者抑制端粒縮短的方法，它是通過應(yīng)用提高或調(diào)節(jié)卵泡抑素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑(“卵泡抑素增進(jìn)劑”)而實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明還包括在個(gè)體中減緩、預(yù)防或延遲衰老，或者治療或預(yù)防衰老相關(guān)疾病，或者抑制或阻止細(xì)胞周期上調(diào)，或者降低有絲分裂指數(shù)，或者抑制端?？s短的方法，它是通過應(yīng)用提高或調(diào)節(jié)抑制素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑(“抑制素增進(jìn)劑”)而實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明還包括減緩、預(yù)防或延遲衰老，或者治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松癥、或急性腦損傷相關(guān)腦損害的方法，它是通過應(yīng)用阻止或抑制細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的藥劑(“細(xì)胞周期抑制劑”)而實(shí)現(xiàn)的。這種藥劑包括但不限于，例如，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白受體關(guān)聯(lián)蛋白(“RAP”)；針對(duì)涉及促進(jìn)細(xì)胞分裂的蛋白的疫苗或抗體(例如針對(duì)細(xì)胞周期蛋白如CDK)；紫杉酚；維生素A；羥基脲；秋水仙堿；降膽固醇藥物，諸如洛伐他汀或普伐他??；以及這些藥劑的類似物、代謝物、前體和鹽。本發(fā)明還包括測(cè)定個(gè)體有絲分裂指數(shù)的方法，包括提供一種試驗(yàn)樣品，該試驗(yàn)樣品包含的第一種多數(shù)細(xì)胞來自標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)培養(yǎng)基中的標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)胞系；采集個(gè)體的組織樣品；將組織樣品加入試驗(yàn)樣品，形成復(fù)合樣品；測(cè)定此復(fù)合樣品的細(xì)胞增殖；提供一種對(duì)照樣品，該對(duì)照樣品包含的第二種多數(shù)細(xì)胞來自標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)培養(yǎng)基中的標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)胞系；測(cè)定對(duì)照樣品的細(xì)胞增殖；以及比較對(duì)照樣品的細(xì)胞增殖和復(fù)合樣品的細(xì)胞增殖。本發(fā)明也包括測(cè)定個(gè)體中有絲分裂指數(shù)的系統(tǒng)，它包括一種試驗(yàn)樣品，它包含的第一種多數(shù)細(xì)胞來自標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)培養(yǎng)基中的標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)胞系；從個(gè)體中采集組織樣品的工具；將組織樣品加到試驗(yàn)樣品而形成復(fù)合樣品的工具；測(cè)定復(fù)合樣品細(xì)胞增殖的工具；一種對(duì)照樣品，它包含的第二種多數(shù)細(xì)胞來自標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)培養(yǎng)基中的標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)胞系；測(cè)定對(duì)照樣品細(xì)胞增殖的工具；以及比較對(duì)照樣品的細(xì)胞增殖和復(fù)合樣品的細(xì)胞增殖的工具。
附圖的簡(jiǎn)要說明附

圖1顯示正常健康人從受孕到死亡的過程期間促性腺激素分泌的模式。附圖2表明不同量的LH對(duì)BrdU標(biāo)記的成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖的作用。附圖3表明暴露于亮丙瑞林的成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖，并將它與未暴露于亮丙瑞林的對(duì)照樣品進(jìn)行比較。附圖4表明以10mcg/kg/小時(shí)等速輸注10小時(shí)和24小時(shí)的卵泡抑素的血液水平。
詳細(xì)描述在此說明書中，“衰老”是指有機(jī)體或其任何組織的功能的任何改變，這種改變是在最大生殖功能期以后伴隨生殖功能下降而發(fā)生的，而人的最大生殖功能期一般相當(dāng)于約18至35歲?！八ダ舷嚓P(guān)疾病”是指衰老引起的、與衰老聯(lián)系的、或以其它方式與衰老相關(guān)的任何疾病、病癥、退化、組織損耗、或其它不健康或異常的狀況。衰老相關(guān)疾病的實(shí)例包括但不限于動(dòng)脈粥樣硬化、腦癌(包括但不限于神經(jīng)瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性惡性膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、室管膜瘤、肉瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、脊髓腫瘤和神經(jīng)鞘瘤)、結(jié)腸息肉和結(jié)腸直腸癌、骨髓增殖性疾病(包括但不限于何杰金氏病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、短暫骨髓增生紊亂(TMD)(也稱為短暫骨髓增生綜合征)，先天性短暫白血病、先天性白血病樣反應(yīng)、短暫白血病樣增生、短暫異常骨髓細(xì)胞生成、急性髓性白血病(AML)、急性巨核細(xì)胞白血病(AMKL)(也稱為紅細(xì)胞-巨核細(xì)胞白血病)；總B系急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥、骨髓增生異常綜合征、骨髓纖維化、嗜酸細(xì)胞增多綜合征(HES)、慢性淋巴細(xì)胞白血病、幼淋巴細(xì)胞白血病、毛細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、其它白血病、以及其它骨髓性癌)、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、腫瘤、白內(nèi)障、黃斑變性、聽力喪失、中風(fēng)、牙周病、骨質(zhì)減少、周圍神經(jīng)病、COPD、高血壓、II型糖尿病、肌肉減少癥、高血壓、原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓、充血性心力衰竭、左室肥大、心臟瓣膜疾病、食管炎、食管狹窄、胃輕癱、慢性胰腺炎、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、肝硬化、肝炎、膽石癥、膽囊炎、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、纖維肌痛、肥胖、腎衰竭、蛋白尿、痛風(fēng)、高尿酸血癥、膜性腎病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、風(fēng)濕性多肌痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥、脊柱狹窄、脊髓損傷、偏頭痛、男性型禿發(fā)、結(jié)節(jié)病、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、淀粉樣變性、皮肌炎、移植物抗宿主疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮脂溢性皮炎、牛皮癬樣濕疹性皮炎、丘疹鱗屑性濕疹性皮炎、銀屑病、皮脂溢性角化病、再生期脫發(fā)、吞咽困難、Barrett食管、失弛緩癥、恰加斯氏病、面神經(jīng)病、三叉神經(jīng)痛、腕管綜合征、線粒體肌病和腦病、重癥肌無(wú)力、創(chuàng)傷性腦損傷、星形細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、神經(jīng)鞘瘤、垂體腺瘤、松果體細(xì)胞瘤和成松果體細(xì)胞瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、脊髓腫瘤、副腫瘤綜合征、缺氧性腦病、多發(fā)性硬化癥、橫貫性脊髓炎、帕金森氏病、肺鱗狀細(xì)胞癌、肺腺癌、肺大細(xì)胞癌、肺小細(xì)胞癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌、膽囊癌、結(jié)腸直腸癌、何杰金氏病、非何杰金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、緣區(qū)淋巴瘤、彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤和Burkitt樣淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤、大細(xì)胞(T細(xì)胞和null)退行性淋巴瘤、原發(fā)性退行性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、尤因肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、腎細(xì)胞癌、膀胱癌、睪丸癌、精原細(xì)胞瘤、非精原細(xì)胞瘤、頭和頸的鱗狀細(xì)胞癌、唾液腺腫瘤、塵肺、石棉肺、硅肺、煤炭工人塵肺、鈹中毒、惡性彌漫性浸潤(rùn)性肺病、肺癌性淋巴管炎引起的疾病、肺泡細(xì)胞癌引起的疾病、病因不明的慢性彌漫性浸潤(rùn)性肺病、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、脫屑性間質(zhì)性肺炎/呼吸性細(xì)支氣管炎、間質(zhì)性肺病、急性間質(zhì)性肺炎、淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎/纖維化、閉塞性細(xì)支氣管炎、斯耶格倫氏綜合征、混合性結(jié)締組織病、肺嗜酸性肉芽腫、變應(yīng)性肉芽腫病和血管炎、嗜酸細(xì)胞增多綜合征、骨關(guān)節(jié)炎、脊關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎(先前稱為瑞特綜合征)、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、腸病關(guān)節(jié)炎、幼年脊椎關(guān)節(jié)病、痤瘡關(guān)聯(lián)關(guān)節(jié)炎、SAPHO(滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、骨炎)綜合征、惠普爾病、骨佩吉特病、骨軟化、肌肉量下降、皮膚彈性下降、皮膚變薄、頭發(fā)生長(zhǎng)減少、皮下膠原喪失、免疫功能下降、肺功能下降、動(dòng)脈彈性喪失、尿失禁、腎功能喪失、急性腦損傷相關(guān)的腦損害，以及射精距離縮短?！凹?xì)胞周期上調(diào)”是指進(jìn)入細(xì)胞周期的細(xì)胞的頻率和比率的增加?！凹?xì)胞周期”是指細(xì)胞經(jīng)歷染色體復(fù)制和分裂而產(chǎn)生新的子細(xì)胞的過程?！坝薪z分裂刺激增強(qiáng)”是指有絲分裂促進(jìn)因子的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的提高，或者有絲分裂抑制因子的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的下降?！坝薪z分裂促進(jìn)因子”是指為細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期而充當(dāng)推動(dòng)刺激的化合物，包括但不限于LH、FSH和活化素。“有絲分裂抑制因子”是指抑制細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的化合物，可以是直接地抑制，也可以是通過抑制有絲分裂刺激物的活性，它們包括但不限于抑制素和卵泡抑素。在整個(gè)申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞周期的上調(diào)”和“有絲分裂刺激增強(qiáng)”可互相替換使用。
衰老和衰老相關(guān)疾病的機(jī)理目前衰老通行的理論是，隨著機(jī)體及其組織變老，進(jìn)入細(xì)胞周期的細(xì)胞比率不斷下降，并且當(dāng)細(xì)胞不再能進(jìn)入細(xì)胞周期時(shí)，它則出現(xiàn)機(jī)能障礙或死亡(Mathon NF.Lloyd AC，Cell senescence andcancer，Nature Rev Cancer Dec；1(3):203-13(2001))。與傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，衰老是由細(xì)胞周期的上調(diào)和/或有絲分裂刺激增強(qiáng)引起的，其與生殖功能的下降相關(guān)。例如，研究顯示衰老大鼠的腸中細(xì)胞分裂的比率升高(E.g.，Holt PR，Yeh KY.Kotler DP，Alteredcontrols of proliferation in proximal small intestine of the senescentrat，Proc Natl Sci USA Apr；85(8):2771-5(1988))。類似的發(fā)現(xiàn)也在人類中得到證明(Ciccocioppo R，Di Sabatino A，Luinetti O，Rossi M，Cifone MG，Corazza GR.Descner EE，Small bowel enterocyteapoptosis and proliferation are increased in the elderly，Gerontology2002 Jul-Aug；48(4):204-8)。因此，本發(fā)明的目的是通過應(yīng)用抑制細(xì)胞周期上調(diào)的一種或多種藥劑，而減緩衰老，或阻止或延遲衰老的起始。另外，與傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，衰老相關(guān)疾病是由細(xì)胞周期的上調(diào)引起的。細(xì)胞周期的上調(diào)對(duì)不同類型的細(xì)胞可能具有不同的作用，而引起不同的疾病。例如，在某些衰老相關(guān)疾病中，諸如許多癌癥中，細(xì)胞發(fā)生突變，使它們無(wú)限地分裂和增殖。發(fā)生這些突變的一種機(jī)理是DNA轉(zhuǎn)錄中錯(cuò)誤引起的。因?yàn)殡S著每個(gè)細(xì)胞周期都發(fā)生DNA轉(zhuǎn)錄，所以細(xì)胞周期越頻繁，DNA轉(zhuǎn)錄中錯(cuò)誤的概率越大，此錯(cuò)誤可引起突變，而將健康細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。因此，細(xì)胞周期的上調(diào)不僅提高突變發(fā)生的可能性，而且一旦發(fā)生突變，細(xì)胞周期的上調(diào)可促進(jìn)癌細(xì)胞以增加的速率增殖。一些其它衰老相關(guān)疾病，諸如與許多神經(jīng)元細(xì)胞相關(guān)的那些疾病，是由終末分化細(xì)胞(即不能完成細(xì)胞周期的細(xì)胞)的細(xì)胞周期上調(diào)引起的。細(xì)胞周期的上調(diào)使終末分化細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，但當(dāng)這些細(xì)胞不能完成細(xì)胞周期時(shí)，它們則死亡或出現(xiàn)機(jī)能障礙，而導(dǎo)致疾病狀態(tài)的出現(xiàn)。在又一些其它衰老相關(guān)疾病中，諸如動(dòng)脈粥樣硬化或骨質(zhì)疏松癥中，細(xì)胞周期的上調(diào)則引起健康細(xì)胞以大于正常的速率增殖，導(dǎo)致病理性結(jié)果的發(fā)生。因此，本發(fā)明的目的是通過應(yīng)用抑制細(xì)胞周期上調(diào)的藥劑，而治療或預(yù)防衰老相關(guān)疾病。按照本發(fā)明，LH或FSH的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的提高，或者活化素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的提高，或者抑制素或卵泡抑素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的降低，引起與衰老和/或衰老相關(guān)疾病有關(guān)的細(xì)胞周期上調(diào)。附圖1的示意圖顯示的是正常健康人從受孕直至死亡的促性腺激素的血液水平。妊娠是細(xì)胞增殖最大的時(shí)期，在此期間胎兒暴露于高血液水平的人絨毛膜促性腺激素(hCG)(一種僅在妊娠期間以顯著量存在的促性腺激素，而且其與LH具有83％序列同源性，并與LH具有相同的受體)(Fisher DA，Endocrinology of fetal development，在Williams Textbook of Endocrinology，編者Wilson JD，F(xiàn)oster DW，Kronenberg HM，Larsen PR，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，PA(1998))。在妊娠期間，機(jī)體還分泌高血液水平的活化素，在幾種組織中它也顯示出可增加細(xì)胞的增殖(Qu J，Thomas K，Inhibin andactivin production in human placenta，Endocrine Reviews 16:485-507(1995))?；罨匾泊碳ご贵w腺分泌FSH，以及程度較低地刺激垂體腺分泌LH(Robertson DM，McLachlan RI，Burger HG，Inhibin-relatedproteins in the male，在The Testis，編者Burger H，de Kretser D，Raven，New York，NY(1989))。如附圖1中所示，LH和FSH的血液水平在嬰兒期存在另一峰值，即約在生命的第1年，這是快速細(xì)胞增殖的另一時(shí)期，正常情況下在此期間人的體重增長(zhǎng)1倍。1歲后，LH血液水平保持實(shí)質(zhì)上檢測(cè)不出，而FSH的血液水平保持相當(dāng)?shù)?，因?yàn)檫@個(gè)時(shí)期有絲分裂相當(dāng)?shù)?。然而，約5年的青春期(年齡約為13-18歲)是快速細(xì)胞增殖的另一時(shí)期，在此期間LH和FSH的血液水平逐漸升高，體重再次幾乎增長(zhǎng)1倍(Winter JSD，F(xiàn)aiman C，Reyes FI，Gonadotropins andsteroid hormones in the blood and urine of prepubertal girls and otherprimates，Clin Endocrinol Metab 7:513-530(1978))。在成年生殖高峰期(約為18-35歲)期間或左右，F(xiàn)SH和LH的血液水平和活性與青春期前的兒童期相比升高，但類固醇性激素雌激素和睪酮可能抵銷了它們對(duì)細(xì)胞周期的促有絲分裂作用(Reichlin S，Neuroendocrinology，在Williams Textbook ofEndocrinology，編者Wilson JD，F(xiàn)oster DW，Kronenberg HM，LarsenPR，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，PA，p.212-213(1998))。如附圖1所示，女性中LH和FSH的血液水平隨生殖周期而波動(dòng)(Reame N，Saunder SE，Kelch RP，Pulsatile gonadotropin secretion during themenstrual cycle:evidence for altered frequency ofgonadotropin-releasing hormone secretion，J Clin Endocrinol Metab59:328-337(1984))。在成年生殖期，活化素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性也被卵泡抑素和/或抑制素抵銷了(Halvorson，LM & Chin WW，Gonadotropic hormones:biosynthesis，secretion，receptors，and action，在Reproductive Endocrinology，4thed.，Yen，SSC，Jaffe RB & BarbieriRL，eds.:94-97，W.B.Saunders，Philadelphia，PA(1999))。生殖功能的下降伴隨衰老的開始和進(jìn)展(也就是女性的絕經(jīng)和男性更年期)(Lamberts SW，van den Beld AW，van der Lely AJ，The endocrinology of aging，Science，Oct 17；278(5337):419-24(1997))。如附圖1所示，在衰老期間，LH和FSH的血液水平增高，有時(shí)在此期間達(dá)到除妊娠期外的最高水平(Yen SCC，Thebiology of menopause，J Reprod Med 18:287-296(1977)；Harman DM，Tsitouras PD，Reproductive hormones in aging men I:Measurementof sex steroids，basal luteinizing hormone，and Leydig cell response tohuman chorionic gonadotropin，J Clin Endocrinol Metab 51:35-40(1980))。女性LH和FSH的增高比男性迅速和突然得多(Sherman BM，West JH，Korenman SG，The menopausal tradition:analysis of LH，F(xiàn)SH，estradiol and progesterone concentrations during menstrualcycles of older women，J Clin Endocrinol Metab 42:629-636(1976))。一項(xiàng)研究顯示老年女性的LH血清濃度增高3至4倍，F(xiàn)SH血清濃度增高4至18倍(Chakravarti S，Collins WP，F(xiàn)orecast JD，Newton JR，Oram DH，Studd JW，Hormonal profiles after the menopause，Br MedJ 1976，Oct 2；2(6039):784-7)。同樣，老年男性的LH和FSH血清濃度也分別增高了2倍以上和3倍(Neaves等人，1984)。另外，老年女性下丘腦中促性腺激素釋放激素的mRNA水平增高(Rance NE，Uswandi SV.Gonadotropin-releasing hormone gene expression isincreased in the medial basal hypothalamus of postmenopausalwomen.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.81(10):3540-6(1996))。這種LH和FSH產(chǎn)生的增高，至少部分是由于類固醇性激素和抑制素的產(chǎn)生下降所致(Yen SCC，The biology ofmenopause，J Reprod Med 18:287-296(1977))。在老年男性中，與睪酮濃度相比，血清LH濃度與脆弱更密切相關(guān)(van den Beld A，Huhtaniemi IT，Pettersson KS，Pols HA，Grobbee DE，de Jong FH，Lamberts SW，Leutinizing hormone and different genetic variants asindicators of frailty in healthy elderly men，J Clin Endocrinol Metab1999 Apr；84(4):1334-9)。
減緩、阻止或延遲衰老，或者治療或預(yù)防衰老相關(guān)疾病的方法和藥劑按照本發(fā)明的一個(gè)方面，衰老過程中LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的提高與細(xì)胞周期的上調(diào)相關(guān)。因此，本發(fā)明的實(shí)施方式包括，通過給予個(gè)體一種或多種LH/FSH抑制劑(即降低或調(diào)節(jié)LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑)，而減緩、阻止或延遲衰老，或者預(yù)防或治療衰老相關(guān)疾病。LH/FSH抑制劑的實(shí)例包括但不限于促性腺激素釋放激素(GnRH)或GnRH類似物。可給予GnRH和GnRH類似物以降低或調(diào)節(jié)LH或FSH的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。研究顯示GnRH或GnRH類似物水平的提高將導(dǎo)致顯著降低LH和FSH的水平(Thorner MO，et al.，The anterior pituitary，在Williams Textbook ofEndocrinology 9th版，編者Wilson JD，F(xiàn)oster DW，Kronenberg H，Larsen PR，269，W.B.Saunders Company，Philadelphia，PA(1998))。例如，亮丙瑞林是一種GnRH類似物，已經(jīng)表明在最初給藥后，它可使垂體分泌LH和FSH提高幾天(Mazzei T等人，Pharmacokinetics，endocrine and antitumor effects of leuprolide depot(TAP-144-SR)inAdvanced Prostatic Cancer:A Dose Response Evaluation，Drugs inExperimental and Clinical Research，15:373-387(1989))。此后，垂體GnRH受體下調(diào)，導(dǎo)致LH和FSH分泌的顯著下降(Mazzei T等人，Human pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles ofleuprorelin acetate depot in prostatic cancer patients，Journal ofInternal Medicine Research，18(suppl):42-56(1990))。用于本發(fā)明的GnRH類似物的實(shí)例包括但不限于亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、desorelin、組氨瑞林和格舍瑞林。按照本發(fā)明，可應(yīng)用的LH/FSH抑制劑的其它實(shí)例包括但不限于抑制素或卵泡抑素，或者刺激抑制素或卵泡抑素產(chǎn)生的化合物，它們將抑制FSH分泌，并較小程度地抑制LH分泌(Lee S，Rivier C.Effect of repeated activin-A treatment on the activity of thehypothalamic-pituitary-gonadal axis of the adult male rat，Biology ofReproduction，56(4):969-75(1997))。抑制素和卵泡抑素與活化素結(jié)合，并使其失活，而活化素可刺激垂體分泌FSH，并較小程度地刺激LH的分泌(Robertson DM等人，Inhibin-related proteins in the male，在The Testis，2nd版，編者Burger H和deKretser D，1989:231-254，Raven，New York(1989)；Xiao S等人，Interaction between activin andfollicle-stimulating hormone-suppressing protein/follistatin in theregulation of basal inhibin production by cultured rat granulosa cells，Endocrinology，131(5):2365-70(1992))。通過阻斷活化素的作用，抑制素和卵泡抑素可降低LH或FSH分泌。按照本發(fā)明，可應(yīng)用的LH/FSH抑制劑的其它實(shí)例還包括但不限于刺激抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體，所產(chǎn)生的抗體可抑制LH、FSH或GnRH的活性。LH/FSH抑制劑的其它實(shí)例包括但不限于刺激抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體，所產(chǎn)生的抗體可阻斷LH受體、FSH受體或GnRH受體。這些疫苗的實(shí)例包括但不限于Talwar疫苗和AphtonCorporation生產(chǎn)上市的商品名為GONADIMMUNE的疫苗。LH/FSH抑制劑的實(shí)例還包括但不限于GnRH拮抗劑；GnRH受體阻滯劑，諸如citrorelix或abberelix；調(diào)節(jié)LH或FSH受體表達(dá)的化合物；以及調(diào)節(jié)LH或FSH受體的受體后信號(hào)作用的化合物。LH/FSH抑制劑的其它實(shí)例包括但不限于任何上述LH/FSH抑制劑的生理上可接受的類似物、代謝物、前體和鹽。按照本發(fā)明的另一方面，在衰老過程中，活化素生物利用率提高，至少部分是由于抑制素和/或卵泡抑素的水平或產(chǎn)生下降所致(Burger HG，Dudley EC，Hopper JL，Groome N，Guthrie JR，GreenA，Dennerstein L，Prospectively measured levels of serumfollicle-stimulating hormone，estradiol，and the dimeric inhibinsduring the menopausal transition in a population-based cohort ofwomen，J Clin Endocrinol Metab Nov；84(11):4025-30(1999))?；罨赜搔聛唵挝坏亩垠w組成，其標(biāo)示為A、B、C、D和E，產(chǎn)生32種不同類型的活化素。與活化素A抑制細(xì)胞增殖的傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，高濃度的活化素A對(duì)活化素受體進(jìn)行下調(diào)，并提高細(xì)胞的增殖。按照本發(fā)明，衰老過程中活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的提高與細(xì)胞周期的上調(diào)相關(guān)。因此，本發(fā)明的另一實(shí)施方式包括通過給予個(gè)體一種或多種活化素抑制劑(即降低或調(diào)節(jié)活化素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑)而減緩、阻止或延遲衰老，或者預(yù)防或治療衰老相關(guān)疾病?；罨匾种苿┑膶?shí)例包括但不限于活化素拮抗劑，諸如抑制素或卵泡抑素；刺激抑制素或卵泡抑素產(chǎn)生的化合物；以及與活化素或與細(xì)胞上的活化素受體結(jié)合而阻滯活化素與其受體結(jié)合的化合物。本發(fā)明中包含的活化素抑制劑的其它實(shí)例包括但不限于活化素受體阻滯劑、調(diào)節(jié)活化素受體表達(dá)的化合物、以及調(diào)節(jié)活化素受體的受體后信號(hào)作用的藥劑。其它活化素抑制劑的實(shí)例包括但不限于刺激抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體，所產(chǎn)生的抗體可識(shí)別、結(jié)合、或阻斷或?qū)嵸|(zhì)上降低活化素的活性或者一種或多種活化素受體。其它活化素抑制劑的實(shí)例包括但不限于任何上述活化素抑制劑的生理上可接受的類似物、代謝物、前體和鹽。按照本發(fā)明，卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的降低與細(xì)胞周期的上調(diào)相關(guān)。因此，本發(fā)明另一種實(shí)施方式包括通過給予個(gè)體一種或多種卵泡抑素增進(jìn)劑(即提高或調(diào)節(jié)卵泡抑素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑)而減緩、阻止或延遲衰老，或者預(yù)防或治療衰老相關(guān)疾病。卵泡抑素增進(jìn)劑的實(shí)例包括但不限于卵泡抑素和刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物。卵泡抑素增進(jìn)劑的其它實(shí)例包括但不限于調(diào)節(jié)卵泡抑素受體表達(dá)的化合物，以及調(diào)節(jié)卵泡抑素受體的受體后信號(hào)作用的藥劑。其它卵泡抑素增進(jìn)劑包括但不限于任何上述卵泡抑素增進(jìn)劑的生理上可接受的類似物、代謝物、前體和鹽，例如卵泡抑素相關(guān)蛋白。另外，按照本發(fā)明，抑制素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的下降也與細(xì)胞周期的上調(diào)相關(guān)。因此，本發(fā)明另一種實(shí)施方式包括通過給予個(gè)體一種或多種抑制素增進(jìn)劑(即提高或調(diào)節(jié)抑制素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑)而減緩、阻止或延遲衰老，或者預(yù)防或治療衰老相關(guān)疾病。抑制素增進(jìn)劑的實(shí)例包括但不限于抑制素和刺激抑制素產(chǎn)生的藥劑。抑制素增進(jìn)劑的其它實(shí)例包括但不限于調(diào)節(jié)抑制素受體表達(dá)的化合物，以及調(diào)節(jié)抑制素受體的受體后信號(hào)作用的藥劑。其它抑制素增進(jìn)劑的實(shí)例包括但不限于任何上述抑制素增進(jìn)劑的類似物、代謝物、前體和鹽。本發(fā)明還包括抑制端?？s短速率的方法。在細(xì)胞周期期間，染色體通過端粒在其末端排列，端粒是完成細(xì)胞分裂所必需的(Alberts B，Bray D，Lewis J，Raff M，Roberts K，Watson JD，The cellnucleus，在Molecular Biology of the Cell，Garland Publishing，Inc.，New York，NY，p.385-481(1983))。在正常健康細(xì)胞中，每次細(xì)胞分裂，其子細(xì)胞的端?？s短(Saretzki G，Von Zglinicki T，Replicative aging，telomeres，and oxidative stress，Ann.N.Y.Acad.Sci.Apr；959:24-9(2002))。在有限數(shù)目的細(xì)胞周期后，端粒變得太短，而使細(xì)胞不能分裂，此細(xì)胞最終死亡(Tzukerman M，Selig S，Skorecki K，Telomeresand telomerase in human health and disease，J.Pediatr.Endocrinol.Metab.，Mar；15(3):229-40(2002))。端粒進(jìn)行性的縮短導(dǎo)致端粒末端的蛋白包裝發(fā)生中斷，并通過DNA損傷識(shí)別途徑而引起生長(zhǎng)停滯反應(yīng)(Griffith JD，Comeau L，Rosenfield S，Stansel RM，Bianchi A，MossH，de Lange T，Mammalian telomeres end in a large duplex loop，Cell97:503-514(1999))。換句話說，組成正常健康親本細(xì)胞的潛在后代的細(xì)胞數(shù)目是有限的。因此，作為許多次先前細(xì)胞周期產(chǎn)物的“較老的”細(xì)胞，它們的端粒比“較年輕的”細(xì)胞的端粒短得多，這些“較年輕的”細(xì)胞是僅幾次細(xì)胞周期的產(chǎn)物。按照本發(fā)明，端?？s短速率增加與細(xì)胞周期的上調(diào)相關(guān)。因此，本發(fā)明也包括通過給予個(gè)體一種或多種上述LH/FSH抑制劑、活化素抑制劑、抑制素增進(jìn)劑或卵泡抑素增進(jìn)劑，包括但不限于它們的類似物、代謝物、前體或鹽，而抑制或減緩端?？s短的速率。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，通過定期取組織活檢樣品，測(cè)定樣品中細(xì)胞端粒的平均長(zhǎng)度，可定量地測(cè)定組織中衰老的進(jìn)展程度。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明包括降低或調(diào)節(jié)個(gè)體的有絲分裂指數(shù)的方法。有絲分裂指數(shù)測(cè)定個(gè)體的細(xì)胞增殖率，與對(duì)照細(xì)胞系的細(xì)胞增殖率進(jìn)行比較。有絲分裂指數(shù)與個(gè)體衰老的速率或發(fā)生衰老相關(guān)疾病的傾向相關(guān)。例如本發(fā)明包括下面的方法和系統(tǒng)，它們用于測(cè)定個(gè)體的有絲分裂指數(shù)。首先，各自在標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)培養(yǎng)基(例如瓊脂)中培養(yǎng)試驗(yàn)樣品和標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)胞系的對(duì)照樣品，此試驗(yàn)樣品包含來自標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)胞系的第一種多數(shù)細(xì)胞(例如人成纖維細(xì)胞，人成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞)。其次，應(yīng)用一種組織采集工具，諸如針，采集個(gè)體的組織樣品，諸如血清、血漿或腦脊液。在一種實(shí)施方式中，采集個(gè)體的血樣，離心，分離血清樣品，其中可含有LH、FSH、活化素、抑制素和/或卵泡抑素。因?yàn)長(zhǎng)H和FSH是以脈沖的方式分泌的，所以在一種實(shí)施方式中，在數(shù)小時(shí)中采集幾份血清樣品，并將這些血清樣品混合為平均化組織樣品。應(yīng)用加樣工具，諸如移液管，將此組織樣品加至試驗(yàn)樣品中，產(chǎn)生一種復(fù)合樣品。使復(fù)合樣品和對(duì)照樣品中的細(xì)胞循環(huán)預(yù)定的一段時(shí)間，諸如24小時(shí)。經(jīng)過這段時(shí)間后，應(yīng)用一種測(cè)定工具，例如BrdU標(biāo)記、胸苷標(biāo)記或細(xì)胞計(jì)數(shù)器，測(cè)定復(fù)合樣品和對(duì)照樣品中細(xì)胞的增殖。然后應(yīng)用一種計(jì)算工具，諸如計(jì)算機(jī)，計(jì)算復(fù)合樣品中細(xì)胞數(shù)目(或增殖率)與對(duì)照樣品中細(xì)胞數(shù)目(或增殖率)的比率，以計(jì)算此個(gè)體的有絲分裂指數(shù)。如果此個(gè)體的LH、FSH和/或活化素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性高，和/或抑制素或卵泡抑素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性低，則預(yù)期此個(gè)體血清可引起試驗(yàn)樣品的高增殖率，從而導(dǎo)致高的有絲分裂指數(shù)，因此衰老率高。因此，本發(fā)明包括給予一種或多種上述LH/FSH抑制劑、活化素抑制劑、抑制素增進(jìn)劑和卵泡抑素增進(jìn)劑，包括它們的類似物、代謝物、前體和鹽，以降低或調(diào)節(jié)個(gè)體的有絲分裂指數(shù)。在本發(fā)明的其它實(shí)施方式中，諸如雌激素、孕酮或睪酮的性類固醇激素，或它們的類似物、代謝物、前體或鹽，可與LH/FSH抑制劑、活化素抑制劑、抑制素增進(jìn)劑或卵泡抑素增進(jìn)劑聯(lián)合應(yīng)用，包括上面確定的那些。通過一種負(fù)反饋回路，雌激素、孕酮或睪酮的存在給下丘腦傳遞信號(hào)，以減少GnRH的分泌(Gharib SD等人，Molecular biology of the pituitary gonadotropins，Endocrine Reviews，11:177-199(1990)；Steiner RA等人，Regulation of leutinizinghormone pulse frequency and amplitude by testosterone in the adultmale rat，Endocrinology，111:2055-2061(1982))。隨后GnRH的下降使LH和FSH的分泌減少(Thorner MO等人，The anterior pituitary，在Williams Textbook of Endocrinology，9th版，編者Wilson JD，F(xiàn)osterDW，Kronenberg H，Larsen PR，269，W.B.Saunders Company，Philadelphia，PA(1998))。因此，按照本發(fā)明，雌激素、孕酮或睪酮的聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步降低LH或FSH的分泌，并因此抑制細(xì)胞周期的上調(diào)，有時(shí)起到協(xié)同作用。另外，因?yàn)樯鲜鯨H/FSH抑制劑的應(yīng)用可能存在不需要的副作用，即降低性類固醇的自然產(chǎn)生，所以本發(fā)明也包括性類固醇的聯(lián)合應(yīng)用，以補(bǔ)足性類固醇。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明包括減緩、阻止或延遲衰老，或者治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松癥或急性腦損傷相關(guān)的腦損害，它是通過應(yīng)用細(xì)胞周期抑制劑(即抑制細(xì)胞周期或細(xì)胞循環(huán)的上調(diào)的藥劑)實(shí)現(xiàn)的。這種細(xì)胞周期抑制劑的一種實(shí)例包括低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白受體關(guān)聯(lián)蛋白(“RAP”)。RAP與α-2巨球蛋白(“A2M”)受體結(jié)合，并使其失去活性，阻止A2M的結(jié)合。已表明A2M可與活化素結(jié)合。按照本發(fā)明，A2M活化素復(fù)合物與A2M受體結(jié)合，以介導(dǎo)活化素的某些活性，而且因?yàn)榛罨乜商岣呒?xì)胞增殖，所以按照本發(fā)明可應(yīng)用RAP。細(xì)胞周期抑制劑的另一種實(shí)例是針對(duì)涉及促進(jìn)細(xì)胞分裂的蛋白(例如，細(xì)胞周期蛋白，如CDKs)的疫苗或抗體。盡管在應(yīng)用疫苗或抗體后，機(jī)體產(chǎn)生抗體需要約10天的時(shí)間，但用針對(duì)這些細(xì)胞周期蛋白中每一種的抗體所進(jìn)行的被動(dòng)免疫應(yīng)立刻降低它們的血清水平。細(xì)胞周期抑制劑的另一實(shí)例是紫杉酚，它通過阻斷微管和細(xì)胞骨架的變化而抑制細(xì)胞分裂。本發(fā)明所包括的細(xì)胞周期抑制劑的其它實(shí)例包括但不限于維生素A(即視黃酸)、羥基脲、秋水仙堿和降膽固醇藥物，諸如洛伐他汀和普伐他汀。
治療目標(biāo)本發(fā)明包括減緩、阻止或延遲衰老，或者治療或預(yù)防衰老相關(guān)疾病，或者抑制或阻止細(xì)胞周期上調(diào)，或者降低有絲分裂指數(shù)，或者抑制端?？s短，這是通過聯(lián)合地、以一定量和服藥方案應(yīng)用一種或多種上述LH/FSH抑制劑，以將LH或FSH的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性降低或調(diào)節(jié)達(dá)到或接近下面的LH和FSH的目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)功能或目標(biāo)活性的其中之一而實(shí)現(xiàn)的。在一種實(shí)施方式中，LH或FSH的目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)功能或目標(biāo)活性是在最佳生殖功能期或接近最佳生殖功能期出現(xiàn)的血液水平、產(chǎn)量、功能或活性，在人類中相當(dāng)于18至35歲。例如，這個(gè)時(shí)期LH正常血液水平，男性約為0-10.0mIU/mL，女性約為0.4-92.9mIU/mL(它隨生殖周期波動(dòng))。這個(gè)時(shí)期FSH正常血液水平，男性約為2.0-22.6mIU/mL，女性約為2.9-29.5mIU/mL(它也隨生殖周期波動(dòng))。在另一種實(shí)施方式中，LH或FSH的目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)功能或目標(biāo)活性是用本領(lǐng)域已知的常用方法不能檢測(cè)出或幾乎不能檢測(cè)出的血液水平、產(chǎn)量、功能或活性。例如，對(duì)于LH和FSH兩者，0.7mIU/mL的血液水平目前在臨床實(shí)驗(yàn)室中是檢測(cè)不出的。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，LH或FSH的目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)功能或目標(biāo)活性盡可能得低，而沒有不可接受的不良副作用。不可接受的不良副作用是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員合理判斷為代價(jià)超過治療益處的不良副作用。按照本說明書，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可清楚地認(rèn)識(shí)到可以定期監(jiān)測(cè)個(gè)體LH或FSH的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性，而且為了達(dá)到LH和FSH的目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)功能或目標(biāo)活性，可以滴定或改變LH/FSH抑制劑的聯(lián)合、用量和服藥方案。在一種實(shí)施方式中，LH/FSH抑制劑的劑量，例如醋酸亮丙瑞林，可在約0.01mcg/kg/小時(shí)至約100mg/kg/天之間。按照本說明書，例如可將這種LH/FSH抑制劑作為一種每小時(shí)給藥的皮下注射劑應(yīng)用，或作為一種恒速的靜脈內(nèi)輸液應(yīng)用多小時(shí)，或作為延時(shí)釋放形式(諸如包在聚合物基質(zhì)或微球體中的藥劑)每月或每半月給藥的肌肉注射劑應(yīng)用，或者使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很清楚的其它劑型或方案給藥。在此實(shí)施方式中，開始時(shí)可對(duì)個(gè)體給予低劑量，例如約0.01mcg/kg/小時(shí)。大約2周后，可測(cè)定LH和FSH血液水平。如果LH和FSH血液水平還高于目標(biāo)水平，則可逐漸提高劑量(例如以0.1mcg/kg/小時(shí))?？芍貜?fù)這種滴定法，直到LH或FSH的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性達(dá)到所需要的上述LH或FSH目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)功能或目標(biāo)活性。例如，將30mg延時(shí)釋放劑量的醋酸亮丙瑞林應(yīng)用于一名約72歲老年男性。將醋酸亮丙瑞林包在聚合物基質(zhì)中，使其可在約4個(gè)月的時(shí)間內(nèi)逐漸釋放。2周以后，個(gè)體的LH血液水平是不可檢測(cè)的，而FSH血液水平為約5mIU/mL。在另一種實(shí)例中，預(yù)期包在聚合物基質(zhì)中的可逐漸釋放約1個(gè)月的1.88mg醋酸亮丙瑞林可將許多個(gè)體的LH和FSH血液水平降低到不可檢測(cè)的水平。按照本說明書，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將清楚地認(rèn)識(shí)到，為了達(dá)到這些目標(biāo)之一，根據(jù)各種因素，諸如年齡、性別、體重、飲食、所治療的疾病、疾病的進(jìn)展程度和使用的其它藥物等，不同個(gè)體之間LH/FSH抑制劑的劑量將各不相同。本發(fā)明還包括減緩、阻止或延遲衰老，或者治療或預(yù)防衰老相關(guān)疾病，或者抑制或阻止細(xì)胞周期上調(diào)，或者降低有絲分裂指數(shù)，或者抑制端粒縮短，這是通過聯(lián)合地以一定量和服藥方案應(yīng)用一種上述活化素抑制劑，以將活化素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性降低或調(diào)節(jié)達(dá)到或接近下面活化素的目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)功能或目標(biāo)活性的其中之一而實(shí)現(xiàn)的。在一種實(shí)施方式中，活化素的目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)功能或目標(biāo)活性是在最佳生殖功能時(shí)期或接近最佳生殖功能時(shí)期出現(xiàn)的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。例如，這個(gè)時(shí)期活化素-A正常血液水平，男性女性均為約590pg/mL。在另一種實(shí)施方式中，活化素的目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)功能或目標(biāo)活性是本領(lǐng)域已知的常用方法檢測(cè)不出或幾乎檢測(cè)不出的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。在另一種實(shí)施方式中，活化素的目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)功能或目標(biāo)活性大約盡可能得低而沒有不可接受的不良副作用。按照本說明書，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可清楚地認(rèn)識(shí)到可定期監(jiān)測(cè)個(gè)體活化素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性，而且為了達(dá)到活化素的目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)功能或目標(biāo)活性，可以滴定或改變活化素抑制劑的聯(lián)合、用量和服藥方案。在一種實(shí)施方式中，活化素抑制劑的劑量可在約0.01mcg/kg/小時(shí)至約100mg/kg/天之間。按照本說明書，這種活化素抑制劑的應(yīng)用方式可以是，例如，每小時(shí)給藥的皮下注射劑，或者可應(yīng)用多小時(shí)的滴速恒定的靜脈內(nèi)輸注劑，或者延時(shí)釋放形式的(諸如包在聚合物基質(zhì)或微球體中的藥劑)每月或每半月給藥的肌肉注射劑，或者使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很清楚的其它劑型或方案給藥。在這種實(shí)施方式中，首先可對(duì)個(gè)體應(yīng)用約0.01mcg/kg/小時(shí)的活化素抑制劑。大約2周后，可測(cè)定活化素血液水平，并根據(jù)此血液水平調(diào)節(jié)劑量。例如，如果此血液水平低于目標(biāo)水平，則可逐漸提高劑量(例如每2周增加0.1mcg/kg/小時(shí))，直到活化素血液水平達(dá)到上述所需要的目標(biāo)血液水平。在另一種實(shí)例中，就卵泡抑素增進(jìn)劑在下文討論卵泡抑素、活化素抑制劑和卵泡抑素增進(jìn)劑的劑量。按照本說明書，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將清楚地認(rèn)識(shí)到，為了達(dá)到這些目標(biāo)之一，根據(jù)各種因素，諸如年齡、性別、體重、飲食、所治療的疾病、疾病的進(jìn)展程度和使用的其它藥物等，個(gè)體之間活化素抑制劑的劑量將各不相同。本發(fā)明還包括減緩、阻止或延遲衰老，或者治療或預(yù)防衰老相關(guān)疾病，或者抑制或阻止細(xì)胞周期的上調(diào)，或者降低有絲分裂指數(shù)，或者抑制端粒縮短，這是通過聯(lián)合地以一定量和服藥方案應(yīng)用一種或多種上述卵泡抑素增進(jìn)劑，以將卵泡抑素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性提高或調(diào)節(jié)至大約盡可能高而沒有不可接受的不良副作用而實(shí)現(xiàn)的。按照本說明書，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將清楚地認(rèn)識(shí)到可定期監(jiān)測(cè)個(gè)體卵泡抑素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性，而且為了達(dá)到卵泡抑素的該目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)功能或目標(biāo)活性，可以滴定或改變卵泡抑素增進(jìn)劑的聯(lián)合、用量和服藥方案。卵泡抑素增進(jìn)劑的劑量，諸如卵泡抑素，可例如在約0.01mcg/kg/小時(shí)至約100mg/kg/天之間。按照本說明書，這種卵泡抑素增進(jìn)劑的應(yīng)用方式可以是，例如，每小時(shí)給藥的皮下注射劑，或者可應(yīng)用多小時(shí)的滴速恒定的靜脈內(nèi)輸注劑，或者延時(shí)釋放形式的(諸如包在聚合物基質(zhì)或微球體中的藥劑)每月或每半月給藥的肌肉注射劑，或者使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很清楚的其它劑型或方案給藥。例如，卵泡抑素正常穩(wěn)定狀態(tài)的循環(huán)血液水平在成人期保持相對(duì)恒定，女性為約6.6±0.3ng/mL，男性為約5.4±0.2ng/mL(KettelM等人，Circulating levels of follistatin from puberty to menopause，F(xiàn)ertil.Steril.，1996 Mar；65(3):472-6)。按照本發(fā)明，預(yù)期通過恒定滴速靜脈內(nèi)輸注給藥(諸如通過一種可植入的輸液泵)的卵泡抑素可提高卵泡抑素的穩(wěn)定狀態(tài)循環(huán)血液水平如下 在輸注結(jié)束時(shí)，預(yù)期卵泡抑素血液水平下降到正常血液水平，半衰期為約130分鐘。附圖4舉例說明應(yīng)用約為10mcg/kg/小時(shí)的恒定滴速靜脈輸注卵泡抑素10小時(shí)和24小時(shí)預(yù)期的卵泡抑素血液水平。因此，例如，可在開始時(shí)經(jīng)植入的輸液泵，以10mcg/kg/小時(shí)恒定滴速向70kg個(gè)體應(yīng)用24小時(shí)的靜脈輸注(或經(jīng)諸如皮下注射的另一途徑，以約16.8mg/天的總量給藥)。大約2周后，可監(jiān)測(cè)卵泡抑素血液水平，或活化素血液水平，或個(gè)體有絲分裂指數(shù)。如果例如副作用極小并且卵泡抑素水平低于目標(biāo)水平或者活化素水平高于目標(biāo)水平或者有絲分裂指數(shù)高于目標(biāo)水平，則卵泡抑素的劑量可增加。如果例如副作用太大，可減小卵泡抑素的劑量。按照本說明書，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可清楚地認(rèn)識(shí)到，根據(jù)各種因素，諸如年齡、性別、體重、飲食、所治療的疾病、疾病的進(jìn)展程度、狀態(tài)和使用的其它藥物等，個(gè)體之間卵泡抑素增進(jìn)劑的劑量將各不相同。本發(fā)明還包括減緩、阻止或延遲衰老，或者治療或預(yù)防衰老相關(guān)疾病，或者抑制或阻止細(xì)胞周期的上調(diào)，或者降低有絲分裂指數(shù)，或者抑制端?？s短，這些是通過聯(lián)合地以一定量和服藥方案應(yīng)用上述抑制素增進(jìn)劑，以將抑制素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性提高或調(diào)節(jié)至或接近下面抑制素目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)功能或目標(biāo)活性的其中之一而實(shí)現(xiàn)的。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，抑制素的目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)功能或目標(biāo)活性是在個(gè)體最佳生殖功能時(shí)期或接近最佳生殖功能時(shí)期出現(xiàn)的血液水平、產(chǎn)量、功能或活性。例如，這個(gè)時(shí)期或前后的抑制素正常血液水平，女性為約300-1000mIU/mL(它隨著生殖周期而變化)，男性為約232-866mIU/mL(Halvorson LM，DeCherney AH，Inhibin，activin，and follistatin in reproductivemedicine，F(xiàn)ertility and Sterility，65(6)，March 1996)。在本發(fā)明另一種實(shí)施方式中，抑制素的目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)功能或目標(biāo)活性大約盡可能得高而沒有不可接受的不良副作用。按照本說明書，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將清楚地認(rèn)識(shí)到可定期監(jiān)測(cè)個(gè)體抑制素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性，而且為了達(dá)到抑制素的目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)功能或目標(biāo)活性，可以滴定或改變抑制素增進(jìn)劑的聯(lián)合、用量和服藥方案。例如，抑制素增進(jìn)劑的劑量，諸如抑制素本身，可在約0.01mcg/kg/小時(shí)至約100mg/kg/天之間。在這個(gè)實(shí)施方式中，首先將約0.01mcg/kg/小時(shí)的抑制素增進(jìn)劑給予個(gè)體。按照本說明書，這種抑制素增進(jìn)劑的應(yīng)用方式可以是，例如，每小時(shí)給藥的皮下注射劑，或者可應(yīng)用多小時(shí)的滴速恒定的靜脈內(nèi)輸注劑，或者延時(shí)釋放形式的(諸如包在聚合物基質(zhì)或微球體中的藥劑)每月或每半月給藥的肌肉注射劑，或者使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很清楚的其它劑型或方案給藥。在這種實(shí)施方式中，約2周后，將測(cè)定抑制素血液水平。如果還沒有達(dá)到所需要的目標(biāo)，而且沒有任何不可接受的副作用，那么將逐漸提高其劑量(例如以0.1mcg/kg/小時(shí)的增量進(jìn)行)，直到抑制素血液水平達(dá)到上述所需要的目標(biāo)血液水平。按照本說明書，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將清楚地認(rèn)識(shí)到，為了達(dá)到上述抑制素的目標(biāo)，抑制素增進(jìn)劑的劑量將根據(jù)各種因素，諸如年齡、性別、體重、飲食、所治療的疾病、疾病的進(jìn)展程度和使用的其它藥物等而在個(gè)體間不同。本發(fā)明還包括應(yīng)用LH/FSH抑制劑、活化素抑制劑、卵泡抑素增進(jìn)劑或抑制素增進(jìn)劑中的兩種或多種，以達(dá)到LH、FSH、活化素、卵泡抑素和抑制素中一種或多種的目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)活性和目標(biāo)功能。例如，醋酸亮丙瑞林(一種LH/FSH抑制劑)可與卵泡抑素(一種活化素抑制劑和卵泡抑素增進(jìn)劑)協(xié)同應(yīng)用，既可降低LH、FSH和活化素的血液水平，又可提高卵泡抑素的血液水平。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中還包括應(yīng)用LH/FSH抑制劑、活化素抑制劑、卵泡抑素增進(jìn)劑或抑制素增進(jìn)劑中的一種或多種，以調(diào)節(jié)LH、FSH、活化素、卵泡抑素和抑制素中的兩種或多種的血液水平、產(chǎn)生、功能和活性的比例。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，監(jiān)測(cè)LH、FSH、活化素、抑制素和/或卵泡抑素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性，并通過一種反饋控制系統(tǒng)對(duì)所應(yīng)用的一種藥劑或多種藥劑的用量或類型進(jìn)行調(diào)節(jié)，可連續(xù)地降低或調(diào)節(jié)LH或FSH的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性或者活化素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性，或者連續(xù)地提高或調(diào)節(jié)抑制素或卵泡抑素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。按照本發(fā)明的實(shí)施方式，上面列舉的LH/FSH抑制劑、活化素抑制劑、抑制素增進(jìn)劑、卵泡抑素增進(jìn)劑、性類固醇或細(xì)胞周期抑制劑的給藥，可通過口服、注射、恒速輸注、吸入、貼劑、鞘內(nèi)給藥(即注射入腦或脊髓的蛛網(wǎng)膜內(nèi))、延時(shí)釋放泵、延時(shí)釋放注射劑(諸如包在微球體或聚合物基質(zhì)中的藥劑)或者其它有效方式進(jìn)行。按照本發(fā)明的其它實(shí)施方式，LH/FSH抑制劑、活化素抑制劑、抑制素增進(jìn)劑、卵泡抑素增進(jìn)劑或性類固醇，包括上面確定的那些，可以以單劑量、多劑量、持續(xù)釋放劑型、脈沖形式或任何其它適宜的劑型或用量給藥。優(yōu)選早期給藥，因?yàn)閷?duì)細(xì)胞周期的上調(diào)抑制越早，衰老或與衰老相關(guān)疾病的進(jìn)展越慢。治療持續(xù)時(shí)間可以從幾天或幾周至患者的余生。
治療或預(yù)防衰老相關(guān)疾病的實(shí)施例下面實(shí)施例是應(yīng)用本發(fā)明治療特定的衰老相關(guān)疾病，這些僅僅是為了舉例說明，而不是要將本發(fā)明限制到這里列舉疾病的治療或預(yù)防。本發(fā)明可用于治療任何衰老相關(guān)疾病，包括但不限于上面列舉的那些疾病。
1、動(dòng)脈粥樣硬化本發(fā)明包括治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，它是一種衰老相關(guān)疾病。動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈組織進(jìn)行性疾病過程，它是心肌梗塞和腦梗塞、壞疽和肢端功能喪失發(fā)病機(jī)理的主要促成因素(Lusis AJ，Atherosclerosis，Nature，407:233-241(Sept.14,2000))。此疾病是自發(fā)開始的，或者是由于動(dòng)脈壁內(nèi)部組織的損傷而引起，尤其是在動(dòng)脈分支點(diǎn)處(Mora R，Lupu F，Simionescu N，Prelesional events inatherogenesis，Colocalization of apolipoprotein B，unesterifiedcholesterol and extracellular phospholipid liposomes in the aorta ofhyperlipidemic rabbit，Atherosclerosis，Oct；67(2-3):143-54(1987))。許多原因可引起動(dòng)脈損傷，包括但不限于物理創(chuàng)傷，包括與組織正常功能相關(guān)的輕度創(chuàng)傷，例如動(dòng)脈壁內(nèi)平滑肌的收縮或正常血流的剪切力(Ross R，The pathogenesis of atherosclerosis--an update，N Engl JMed.，F(xiàn)eb 20；314(8):488-500(1986))。動(dòng)脈損傷的原因或?qū)?dòng)脈損傷提高的易感性實(shí)際上是慢性的，因此動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展通常是在無(wú)干涉的情況下持續(xù)地進(jìn)行(Stary HC，The sequence of cell and matrixchanges in atherosclerotic lesions of coronary arteries in the first fortyyears of life，Eur Heart J Aug；11 Suppl E:3-19(1990))。盡管動(dòng)脈粥樣硬化改變可在兒童期就開始，并在30多歲惡化加重，但此疾病的病理表現(xiàn)是隨著年齡增長(zhǎng)到50和60歲時(shí)才變成一種主要的健康問題。動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素包括但不限于遺傳傾向、高膽固醇血癥、高血壓、吸煙、糖尿病和肥胖(Lusis，AJ(2000))。最早可檢測(cè)的動(dòng)脈粥樣硬化病損稱為“脂肪條紋”，它與動(dòng)脈損傷部位單核細(xì)胞前進(jìn)穿過內(nèi)皮細(xì)胞層進(jìn)入動(dòng)脈壁最內(nèi)層-內(nèi)膜中有關(guān)。在內(nèi)膜中，單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，它變得充滿了膽固醇，也稱為“泡沫細(xì)胞”。最終，泡沫細(xì)胞死亡，將它們的膽固醇貢獻(xiàn)形成病損的壞死核心。某些脂肪條紋積聚血管平滑肌細(xì)胞，這些細(xì)胞從動(dòng)脈壁的中間層移行到脂肪條紋的部位。病損朝向管壁向內(nèi)生長(zhǎng)，然后向外進(jìn)入管腔，管腔是血液在其中流過動(dòng)脈的空間。在某些情況下，病損的生長(zhǎng)是由于淋巴細(xì)胞的積聚。病損的生長(zhǎng)伴隨單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和/或淋巴細(xì)胞的增殖。此病損也積聚脂蛋白和膽固醇，并形成一種細(xì)胞外結(jié)締組織基質(zhì)。發(fā)展良好的動(dòng)脈粥樣硬化病損也被稱為纖維斑塊，它可破裂，通過血栓形成引起動(dòng)脈的突然閉塞(例如心肌梗塞)。與傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、活性或功能的提高經(jīng)常與年齡的增長(zhǎng)一致，這種提高通過引起細(xì)胞周期的上調(diào)和刺激單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞或淋巴細(xì)胞增殖的增加而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。例如，淋巴細(xì)胞中有LH受體的表達(dá)(E.g.，Lin J等人，Lymphocytes from pregnant women expresshuman chorionic gonadotropin/leutinizing hormone receptor gene，Mol Cell Endocrinol.Apr 28；111(1):R13-7(1995))。研究提示，LH和FSH產(chǎn)生或活性的增高刺激淋巴細(xì)胞的細(xì)胞增殖(Athreya BH，Pletcher J，Zulian F，Weiner DB，Williams WV，Subset-specific effectsof sex hormones and pituitary gonadotropins on human lymphocyteproliferation in vitro，Clin Immunol Immunopathol Mar；66(3):201-11(1993))。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面包括預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化，或者阻止或減緩單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的增殖，這是通過應(yīng)用一種或多種LH/FSH抑制劑，包括上面確定的那些而實(shí)現(xiàn)的，這些藥劑可降低或調(diào)節(jié)LH或FSH的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。與傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的提高，或者抑制素或卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的下降，也都與刺激單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的增殖增加相關(guān)。因此，本發(fā)明還包括預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化，或者阻止或減緩單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的增殖，這是通過應(yīng)用一種或多種活化素抑制劑，包括上面確定的那些藥劑而實(shí)現(xiàn)的，這些藥劑可降低活化素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。本發(fā)明還包括預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化，或者阻止或減緩單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的增殖，這是通過應(yīng)用一種或多種抑制素增進(jìn)劑或卵泡抑素增進(jìn)劑，包括上面確定的那些藥劑而實(shí)現(xiàn)的，這些藥劑可提高抑制素或卵泡抑素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。本發(fā)明還包括一種預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化，或者阻止或減緩單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或淋巴細(xì)胞增殖的方法，它是通過應(yīng)用一種上述細(xì)胞周期抑制劑實(shí)現(xiàn)的，它可阻止或抑制細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期。這些藥劑包括但不限于低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白受體關(guān)聯(lián)蛋白(“RAP”)；針對(duì)涉及促進(jìn)細(xì)胞分裂的蛋白的疫苗或抗體(例如針對(duì)CDK等細(xì)胞周期蛋白的疫苗或抗體)；紫杉酚；維生素A；羥基脲；秋水仙堿；降膽固醇藥物，諸如洛伐他汀或普伐他?。灰约八鼈兊念愃莆?、代謝物、前體和鹽。
2、腦癌本發(fā)明還包括預(yù)防或治療腦癌，它是一種衰老相關(guān)疾病?！澳X癌”指任何類型神經(jīng)元細(xì)胞的任何異常增強(qiáng)的增殖。腦癌的實(shí)例包括但不限于神經(jīng)瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性惡性膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、室管膜瘤、肉瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、脊髓腫瘤和神經(jīng)鞘瘤(Hill JR，Kuriyama N，Kuriyama H，Israel MA，Molecular genetics of brain tumors，ArchNeurol Apr；56(4):439-41(1999))。大部分神經(jīng)元細(xì)胞(neuronal cell，即構(gòu)成或見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞，包括例如神經(jīng)元、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞)是“終末分化的”，意思是它們不再具有完成細(xì)胞周期的能力(Jacobsen M，Histogenesis and morphogenesis of cortical structures，在Developmental Neurobiology，M.Jacobsen編，Plenum，New York，NY，1991，pp.401-451)。盡管終末分化的神經(jīng)元細(xì)胞可能可以進(jìn)入細(xì)胞周期，但它們不能完成這個(gè)過程，而且通常經(jīng)歷細(xì)胞凋亡(即細(xì)胞死亡)(Multani AS，Ozen M，Narayan S，Kumar V，Chandra J，McConkey DJ，Newman RA，Pathak S，Caspase-dependent apoptosisinduced by telomere cleavage and TRF2 loss，Neoplasia Jul-Aug；2(4):339-45(2000))。當(dāng)終末分化的神經(jīng)元細(xì)胞喪失了發(fā)生凋亡的保護(hù)能力，并能完成細(xì)胞周期，引起細(xì)胞增殖異常增強(qiáng)時(shí)，則可發(fā)生腦癌(Hahn WC，Meyerson M，Telomerase activation，cellularimmortalization and cancer，Ann Med Mar；33(2):123-9(2001))。按照本發(fā)明，由增強(qiáng)的有絲分裂刺激引起的細(xì)胞周期的上調(diào)，通過造成喪失凋亡能力的神經(jīng)元細(xì)胞增殖的異常增強(qiáng)，而引起腦癌的發(fā)生。就本發(fā)明這個(gè)實(shí)施方式而言，“增殖的異常增強(qiáng)”是指神經(jīng)元細(xì)胞增殖的增強(qiáng)，這種增殖增強(qiáng)干擾了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能和/或危及了個(gè)體的生命或健康。與傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，LH或FSH的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的提高，至少部分地引起神經(jīng)元細(xì)胞增殖的異常增強(qiáng)。例如，進(jìn)行一項(xiàng)研究以證實(shí)成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞(即神經(jīng)元腫瘤細(xì)胞)中LH的存在可刺激細(xì)胞增殖。在這項(xiàng)研究中，將0至160mIU不同量的LH加入在無(wú)血清培養(yǎng)基中培養(yǎng)的成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的樣品中。用BrdU標(biāo)記此培養(yǎng)物，以顯示細(xì)胞分裂的量。如附圖2所示，與未接受LH的細(xì)胞相比，接受非零量LH的那些培養(yǎng)物的細(xì)胞分裂率顯著提高，最大細(xì)胞分裂率發(fā)生在LH濃度是5至40mIU時(shí)。接受生理濃度LH(5-10mIU/ml)的細(xì)胞，其細(xì)胞增殖率比未接受LH的細(xì)胞高大約50％。因此，本發(fā)明包括預(yù)防或治療腦癌，或者阻止或減緩神經(jīng)元細(xì)胞的增殖，這是通過應(yīng)用一種或多種LH/FSH抑制劑，包括上面確定的那些藥劑實(shí)現(xiàn)的，這些藥劑可降低或調(diào)節(jié)LH或FSH的水平、產(chǎn)生、功能或活性。例如，進(jìn)行一項(xiàng)研究，以證實(shí)將亮丙瑞林給予成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞降低這些細(xì)胞的增殖。亮丙瑞林是一種GnRH類似物，它可降低LH和FSH的水平、產(chǎn)生、功能或活性。附圖3顯示在體外暴露于亮丙瑞林的成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的結(jié)果，其中亮丙瑞林的濃度約為10nM，按照本發(fā)明此濃度約相當(dāng)于亮丙瑞林的治療有效血液水平。如附圖3所示，3天后，接受亮丙瑞林的成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的細(xì)胞增殖比未接受亮丙瑞林的成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖幾乎小3倍。與傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的提高或者抑制素或卵泡抑素水平、產(chǎn)生、功能或活性的下降，與刺激神經(jīng)元細(xì)胞增殖異常增強(qiáng)相關(guān)，導(dǎo)致腦癌。因此，本發(fā)明也包括預(yù)防或治療腦癌，或者阻止或減緩神經(jīng)元細(xì)胞的增殖，這是通過應(yīng)用一種或多種活化素抑制劑，包括上面確定的那些藥劑實(shí)現(xiàn)的，它們可降低活化素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性；或者是通過應(yīng)用一種或多種抑制素增進(jìn)劑或卵泡抑素增進(jìn)劑，包括上面確定的那些藥劑實(shí)現(xiàn)的，它們可提高抑制素或卵泡抑素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。
3、結(jié)腸直腸癌本發(fā)明也包括治療或預(yù)防結(jié)腸直腸癌，它是一種衰老相關(guān)疾病。結(jié)腸直腸癌是美國(guó)第三最常見的癌癥，而且是引起癌相關(guān)死亡的第二最常見的原因，每年有135000個(gè)新診斷病例和70000個(gè)死亡病例(Greenlee RT，Hill-Harmon MB，Murray T，Thun M，CancerStatistics 2001，CA CancerJ Clin 51:15-36(2001))。有證據(jù)提示大多數(shù)結(jié)腸直腸癌是通過結(jié)腸直腸組織中息肉或小瘤的形成發(fā)展而來，它們是由結(jié)腸直腸組織中細(xì)胞增殖異常增強(qiáng)而引起的(Robbins SL，Cotran RS，Kumar V，The gastrointestinal tract，在Pathologic Basisof Disease，編者Robbins SL，Cotran RS，Kumar V.p.797-883，1984)(Farraye FA，Wallace M，Clinical significance of small polyps foundduring screeningwith flexible sigmoidoscopy，Gastrointest Endosc ClinN Am 12:41-51(2002))。這種疾病的發(fā)病率隨年齡而增長(zhǎng)，最大發(fā)病率發(fā)生在50至70歲的年齡段(Okamoto M，Shiratori Y，Yamaii Y，Kato J，Ikenoue T，Togo G，Yoshida H，Kawabe T，Omata M，Relationship between age and site of colorectal cancer based oncolonoscopy findings，Gastrointest Endosc 55:548-51(2002))。按照本發(fā)明，細(xì)胞周期的上調(diào)通過引起結(jié)腸直腸組織細(xì)胞增殖的異常增強(qiáng)，而促成結(jié)腸中息肉的形成和結(jié)腸直腸癌。就本發(fā)明這個(gè)實(shí)施方式而言，“增殖的異常增強(qiáng)”是指細(xì)胞增殖的增強(qiáng)，它干擾了結(jié)腸直腸系統(tǒng)的正常功能和/或危及了個(gè)體的生命或健康。與傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，LH或FSH水平、產(chǎn)生、活性或功能與年齡相關(guān)的增長(zhǎng)，至少部分地介導(dǎo)了結(jié)腸直腸組織中細(xì)胞增殖的異常增強(qiáng)。例如，研究顯示LH和FSH水平增高的衰老大鼠的腸，其細(xì)胞增殖率提高(E.g.，Holt PR，Yeh KY，KotlerDP，Alteredcontrols of proliferation in proximal small intestine of the senescentrat，Proc Natl Sci USA Apr；85(8):2771-5(1988)；Descner EE，Cellproliferation and colonic neoplasia，Scand J Gastroenterol Suppl 151:94-7(1988))。另外，老年婦女中，激素替代治療(HRT)(其間接降低LH和FSH的產(chǎn)生)已證明對(duì)結(jié)腸癌可起到保護(hù)作用(JagadeesanUB，An incentive to start hormone replacement:the effect ofpostmenopausal hormone replacement therapy on the risk ofcolorectal cancer，J Am Geriatr Soc.50:768-70(2002))。在一項(xiàng)815名老年婦女參加的研究中，應(yīng)用HRT者死于結(jié)腸直腸癌的概率比未用HRT者低40％，而且應(yīng)用HRT4年或4年以上者因結(jié)腸直腸癌死亡的風(fēng)險(xiǎn)最低(Slattery ML，Anderson K，Samowitz W，Edwards SL，Curtin K，Caan B，Potter JD，Hormone replacement therapy andimproved survival among postmenopausal women diagnosed withcolon cancer(USA)，Cancer Causes Control 10:467-73(1999))。因此，本發(fā)明包括治療或預(yù)防結(jié)腸直腸癌，或阻止或減緩結(jié)腸直腸息肉形成，或者阻止或減緩結(jié)腸直腸組織細(xì)胞的增殖，這是通過應(yīng)用一種或多種LH/FSH抑制劑，包括上面確定的那些藥劑實(shí)現(xiàn)的，這些藥劑可降低或調(diào)節(jié)LH或FSH的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。與傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的提高和/或抑制素或卵泡抑素水平、產(chǎn)生、功能或活性的降低與刺激結(jié)腸直腸組織細(xì)胞的增殖異常增強(qiáng)相關(guān)，這種增殖異常增強(qiáng)可導(dǎo)致息肉和/或結(jié)腸直腸癌的發(fā)生。因此，本發(fā)明也包括治療或預(yù)防結(jié)腸直腸癌，或阻止或減緩結(jié)腸直腸息肉形成，或者阻止或減緩結(jié)腸直腸組織細(xì)胞的增殖，這是通過應(yīng)用一種或多種活化素抑制劑，包括上面確定的那些藥劑實(shí)現(xiàn)的，它們可降低活化素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性；或者是通過應(yīng)用一種或多種抑制素增進(jìn)劑或卵泡抑素增進(jìn)劑，包括上面確定的那些藥劑實(shí)現(xiàn)的，它們可提高抑制素或卵泡抑素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。
4、骨髓增殖性疾病本發(fā)明還包括預(yù)防或治療骨髓增殖性疾病，此疾病與衰老相關(guān)。骨髓增殖性疾病是一種由細(xì)胞周期上調(diào)引起、與其關(guān)聯(lián)或以其它方式相關(guān)的疾病，細(xì)胞周期上調(diào)可引起骨髓性細(xì)胞增殖的異常增強(qiáng)。骨髓細(xì)胞是來源于骨髓的任何細(xì)胞。就本發(fā)明這個(gè)實(shí)施方式而言，“增殖的異常增強(qiáng)”指這種骨髓細(xì)胞的增殖干擾了骨髓的正常功能和/或危及了其骨髓細(xì)胞出現(xiàn)這種增殖的個(gè)體的生命或健康。骨髓增殖性疾病的實(shí)例包括但不限于何杰金氏病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、短暫骨髓增生紊亂(TMD)(也稱為短暫骨髓增生綜合征)，先天性短暫白血病、先天性白血病樣反應(yīng)、短暫白血病樣增生、短暫異常骨髓細(xì)胞生成、急性髓性白血病(AML)、急性巨核細(xì)胞白血病(AMKL)(也稱為紅細(xì)胞-巨核細(xì)胞白血病)；總B系急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥、骨髓增生異常綜合征、骨髓纖維化、嗜酸細(xì)胞增多綜合征(HES)、慢性淋巴細(xì)胞白血病、幼淋巴細(xì)胞白血病、毛細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、其它白血病、以及其它骨髓性癌。骨髓細(xì)胞保留有進(jìn)入并完成細(xì)胞周期和增殖的能力(Li B，Yang J，Andrews C，Chen YX，Toofanfard P，Huang RW，Horvath E，Chopra H，Raza A，Preisler HD，Telomerase activity in preleukemiaand acute myelogenous leukemia，Leuk Lymphoma Feb；36(5-6):579-87(2000)；Clarkson B，Strife A，Cytokinetic considerationsrelevant to development of a successful therapeutic strategy in chronicmyelogenous leukemia(CML)，Leuk Lymphoma；11 Suppl 1:101-7(1993))。當(dāng)出現(xiàn)細(xì)胞周期的上調(diào)，導(dǎo)致骨髓細(xì)胞增殖異常增強(qiáng)時(shí)，則發(fā)生骨髓增殖性疾病(Robbins SL，Cotran RS，Kumar V，Diseases ofwhite cells，lymph nodes and spleen，在Pathologic Basis of Disease，3rd版，編者Robbins SL，Cotran RS，Kumar V，pp.653-704，W.B.Saunders，Philadelphia PA(1984))。按照本發(fā)明，應(yīng)用一種或多種阻止或抑制細(xì)胞周期上調(diào)或者骨髓細(xì)胞增殖異常增強(qiáng)的藥劑，可預(yù)防或延緩骨髓增殖性疾病的進(jìn)展或復(fù)發(fā)。與傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，提高的LH和/或FSH水平、產(chǎn)生、活性或功能，通過刺激骨髓細(xì)胞增殖異常增強(qiáng)，而促成骨髓增殖性疾病的發(fā)生。例如，在淋巴細(xì)胞中有LH受體的表達(dá)(E.g.，Lin J等人，Lymphocytes from pregnant women express humanchorionic gonadotropin/leutinizing hormone receptor gene，Mol CellEndocrinol.1995 Apr 28；111(1):R13-7)。另外，已顯示出LH和FSH可刺激骨髓細(xì)胞的細(xì)胞增殖或分化(Athreya BH，Rettig P，Williams WV，Hypophyseal-pituitary-adrenal axis in autoimmune andrheumatic diseases，Immunol Res；18(2):93-102(1998)；HotakainenPK，Serlachius EM，Lintula SI，Alfthan HV，Schroder JP，Stenman UE，Expression of luteinizing hormone and chorionic gonadotropinbeta-subunit messenger-RNA and protein in human peripheral bloodleukocytes，Mol Cell Endocrinol Apr 25；162(1-2):79-85(2000))。另外，至少一項(xiàng)研究提示，LH和FSH產(chǎn)生或活性的提高刺激淋巴細(xì)胞的細(xì)胞增殖，而淋巴細(xì)胞是一種類型的骨髓細(xì)胞(Lin J等人，Lymphocytes from pregnant women express human chorionicgonadotropin/leutinizing hormone receptor gene，Mol Cell Endocrinol.1995 Apr28；111(1):R13-7)。而且，患唐氏綜合征的個(gè)體與普通人群相比，其促性腺激素的水平是升高的，他們與普通人群相比，發(fā)生骨髓性腫瘤的危險(xiǎn)增加10至20倍(Down syndrome and leukemia，Leukemia.；6 Suppl 1:5-7(1992)；Zipursky A，Poon A，Doyle J，Leukemia in Down syndrome:a review，Pediatr Hematol Oncol 9:139-49(1992)；Avet-Loiseau H，Mechinaud F，Harousseau JL.Clonalhematologic disorders in Down syndrome:a review，J Pediatr HematolOncol 17:19-24(1995))。因此，本發(fā)明包括治療或預(yù)防骨髓增殖性疾病，或者阻止或減緩骨髓細(xì)胞的增殖，這是通過應(yīng)用一種或多種LH/FSH抑制劑，包括上面確定的那些藥劑實(shí)現(xiàn)的，它們可降低或調(diào)節(jié)LH或FSH或者兩者的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。與傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的提高，或者抑制素或卵泡抑素水平、產(chǎn)生、功能或活性的降低，與刺激骨髓細(xì)胞增殖異常增強(qiáng)相關(guān)，這種異常增強(qiáng)可導(dǎo)致骨髓增殖性疾病。因此，本發(fā)明也包括預(yù)防或治療骨髓增殖性疾病，或阻止或減緩骨髓細(xì)胞的增殖，這是通過應(yīng)用一種或多種活化素抑制劑，包括上面確定的那些藥劑實(shí)現(xiàn)的，它們可降低活化素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性；或者是通過應(yīng)用一種或多種抑制素增進(jìn)劑或卵泡抑素增進(jìn)劑，包括上面確定的那些實(shí)現(xiàn)的，它們可提高抑制素或卵泡抑素的水平、產(chǎn)生、功能或活性。
5、骨關(guān)節(jié)炎本發(fā)明還包括治療或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎，它是一種衰老相關(guān)疾病。骨關(guān)節(jié)炎是一種退化性疾病，它可影響身體的幾乎任何關(guān)節(jié)，其特征是關(guān)節(jié)組織的不適當(dāng)?shù)闹亟?，包括軟骨侵蝕，大的鈣化骨刺形成，以及軟骨細(xì)胞、滑膜內(nèi)膜細(xì)胞(導(dǎo)致增生和肥大)、成纖維細(xì)胞(導(dǎo)致膠原原纖維產(chǎn)生增多和纖維變性)和內(nèi)皮細(xì)胞(導(dǎo)致血管生長(zhǎng)和血管過多)增殖的增強(qiáng)(Dijkgraaf LC等人，Ultrastructural characteristicsof the synovial membrane in osteoarthritic temporomandibular joints.Journal of Oral & Maxillofacial Surgery.55(11):1269-79；討論1279-80(1997)；Kerin A等人，Molecular basis of osteoarthritis:biomechanical aspects.Cell and Molecular Life Sciences 59(1):27-35(2002)；Hedbom E，Hauselmann HJ，Molecular aspects ofpathogenesis in osteoarthritis:the role of inflammation.Cell andMolecular Life Sciences.59(1):45-53(2002))。這種關(guān)節(jié)組織的重建引起疼痛，變形和運(yùn)動(dòng)受限(Silver FH等人，Relationship amongbiomechanical，biochemical，and cellular changes associated withosteoarthritis.Critical Reviews in Biomedical Engineering.29(4):373-91(2001))?，F(xiàn)在研究集中在通過給予性類固醇激素，即睪酮、孕酮和/或雌激素，而抑制關(guān)節(jié)組織的廣泛重建，這種重建是骨關(guān)節(jié)炎的一部分表現(xiàn)。例如，已知新骨形成和青春期后成人長(zhǎng)骨末端生長(zhǎng)板的閉合都需要性類固醇激素的存在(Smith EP等人，Estrogen resistancecaused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man，NewEngland Journal of Medicine，331:1056-1061(1994)；Somjen D等人，Age dependence and modulation by gonadectomy of the sex-specificresponse of rat diaphyseal bone to gonadal steroids，Endocrinology134(2):809-14(1994))。還有證據(jù)表明，雌激素可保持關(guān)節(jié)軟骨的連續(xù)性(Turner AS等人，Biochemical effects of estrogen on articularcartilage in ovariectomized sheep，Osteoarthritis and C artilage 5:63-69(1997))。另外，據(jù)信性類固醇激素在骨、軟骨和關(guān)節(jié)組織生長(zhǎng)和結(jié)構(gòu)中發(fā)揮作用(Corvol M等人，Bone and cartilage responsivenessto sex steroid hormones，Journal of Steroid Biochemistry andMolecular Biology.43(5):415-8(1992))。最近的研究還提供了證據(jù)，雌激素在調(diào)節(jié)骨吸收中發(fā)揮作用，睪酮和雌激素維持骨的形成(Sypniewska G等人，Bone turnovermarkers and estradiol level in postmenopausal women，ClinicalChemistry Laboratory Medicine，38(11):1115-1119(2000)；D′AmoreM等人，Sex hormones and male osteoporosis:a physiologicprospective for prevention and therapy，Minerva Medicine，91(11-12):283-289(2000))。在一項(xiàng)研究中，在一組59名老年男性中阻斷睪酮和雌激素的產(chǎn)生，然后給他們應(yīng)用生理劑量的這些類固醇中的一種或兩者都應(yīng)用。結(jié)果顯示男性雌激素的水平與骨礦物密度直接相關(guān)，轉(zhuǎn)而它與骨關(guān)節(jié)炎的易感性相關(guān)(Khola S，Melton LJ，Riggs BL，Estrogensand bone health in men，Calcif.Tissue Int.69:189-192(2001))。其它研究顯示性類固醇水平和骨關(guān)節(jié)炎之間也存在類似的相關(guān)性(SowersMF等人，Association of bone mineral density and sex hormone levelswith osteoarthritis of the hand and knee in premenopausal women，American Journal of Epidemiology，143(1):38-47(1996)；Spector TD等人，Endogenous sex steroid levels in women with generalisedosteoarthritis，Clinical Rheumatology，10(3):316-9(1991))。然而，性類固醇用于治療骨關(guān)節(jié)炎的效果充其量是混雜的。幾項(xiàng)研究提示雌激素替代在骨關(guān)節(jié)炎的治療中是有益的(例如，Wluka AE等人，Users of estrogen replacement therapy have moreknee cartilage than non-users，Annals of Rheumatoid Disease，60(4):332-6(2001)；Felson DT，Nevitt MC，The effects of estrogen onosteoarthritis，Current Opinions in Rheumatology，10(3):269-72(1998))，而許多其它的研究提示雌激素替代沒有任何益處(例如，Nevitt MC等人，The effect of estrogen plus progestin on kneesymptoms and related disability in postmenopausal women:TheHeart and Estrogen/Progestin Replacement Study，a randomized，double-blind，placebo-controlled trial，Arthritis and Rheumatology，44(4):811-8(2001)；Maheu E等人，Hand osteoarthritis patientscharacteristics according to the existence of a hormone replacementtherapy，Osteoarthritis and Cartilage，8 Suppl A:S33-7(2000)；Erb A等人，Hormone replacement therapy and patterns of osteoarthritis:baseline data from the Ulm Osteoarthritis Study，Annals ofRheumatoid Disease，59(2):105-9(2000))。此外，已將雌激素替代治療與乳腺癌危險(xiǎn)度的升高相關(guān)(Chen CL等人，Hormone replacementtherapy in relation to breast cancer，Journal of the American MedicalAssociation，287(6):734-41(2002))。與傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，增強(qiáng)的有絲分裂刺激引起細(xì)胞周期的上調(diào)，通過引起關(guān)節(jié)組織不適當(dāng)重建的增強(qiáng)和軟骨細(xì)胞、滑膜內(nèi)膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖的增強(qiáng)，而促成骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生。與傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，與骨關(guān)節(jié)炎的特征-關(guān)節(jié)組織廣泛重建相關(guān)的細(xì)胞周期的上調(diào)，是由LH和/或FSH血液水平、產(chǎn)生、活性或功能的提高引起的。例如，一項(xiàng)研究顯示，老年女性中LH血清濃度升高了3至4倍，F(xiàn)SH血清濃度升高了4至18倍(Chakravarti S，Collins WP，F(xiàn)orecast JD，Newton JR，Oram DH，Studd JW，Hormonal profiles after the menopause，Br Med J 1976，Oct 2；2(6039):784-7)。同樣地，老年男性LH和FSH血清濃度也分別升高了2倍以上和3倍(Neaves等人，1984)。另外，老年女性下丘腦中促黃體生成激素釋放激素(LHRH)的mRNA水平也是升高的(Rance NE，Uswandi SV，Gonadotropin-releasing hormone geneexpression is increased in the medial basal hypothalamus ofpostmenopausal women，Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism，81(10):3540-6(1996))。一項(xiàng)研究還顯示，LH刺激兔骨骺生長(zhǎng)板中軟骨細(xì)胞(軟骨細(xì)胞)的生長(zhǎng)(Webber RJ，Sokoloff L，Invitro culture of rabbit growth plate chondrocytes:age-dependence ofresponse to fibroblast growth factor and″chondrocyte growthfactor，″Growth 45:252-268(1981))。按照本發(fā)明，LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的提高可提高關(guān)節(jié)組織的生長(zhǎng)速率，因此可使滑膜炎、關(guān)節(jié)處不適當(dāng)組織形成增多，而且可使骨關(guān)節(jié)炎的特征-關(guān)節(jié)組織重建的發(fā)生和嚴(yán)重性增加。因此，本發(fā)明包括一種治療或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎，或者阻止或減緩軟骨細(xì)胞、滑膜內(nèi)膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞增殖的方法，此方法是通過應(yīng)用一種或多種LH/FSH抑制劑，包括上面確定的那些而實(shí)現(xiàn)的，這些藥劑可降低或調(diào)節(jié)LH或FSH或者兩者的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。與傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的提高，或者抑制素或卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的降低，都與細(xì)胞周期的上調(diào)相關(guān)，而且與刺激骨關(guān)節(jié)炎的特征表現(xiàn)-骨的不適當(dāng)重建增強(qiáng)相關(guān)?；罨嘏c例如骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)受體結(jié)合，這種受體存在于與骨重建相關(guān)的細(xì)胞上。另外，已經(jīng)表明妊娠期間高水平活化素的分泌增加了幾種組織中細(xì)胞的增殖(Qu J，Thomas K，Inhibin and activin production in human placenta，Endocrine Reviews 16:485-507(1995))。在成年生殖期中，抑制素或卵泡抑素抵消了活化素的功能(Halvorson，LM & Chin WW，Gonadotropic hormones:biosynthesis，secretion，receptors，and action，在Reproductive Endocrinology，4th版，Yen SSC，Jaffe RB & BarbieriLL編94-97，W.B.Saunders，Philadelphia，PA(1999))。因此，本發(fā)明也包括一種治療或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎，或者阻止或減緩軟骨細(xì)胞、滑膜內(nèi)膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞增殖的方法，此方法是通過應(yīng)用一種或多種活化素抑制劑，包括上面確定的那些藥劑實(shí)現(xiàn)的，這些藥劑可降低活化素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性；或者是通過應(yīng)用一種或多種抑制素增進(jìn)劑或卵泡抑素增進(jìn)劑，包括上面確定的那些藥劑實(shí)現(xiàn)的，這些藥劑可提高抑制素或卵泡抑素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。
6、骨質(zhì)疏松癥本發(fā)明還包括治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的方法，此疾病是一種衰老相關(guān)疾病。骨質(zhì)疏松癥是美國(guó)人一種主要的公共健康問題，它影響約4.4千萬(wàn)人，其中約68％為女性(Brunader R，Shelton DK，Radiologic bone assessment in the evaluation of osteoporosis，Am FamPhysician 65:1357-64(2002))。每年超過150萬(wàn)例的骨折是由此病引起的(NORA study sounds alarm on risk of osteoporotic fractures，DisManag Advis 8:17-21(2002))。骨質(zhì)疏松癥(源于拉丁語(yǔ)，意思是“多孔的骨”)特征是骨質(zhì)丟失和骨組織的結(jié)構(gòu)退化和脆弱，導(dǎo)致骨折的易感性升高，特別是在髖部、脊柱和腕部的骨(Sherman S，Preventing and treatingosteoporosis:strategies at the millennium，Ann N Y Acad Sci，Dec；949:188-97(2001))。骨組織在一生中不斷地進(jìn)行重建，以保持其解剖學(xué)和結(jié)構(gòu)上的完整性(Manolagas SC，Jilka RL，Bone marrow，cytokines，and bone remodeling，New Eng J Med 332:305-311(1995))。通過被稱為破骨細(xì)胞的細(xì)胞的作用，舊的骨組織被吸收，同時(shí)通過被稱為成骨細(xì)胞的細(xì)胞的作用，新的骨組織形成。在正常情況下，骨組織重建是循環(huán)進(jìn)行的，破骨細(xì)胞通過酸化作用和蛋白水解消化作用除去骨組織，而成骨細(xì)胞分泌前骨質(zhì)(膠原和其它蛋白的一種基質(zhì))，它最終礦化而形成新的骨組織。在人的兒童期和青春期，新骨的增加快于舊骨的吸收，使骨骼變得更大、更厚重堅(jiān)固并且更致密(Saggese G，Baroncelli GI，Bertelloni S，Puberty and bone development，Best Pract Res ClinEndocrinol Metab 16:53-64(2002))。在成年生殖期，舊骨的吸收速率和新骨的增加速率大約相等，使骨的體積、質(zhì)量和密度保持相對(duì)恒定(Raisz LG，Kream BE，Lorenzo JA，Metabolic Bone Disease，在Williams Textbook of Endocrinology，p.1211-1239，編者Wilson JD，F(xiàn)oster DW，Kronenberg HM，Larsen PR，WB Saunders Co.，Philadelphia，PA(1998))。在此期間，每年大約25％小梁骨和大約3％皮質(zhì)骨被吸收更換(Manolagas SC，Jilka RL，Bone marrow，cytokines，and bone remodeling，New Eng J Med 332:305-311(1995))。約從四十或五十步起，骨吸收的速率開始超過新骨形成的速率，致使出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥的特征骨丟失和骨組織結(jié)構(gòu)退化和脆弱(Raisz LG，Kream BE，Lorenzo JA，Metabolic bone disease，在Williams Textbook of Endocrinology，p.1211-1239，1998，編者WilsonJD，F(xiàn)oster DW，Kronenberg HM，Larsen PR，WB Saunders Co.，Philadelphia，PA)。在女性中骨丟失更快，尤其是絕經(jīng)后的頭幾年(Cooper C，Melton LJ，Epidemiology of osteoporosis，TrendsEndocrinol Metab 3:224-228(1992))。但是，隨著年齡增長(zhǎng)，骨丟失在兩性中均發(fā)生(Melton LJ，Chrischilles EA，Cooper C，Lane AW，Riggs BL，Perspective:How many women have osteoporosis？，J BoneMiner Res 7:1005-10(1992))。骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素包括但不限于性別、年齡、身材大小(骨骼小而薄的女性危險(xiǎn)性更大)、種族(高加索人和亞洲人危險(xiǎn)性更大)、家族史、低雌激素或睪酮水平、厭食、低鈣和低維生素D飲食、吸煙和酗酒(Raisz LG，Kream BE，Lorenzo JA，Metabolic bone disease，p.1221-1222；Messinger-Rapport BJ，Thacker HL，Prevention for the older woman:A practical guide toprevention and treatment of osteoporosis，Geriatrics 57:16-8，21-4(2002)；Zipfel S等人，Herzog W，Osteoporosis in eating disorders:afollow-up study of patients with anorexia and bulimia nervosa，J ClinEndocrinol Metab 86:5227-33(2001)；Brown AF等人，Ethnicdifferences in hormone replacement prescribing patterns，J GenIntern Med 14:663-9(1999)；Moniz C，Alcohol and bone，Br Med Bull50:67-75(1994)；Ward KD，Klesges RC，A meta-analysis ofthe effectsof cigarette smoking on bone miheral density，Calcif Tissue Int 68:259-70(2001))。目前骨質(zhì)疏松癥的治療包括但不限于使用雌激素或其它性類固醇替代品、二膦酸鹽類藥物(諸如阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉)、選擇性雌激素受體調(diào)制劑(諸如雷洛昔芬)、降鈣素、鈣和維生素D(Lafferty FW，F(xiàn)iske ME，Postmenopausal estrogen replacement:along-term cohort study，Am J Med，97:66-77(1994)；Chestnut CH 3rd等人，Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporoticwoman:effect of multiple dosages on bone mass and bone remodeling，Am J Med 99:144-52(1995)；Maricic M，Gluck O，Review ofraloxifene and its clinical applications in osteoporosis，Expert OpinPharmacother 3:767-75(2002)；Civitelli R等人，Bone turnover inpostmenopausal osteoporosis:Effect of calcitonin treatment，J ClinInvest.82:1268-74(1988)；Prentice A，What are the DietaryRequirements for Calcium and Vitamin D？，Calcif Tissue Int 70:83-8(2002))。與傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，細(xì)胞周期上調(diào)通過引起破骨細(xì)胞(它們吸收骨)增殖的提高和/或成骨細(xì)胞(它們形成骨)增殖的下降而促成骨質(zhì)疏松癥，這可能是因?yàn)榕c成骨細(xì)胞相比，破骨細(xì)胞上促性腺激素受體的表達(dá)增強(qiáng)而引起。與傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、功能或活性與年齡相關(guān)的增長(zhǎng)，通過引起破骨細(xì)胞增殖提高和/或成骨細(xì)胞增殖下降，導(dǎo)致骨吸收，而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。例如，一項(xiàng)研究已經(jīng)表明在老年女性中LH血清濃度升高3至4倍，F(xiàn)SH血清濃度升高4至18倍(Chakravarti S，CollinsWP，F(xiàn)orecast JD，Newton JR，Oram DH，Studd JW，Hormonalprofiles after the menopause，Br Med J 1976，Oct 2；2(6039):784-7)。同樣，老年男性LH和FSH血清濃度也分別升高了2倍以上和3倍(Neaves等人，1984)。另外，老年女性下丘腦中促黃體生成激素釋放激素(LHRH)的mRNA水平也是升高的(Rance NE，UswandiSV，Gonadotropin-releasing hormone gene expression is increased inthe medial basal hypothalamus of postmenopausal women，Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism，81(10):3540-6(1996))。因此，本發(fā)明包括一種預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥，或者阻止或減緩破骨細(xì)胞增殖、或者增強(qiáng)或促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖的方法，此方法是通過應(yīng)用一種或多種LH/FSH抑制劑，包括上面確定的那些而實(shí)現(xiàn)的，這些藥劑可降低或調(diào)節(jié)LH或FSH或者兩者的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。與傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的增長(zhǎng)，或者抑制素或卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的降低，都與破骨細(xì)胞增殖的增強(qiáng)和/或成骨細(xì)胞增殖的下降相關(guān)，而破骨細(xì)胞增殖的增強(qiáng)和/或成骨細(xì)胞增殖的下降可導(dǎo)致骨吸收。例如，活化素與骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)受體結(jié)合，這種受體存在于與骨重建相關(guān)的細(xì)胞上。另外，已經(jīng)表明妊娠期間高水平活化素的分泌增加了幾種組織中細(xì)胞的增殖(Qu J，Thomas K，Inhibin and activinproduction in human placenta，Endocrine Reviews 16:485-507(1995))。在成年生殖期期間，抑制素或卵泡抑素抵消了活化素的功能(Halvorson，LM & Chin WW，Gonadotropic hormones:biosynthesis，secretion，receptors，and action，在Reproductive Endocrinology，4th版，Yen SSC，Jaffe RB & Barbieri LL編94-97，W.B.Saunders，Philadelphia，PA(1999))。因此，本發(fā)明包括一種預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥，或者阻止或減緩破骨細(xì)胞增殖、或者增強(qiáng)或促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖的方法，此方法是通過應(yīng)用一種或多種活化素抑制劑，包括上面確定的那些藥劑實(shí)現(xiàn)的，這些藥劑可降低活化素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性；或者是通過應(yīng)用一種或多種抑制素增進(jìn)劑或卵泡抑素增進(jìn)劑，包括上面確定的那些藥劑實(shí)現(xiàn)的，這些藥劑可提高抑制素或卵泡抑素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。本發(fā)明還包括一種預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥，或者阻止或減緩破骨細(xì)胞增殖、或者增強(qiáng)或促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖的方法，此方法是通過應(yīng)用一種上述細(xì)胞周期抑制劑實(shí)現(xiàn)的，這些細(xì)胞周期抑制劑可阻止或抑制細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期。這些藥劑包括但不限于低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白受體關(guān)聯(lián)蛋白(“RAP”)；針對(duì)涉及促進(jìn)細(xì)胞分裂的蛋白的疫苗或抗體(例如針對(duì)CDK等細(xì)胞周期蛋白的疫苗或抗體)；紫杉酚；維生素A；羥基脲；秋水仙堿；降膽固醇藥物，諸如洛伐他汀或普伐他?。灰约斑@些藥劑的類似物、代謝物、前體和鹽。
7、急性腦損傷相關(guān)腦損害本發(fā)明還包括治療或預(yù)防急性腦損傷相關(guān)腦損害，此處的腦損傷既包括那些衰老相關(guān)腦損傷，也包括那些與衰老無(wú)關(guān)的腦損傷。在本說明書中，“急性腦損傷”指突然發(fā)生的或在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的對(duì)腦的任何損害。這種損傷的實(shí)例包括但不限于中風(fēng)、缺氧、窒息、頭顱外傷、腦震蕩或任何意識(shí)喪失引起的損害。急性腦損傷刺激腦修復(fù)機(jī)制，其中之一就是細(xì)胞周期的上調(diào)(Chirumamilla S，Sun D，Bullock MR，Colello RJ，Traumaticbrain injury induced cell proliferation in the adult mammalian centralnervous system，J Neurotrauma 2002 Jun；19(6):693-703；Kernie SG，Erwin TM，Parada LF，Brain remodeling due to neuronal andastrocytic proliferation after controlled cortical injury in mice，JNeurosci Res 2001 Nov 1；66(3):317-26)。這種修復(fù)機(jī)制既隨著衰老相關(guān)腦損傷(諸如中風(fēng))一起發(fā)生，也隨著與衰老無(wú)關(guān)的腦損傷(諸如腦外傷)一起發(fā)生。依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶(“CDKs”)也存在，而且公知它對(duì)細(xì)胞周期循環(huán)(cell cycling)進(jìn)行調(diào)節(jié)(KayaSS，Mahmood A，Li Y，Yavuz E，Chopp M，Expression of cell cycleproteins(cyclin D1 and cdk4)after controlled cortical impact in ratbrain，J Neurotrauma 1999 Dec；16(12):1187-96；Koguchi K，Nakatsuji Y，Nakayama K，Sakoda S，Modulation of astrocyteproliferation by cyclin-dependent kinase inhibitor p27(Kipl)，Glia2002 Feb；37(2):93-104)。在某些組織中，諸如腸粘膜中，細(xì)胞分裂是正常功能所必需的，而腦中大部分細(xì)胞是終末分化的，其細(xì)胞周期的上調(diào)則是有害的，尤其是在急性腦損傷后。盡管終末分化的神經(jīng)元細(xì)胞可能可以進(jìn)入細(xì)胞周期，但它們不能完成這個(gè)過程，而使此細(xì)胞處在受損害的狀態(tài)，并引起細(xì)胞功能下降或細(xì)胞凋亡(即細(xì)胞死亡)(Multani AS，Ozen M，Narayan S，Kumar V，Chandra J，McConkeyDJ，Newman RA，Pathak S，Caspase-dependent apoptosis induced bytelomere cleavage and TRF2 loss，Neoplasia Jul-Aug；2(4):339-45(2000))。與傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，神經(jīng)元細(xì)胞中細(xì)胞周期的上調(diào)至少部分地是由LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的增長(zhǎng)引起的。例如，如上所述，進(jìn)行了一項(xiàng)研究以證實(shí)成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞(即神經(jīng)元腫瘤細(xì)胞)中LH的存在可刺激細(xì)胞增殖。在這項(xiàng)研究中，將0至160mIU不同量的LH加入在無(wú)血清培養(yǎng)基中培養(yǎng)的成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的樣品中。用BrdU標(biāo)記此培養(yǎng)物，以顯示細(xì)胞分裂的量。如附圖2所示，與未接受LH的細(xì)胞相比，接受非零量LH的那些培養(yǎng)物的細(xì)胞分裂率顯著提高，最大分裂率發(fā)生在LH濃度為5至40mIU時(shí)。接受生理濃度LH(5-10mIU/ml)的細(xì)胞，其細(xì)胞增殖率比未接受LH的細(xì)胞高約50％。另外，如上所述，進(jìn)行第二項(xiàng)研究，以證實(shí)將亮丙瑞林給予成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞，將降低這些細(xì)胞的增殖。亮丙瑞林是一種GnRH類似物，它可降低LH和FSH的水平、產(chǎn)生、功能或活性。附圖3顯示在體外暴露于亮丙瑞林的成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的結(jié)果，其中亮丙瑞林的濃度為約10nM，按照本發(fā)明此濃度約相當(dāng)于亮丙瑞林的治療有效血液水平。如附圖3所示，3天后，接受亮丙瑞林的成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的細(xì)胞增殖比未接受亮丙瑞林的成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖幾乎小3倍。因此，本發(fā)明包括預(yù)防或治療急性腦損傷相關(guān)的腦損害，它是通過應(yīng)用一種或多種LH/FSH抑制劑，包括上面確定的那些藥劑實(shí)現(xiàn)的，這些藥劑可降低或調(diào)節(jié)LH或FSH或者兩者的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。與傳統(tǒng)學(xué)說相反，按照本發(fā)明，活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的增長(zhǎng)，或者抑制素或卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的降低，都與刺激神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期相關(guān)。例如，已顯示妊娠期間高水平活化素的分泌可提高幾種組織中的細(xì)胞周期循環(huán)(QuJ，Thomas K，Inhibin and activin production in human placenta，Endocrine Reviews 16:485-507(1995))。在成年生殖期，抑制素和/或卵泡抑素抵銷了活化素的功能(Halvorson，LM & Chin WW，Gonadotropic hormones:biosynthesis，secretion，receptors，and action，在Reproductive Endocrinology，4th版，Yen SSC，Jaffe RB & BarbieriRL編94-97.W.B.Saunders，Philadelphia，PA(1999))。因此，本發(fā)明也包括預(yù)防或治療急性腦損傷相關(guān)的腦損害，它是通過應(yīng)用一種或多種活化素抑制劑，包括上面確定的那些藥劑實(shí)現(xiàn)的，這些藥劑可降低活化素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性；或者是通過應(yīng)用一種或多種抑制素增進(jìn)劑或卵泡抑素增進(jìn)劑，包括上面確定的那些藥劑實(shí)現(xiàn)的，這些藥劑可提高抑制素或卵泡抑素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。因此，本發(fā)明還包括一種治療或預(yù)防急性腦損傷相關(guān)的腦損害的方法，此方法是通過應(yīng)用一種上述細(xì)胞周期抑制劑實(shí)現(xiàn)的，這些細(xì)胞周期抑制劑可阻止或抑制細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期。這些藥劑包括但不限于低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白受體關(guān)聯(lián)蛋白(“RAP”)；針對(duì)涉及促進(jìn)細(xì)胞分裂的蛋白的疫苗或抗體(例如針對(duì)CDK等細(xì)胞周期蛋白的疫苗或抗體)；紫杉酚；維生素A；羥基脲；秋水仙堿；降膽固醇藥物，諸如洛伐他汀或普伐他??；以及這些藥劑的類似物、代謝物、前體和鹽。在每一種上述衰老相關(guān)疾病和任何其它衰老相關(guān)疾病的治療中，以治療有效的聯(lián)合、量和服藥方案應(yīng)用LH/FSH抑制劑、活化素抑制劑、抑制素增進(jìn)劑和卵泡抑素增進(jìn)劑，使LH、FSH、活化素、抑制素和/或卵泡抑素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性達(dá)到或接近上述LH、FSH、活化素、抑制素和/或卵泡抑素的目標(biāo)血液水平、目標(biāo)產(chǎn)量、目標(biāo)功能或目標(biāo)活性。如上所述，這些藥劑也可與一種或多種性類固醇聯(lián)合應(yīng)用。上面已對(duì)本發(fā)明的多種實(shí)施方式進(jìn)行了描述，但應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到它們僅僅是以舉例的方式給出的，而不是為了進(jìn)行限制。例如，本發(fā)明并不限于所例示或描述的那些藥劑或疾病。這樣，本發(fā)明的寬度和廣度不應(yīng)限制于任何上述例舉的實(shí)施方式中，而應(yīng)當(dāng)根據(jù)下面的權(quán)利要求和其等同物來進(jìn)行限定。
權(quán)利要求
1.一種調(diào)節(jié)或降低LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于減緩、預(yù)防或延遲個(gè)體衰老的藥物中的應(yīng)用；所說的藥劑包括一種或多種下列物質(zhì)，或者其生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽GnRH；亮丙瑞林；曲普瑞林；布舍瑞林；那法瑞林；desorelin；組氨瑞林；格舍瑞林；卵泡抑素；刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物；GnRH拮抗劑；GnRH受體阻滯劑；citrorelix；abberelix；刺激可抑制LH、FSH或GnRH任一者活性的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；刺激可阻斷LH受體、FSH受體或GnRH受體的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；調(diào)節(jié)LH或FSH受體表達(dá)的化合物；或者調(diào)節(jié)LH或FSH受體的受體后信號(hào)作用的化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH血液水平調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近LH或FSH的目標(biāo)血液水平，此目標(biāo)血液水平是該個(gè)體在最大生殖功能期或接近此期時(shí)所出現(xiàn)的LH或FSH的血液水平。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH產(chǎn)量調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近LH或FSH的目標(biāo)產(chǎn)量，此目標(biāo)產(chǎn)量是該個(gè)體在最大生殖功能期或接近此期時(shí)所出現(xiàn)的LH或FSH的產(chǎn)量。
4.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH功能調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近LH或FSH的目標(biāo)功能，此目標(biāo)功能是該個(gè)體在最大生殖功能期或接近此期時(shí)所出現(xiàn)的LH或FSH的功能。
5.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH活性調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近LH或FSH的目標(biāo)活性，此目標(biāo)活性是該個(gè)體在最大生殖功能期或接近此期時(shí)所出現(xiàn)的LH或FSH的活性。
6.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH血液水平調(diào)節(jié)或降低至檢測(cè)不出或幾乎檢測(cè)不出。
7.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH產(chǎn)量調(diào)節(jié)或降低至檢測(cè)不出或幾乎檢測(cè)不出。
8.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH功能調(diào)節(jié)或降低至檢測(cè)不出或幾乎檢測(cè)不出。
9.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH活性調(diào)節(jié)或降低至檢測(cè)不出或幾乎檢測(cè)不出。
10.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH血液水平調(diào)節(jié)或降低至大約盡可能得低，而沒有不可接受的不良副作用。
11.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH產(chǎn)量調(diào)節(jié)或降低至大約盡可能得低，而沒有不可接受的不良副作用。
12.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH功能調(diào)節(jié)或降低至大約盡可能得低，而沒有不可接受的不良副作用。
13.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH活性調(diào)節(jié)或降低至大約盡可能得低，而沒有不可接受的不良副作用。
14.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，還包括使用一種性類固醇用于制備該藥物。
15.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中此性類固醇包括雌激素，或者雌激素生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
16.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中此性類固醇包括睪酮，或者睪酮生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
17.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中此性類固醇包括孕酮，或者孕酮生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
18.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥物用于調(diào)節(jié)或降低此個(gè)體的有絲分裂指數(shù)。
19.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥物用于將此個(gè)體的有絲分裂指數(shù)調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近該個(gè)體接近其最大生殖功能期時(shí)的有絲分裂指數(shù)。
20.一種調(diào)節(jié)或降低活化素血液水平、產(chǎn)生、血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于減緩、預(yù)防或延遲個(gè)體衰老的藥物中的應(yīng)用。
21.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括活化素拮抗劑或者此活化素拮抗劑生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
22.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括卵泡抑素或者卵泡抑素生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
23.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物或者此化合物生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
24.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括與活化素結(jié)合的化合物或者此化合物生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
25.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括活化素受體阻滯劑或者此活化素受體阻滯劑生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
26.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括刺激抑制活化素功能或活性的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體，或者此疫苗或抗體生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
27.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括調(diào)節(jié)活化素受體表達(dá)的化合物，或者此化合物生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
28.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括調(diào)節(jié)活化素受體的受體后信號(hào)作用的化合物，或者此化合物生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
29.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素血液水平調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近一種活化素目標(biāo)血液水平，此目標(biāo)血液水平是在該個(gè)體最大生殖功能期或接近此期時(shí)所出現(xiàn)的血液水平。
30.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素產(chǎn)量調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近一種活化素目標(biāo)產(chǎn)量，此目標(biāo)產(chǎn)量是在該個(gè)體最大生殖功能期或接近此期時(shí)所出現(xiàn)的產(chǎn)量。
31.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素功能調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近一種活化素目標(biāo)功能，此目標(biāo)功能是在該個(gè)體最大生殖功能期或接近此期時(shí)所出現(xiàn)的功能。
32.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素活性調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近一種活化素目標(biāo)活性，此目標(biāo)活性是在該個(gè)體最大生殖功能期或接近此期時(shí)所出現(xiàn)的活性。
33.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素血液水平調(diào)節(jié)或降低至檢測(cè)不出或幾乎檢測(cè)不出。
34.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素產(chǎn)量調(diào)節(jié)或降低至檢測(cè)不出或幾乎檢測(cè)不出。
35.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素功能調(diào)節(jié)或降低至檢測(cè)不出或幾乎檢測(cè)不出。
36.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素活性調(diào)節(jié)或降低至檢測(cè)不出或幾乎檢測(cè)不出。
37.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素血液水平調(diào)節(jié)或降低至大約盡可能得低，而沒有不可接受的不良副作用。
38.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素產(chǎn)量調(diào)節(jié)或降低至大約盡可能得低，而沒有不可接受的不良副作用。
39.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素功能調(diào)節(jié)或降低至大約盡可能得低，而沒有不可接受的不良副作用。
40.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素活性調(diào)節(jié)或降低至大約盡可能得低，而沒有不可接受的不良副作用。
41.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，還包括使用一種性類固醇用于制備該藥物。
42.如權(quán)利要求41所述的應(yīng)用，其中此性類固醇包括雌激素，或者雌激素生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
43.如權(quán)利要求41所述的應(yīng)用，其中此性類固醇包括睪酮，或者睪酮生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
44.如權(quán)利要求41所述的應(yīng)用，其中此性類固醇包括孕酮，或者孕酮生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
45.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中該藥物用于調(diào)節(jié)或降低此個(gè)體的有絲分裂指數(shù)。
46.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中該藥物用于將此個(gè)體的有絲分裂指數(shù)調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近該個(gè)體接近其最大生殖功能期時(shí)的有絲分裂指數(shù)。
47.一種調(diào)節(jié)或提高卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于減緩、預(yù)防或延遲個(gè)體衰老的藥物中的應(yīng)用。
48.如權(quán)利要求47所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括卵泡抑素或者卵泡抑素生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
49.如權(quán)利要求47所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物或者此化合物生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
50.如權(quán)利要求47所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括調(diào)節(jié)卵泡抑素受體表達(dá)的化合物，或者此化合物生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
51.如權(quán)利要求47所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括調(diào)節(jié)卵泡抑素受體的受體后信號(hào)作用的化合物，或者此化合物生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
52.如權(quán)利要求47所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將卵泡抑素血液水平調(diào)節(jié)或提高至大約盡可能得高，而沒有不可接受的不良副作用。
53.如權(quán)利要求47所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將卵泡抑素產(chǎn)量調(diào)節(jié)或提高至大約盡可能得高，而沒有不可接受的不良副作用。
54.如權(quán)利要求47所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將卵泡抑素功能調(diào)節(jié)或提高至大約盡可能得高，而沒有不可接受的不良副作用。
55.如權(quán)利要求47所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將卵泡抑素活性調(diào)節(jié)或提高至大約盡可能得高，而沒有不可接受的不良副作用。
56.如權(quán)利要求47所述的應(yīng)用，還包括使用一種性類固醇用于制備該藥物。
57.如權(quán)利要求56所述的應(yīng)用，其中此性類固醇包括雌激素，或者雌激素生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
58.如權(quán)利要求56所述的應(yīng)用，其中此性類固醇包括睪酮，或者睪酮生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
59.如權(quán)利要求56所述的應(yīng)用，其中此性類固醇包括孕酮，或者孕酮生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
60.如權(quán)利要求47所述的應(yīng)用，其中該藥物用于調(diào)節(jié)或降低此個(gè)體的有絲分裂指數(shù)。
61.如權(quán)利要求47所述的應(yīng)用，其中該藥物用于將此個(gè)體的有絲分裂指數(shù)調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近該個(gè)體接近其最大生殖功能期時(shí)的有絲分裂指數(shù)。
62.一種調(diào)節(jié)或降低LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于治療或預(yù)防個(gè)體與衰老相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用；所說的藥劑包括一種或多種以下物質(zhì)，或者其生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽GnRH；亮丙瑞林；曲普瑞林；布舍瑞林；那法瑞林；desorelin；組氨瑞林；格舍瑞林；卵泡抑素；刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物；GnRH拮抗劑；GnRH受體阻滯劑；citrorelix；abberelix；刺激可抑制LH、FSH或GnRH任一者活性的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；刺激可阻斷LH受體、FSH受體或GnRH受體的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；調(diào)節(jié)LH或FSH受體表達(dá)的化合物；或者調(diào)節(jié)LH或FSH受體的受體后信號(hào)作用的化合物。
63.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH血液水平調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近LH或FSH的目標(biāo)血液水平，此目標(biāo)血液水平是在該個(gè)體最大生殖功能期或接近此期時(shí)所出現(xiàn)的LH或FSH的血液水平。
64.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH產(chǎn)量調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近LH或FSH的目標(biāo)產(chǎn)量，此目標(biāo)產(chǎn)量是該個(gè)體在最大生殖功能期或接近此期時(shí)所出現(xiàn)的LH或FSH的產(chǎn)量。
65.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH功能調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近LH或FSH的目標(biāo)功能，此目標(biāo)功能是該個(gè)體在最大生殖功能期或接近此期時(shí)所出現(xiàn)的LH或FSH的功能。
66.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH活性調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近LH或FSH的目標(biāo)活性，此目標(biāo)活性是該個(gè)體在最大生殖功能期或接近此期時(shí)所出現(xiàn)的LH或FSH的活性。
67.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH血液水平調(diào)節(jié)或降低至檢測(cè)不出或幾乎檢測(cè)不出。
68.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH產(chǎn)量調(diào)節(jié)或降低至檢測(cè)不出或幾乎檢測(cè)不出。
69.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH功能調(diào)節(jié)或降低至檢測(cè)不出或幾乎檢測(cè)不出。
70.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH活性調(diào)節(jié)或降低至檢測(cè)不出或幾乎檢測(cè)不出。
71.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH血液水平調(diào)節(jié)或降低至大約盡可能得低，而沒有不可接受的不良副作用。
72.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH產(chǎn)量調(diào)節(jié)或降低至大約盡可能得低，而沒有不可接受的不良副作用。
73.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH功能調(diào)節(jié)或降低至大約盡可能得低，而沒有不可接受的不良副作用。
74.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將LH或FSH活性調(diào)節(jié)或降低至大約盡可能得低，而沒有不可接受的不良副作用。
75.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，還包括使用一種性類固醇用于制備該藥物。
76.如權(quán)利要求75所述的應(yīng)用，其中此性類固醇包括雌激素，或者雌激素生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
77.如權(quán)利要求75所述的應(yīng)用，其中此性類固醇包括睪酮，或者睪酮生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
78.如權(quán)利要求75所述的應(yīng)用，其中此性類固醇包括孕酮，或者孕酮生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
79.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中該藥物用于調(diào)節(jié)或降低此個(gè)體的有絲分裂指數(shù)。
80.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中該藥物用于將此個(gè)體的有絲分裂指數(shù)調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近該個(gè)體接近其最大生殖功能期時(shí)的有絲分裂指數(shù)。
81.一種調(diào)節(jié)或降低活化素血液水平、產(chǎn)生、血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于治療或預(yù)防個(gè)體與衰老相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
82.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括活化素拮抗劑或者此活化素拮抗劑生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
83.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括卵泡抑素或者卵泡抑素生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
84.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物或者此化合物生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
85.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括與活化素結(jié)合的化合物或者此化合物生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
86.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括活化素受體阻滯劑或者此活化素受體阻滯劑生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
87.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括刺激抑制活化素功能或活性的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體，或者此疫苗或抗體生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
88.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括調(diào)節(jié)活化素受體表達(dá)的化合物，或者此化合物生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
89.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括調(diào)節(jié)活化素受體的受體后信號(hào)作用的化合物，或者此化合物生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
90.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素血液水平調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近一種活化素目標(biāo)血液水平，此目標(biāo)血液水平是該個(gè)體在最大生殖功能期或接近此期時(shí)所出現(xiàn)的血液水平。
91.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素產(chǎn)量調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近一種活化素目標(biāo)產(chǎn)量，此目標(biāo)產(chǎn)量是該個(gè)體在最大生殖功能期或接近此期時(shí)所出現(xiàn)的產(chǎn)量。
92.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素功能調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近一種活化素目標(biāo)功能，此目標(biāo)功能是該個(gè)體在最大生殖功能期或接近此期時(shí)所出現(xiàn)的功能。
93.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素活性調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近一種活化素目標(biāo)活性，此目標(biāo)活性是該個(gè)體在最大生殖功能期或接近此期時(shí)所出現(xiàn)的活性。
94.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素血液水平調(diào)節(jié)或降低至檢測(cè)不出或幾乎檢測(cè)不出。
95.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素產(chǎn)量調(diào)節(jié)或降低至檢測(cè)不出或幾乎檢測(cè)不出。
96.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素功能調(diào)節(jié)或降低至檢測(cè)不出或幾乎檢測(cè)不出。
97.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素活性調(diào)節(jié)或降低至檢測(cè)不出或幾乎檢測(cè)不出。
98.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素血液水平調(diào)節(jié)或降低至大約盡可能得低，而沒有不可接受的不良副作用。
99.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素產(chǎn)量調(diào)節(jié)或降低至大約盡可能得低，而沒有不可接受的不良副作用。
100.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素功能調(diào)節(jié)或降低至大約盡可能得低，而沒有不可接受的不良副作用。
101.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將活化素活性調(diào)節(jié)或降低至大約盡可能得低，而沒有不可接受的不良副作用。
102.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，還包括一種性類固醇在此藥物制備中的應(yīng)用。
103.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中此性類固醇包括雌激素，或者雌激素生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
104.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中此性類固醇包括睪酮，或者睪酮生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
105.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其中此性類固醇包括孕酮，或者孕酮生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
106.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中該藥物用于調(diào)節(jié)或降低此個(gè)體的有絲分裂指數(shù)。
107.如權(quán)利要求81所述的應(yīng)用，其中該藥物用于將此個(gè)體的有絲分裂指數(shù)調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近該個(gè)體接近其最大生殖功能期時(shí)的有絲分裂指數(shù)。
108.一種調(diào)節(jié)或提高卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于治療或預(yù)防個(gè)體與衰老相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
109.如權(quán)利要求108所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括卵泡抑素或者卵泡抑素生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
110.如權(quán)利要求108所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物或者此化合物生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
111.如權(quán)利要求108所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括調(diào)節(jié)卵泡抑素受體表達(dá)的化合物，或者此化合物生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
112.如權(quán)利要求108所述的應(yīng)用，其中所說的藥劑包括調(diào)節(jié)卵泡抑素受體的受體后信號(hào)作用的化合物，或者此化合物生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
113.如權(quán)利要求108所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將卵泡抑素血液水平調(diào)節(jié)或提高至大約盡可能得高，而沒有不可接受的不良副作用。
114.如權(quán)利要求108所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將卵泡抑素產(chǎn)量調(diào)節(jié)或提高至大約盡可能得高，而沒有不可接受的不良副作用。
115.如權(quán)利要求108所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將卵泡抑素功能調(diào)節(jié)或提高至大約盡可能得高，而沒有不可接受的不良副作用。
116.如權(quán)利要求108所述的應(yīng)用，其中該藥物是用于將卵泡抑素活性調(diào)節(jié)或提高至大約盡可能得高，而沒有不可接受的不良副作用。
117.如權(quán)利要求108所述的應(yīng)用，還包括一種性類固醇在此藥物制備中的應(yīng)用。
118.如權(quán)利要求117所述的應(yīng)用，其中此性類固醇包括雌激素，或者雌激素生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
119.如權(quán)利要求117所述的應(yīng)用，其中此性類固醇包括睪酮，或者睪酮生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
120.如權(quán)利要求117所述的應(yīng)用，其中此性類固醇包括孕酮，或者孕酮生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
121.如權(quán)利要求108所述的應(yīng)用，其中該藥物用于調(diào)節(jié)或降低此個(gè)體的有絲分裂指數(shù)。
122.如權(quán)利要求108所述的應(yīng)用，其中該藥物用于將此個(gè)體的有絲分裂指數(shù)調(diào)節(jié)或降低達(dá)到或接近該個(gè)體接近其最大生殖功能期時(shí)的有絲分裂指數(shù)。
123.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中此衰老相關(guān)疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化。
124.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中此衰老相關(guān)疾病包括腦癌。
125.如權(quán)利要求124所述的應(yīng)用，其中腦癌選自神經(jīng)瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性惡性膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、室管膜瘤、肉瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、脊髓腫瘤和神經(jīng)鞘瘤。
126.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中此衰老相關(guān)疾病包括骨關(guān)節(jié)炎。
127.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中此衰老相關(guān)疾病包括骨髓增殖性疾病。
128.如權(quán)利要求127所述的應(yīng)用，其中骨髓增殖性疾病選自何杰金氏病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、短暫骨髓增生紊亂，先天性短暫白血病、先天性白血病樣反應(yīng)、短暫白血病樣增生、短暫異常骨髓細(xì)胞生成、急性髓性白血病、急性巨核細(xì)胞白血病；總B系急性淋巴細(xì)胞白血病、紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥、骨髓增生異常綜合征、骨髓纖維化、嗜酸細(xì)胞增多綜合征、慢性淋巴細(xì)胞白血病、幼淋巴細(xì)胞白血病、毛細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、其它白血病、以及其它骨髓性癌。
129.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中此衰老相關(guān)疾病包括骨質(zhì)疏松癥。
130.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中此衰老相關(guān)疾病包括結(jié)腸直腸癌。
131.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其中此衰老相關(guān)疾病包括急性腦損傷相關(guān)腦損害。
132.一種調(diào)節(jié)或降低LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于阻止或減緩個(gè)體中單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的增殖的藥物中的應(yīng)用；所說的藥劑包括一種或多種下列物質(zhì)，或者其生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽GnRH；亮丙瑞林；曲普瑞林；布舍瑞林；那法瑞林；desorelin；組氨瑞林；格舍瑞林；卵泡抑素；刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物；GnRH拮抗劑；GnRH受體阻滯劑；citrorelix；abberelix；刺激可抑制LH、FSH或GnRH任一者活性的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；刺激可阻斷LH受體、FSH受體或GnRH受體的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；調(diào)節(jié)LH或FSH受體表達(dá)的化合物；或者調(diào)節(jié)LH或FSH受體的受體后信號(hào)作用的化合物。
133.一種調(diào)節(jié)或降低活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于阻止或減緩單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或淋巴細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。
134.一種調(diào)節(jié)或提高卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于阻止或減緩單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或淋巴細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。
135.一種調(diào)節(jié)或降低LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于阻止或減緩神經(jīng)元細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用；所說的藥劑包括一種或多種下列物質(zhì)，或者其生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽GnRH；亮丙瑞林；曲普瑞林；布舍瑞林；那法瑞林；desorelin；組氨瑞林；格舍瑞林；卵泡抑素；刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物；GnRH拮抗劑；GnRH受體阻滯劑；citrorelix；abberelix；刺激可抑制LH、FSH或GnRH任一者活性的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；刺激可阻斷LH受體、FSH受體或GnRH受體的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；調(diào)節(jié)LH或FSH受體表達(dá)的化合物；或者調(diào)節(jié)LH或FSH受體的受體后信號(hào)作用的化合物。
136.一種調(diào)節(jié)或降低活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于阻止或減緩神經(jīng)元細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。
137.一種調(diào)節(jié)或提高卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于阻止或減緩神經(jīng)元細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。
138.一種調(diào)節(jié)或降低LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于阻止或減緩軟骨細(xì)胞、滑膜內(nèi)膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用；所說的藥劑包括一種或多種下列物質(zhì)，或者其生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽GnRH；亮丙瑞林；曲普瑞林；布舍瑞林；那法瑞林；desorelin；組氨瑞林；格舍瑞林；卵泡抑素；刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物；GnRH拮抗劑；GnRH受體阻滯劑；citrorelix；abberelix；刺激可抑制LH、FSH或GnRH任一者活性的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；刺激可阻斷LH受體、FSH受體或GnRH受體的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；調(diào)節(jié)LH或FSH受體表達(dá)的化合物；或者調(diào)節(jié)LH或FSH受體的受體后信號(hào)作用的化合物。
139.一種調(diào)節(jié)或降低活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于阻止或減緩軟骨細(xì)胞、滑膜內(nèi)膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。
140.一種調(diào)節(jié)或提高卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于阻止或減緩軟骨細(xì)胞、滑膜內(nèi)膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。
141.一種調(diào)節(jié)或降低LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于阻止或減緩骨髓細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用；所說的藥劑包括一種或多種下列物質(zhì)GnRH；亮丙瑞林；曲普瑞林；布舍瑞林；那法瑞林；desorelin；組氨瑞林；格舍瑞林；卵泡抑素；刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物；GnRH拮抗劑；GnRH受體阻滯劑；citrorelix；abberelix；刺激可抑制LH、FSH或GnRH任一者活性的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；刺激可阻斷LH受體、FSH受體或GnRH受體的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；調(diào)節(jié)LH或FSH受體表達(dá)的化合物；調(diào)節(jié)LH或FSH受體的受體后信號(hào)作用的化合物；或者其生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽。
142.一種調(diào)節(jié)或降低活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于阻止或減緩骨髓細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。
143.一種調(diào)節(jié)或提高卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于阻止或減緩骨髓細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。
144.一種調(diào)節(jié)或降低LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于阻止或減緩破骨細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用；所說的藥劑包括一種或多種下列物質(zhì)GnRH；亮丙瑞林；曲普瑞林；布舍瑞林；那法瑞林；desorelin；組氨瑞林；格舍瑞林；卵泡抑素；刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物；GnRH拮抗劑；GnRH受體阻滯劑；citrorelix；abberelix；刺激可抑制LH、FSH或GnRH任一者活性的抗體產(chǎn)生的疫苗；刺激可阻斷LH受體、FSH受體或GnRH受體的抗體產(chǎn)生的疫苗；或者其生理上可接受的類似物、代謝物或鹽。
145.一種調(diào)節(jié)或降低活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于阻止或減緩破骨細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。
146.一種調(diào)節(jié)或提高卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于阻止或減緩破骨細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。
147.一種調(diào)節(jié)或降低LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于增強(qiáng)或促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用；所說的藥劑包括一種或多種下列物質(zhì)GnRH；亮丙瑞林；曲普瑞林；布舍瑞林；那法瑞林；desorelin；組氨瑞林；格舍瑞林；卵泡抑素；刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物；GnRH拮抗劑；GnRH受體阻滯劑；citrorelix；abberelix；刺激可抑制LH、FSH或GnRH任一者活性的抗體產(chǎn)生的疫苗；刺激可阻斷LH受體、FSH受體或GnRH受體的抗體產(chǎn)生的疫苗；或者其生理上可接受的類似物、代謝物或鹽。
148.一種調(diào)節(jié)或降低活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于增強(qiáng)或促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。
149.一種調(diào)節(jié)或提高卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于增強(qiáng)或促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。
150.一種調(diào)節(jié)或降低LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于預(yù)防或減緩結(jié)腸直腸息肉形成的藥物中的應(yīng)用；所說的藥劑包括一種或多種下列物質(zhì)GnRH；亮丙瑞林；曲普瑞林；布舍瑞林；那法瑞林；desorelin；組氨瑞林；格舍瑞林；卵泡抑素；刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物；GnRH拮抗劑；GnRH受體阻滯劑；citrorelix；abberelix；刺激可抑制LH、FSH或GnRH任一者活性的抗體產(chǎn)生的疫苗；刺激可阻斷LH受體、FSH受體或GnRH受體的抗體產(chǎn)生的疫苗；或者其生理上可接受的類似物、代謝物或鹽。
151.一種調(diào)節(jié)或降低活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于預(yù)防或減緩結(jié)腸直腸息肉形成的藥物中的應(yīng)用。
152.一種調(diào)節(jié)或提高卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于預(yù)防或減緩結(jié)腸直腸息肉形成的藥物中的應(yīng)用。
153.一種調(diào)節(jié)或降低LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于阻止或減緩結(jié)腸直腸組織的細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用；所說的藥劑包括一種或多種下列物質(zhì)GnRH；亮丙瑞林；曲普瑞林；布舍瑞林；那法瑞林；desorelin；組氨瑞林；格舍瑞林；卵泡抑素；刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物；GnRH拮抗劑；GnRH受體阻滯劑；citrorelix；abberelix；刺激可抑制LH、FSH或GnRH任一者活性的抗體產(chǎn)生的疫苗；刺激可阻斷LH受體、FSH受體或GnRH受體的抗體產(chǎn)生的疫苗；或者其生理上可接受的類似物、代謝物或鹽。
154.一種調(diào)節(jié)或降低活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于阻止或減緩結(jié)腸直腸組織的細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。
155.一種調(diào)節(jié)或提高卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于阻止或減緩結(jié)腸直腸組織的細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。
156.一種調(diào)節(jié)或降低LH或FSH-血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于降低或調(diào)節(jié)有絲分裂指數(shù)的藥物中的應(yīng)用；所說的藥劑包括一種或多種下列物質(zhì)，或者其生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽GnRH；亮丙瑞林；曲普瑞林；布舍瑞林；那法瑞林；desorelin；組氨瑞林；格舍瑞林；卵泡抑素；刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物；GnRH拮抗劑；GnRH受體阻滯劑；citrorelix；abberelix；刺激可抑制LH、FSH或GnRH任一者活性的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；刺激可阻斷LH受體、FSH受體或GnRH受體的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；調(diào)節(jié)LH或FSH受體表達(dá)的化合物；或者調(diào)節(jié)LH或FSH受體的受體后信號(hào)作用的化合物。
157.一種調(diào)節(jié)或降低活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于降低或調(diào)節(jié)有絲分裂指數(shù)的藥物中的應(yīng)用。
158.一種調(diào)節(jié)或提高卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于降低或調(diào)節(jié)有絲分裂指數(shù)的藥物中的應(yīng)用。
159.一種調(diào)節(jié)或降低LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于抑制端粒縮短的藥物中的應(yīng)用；所說的藥劑包括一種或多種下列物質(zhì)，或者其生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽GnRH；亮丙瑞林；曲普瑞林；布舍瑞林；那法瑞林；desorelin；組氨瑞林；格舍瑞林；卵泡抑素；刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物；GnRH拮抗劑；GnRH受體阻滯劑；citrorelix；abberelix；刺激可抑制LH、FSH或GnRH任一者活性的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；刺激可阻斷LH受體、FSH受體或GnRH受體的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；調(diào)節(jié)LH或FSH受體表達(dá)的化合物；或者調(diào)節(jié)LH或FSH受體的受體后信號(hào)作用的化合物。
160.一種調(diào)節(jié)或降低活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于抑制端?？s短的藥物中的應(yīng)用。
161.一種調(diào)節(jié)或提高卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于抑制端?？s短的藥物中的應(yīng)用。
162.一種調(diào)節(jié)或降低LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于治療或預(yù)防急性腦損傷相關(guān)腦損害的藥物中的應(yīng)用；所說的藥劑包括一種或多種下列物質(zhì)，或者其生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽GnRH；亮丙瑞林；曲普瑞林；布舍瑞林；那法瑞林；desorelin；組氨瑞林；格舍瑞林；卵泡抑素；刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物；GnRH拮抗劑；GnRH受體阻滯劑；citrorelix；abberelix；刺激可抑制LH、FSH或GnRH任一者活性的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；刺激可阻斷LH受體、FSH受體或GnRH受體的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；調(diào)節(jié)LH或FSH受體表達(dá)的化合物；或者調(diào)節(jié)LH或FSH受體的受體后信號(hào)作用的化合物。
163.一種調(diào)節(jié)或降低活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于治療或預(yù)防急性腦損傷相關(guān)腦損害的藥物中的應(yīng)用。
164.一種調(diào)節(jié)或提高卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的藥劑在制備用于治療或預(yù)防急性腦損傷相關(guān)腦損害的藥物中的應(yīng)用。
165.一種藥劑在制備用于減緩、預(yù)防或延遲個(gè)體衰老的藥物中的應(yīng)用；所說的藥劑包括一種或多種下列物質(zhì)，或者其生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽紫杉酚；維生素A；羥基脲；秋水仙堿；降膽固醇藥物；或刺激可阻滯一種蛋白的活性的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體，此蛋白與促進(jìn)細(xì)胞周期循環(huán)相關(guān)。
166.一種藥劑在制備用于治療或預(yù)防個(gè)體中急性腦損傷相關(guān)腦損害的藥物中的應(yīng)用；所說的藥劑包括一種或多種下列物質(zhì)，或者其生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽紫杉酚；維生素A；羥基脲；秋水仙堿；降膽固醇藥物；或刺激可阻滯一種蛋白的活性的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體，此蛋白與促進(jìn)細(xì)胞周期循環(huán)相關(guān)。
167.一種藥劑在制備用于治療或預(yù)防個(gè)體動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用；所說的藥劑包括一種或多種下列物質(zhì)，或者其生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽紫杉酚；維生素A；羥基脲；秋水仙堿；降膽固醇藥物；或刺激可阻滯一種蛋白的活性的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體，此蛋白與促進(jìn)細(xì)胞周期循環(huán)相關(guān)。
168.一種藥劑在制備用于治療或預(yù)防個(gè)體骨質(zhì)疏松癥的藥物中的應(yīng)用；所說的藥劑包括一種或多種下列物質(zhì)，或者其生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽紫杉酚；維生素A；羥基脲；秋水仙堿；降膽固醇藥物；或刺激可阻滯一種蛋白的活性的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體，此蛋白與促進(jìn)細(xì)胞周期循環(huán)相關(guān)。
169.至少一種調(diào)節(jié)或降低LH或FSH血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的生理性藥劑在制備用于阻止或抑制個(gè)體細(xì)胞周期上調(diào)的藥物中的應(yīng)用；所說的藥劑包括一種或多種下列物質(zhì)，或者其生理上可接受的類似物、代謝物、前體或鹽GnRH；亮丙瑞林；曲普瑞林；布舍瑞林；那法瑞林；desorelin；組氨瑞林；格舍瑞林；卵泡抑素；刺激卵泡抑素產(chǎn)生的化合物；GnRH拮抗劑；GnRH受體阻滯劑；citrorelix；abberelix；刺激可抑制LH、FSH或GnRH任一者活性的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；刺激可阻斷LH受體、FSH受體或GnRH受體的抗體產(chǎn)生的疫苗或抗體；調(diào)節(jié)LH或FSH受體表達(dá)的化合物；或者調(diào)節(jié)LH或FSH受體的受體后信號(hào)作用的化合物。
170.至少一種調(diào)節(jié)或降低活化素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的生理性藥劑在一種藥物制備中的應(yīng)用，該藥物是用于阻止或抑制個(gè)體中細(xì)胞周期的上調(diào)；
171.至少一種調(diào)節(jié)或降低卵泡抑素血液水平、產(chǎn)生、功能或活性的生理性藥劑在制備用于阻止或抑制個(gè)體細(xì)胞周期上調(diào)的藥物中的應(yīng)用；
172.一種測(cè)定有絲分裂指數(shù)的方法；提供一種試驗(yàn)樣品，該試驗(yàn)樣品包含第一種多數(shù)細(xì)胞，來自標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)培養(yǎng)基中的標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)胞系；采集個(gè)體的組織樣品；將組織樣品施加給試驗(yàn)樣品，形成一種復(fù)合樣品；測(cè)定此復(fù)合樣品的細(xì)胞增殖；提供一種對(duì)照樣品，該對(duì)照樣品包含第二種多數(shù)細(xì)胞，來自標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)培養(yǎng)基中的標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)胞系；測(cè)定對(duì)照樣品的細(xì)胞增殖；以及比較對(duì)照樣品的細(xì)胞增殖和復(fù)合樣品的細(xì)胞增殖。
173.如權(quán)利要求172的方法，其中測(cè)定此復(fù)合樣品的細(xì)胞增殖包括用BrdU標(biāo)記此復(fù)合樣品。
174.如權(quán)利要求172的方法，其中測(cè)定此復(fù)合樣品的細(xì)胞增殖包括用胸苷標(biāo)記此復(fù)合樣品。
175.如權(quán)利要求172的方法，其中測(cè)定此復(fù)合樣品的細(xì)胞增殖包括對(duì)此復(fù)合樣品中的細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。
176.如權(quán)利要求172的方法，其中比較步驟包括計(jì)算此復(fù)合樣品的細(xì)胞增殖與對(duì)照樣品的細(xì)胞增殖的比率。
177.如權(quán)利要求172的方法，其中的組織樣品為血清。
178.如權(quán)利要求172的方法，其中的組織樣品為血漿。
179.如權(quán)利要求172的方法，其中的組織樣品包括混合在一起的多種組織樣品。
180.如權(quán)利要求172的方法，還包括將此有絲分裂指數(shù)與基線有絲分裂指數(shù)進(jìn)行比較，此基線有絲分裂指數(shù)是來自該個(gè)體最大生殖功能時(shí)期或接近此時(shí)期。
181.一種用于測(cè)定個(gè)體有絲分裂指數(shù)的系統(tǒng)，包括一種試驗(yàn)樣品，該試驗(yàn)樣品包含第一種多數(shù)細(xì)胞，來自標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)培養(yǎng)基中的標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)胞系；采集個(gè)體的組織樣品的工具；將組織樣品施加給試驗(yàn)樣品而形成一種復(fù)合樣品的工具；測(cè)定此復(fù)合樣品的細(xì)胞增殖的工具；一種對(duì)照樣品，該對(duì)照樣品包含第二種多數(shù)細(xì)胞，來自標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)培養(yǎng)基中的標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)胞系；測(cè)定對(duì)照樣品的細(xì)胞增殖的工具；以及比較對(duì)照樣品的細(xì)胞增殖和復(fù)合樣品的細(xì)胞增殖的工具。
182.如權(quán)利要求181的系統(tǒng)，其中測(cè)定此復(fù)合樣品的細(xì)胞增殖的工具包括BrdU標(biāo)記。
183.如權(quán)利要求181的系統(tǒng)，其中測(cè)定此復(fù)合樣品的細(xì)胞增殖的工具包括胸苷標(biāo)記。
184.如權(quán)利要求181的系統(tǒng)，其中測(cè)定此復(fù)合樣品的細(xì)胞增殖的工具包括細(xì)胞計(jì)數(shù)器。
185.如權(quán)利要求181的系統(tǒng)，其中的組織樣品包括血清。如權(quán)利要求181的系統(tǒng)，其中的組織樣品包括血漿。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過應(yīng)用至少一種治療有效量的生理性藥劑而減緩、預(yù)防或延遲衰老，或者治療或預(yù)防衰老相關(guān)疾病的方法，此藥劑可降低或調(diào)節(jié)LH或FSH的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性，或者降低或調(diào)節(jié)活化素的產(chǎn)生或活性，或者提高或調(diào)節(jié)抑制素或卵泡抑素的血液水平、產(chǎn)生、功能或活性。
文檔編號(hào)A61P21/00GK1612745SQ02826983
公開日2005年5月4日 申請(qǐng)日期2002年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月19日
發(fā)明者R·L·博文 申請(qǐng)人:航行者藥物公司