專利名稱：二環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物，它們可用作藥物，用于治療和預防糖尿病、肥胖、高脂血、消化性疾病、抑郁、脂肪肝或尿失禁。
背景技術(shù)：
β-腎上腺素受體分為β1-、β2-和β3-腎上腺素受體，得到公認的是刺激β1會誘導心率增加，刺激β2會誘導平滑肌組織松弛，從而導致血壓降低。也得到公認的是刺激β3會有利于脂肪細胞中的脂解，增加熱量產(chǎn)生。因此，β3-激動劑已經(jīng)顯示可用作藥物，用于治療和預防糖尿病、肥胖和高脂血(Nature，vol.309，pp.163-165，1984；Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.，vol.20，pp.191-199，1996；DrugDevelopment Research，vol.32，pp.69-76，1994；J.Clin.Invest.，vol.101，pp.2387-2393，1998)。最近，已經(jīng)顯示β3-腎上腺素受體在逼肌中被表達，β3-激動劑誘導逼肌松弛(J.Urinol.，vol.161，pp.680-685，1999；J.Pharmacol.Exp.Ther.，vol.288，pp.1367-1373，1999)。因此，預期β3-激動劑可用作藥物，用于治療和預防尿失禁。
一些顯示β3-激動劑活性的化合物已經(jīng)是已知的。在考慮作為藥物的有用性時，特別需要選擇性高或者β1-與β2-刺激活性低的化合物。這是因為具有β1-與β2-刺激活性的化合物會誘發(fā)副作用，例如心率增加和血壓降低，如上所述。
迄今已經(jīng)例證了下列化合物是β3激動性化合物具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物(BRL 37344)，如EP 023385和文獻(Drugs ofthe future，vol.16，p.797(1991))所述
具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物(CL 316，243)，如EP 0455006和文獻(J.Med.Chem.，vol.35，p.3081(1992))所述 和具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物，如WO 94/29290所述 進而，EP 0659737公開了多種化合物，作為實例在說明書實施例1中具體描述了具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物 不過，上述化合物的化學結(jié)構(gòu)明顯不同于本發(fā)明所要求保護的化合物。
另外，如EP 171702所述具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物
已知具有心率增加活性、心肌收縮增強作用和抗肥胖活性。不過，這種化合物作用于心臟，在它的化學結(jié)構(gòu)和強烈作用于心臟方面不同于本發(fā)明的化合物。
進而，如JP-A-55-53262和JP-A-58-41860所述具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物 已知具有α，β-阻滯活性，也就是降低血壓的效果；如DE 2651572所述具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物 已知具有血管舒張作用。不過，這些化合物在它們的化學結(jié)構(gòu)和預期用途方面不同于本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明人以前發(fā)明過具有優(yōu)異β3-激動劑活性的化合物，例如在WO97/25311中公開過由下列結(jié)構(gòu)式代表的化合物
不過，上述化合物在它們的化學結(jié)構(gòu)上不同于本發(fā)明的化合物。
進而，本發(fā)明人例如在WO 01/83451中公開過由下列結(jié)構(gòu)式代表的化合物 發(fā)明的公開一直需要新穎的和有用的β3-選擇性激動劑，它們能夠用于治療和預防糖尿病、肥胖、高脂血、尿失禁等。
為了解決上述問題，本發(fā)明人合成了多種化合物，研究了它們的活性。結(jié)果完成了如上WO 01/83451所公開的發(fā)明。不過認為需要提供進一步有用的化合物。本發(fā)明人進行了認真研究，合成了更多的化合物。結(jié)果，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如下所述通式(I)的新型二環(huán)化合物具有選擇性β3-激動劑活性，它能夠表現(xiàn)足夠的降血糖和脂解活性，安全性高，并且由于對逼肌的松弛作用進一步具有抗尿失禁活性，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明包括下列發(fā)明。
(1)通式(I)化合物 或其鹽，其中
R1代表氫原子、羥基或鹵原子；R2代表NHSO2R3或SO2NR4R4’；R3代表(C1-C6)烷基、芐基、苯基或NR4R4’；R4和R4’可以是相同或不同的，各自獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基；R5代表氫原子或(C1-C6)烷基；R6和R7可以是相同或不同的，各自獨立地代表氫原子、(C1-C6)烷基、可選被一個或多個鹵原子取代的(C1-C6)烷基、可選被取代的-(CH2)n-苯基、-CH＝CH-CO2R5或-(CH2)n-R8；R8代表OR5、CN、NR41R41’、CO2R5、SO3R5、SO2(C1-C6)烷基、SO2NR41R41’、C(＝O)R5、C(＝O)NR41R41’或NR51COR5，其中R5是如上所定義的；R51代表氫原子或(C1-C6)烷基；R41和R41’可以是相同或不同的，各自獨立地代表氫原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基，或者R41和R41’一起代表(C2-C6)亞烷基；或者R8是雜環(huán)，選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、1，2，4-噁二唑基、異噁唑基、四唑基、吡唑基、六亞甲基亞氨基、哌啶基和吡咯烷基，其中咪唑基、三唑基和四唑基的環(huán)氮原子之一可以可選地被(C1-C6)烷基取代，該(C1-C6)烷基可選地被一個或多個鹵原子取代；其中關(guān)于每個雜環(huán)的一個或多個環(huán)碳原子，它們每個可以可選地被一個或多個取代基取代，取代基獨立地選自氫、可選被一個或多個鹵原子取代的(C1-C6)烷基、鹵原子、硝基、氰基和-(CH2)n-R9；而且其中六亞甲基亞氨基、哌啶基和吡咯烷基的環(huán)氮原子可以被(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、COR5、COOR5、CONR4R4’或SO2R5取代；R9代表NR4R4’、CO2R5、C(＝O)-NR4R4’、OR5、SO3R5、SO2(C1-C6)烷基或SO2NR4R4’，其中R5、R4和R4’是如上所定義的；其條件是這類R6和R7的組合被排除在外，其中R6和R7是相同或不同的，各自選自氫原子、(C1-C6)烷基和可選被取代的-(CH2)m-苯基，其中m是0或1；X代表NR10、氧原子或硫原子；Y代表氧原子、NH、硫原子或亞甲基；
Z1至Z6全部代表碳原子；或者它們之一代表氮原子，其他代表碳原子；其條件是若Z1是氮原子，則R7不存在；若Z2是氮原子，則R6不存在；若Z3至Z6任意之一是氮原子，則在Y與對應的Z之間沒有鍵合生成；R10代表氫原子、可選被取代的-(CH2)n-苯基、-(C1-C10)烷基或-(CH2)n-R8，其中R8是如上所定義的；n是0至6的整數(shù)；*1代表不對稱的碳原子；并且當R5不是氫原子時，*2代表不對稱的碳原子。
(2)如上(1)所定義的通式(I)化合物，其中Z1是氮原子或碳原子；而且Z2至Z6每個是碳原子，或其鹽。
(3)如上(1)或(2)所定義的通式(I)化合物，其中R8是OR5、CN、NR41R41’、CO2R5、SO3R5、SO2(C1-C6)烷基、SO2NR41R41’、C(＝O)R5或C(＝O)NR41R41’，其中R5是如上所定義的；R41和R41’可以是相同或不同的，各自獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基，或者R41和R41’一起代表(C2-C6)亞烷基；或者R8是雜環(huán)，選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、1，2，4-噁二唑基、異噁唑基、四唑基和吡唑基，其中咪唑基、三唑基和四唑基的環(huán)氮原子之一可以可選地被(C1-C6)烷基取代，該(C1-C6)烷基可選地被一個或多個鹵原子取代；其中關(guān)于每個雜環(huán)的一個或多個環(huán)碳原子，它們每個可以可選地被一個或多個取代基取代，取代基獨立地選自氫、可選被一個或多個鹵原子取代的(C1-C6)烷基、鹵原子、硝基、氰基和-(CH2)n-R9，其中R9是如上所定義的，或其鹽。
(4)如上(1)所定義的通式(I)化合物，其中Z2是氮原子；R6不存在；Z1和Z3至Z6每個是碳原子，或其鹽。
(5)如上(1)至(4)任意一項所定義的通式(I)化合物，其中關(guān)于氨基醇側(cè)鏈，R1位于對位(2-位)，或其鹽。
(6)如上(1)至(5)任意一項所定義的通式(I)化合物，其中Y是氧原子、NH或硫原子，或其鹽。
(7)如上(1)至(6)任意一項所定義的通式(I)化合物，其中X是NH、氧原子或硫原子，或其鹽。
(8)如上(1)、(2)和(4)任意一項所定義的化合物，它是選自下組的化合物(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙基酯；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸；(R)-N-[3-[2-[2-(3-羥甲基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[3-(N’，N’-二甲氨基)甲基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙烯酸乙基酯；(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙烯酸；(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙基酯；(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸；(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-氨基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-N’，N’-二甲氨基)乙基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[3-乙?；?2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-乙基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-乙基-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-苯基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-苯基-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-[6-[2-[2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-[6-[2-[2-(4-羥基-3-甲基氨磺酰)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸；(R)-N-[3-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[2-[2-[3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氨基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氨基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸；(R)-[6-[2-[2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]乙酸乙基酯；(R，R)-6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]丙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙基酯；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-基]乙酸；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-苯基苯并噻吩-3-基]乙酸乙基酯；(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-苯基苯并噻吩-3-基]丙酸乙基酯；(R)-N-[3-[2-[2-(2-吡咯烷基羰基苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[2-(異噁唑-3-基)苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-5-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；(R)-1-芐基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸；(R)-1-[3-(N’-甲磺酰氨基)苯基]甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸；(R)-1-[4-(N’-甲磺酰氨基)苯基]甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸；(R)-N-[3-[2-[2-(2，3-二-三氟甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[1-羥基-2-[2-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-(3-乙基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[1-羥基-2-[2-(3-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[2-(N’-叔丁氧羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[1-羥基-2-(3-甲基-2-哌啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-乙酰氨基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-3-[6-[2-[2-羥基-2-(3-甲磺酰氨基苯基)乙氨基]乙氧基]-3-苯基-1H-吲哚-2-基]丙酸乙基酯；(R)-N-[2-氟-5-[1-羥基-2-[2-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-3-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基苯基)-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]丙酸乙基酯；(R)-3-[3-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)-2-羥基乙基]氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]-N，N-二甲基丙酰胺；
(R)-3-[3-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)-2-羥基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]丙酸乙基酯；(R)-2-[3-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)-2-羥基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]乙酸乙基酯；(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-(1-芐基-3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲氧基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基]苯磺酰胺；和(R，R)-N-[3-[1-羥基-2-[1-甲基-2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺，或其鹽。
(9)藥物，包含如上(1)所定義的化合物或其鹽作為活性成分。
(10)如上(9)所定義的藥物，其中該藥物用于治療或預防糖尿病、肥胖、高脂血和尿失禁的任意一種。
除非另有指定，本文所用的“鹵原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。另外，“(C1-C6)烷基”表示含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，具體表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基等?！?C3-C6)環(huán)烷基”表示含有3至6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，具體表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
R1代表氫原子、羥基或鹵原子。其實例包括氫原子、羥基、氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。其優(yōu)選實例包括氫原子、羥基、氟原子、氯原子和溴原子。盡管R1附著于苯環(huán)上的位置不受限制，不過關(guān)于氨基乙醇側(cè)鏈，該位置優(yōu)選為鄰位或?qū)ξ?，對?2-位)是特別優(yōu)選的。
R2代表NHSO2R3或SO2NR4R4’，其中R3代表含有1至6個碳原子的烷基、芐基、苯基或NR4R4’，其中R4和R4’可以是相同或不同的，各自獨立地代表氫原子或含有1至6個碳原子的烷基。其中，R2的具體實例包括NHSO2CH3、NHSO2C2H5、NHSO2C6H5、NHSO2CH2C6H5、SO2NHCH3、SO2NHC2H5、NHSO2N(CH3)2和NHSO2N(C2H5)2。特別優(yōu)選的實例包括NHSO2CH3、SO2NHCH3和NHSO2N(CH3)2。
在R1和R2的組合中，這樣一種組合是優(yōu)選的，其中R1是對位(2-位)氫、氟原子、氯原子或溴原子，R2是NHSO2CH3或NHSO2N(CH3)2。這樣一種組合也是優(yōu)選的，其中R1是對位(2-位)羥基，R2是SO2NHCH3。
R5和R51是氫原子或(C1-C6)烷基。其實例包括氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基和正己基，其中氫原子、甲基或乙基是優(yōu)選的。
Z1至Z6全都代表碳原子；或者它們之一代表氮原子，其他代表碳原子。例如，Z1至Z6的含義包括其中它們?nèi)看硖荚拥那闆r，其中Z1代表氮原子、Z2至Z6代表碳原子的情況，其中Z2代表氮原子、Z1和Z3至Z6代表碳原子的情況，和其中Z3代表氮原子、Z1、Z2和Z4至Z6代表碳原子的情況。Z1至Z6含義的優(yōu)選實例包括其中它們?nèi)看硖荚拥那闆r，其中Z1代表氮原子、Z2至Z6代表碳原子的情況，和其中Z2代表氮原子、Z1和Z3至Z6代表碳原子的情況。
R6和R7可以是相同或不同的，各自獨立地代表氫原子、(C1-C6)烷基、可選被一個或多個鹵原子取代的(C1-C6)烷基、可選被取代的-(CH2)n-苯基、-CH＝CH-CO2R5或-(CH2)n-R8。R8代表OR5、CN、NR41R41’、CO2R5、SO3R5、SO2(C1-C6)烷基、SO2NR41R41’、C(＝O)R5、C(＝O)NR41R41’或NR51COR5，其中R5和R51是如上所定義的，其中R41和R41’可以是相同或不同的，各自獨立地代表氫原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基，或者R41和R41’一起代表(C2-C6)亞烷基；或者R8是雜環(huán)，選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、1，2，4-噁二唑基、異噁唑基、四唑基、吡唑基、六亞甲基亞氨基、哌啶基和吡咯烷基，其中咪唑基、三唑基和四唑基的環(huán)氮原子之一可以可選地被(C1-C6)烷基取代，該(C1-C6)烷基可選地被一個或多個鹵原子取代；其中關(guān)于每個雜環(huán)的一個或多個環(huán)碳原子，它們每個可以可選地被一個或多個取代基取代，取代基獨立地選自氫、可選被一個或多個鹵原子取代的(C1-C6)烷基、鹵原子、硝基、氰基和-(CH2)n-R9；而且其中六亞甲基亞氨基、哌啶基和吡咯烷基的環(huán)氮原子可以被(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、COR5、COOR5、CONR4R4’或SO2R5取代。R9代表NR4R4’、CO2R5、C(＝O)-NR4R4’、OR5、SO3R5、SO2(C1-C6)烷基或SO2NR4R4’，其中R5、R4和R4’是如上所定義的。
R6和R7是如上所定義的，其條件是這類R6和R7的組合被排除在外，其中它們各自獨立地選自氫原子、含有1至6個碳原子的烷基和可選被取代的-(CH2)n-苯基，其中n是0或1。關(guān)于R6和R7的組合，優(yōu)選這樣一種組合，其中當Z1至Z6全部代表碳原子時，R6是3-吡啶基、4-吡啶基、3-哌啶基、N-叔丁氧羰基-3-哌啶基、2-乙氧羰基乙基、2-(N，N-二甲氨基羰基)乙基和2-乙酰氨基乙基的任意一種，R7是甲基或乙基。特別優(yōu)選地，R7是甲基。進而，當Z2是氮原子、Z1和Z3至Z6代表碳原子時，R6可以不存在，R7可以是甲基、乙基、甲氧基等，甲基是優(yōu)選的。
可以存在于“可選被取代的-(CH2)n-苯基”上的“取代基”是羥基、鹵原子、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)?；?、NR4R4’、NHCO(C1-C6)烷基、NHCH2C6H5、NHSO2(C1-C6)烷基、NHSO2CH2C6H5、硝基或氰基。苯基上取代基的數(shù)量是1至5個，優(yōu)選1至2個。盡管取代的位置不受特別限制，不過關(guān)于(CH2)n而言，該位置優(yōu)選為間位。取代基的優(yōu)選實例包括甲氧基和羥基。
進而，包含在R3、R9和可選被取代的-(CH2)n-苯基上取代基中的R4和R4’是如上所定義的，并且可以是相同或不同的。同樣，包含在R3、R8和R9中的R5是如上所定義的，并且可以是相同或不同的。
當R6和/或R7是咪唑基、三唑基或四唑基時，每個雜環(huán)的一個或多個環(huán)碳原子可以獨立地可選地被一個或多個取代基取代，取代基獨立地選自氫、可選被一個或多個鹵原子取代的(C1-C6)烷基、鹵原子、硝基、氰基和-(CH2)n-R9，其中R9是如上所定義的。在這一點上，上述術(shù)語“一個或多個取代基”表示“1至a個”取代基，其中a被定義為所有能夠存在取代基的位置的數(shù)量(也就是在完全被取代時取代基的數(shù)量)。盡管每個取代基和取代基組合的位置不受限制，不過優(yōu)選這樣的情況，其中不存在取代基(也就是全部取代基是氫原子)，或者存在兩個或更多個取代基，而且取代基中一個是鹵原子或甲基，其他是氫原子。
X代表氧原子、硫原子或NR10，其中R10代表氫原子、可選被取代的-(CH2)n-苯基、-(C1-C10)烷基或-(CH2)n-R8，其中R8是如上所定義的，NH、氧原子或硫原子是優(yōu)選的。進而，X更優(yōu)選為NH。上述n是0至6的整數(shù)，優(yōu)選0至3。
Y代表氧原子、NH、硫原子或亞甲基，氧原子、NH或硫原子是優(yōu)選的。進而，Y更優(yōu)選為氧原子或NH。
上述通式(I)中，*1是不對稱的碳原子，當R5是(C1-C6)烷基時，*2也是不對稱的碳原子。在這種情況下，通式(I)化合物可以是四種異構(gòu)體的形式，也就是說(R，R)、(R，S)、(S，S)和(S，R)，它們各自是按照*1和*2的順序加以描述的。當R5是氫原子時，可以存在兩種異構(gòu)體。不僅旋光純的異構(gòu)體、而且兩種異構(gòu)體按任意混合比的混合物都為本發(fā)明所涵蓋。進而，可選的三種異構(gòu)體的混合物和全部四種異構(gòu)體的混合物也為本發(fā)明所涵蓋。從藥理活性的表達觀點來看，不對稱碳*1的優(yōu)選構(gòu)型是R構(gòu)型。
另外，由其中Z1代表碳原子或氮原子、Z2至Z6代表碳原子的通式(I)代表的本發(fā)明具體化合物的說明性實例包括(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙基酯；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸；(R)-N-[3-[2-[2-(3-羥甲基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[3-(N’，N’-二甲氨基)甲基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙烯酸乙基酯；(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙烯酸；(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙基酯；(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸；(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-氨基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-N’，N’-二甲氨基)乙基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[3-乙?；?2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-乙基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-乙基-1H-吲哚-3-基]乙酸；
(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-苯基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-苯基-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-[6-[2-[2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-[6-[2-[2-(4-羥基-3-甲基氨磺酰)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸；(R)-N-[3-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氨基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氨基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸；(R)-[6-[2-[2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]乙酸乙基酯；(R，R)-6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]丙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙基酯；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-基]乙酸；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-苯基苯并噻吩-3-基]乙酸乙基酯；(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-苯基苯并噻吩-3-基]丙酸乙基酯；(R)-N-[3-[2-[2-(2-吡咯烷基羰基苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[2-(異噁唑-3-基)苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-5-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；(R)-1-芐基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸；(R)-1-[3-(N’-甲磺酰氨基)苯基]甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸；(R)-1-[4-(N’-甲磺酰氨基)苯基]甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸；(R)-N-[3-[2-[2-(2，3-二-三氟甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；
(R)-N-[3-[1-羥基-2-[2-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-(3-乙基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[1-羥基-2-[2-(3-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[2-(N’-叔丁氧羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[1-羥基-2-(3-甲基-2-哌啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-乙酰氨基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-3-[6-[2-[2-羥基-2-(3-甲磺酰氨基苯基)乙氨基]乙氧基]-3-苯基-1H-吲哚-2-基]丙酸乙基酯；(R)-N-[2-氟-5-[1-羥基-2-[2-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-3-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基苯基)-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]丙酸乙基酯；(R)-3-[3-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)-2-羥基乙基]氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]-N，N-二甲基丙酰胺；(R)-3-[3-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)-2-羥基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]丙酸乙基酯；和(R)-2-[3-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)-2-羥基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]乙酸乙基酯；進而，由其中Z2代表氮原子、Z1和Z3至Z6代表碳原子的通式(I)代表的本發(fā)明具體化合物的說明性實例包括(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-(1-芐基-3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲氧基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基]苯磺酰胺；和(R，R)-N-[3-[1-羥基-2-[1-甲基-2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺。
下面闡述由通式(I)代表的化合物的制備方法。通式(I)化合物可以按照WO 97/25311和WO 00/58287所述方法制備。也就是說，通式(I)的目標化合物可以這樣制備，作為第一步，使由通式(II)代表的化合物 其中W代表氫原子或氨基保護基團，R5、R6、R7、X、Y、Z1至Z6和*2各自是如上所定義的，與由通式(III)代表的化合物反應
其中R1’代表氫原子、OA1(其中A1代表羥基保護基團)或鹵原子，R2’代表NW2SO2R3或SO2NR4R4’，W2代表氫原子或氨基保護基團，L2代表離去基團，R3、R4和R4’各自是如上所定義的，得到氨基酮(-CO-CH2-NW-)；作為第二步，還原所得氨基酮化合物，得到氨基醇(-CHOH-CH2-NW-)化合物；作為最后一步，可選地除去苯環(huán)上的羥基保護基團A1，當W和W2不是氫原子而是氨基保護基團時，也除去它們。L2的實例包括氯原子、溴原子、碘原子等。當W和W2代表氨基保護基團時，該氨基保護基團不受限制，只要它是用在普通有機合成中的保護基團即可。氨基保護基團的優(yōu)選實例包括芐基、取代的芐基等。當R1’是OA1時，羥基保護基團A1也不受限制，只要它是用在普通有機合成中的保護基團即可。羥基保護基團的優(yōu)選實例包括芐基、取代的芐基等。
用在第一步中的由通式(II)代表的化合物的量是1至5mol，就1mol由通式(III)代表的化合物而言?？梢约尤胍环N堿，以中和由反應生成的酸。所用堿的實例包括有機堿，例如三乙胺、二異丙基乙胺和吡啶，無機堿，例如碳酸鉀、碳酸氫鈉和氫氧化鈉等。進而，通式(II)化合物也可以它們的鹽形式使用，其條件是加入上述堿。
用在反應中的溶劑的實例包括低級醇，例如甲醇、乙醇和異丙醇，氯代烴，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，二甲基甲酰胺是優(yōu)選的。盡管反應溫度和反應時間不受限制，不過反應在-30℃至所選溶劑沸點的溫度下、優(yōu)選0℃至30℃的溫度下，進行10分鐘至24小時。
第一步所生成的氨基酮化合物無需從反應混合物中分離即可用在第二步還原反應中。不過，在還原反應之前，可以可選地將氨基酮化合物萃取和純化。所用還原劑的實例包括硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼烷等。用在反應中的溶劑的實例包括低級醇，例如甲醇、乙醇和異丙醇，四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，乙醇和二甲基甲酰胺是優(yōu)選的。盡管反應溫度和反應時間不受限制，不過反應在-30℃至所選溶劑沸點的溫度下、優(yōu)選0℃至30℃的溫度下，進行10分鐘至24小時。
當需要除去氨基保護基團和/或羥基保護基團作為最后一步時，可以在常用于除去所用保護基團的反應條件下除去它們。當使用芐基或取代的芐基作為保護基團時，例如可以這樣除去之，借助氫化反應，使用鈀/活性碳作為催化劑。
借助上述方法得到含有不對稱碳*1和*2的由通式(I)代表的化合物的外消旋混合物。外消旋混合物可以這樣被旋光拆分為旋光活性物質(zhì)，將外消旋混合物轉(zhuǎn)化為與旋光活性酸的酸加成鹽，例如樟腦磺酸或扁桃酸，繼之以分步結(jié)晶處理。外消旋混合物還可以利用商業(yè)上可得到的旋光活性柱加以旋光拆分。
進而，旋光活性物質(zhì)也可以這樣得到，按照WO 00/58287所述方法，在第二步中，在不對稱還原催化劑的存在下，用氫供體化合物進行不對稱還原處理。通式(I)化合物還可以借助另一種方法制備，如下所述WO 97/25311和WO 01/04092的方法。也就是說，通式(I)的目標化合物可以這樣制備，作為第一步，使由通式(II)代表的化合物與由通式(IV)代表的化合物反應 其中L2代表離去基團，A2代表羥基保護基團，R1’、R2’和*1是如上所定義的，得到氨基醚(-CHOA2-CH2-NHW-)化合物；作為第二步，除去羥基保護基團A2，可選地除去羥基保護基團A1，當W和W2不是氫原子而是氨基保護基團時，也除去它們。離去基團L2的實例包括氯原子、溴原子、碘原子等，碘原子是優(yōu)選的。W和W2是如上制備方法1所述的。當R1’是OA1時，羥基保護基團A1也是如上制備方法1所述的。另一羥基保護基團A2也不受限制，只要它是用在普通有機合成中的保護基團即可。羥基保護基團A2的優(yōu)選實例包括三乙基甲硅烷基。
所用由通式(II)代表的化合物的量是1至1.5mol，就1mol由通式(IV)代表的化合物而言。可以加入一種堿，以中和由反應生成的酸。所用堿的實例包括三乙胺、二異丙基乙胺等。進而，通式(II)化合物也可以它們的鹽形式使用，其條件是加入上述堿。
用在反應中的溶劑的實例包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等，二甲基甲酰胺是優(yōu)選的。盡管反應溫度和反應時間不受限制，不過反應在0℃至90℃的溫度下、優(yōu)選60℃的溫度下，進行10分鐘至24小時。可以在常用于除去所用保護基團的反應條件下除去羥基保護基團A2和可選地除去其他保護基團。例如可以使用氟化四丁銨除去作為A2的三乙基甲硅烷基。
旋光活性物質(zhì)可以如制備方法1所述加以制備，與旋光活性酸生成酸加成鹽，繼之以分步結(jié)晶處理，或者利用商業(yè)上可得到的旋光活性柱等進行旋光拆分等。
進而，使用例如按照WO 97/25311和WO 01/04092所述方法制備的由通式(IV)代表的旋光活性化合物、和由其中R5是氫原子的通式(II)代表的化合物，也可以制備由通式(I)代表的旋光活性化合物。通式(I)化合物還可以借助另一種方法制備，如下所述WO 01/04092的方法。也就是說，通式(I)的目標化合物可以這樣制備，使由通式(V)代表的化合物
其中L3代表羥基或離去基團，R1’、R2’、R5、A2、W、*1和*2是如上所定義的，與由通式(VI)代表的化合物反應 其中Y代表氧原子或硫原子，R6、R7、X和Z1至Z6是如上所定義的；作為第二步，除去羥基保護基團A2，可選地除去羥基保護基團A1，當W和W2不是氫原子而是氨基保護基團時，也除去它們。
離去基團L3的實例包括氯原子、溴原子、碘原子等，溴原子是優(yōu)選的。
由通式(III)代表的化合物是已知的化合物，例如可以按照WO97/25311或文獻(J.Med.Chem.，vol.10，p.462(1966))所述方法加以制備。進而，由通式(IV)代表的化合物是已知的化合物，例如可以按照WO 97/25311所述方法加以制備。進而，由通式(V)代表的化合物是已知的化合物，例如可以按照WO 01/04092所述方法加以制備。
由通式(II)代表的化合物是合成由通式(I)代表的化合物的重要中間體的特征，也是新穎的化合物，其中R4代表(C1-C6)烷基、R6和R7兩者都代表氫原子除外。下面闡述由通式(II)代表的化合物的制備方法。由其中Y是氧原子的通式(II)代表的化合物可以借助下述方法制備。也就是說，目標化合物可以這樣得到，在堿的存在下，使由通式(VI)代表的化合物
其中Y代表氧原子，R6、R7、X和Z1至Z6是如上所定義的，與由通式(VII)代表的化合物反應 其中L1代表離去基團，W1代表氨基保護基團，R4和*2是如上所定義的；作為第二步，除去氨基保護基團W1；作為最后一步，可選地用另一種保護基團W重新保護該氨基。即使W是氫原子(也就是說氨基是游離形式)，化合物也可以用于隨后的反應。離去基團L1的實例包括氯原子、溴原子、碘原子等。氨基保護基團W1不受限制，只要它是用在普通有機合成中的保護基團即可。優(yōu)選的實例包括芐氧羰基、取代的芐氧羰基、叔丁氧羰基等。W可以如上關(guān)于式(I)化合物的制備方法1所述加以選擇。
用在第一步中的由通式(VII)代表的化合物的量是1至5mol，就1mol由通式(VI)代表的化合物而言。所用堿的實例包括碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、甲醇鈉、三乙胺等。用在反應中的溶劑的實例包括四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈等。盡管反應溫度和反應時間不受限制，不過反應在0℃至所選溶劑沸點的溫度下、優(yōu)選室溫至90℃的溫度下，進行10分鐘至24小時。
第二步中，可以在常用于除去所用保護基團的反應條件下除去氨基保護基團W1。當使用芐氧羰基或取代的芐氧羰基作為保護基團時，例如可以這樣除去之，借助氫化反應，使用鈀/活性碳作為催化劑。當使用叔丁氧羰基作為保護基團時，可以使用一種酸除去之，例如三氟乙酸或鹽酸。由其中Y是硫原子的通式(II)代表的化合物可以借助下述方法制備。也就是說，目標化合物可以這樣得到，使由通式(VI)代表的化合物 其中Y代表硫原子，R6、R7、X和Z1至Z6是如上所定義的，與由通式(VII)代表的化合物的鹽酸鹽或氫溴酸鹽反應 其中W1代表氫原子，L1代表氯原子或溴原子，R5和*2是如上所定義的。
所用由通式(VII)代表的化合物的量是1至1.5mol，就1mol由通式(VI)代表的化合物而言。反應通常在堿的存在下進行。堿的實例包括有機堿，例如三乙胺、二異丙基乙胺和吡啶，無機堿，例如碳酸鉀、碳酸氫鈉和氫氧化鈉等。用在反應中的溶劑的實例包括低級醇，例如甲醇、乙醇和異丙醇，乙酸，氯代烴，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等，可以單獨使用或者使用包含多種溶劑的混合溶劑。優(yōu)選使用四氫呋喃和甲醇的混合溶劑。盡管反應溫度和反應時間不受限制，不過反應在-30℃至所選溶劑沸點的溫度下、優(yōu)選0℃至30℃的溫度下，進行10分鐘至24小時。由其中Y是NH的通式(II)代表的化合物可以借助下述方法制備。也就是說，作為第一步，使由通式(VIII)代表的三氟甲磺酸酯化合物
其中R6、R7、X和Z1至Z6是如上所定義的，與由通式(IX)代表的化合物反應 其中W1和W3各自代表氨基保護基團，R5和*2是如上所定義的。該反應可以按照文獻所述方法進行(B.H.Yang et al.，Journal ofOrganometallic Chemistry，576，pp.125-146，1999)。
然后，作為第二步，通過除去氨基保護基團W1可以得到使由通式(II’)代表的化合物 其中R5、R6、R7、X、Z1至Z6、W和W3是如上所定義的；作為最后一步，可選地用另一種保護基團W重新保護該氨基。
通式(VIII)的三氟甲磺酸酯化合物可以這樣得到，將常用于轉(zhuǎn)化羥基為三氟甲磺酸酯基團的反應條件應用于其中Y是氧原子的通式(VI)化合物。氨基保護基團W1不受限制，只要它是用在普通有機合成中的保護基團即可。優(yōu)選的實例包括芐氧羰基、取代的芐氧羰基、叔丁氧羰基等。氨基保護基團W3不受限制，只要它是用在普通有機合成中的保護基團即可。優(yōu)選的實例包括芐基、取代的芐基等。更優(yōu)選地為下一步反應提供具有氨基保護基團W3的化合物的被保護形式，無需除去氨基保護基團W3，而非通過除去氨基保護基團W3所得到的游離胺形式。也可以為下一步反應提供其中W是氫原子(也就是說氨基是游離形式)的化合物。W可以如上關(guān)于通式(I)化合物的制備方法1所述加以選擇。第二步中，可以在常用于除去所用保護基團的反應條件下除去氨基保護基團W1。由其中Y是亞甲基的通式(II)代表的化合物可以通過或者按照文獻(Troxler et al.，Helv.Chim.Acta.，vol.51，p.1616，1968)或WO 94/29290所述已知方法加以制備。進而，其他由其中Y是亞甲基的通式(II)代表的化合物也可以按照已知用于制備吲哚衍生物的方法、已知用于制備苯并呋喃衍生物的方法或已知用于制備苯并噻吩衍生物的方法加以制備。
然后，用通式(VI)代表的化合物 其中Y代表氧原子或硫原子，R6、R7、X和Z1至Z6是如上所定義的，可以通過或按照下述已知方法制備。也就是說，由其中R7代表氫原子或可選被一個或多個鹵原子取代的(C1-C6)烷基的上述通式(VI)代表的化合物可以按照WO 94/29290所述方法合成。然后，由其中Y代表氧原子、Z1至Z6代表碳原子的通式(VI)代表的化合物可以借助如下列反應流程所示方法加以合成。
也就是說，使由通式(X)代表的化合物 其中Z1至Z6代表碳原子，R7代表氫原子，Y代表氧原子，A1代表羥基保護基團，X和R6是如上所定義的，經(jīng)由Vilsmeyer反應甲?；?，得到由通式(XI)代表的化合物 其中R6、X、Y、Z1至Z6和A1各自是如上所定義的；然后，使所得甲酰基進行常用在有機化學反應中的反應，引入R7，得到由通式(XII)代表的化合物 其中R6、R7、X、Y、Z1至Z6和A1各自是如上所定義的。最后，通過在常用條件下除去保護基團A1，可以得到由通式(VI)代表的化合物。
由通式(X)代表的化合物可以是商業(yè)上可得到的，或者可以借助WO94/29290所述方法或按照下列文獻所述方法加以合成。
也就是說，由其中X＝NH、Y＝O、Z1代表氮原子或碳原子、Z2至Z6代表碳原子、R6＝烷基或芳基的通式(X)代表的化合物可以借助文獻(Mentzer et al.，Bull.Soc.Chim.Fr.，p.555，p.559，1950)或文獻(E.von Angerer et al.，J.Med.Chem.，Vol.27，No.25，pp.1439-1447，1984)所述方法合成。同樣，由其中X＝O、Y＝O、Z1代表氮原子或碳原子、Z2至Z6代表碳原子、R6＝烷基的通式(X)代表的化合物可以借助文獻所述方法合成(G.Pandey et al.，Tetrahedron Lett.，vol.30，No.14，pp.1867-1870，1989)。由其中X＝S、Y＝O、Z1代表氮原子或碳原子、Z2至Z6代表碳原子、R6是芳基的通式(X)代表的化合物可以借助文獻(Fries et al.，Justus Liebigs Ann.Chem.，vol.527，p.83-114，1937)或文獻(E.von Angerer et al.，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，vol.41，pp.557-562)所述方法合成。由其中X＝NH、Y＝O、Z2代表氮原子、Z1和Z3至Z6代表碳原子、R7＝烷基的通式(X)代表的化合物可以借助文獻(S.Caron et al.，Synthesis，No.4，pp.588-592，1999)或文獻(Davies et al.，J.Chem.Soc.，pp.2412-2419，1955)所述方法合成。由其中X＝NH、Y＝NH、Z2代表氮原子、Z1和Z3至Z6代表碳原子、R7＝烷基的通式(X)代表的化合物可以借助文獻所述方法合成(Davies et al.，J.Chem.Soc.，pp.2412-2419，1955)。
另外，由通式(XI)代表的化合物可以借助文獻(R.Gastpar et al.，J.Med.Chem.，vol.41，No.25，pp.4965-4972，1998)或文獻(K.Cardwell et al.，J.Am.Chem.Soc.，vol.110，pp.2242-2248，1988)所述方法合成。
可以如上所述得到的本發(fā)明化合物和用于制備每種本發(fā)明化合物的起始化合物與中間體可以借助常規(guī)手段加以分離和純化，例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜、重結(jié)晶等。
根據(jù)本發(fā)明的通式(I)化合物的鹽可以是已知的鹽，其實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲磺酸鹽等，和與旋光活性酸的酸加成鹽，這類酸例如樟腦磺酸、扁桃酸或取代的扁桃酸。其中，藥學上可接受的鹽是特別優(yōu)選的。
在將通式(I)化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽時，化合物的酸加成鹽可以這樣得到，將化合物溶于醇，例如甲醇或乙醇，然后向其中加入等量至若干倍量的酸組分。所用酸組分可以是藥學上可接受的無機或有機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硫酸氫根、磷酸二氫根、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、富馬酸、葡萄糖酸或甲磺酸。
本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的鹽沒有可識別的毒性作用，可用作藥物。例如，具有β3-受體激動劑活性的化合物能夠用作藥物，用于治療和預防與β3-受體有關(guān)的疾病。術(shù)語“與β3-受體有關(guān)的疾病”是一類疾病的通用表達方式，由β3-受體介導的激動作用能夠改善這些疾病。與β3-受體有關(guān)的疾病的實例包括糖尿病、肥胖、高脂血、脂肪肝、消化性疾病(優(yōu)選消化系統(tǒng)運動障礙或潰瘍)和抑郁。另外，化合物能夠用作藥物，用于治療和預防脂肪肝、尿失禁和其他。
尿失禁被國際失禁協(xié)會定義為這樣一種病癥，它可被客觀證明為不自主的尿漏出，導致社會或衛(wèi)生問題。
本發(fā)明化合物是安全的化合物，急性毒性低。進而，本發(fā)明化合物的特征例如在于它們不會抑制一些藥物代謝性酶(細胞色素P-450)。測定細胞色素P-450是否可以被抑制的方法包括已知的方法，例如描述在文獻中(Crespi C.L.et al.，Analytical Biochemistry，vol.248，pp.188-190，1997)。
甚至由合成手段所得到的本發(fā)明化合物及其藥學上可接受的鹽也具有β3-受體激動作用，作為體內(nèi)代謝結(jié)果所生成的那些也具有相同的β3-受體激動作用。因此，作為體內(nèi)代謝結(jié)果而生成本發(fā)明化合物的化合物也可用作藥物。
通過可選地向有效量的由通式(I)代表的化合物或其鹽加入藥學上可接受的載體，優(yōu)選地將本發(fā)明藥物制成藥物組合物的形式。藥學上可接受的載體的實例包括賦形劑，粘合劑，例如羧甲基纖維素，崩解劑、潤滑劑、助劑等。
在將本發(fā)明化合物對人類給藥時，它可以被口服給藥，劑型為片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、糖衣片、溶液、糖漿劑等。進而，它可以被腸胃外給藥，劑型為注射劑等。盡管劑量將因患者的年齡與體重和疾病的程度而異，不過成人用每日劑量通常為0.01至2000mg，一次性給藥或者分為若干份劑量再給藥。給藥的持續(xù)時間可以在若干周與若干月之間不等，通常采用每天給藥。不過，依賴于患者的條件，每日劑量和給藥持續(xù)時間可以在上述范圍基礎(chǔ)上增減。
日本專利申請No.2001-327467說明書的公開文本也結(jié)合在這里，本申請要求它的優(yōu)先權(quán)。
發(fā)明的優(yōu)選實施方式的說明下列實施例、參考例和試驗例具體闡述本發(fā)明，但決不打算限制之。
下列實施例中，每種分析是如下進行的。
(1)快速原子轟擊質(zhì)譜(FAB-MS)利用由JEOL.LTD制造的JMS-AX500型質(zhì)譜儀或者由JEOL.LTD制造的JMS-SX102型質(zhì)譜儀測定快速原子轟擊質(zhì)譜。所用基質(zhì)為3-硝基苯甲醇。
(2)液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)所用質(zhì)譜儀是由Micromassm(England)制造的Platform-LC型質(zhì)譜儀。借助電子噴霧(ESI)法使待分析化合物電離。所用液相色譜儀是由GILSON(France)制造的。所用分離柱是由KANTO KAGAKU(Japan)制造的Mightysil RP-18 GP 50-4.6(產(chǎn)品編號25468-96)。洗脫條件如下。
流速2ml/min；溶劑液體A＝含有0.1％(v/v)乙酸的水；液體B＝含有0.1％(v/v)乙酸的乙腈；使用5-100％(v/v)液體B的線性梯度，歷經(jīng)5分鐘(從0至5分鐘)。
洗脫時間以“分鐘”表示。
(3)質(zhì)子核磁共振(1H-NMR)光譜利用由Varian(U.S.A.)制造的Gemini-300型核磁共振儀進行質(zhì)子核磁共振光譜的測定。使用四甲基硅烷作為內(nèi)標，化學漂移以d(ppm)表示。在這一點上，使用下列縮寫表示分裂方式。
s單峰；d雙峰；t三重峰； q四重峰；quintet五重峰； m多重峰；dd雙重雙峰；dt雙重三重峰； brs寬的單峰。
(4)薄層色譜(TLC)所用薄層色譜(TLC)為由Merck(Germany)制造的TLC板(硅膠60F254，產(chǎn)品編號1,05715)。通過使平板顯色，繼之以UV(254nm)照射，進行化合物的檢測。
(5)純化色譜使用由Merck(Germany)制造的硅膠60進行硅膠柱純化法。將目標化合物用混合溶劑洗脫(正己烷/乙酸乙酯或氯仿/甲醇)。
使用由YMC(Japan)制造的YMC CombiPrep ODS-A CCAAS05-0520WT型柱進行反相柱純化法。通過使用水/乙腈(含有0.1％(v/v)乙酸)的梯度洗脫將目標化合物洗脫。詳細的洗脫條件如下。
流速20ml/min；溶劑液體A＝含有0.1％(v/v)三氟乙酸的水；液體B＝含有0.1％(v/v)三氟乙酸的乙腈；從0至1分鐘液體B維持在5％(v/v)；從1至11分鐘使用5-50％(v/v)液體B的線性梯度；從11至16分鐘使用50-100％(v/v)液體B的線性梯度。
在下述實施例中使用下列縮寫。
DMSO二甲基亞砜THF四氫呋喃DMF二甲基甲酰胺關(guān)于在實施例或參考例中沒有描述制備方法和參考文獻的中間體，下面提到它們的化學名稱和描述制備它們的方法的文獻N-(3-溴乙?；交?甲磺酰胺(Larsen et al.，J.Med.Chem.，vol.9，pp.88-97，1966)；2-芐氧基-5-溴乙?；?N-甲基苯磺酰胺(JP-A-9-249623)；N-(5-溴乙?；?2-氯苯基)甲磺酰胺(JP-A-9-249623)；和N-(3-溴乙酰基-4-氟苯基)甲磺酰胺(WO 91/12236)。
參考例1(R)-[3-[2-(N-芐基-N-(2-羥基乙基)氨基]-1-三乙基甲硅烷氧基]乙基]苯基](甲磺?；?芐胺的合成按照WO 01/04092實施例26所述方法，從N-芐基乙醇胺(31.4ml)和按照同一專利公報實施例29所述方法所得化合物10(17.6g)得到標題化合物(15.1g)。
1H-NMR(CDCl3)d(ppm)0.36-0.45(6H，m)，0.79(9H，t，J＝7.8)，1.50-1.80(1H，brs)，2.49-2.69(3H，m)，2.71-2.80(1H，m)，2.93(3H，s)，3.37(2H，t，J＝5.4)，3.59(1H，d，J＝13.8)，3.66(1H，d，J＝13.8)，4.49(1H，t，J＝6.3)，4.80(1H，d，J＝14.4)，4.90(1H，d，J＝14.4)，7.11-7.35(14H，m).
參考例2N-(3-乙?；?4-氯苯基)甲磺酰胺的合成將1-(5-氨基-2-氯苯基)乙酮(411mg；借助由Radziejewski etal.，Heterocycles，vol.26，pp.1227-1238，1987所報道的方法合成)溶于甲苯(5ml)，加入吡啶(235μl)和甲磺酰氯(225μl)。將所得混合物在室溫下攪拌50分鐘。加入水(50ml)后，反應混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取。將有機層用1N鹽酸水溶液(50ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉(5g)干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到N-(3-乙?；?4-氯苯基)甲磺酰胺(595mg)，為無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)d(ppm)7.43-7.33(3H，m)，7.10(1H，brs)，3.05(3H，s)，2.67(3H，s)；TLC(1∶1正己烷/乙酸乙酯)∶Rf＝0.31；LC-MS洗脫時間3.1分鐘；m/z＝246(M-H)-.
參考例3N-(3-溴乙酰基-4-氯苯基)甲磺酰胺的合成將N-(3-乙酰基-4-氯苯基)甲磺酰胺(300mg)溶于二噁烷(5ml)，在冰冷卻下滴加溴(77μl)。在室溫下攪拌1小時后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將殘余物用水/乙醇混合物(1∶1)洗滌，然后在減壓下干燥，得到N-(3-溴乙?；?4-氯苯基)甲磺酰胺(312mg)，為無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)d(ppm)7.46-7.36(3H，m)，6.90(1H，brs)，4.52(2H，s)，3.07(3H，s)；TLC(4∶1正己烷/乙酸乙酯)Rf＝0.31；LC-MS洗脫時間3.5分鐘m/z＝324(M-H)-.
參考例4N-(3-乙?；?5-氨基苯基)甲磺酰胺的合成將3-氨基-5-硝基二苯甲酮(4g；借助Berend et al.，J.Prakt.Chem.，vol.69，p.471(1904)所報道的方法合成)溶于吡啶(40ml)，使溫度維持在50℃。加入甲磺酰氯(1.9ml)，繼之以攪拌2小時。加入另外的甲磺酰氯(1.7ml)，繼之以在50℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后倒入水(200ml)中。過濾收集所沉積的沉淀，在減壓下干燥，得到N-(3-乙?；?5-硝基苯基)甲磺酰胺(5.4g)，為粗產(chǎn)物。將全部粗產(chǎn)物溶于乙醇(40ml)，加入鋅粉(20g)。進一步加入濃鹽酸(2ml)后，將混合物加熱至回流4小時。過濾反應混合物。向濾液加入乙酸乙酯(100ml)。所得混合物用水(100ml)洗滌三次，有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(95∶5氯仿/甲醇)，得到N-(3-乙?；?5-氨基苯基)甲磺酰胺(3.9g)。
1H-NMR(DMSO-d6)；d(ppm)8.27(1H，brs)，6.96(1H，m)，6,93(1H，m)，6.71(1H，m)；TLC(10∶1氯仿/甲醇)Rf＝0.55；FAB-MSm/z＝229(M+H)+.
參考例5N-(3-乙?；?5-氨苯基)甲磺酰胺的合成向濃硫酸(3.5ml)分三批加入亞硝酸鈉(0.34g)。加入完成后，將溶液在70℃下攪拌10分鐘，以完全溶解亞硝酸鈉。使所得溶液冷卻至室溫，然后在冰冷卻下逐漸加入N-(3-乙?；?5-氨基苯基)甲磺酰胺(1g)的乙酸(8ml)懸液。將所得混合物在室溫下放置30分鐘，然后在40℃下攪拌30分鐘，得到深紅色重氮鹽溶液。在室溫下將重氮鹽溶液逐漸加入到氯化亞銅(0.95g)的濃鹽酸(10ml)溶液中。發(fā)泡停止后，將反應混合物在80℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫。加入水(60ml)，混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。將乙酸乙酯層用水(100ml)洗滌三次，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(98∶2氯仿/甲醇)，得到N-(3-乙酰基-5-氯苯基)甲磺酰胺(350mg)，為淺褐色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)7.72(1H，m)，7.68(1H，m)，7.55(1H，m)，3.13(3H，s)，2.61(3H，s)；TLC(10∶1氯仿/甲醇)Rf＝0.60；FAB-MSm/z＝249(M+H)+.
參考例6N-(3-乙?；?5-溴苯基)甲磺酰胺的合成重復參考例4的工藝，使用N-(3-乙?；?5-氨基苯基)甲磺酰胺(1g)作為原料，使用溴化亞銅(1.5g)和氫溴酸代替氯化亞銅和濃鹽酸。按照參考例4進行后處理，得到N-(3-乙?；?5-溴苯基)甲磺酰胺(350mg)，為無色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)10.21(1H，brs)，7.83(1H，m)，7,73(1H，m)，7.60(1H，m)，3.08(3H，s)，2.57(3H，s)；TLC(10∶1氨仿/甲醇)Rf＝0.86；FAB-MSm/z＝293(M+H)+.
參考例7N-(3-溴乙?；?5-氯苯基)甲磺酰胺的合成將N-(3-乙?；?5-氯苯基)甲磺酰胺(500mg)溶于二噁烷(10ml)。使溫度維持在50℃，加入溴(0.11ml)。攪拌30分鐘后，向混合物加入水(50ml)，混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取。將乙酸乙酯層用水(50ml)洗滌兩次，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(1∶2乙酸乙酯/己烷)，得到N-(3-溴乙?；?5-氯苯基)甲磺酰胺(600mg)，為無色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)10.29(1H，brs)，7.80(1H，m)，7.70(1H，m)，7.50(1H，m)，4.92(2H，s)，3.80(3H，s)；TLC(1∶1正己烷/乙酸乙酯)Rf＝0.85；FAB-MSm/z＝328(M+H)+.
參考例8N-(3-溴乙?；?5-溴苯基)甲磺酰胺的合成重復參考例6的工藝，使用N-(3-乙?；?5-溴苯基)甲磺酰胺(650mg)作為原料，得到N-(3-溴乙?；?5-溴苯基)甲磺酰胺(510mg)，為淺褐色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)10.26(1H，brs)，7.91(1H，m)，7.75(1H，m)，7.63(1H，m)，4.91(2H，s)，3.09(3H，s)；TLC(1∶1正己烷/乙酸乙酯)Rf＝0.75；FAB-MSm/z＝372(M+H)+.
參考例9
6-羥基-3-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚的合成(步驟A)5-甲氧基-2-[(吡啶-3-基)乙炔基]苯胺的合成按照文獻所述方法(Wang et al.，J.Org.Chem.，vol.64，pp.925-932，1999)，使用2-碘-5-甲氧基苯胺(519mg；按照文獻所述方法合成(Ma et al.，J.Or g.Chem.，vol.66，pp.4525-4542，2001))、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(60mg)、碘化銅(I)(20mg)、三乙胺(10ml)和3-乙炔基吡啶(323mg)得到標題化合物(397mg)。
1H-NMR(CDCl3)d(ppm)3.79(3H，s)，4.25-4.35(2H，m)，6.27(1H，d，J＝2.7)，6.32(1H，dd，J＝8.7，2.7)，7.24-7.30(1H，m)，7.75-7.80(1H，m)，8.52(1H，dd，J＝4.8，1.5)，8.72-8.75(1H，m)；TLCRf＝0.10 (1∶1己烷/乙酸乙酯).
(步驟B)6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚的合成按照文獻所述方法(Knochel et al.，Angew.Chem.Int.Ed.，vol.39，pp.2488-2490，2000)，使用化合物(397mg，參考例9步驟A所得)、叔丁醇鉀(418mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(14ml)得到標題化合物(337mg)。
1H-NMR(CDCl3)d(ppm)3.88(3H，s)，6.80-6.84(2H，m)，6.91-6.93(1H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.52(1H，d，J＝8.4)，7.86-7.92(1H，m)，8.24-8.34(1H，brs)，8.50-8.54(1H，m)，8.90-8.93(1H，m)；TLCRf＝0.10(1∶1己烷/乙酸乙酯).
(步驟C)6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-醛的合成按照文獻所述方法(Magnus et al.，J.Am.Chem.Soc.，vol.110，pp.2242-2248，1988)，反應溫度為60℃，使用按照參考例9步驟B方法合成的化合物(557mg)、磷酰氯(350μl)和DMF(5ml)得到標題化合物(573mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)3.83(3H，s)，6.91(1H，dd，J＝8.7，2.4)，6.99(1H，d，J＝2.4)，7.62(1H，dd，J＝8.1，4.5)，8.08(1H，d，J＝8.7)，8.17-8.22(1H，m)，8.71-8.75(1H，m)，8.95(1H，d，J＝2.1)，9.91(1H，s)，12.25-12.47(1H，brs).
(步驟D)6-甲氧基-3-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚的合成將氫化鋁鋰(216mg)懸浮在THF(20ml)中，在室溫下逐漸加入?yún)⒖祭?步驟C所得化合物(573mg)。將所得混合物加熱至40℃，在相同溫度下攪拌5分鐘。然后將混合物冷卻至0℃。按順序加入水(216μl)、15％氫氧化鈉水溶液(216μl)和水(648μl)，過濾所得反應混合物。在減壓下濃縮濾液，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(20∶1氯仿/甲醇)，得到標題化合物(506mg)。
1H-NMR(CDCl3)d(ppm)2.43(3H，s)，3.86(3H，s)，6.80-6.88(2H，m)，7.37(1H，dd，J＝8.1，4.8)，7.48(1H，d，J＝8.7)，7.82-7.86(1H，m)，8.33-8.51(1H，m)，8.53(1H，d，J＝4.8)，8.8 1-8.84(1H，m)；TLCRf＝0.57(9∶1氯仿/甲醇).
(步驟E)6-羥基-3-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚的合成將參考例9步驟D所得化合物(506mg)溶于二氯甲烷(脫水，10ml)，在冰冷卻下滴加三溴化硼(1N二氯甲烷溶液，6.4ml)。使所得混合物溫熱至室溫，攪拌1小時，繼之以冰冷卻。然后加入水。將所得混合物用氯仿萃取，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物然后經(jīng)過硅膠色譜純化(95∶5-90∶10氯仿/甲醇)，得到標題化合物(456mg)。
1H-NMR(CD3OD)d(ppm)2.48(3H，s)，6.66(1H，dd，J＝8.4，1.8)，6.79(1H，d，J＝1.8)，7.34(1H，d，J＝8.4)，7.85(1H，dd，J＝8.1，5.7)，8.43-8.48(1H，m)，8.55(1H，d，J＝5.7)，8.89-8.92(1H，m)；TLCRf＝0.37(9∶1氯仿/甲醇).
參考例10
3-(6-羥基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯的合成(步驟A)6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-醛的合成按照參考例9步驟C所述方法，從6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚(3.89g；按照文獻所述方法合成(Gan et al.，J.Org.Chem.，vol.62，pp.9298-9304，1997))、磷酰氯(6.7ml)和DMF(20ml)得到標題化合物(4.60g)，為粗產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)d(ppm)2.60(3H，s)，3.87(3H，s)，6.76(1H，d，J＝2.1)，6.81(1H，dd，J＝8.7，2.1)，7.56(1H，d，J＝8.7)，8.67-8.83(1H，brs)，9.90(1H，s)；TLCRf＝0.39(2∶1己烷/乙酸乙酯).
(步驟B)3-(6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)丙烯酸乙基酯的合成按照文獻所述方法(Kozikowski et al.，J.Med.Chem.，vol.36，pp.2908-2920，1993)，使用參考例10步驟A所得化合物(608mg)、(乙酯基亞甲基)三苯基正膦(1.12g)和甲苯(30ml)得到標題化合物(337mg)。
1H-NMR(CDCl3)d(ppm)1.34(3H，t，J＝7.2)，2.38(3H，s)，3.85(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2)，6.02(1H，d，J＝15.9)，6.74-6.79(2H，m)，7.41-7.46(1H，m)，7.77(1H，d，J＝15.9)，8.06-8.17(1H，brs)；TLCRf＝0.47(2∶1己烷/乙酸乙酯)(步驟C)3-(6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯的合成將參考例10步驟B所得化合物(337mg)溶于甲醇(6ml)與THF(2ml)的混合物，加入10％鈀/碳粉末(177mg)。用氫氣氛替換系統(tǒng)氣氛，繼之以在室溫下攪拌50分鐘。用氬氣氛替換系統(tǒng)氣氛后，過濾催化劑，在減壓下蒸餾除去濾液中所含的溶劑。殘余物然后經(jīng)過硅膠柱色譜純化(1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(333mg)。
1H-NMR(CDCl3)d(ppm)1.25(3H，t，J＝7.2)，2.20(3H，s)，2.60-2.66(2H，m)，2.96-3.02(2H，m)，3.83(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.2)，6.74(1H，dd，J＝8.7，2.1)，6.79(1H，d，J＝2.1)，7.34(1H，d，J＝8.7)，8.22-8.27(1H，brs)；TLCRf＝0.47(2∶1己烷/乙酸乙酯).
(步驟D)3-(6-羥基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯的合成按照參考例9步驟E所述方法，從參考例10步驟C所得化合物(330mg)、三溴化硼(1N二氯甲烷溶液，3.0ml)和二氯甲烷(脫水，6ml)得到標題化合物(239mg)。
1H-NMR(CDCl3)d(ppm)1.25(3H，t，J＝7.2)，2.19(3H，s)，2.59-2.66(2H，m)，2.95-2.99(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.2)，4.81-4.92(1H，m)，6.64(1H，dd，J＝8.7，2.1)，6.70-6.73(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8.7)，8.08-8.24(1H，brs)；TLCRf＝0.16(2∶1己烷/乙酸乙酯).
參考例116-羥基-3-甲基吲唑的合成(步驟A)1-芐基-3-甲基-6-甲氧基吲唑的合成按照文獻所述方法(S.Caron et al.，Synthesis，No.4，pp.588-592，1999)，從2-乙?；?5-甲氧基苯基甲磺酸酯(7.05g)、芐基肼二鹽酸鹽(8.78g)和乙酸三水合物(14.9g)得到標題化合物(4.58g)。
1H-NMR(CDCl3)d(ppm)2.54(3H，s)，3.80(3H，s)，5.47(2H，s)，6.58(1H，d，J＝1.9)，6.76(1H，dd，J＝8.8，1.9)，7.16-7.32(5H，m)，7.51(1H，d，J＝8.8).
(步驟B)1-芐基-6-羥基-3-甲基吲唑的合成這樣制備鹽酸吡啶，在裝有Liebig冷凝器的燒瓶內(nèi)，將吡啶(100ml)和濃鹽酸(100ml)小心地混合，將所得混合物在180℃下加熱，攪拌除去水。向混合物加入?yún)⒖祭?1步驟A所得化合物(4.50g)，繼之以在180℃下攪拌2.5小時。將反應混合物倒入冰水中，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至約5，繼之以用乙酸乙酯萃取。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘余物加入氯仿與甲醇的混合溶液(1∶1)形成均勻溶液后，在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘余物加入己烷與乙醚的混合溶劑(1∶1)，生成晶體。過濾收集所得晶體，用己烷與乙醚的混合溶劑(1∶1)洗滌，然后干燥，得到標題化合物(2.20g)。另外，濃縮濾液，按相同方式處理殘余物，得到標題化合物(688mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)2.40(3H，s)，5.41(1H，s)，6.62(1H，dd，J＝8.5，1.9)，6.73(1H，d，J＝1.9)，7.15-7.33(5H，m)，7.47(1H，d，J＝8.5)，9.59(1H，s).
(步驟C)6-羥基-3-甲基吲唑的合成將參考例11步驟B所得化合物(100mg)溶于0.1N鹽酸的乙醇溶液(5ml)，加入10％鈀/碳粉末(50mg)。將所得混合物在40℃氫氣氛下攪拌5小時。濾出催化劑，濃縮濾液，得到標題化合物(60mg)。
1H-NMR(CD3OD)d(ppm)2.37(3H，s)，5.15(2H，brs)，6.87(1H，d，J＝1.9)，6.99(1H，dd，J＝9.0，1.9)，7.84(1H，d，J＝9.0).
實施例1(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的合成(步驟A)3-甲基-6-羥基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成將3-甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.00g，按照文獻公開方法合成(Gan et al.，J.Org.Chem.，vol.62，pp.9298-9304，1997))溶于二氯甲烷(脫水，13ml)，在冰冷卻下滴加三溴化硼(1M/二氯甲烷，17.2ml)。使所得混合物溫熱至室溫，攪拌40分鐘。然后將反應溶液用冰冷卻，繼之以加入水。將所得混合物用氯仿萃取，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑后，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(3∶1-2∶1己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(480mg)。
1H-NMR(CDCl3)d(ppm)1.42(3H，t，J＝6.9)，2.57(3H，s)，4.39(2H，q，J＝6.9)，4.86(1H，s)，6.71(1H，dd，J＝8.7，2.1)，6.77(1H，d，J＝2.1)，7.51(1H，d，J＝8.7)，8.48(1H，brs).
(步驟B)(R)-[3-[2-[N-芐基-N-[2-(2-乙氧羰基-3-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基]氨基]-1-三乙基甲硅烷氧基]乙基苯基](甲磺?；?芐基胺的合成將上步A所得化合物(87mg)、參考例1化合物(262mg)和1，1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)(136mg)溶于THF(5ml)。將所得溶液冷卻至0℃后，滴加三丁基膦(196μl)，繼之以攪拌10分鐘。然后使所得混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。向反應混合物加入水(10ml)。將所得混合物用乙酸乙酯萃取三次，經(jīng)硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑后，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(5∶1-2∶1己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(193mg)，為淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)d(ppm)0.38-0.48(6H，m)，0.81(9H，t，J＝7.8)，1.43(3H，t，J＝7.2)，2.56(3H，s)，2.68-2.91(4H，m)，2.87(3H，s)，3.65-3.82(4H，m)，4.40(3H，q，J＝7.2)，4.59(1H，t，J＝5.7)，4.77(1H，d，J＝14.7)，4.86(1H，d，J＝14.7)，6.53(1H，d，J＝2.1)，6.69(1H，dd，J＝5.7，2.1)，7.10-7.30(14H，m)，7.47(1H，d，J＝5.7)，8.66-8.72(1H，brs).
(步驟C)(R)-2-[N’-芐基-N’-[2-(2-乙氧羰基-3-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)苯基]乙醇的合成將上步B所得化合物(193mg)溶于THF(5ml)。加入乙酸(115μl)和氟化四正丁銨(1.0M/THF溶液，2.0ml)，將所得混合物在室溫下攪拌2小時。向反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將所得混合物用乙酸乙酯萃取三次，經(jīng)硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑后，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(3∶1-2∶3己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(161mg)。
1H-NMR(CDCl3)d(ppm)1.42(3H，t，J＝7.2)，2.575(3H，s)，2.582(1H，t，J＝10.2)，2.80(1H，dd，J＝10.2，3.6)，2.89(3H，s)，2.92-3.02(1H，m)，3.06-3.17(1H，m)，3.68(1H，d，J＝13.5)，3.95(1H，d，J＝13.5)，4.02-4.09(2H，m)，4.40(2H，q，J＝7.2)，4.66(1H，dd，J＝10.2，3.6)，4.80(2H，s)，6.75(1H，d，J＝2.1)，6.81(1H，dd，J＝9.0，2.1)，7.09-7.35(14H，m)，7.52(1H，d，J＝9.0)，8.59-8.66(1H，brs).
(步驟D)(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的合成將上步C所得化合物(161mg)溶于乙醇(12ml)和THF(6ml)。向所得溶液加入20％氫氧化鈀/碳粉末(50％水分，103mg)。用氫氣氛替換系統(tǒng)氣氛后，將混合物在60℃下攪拌80分鐘。用氬氣氛替換系統(tǒng)氣氛，然后加入氯仿(5ml)。過濾所得混合物并向濾液加入0.1N鹽酸的乙醇溶液(7ml)后，在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘余物加入氯仿。然后過濾收集所沉積的固體，干燥，得到標題化合物(96mg)。
1H-NHR(DMSO-d6d(ppm)1.35(3H，t，J＝6.9)，3.00(3H，s)，3.01-3.13(1H，m)，3.22-3.34(1H，m)，3.41-3.50(2H，m)，4.27-4.37(4H，m)，4.94-5.02(1H，m)，6.24(1H，d，J＝3.3)，6.79(1H，dd，J＝8.7，2.1)，6.88(1H，d，J＝2.1)，7.10-7.19(2H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.5)，7.57(1H，d，J＝8.7)，8.78-9.15(2H，m)，9.85(1H，s)，11.33(1H，s).
TLCRf＝0.33(游離形式)(9∶1氯仿/甲醇)實施例2(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽的合成將實施例1所得化合物(47mg)溶于甲醇(10ml)。加入氫氧化鈉水溶液(2.0M，450μl)，將所得混合物在50至55℃的溫度下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入0.1N鹽酸的乙醇溶液(8ml)。在減壓下蒸餾除去溶劑，向殘余物加入水(5ml)。過濾收集固體，干燥，得到標題化合物(28mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)3.00(3H，s)，3.07(1H，t，J＝12.9)，3.22-3.32(1H，m)，3.41-3.50(2H，m)，4.26-4.36(2H，m)，4.92-5.02(1H，m)，6.21-6.27(1H，m)，6.79(1H，dd，J＝8.7，2.4)，6.87(1H，d，J＝2.4)，7.10-7.19(2H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.8)，7.58(1H，d，J＝8.7)，8.74-9.10(2H，m)，9.85(1H，s)，11.39(1H，s)；TLCRf＝0.33(游離形式)(9∶1氯仿/甲醇)
實施例3(R)-1-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的合成(步驟A)(R)-2-[N，-芐基-N’-[2-(2-乙氧羰基-3-甲基-1-甲基吲哚-6-基氧基)乙基]氨基]-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)苯基]乙醇的合成將上述實施例1步驟A所得化合物(102mg)、參考例1所得化合物(314mg)和1，1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)(162mg)溶于THF(5ml)。將所得溶液冷卻至0℃后，滴加三丁基膦(230μl)，繼之以攪拌10分鐘。然后使所得混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。向反應混合物加入水(10ml)。將混合物用乙酸乙酯萃取三次，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑后，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(5∶1-3∶1己烷/乙酸乙酯)。將殘余物溶于THF(2ml)。加入氫化鈉(60％，石蠟中，45mg)，繼之以在室溫下攪拌10分鐘。向反應混合物加入甲基碘(58μl)，將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將混合物用鹽酸水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取四次，經(jīng)硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物然后經(jīng)過硅膠色譜純化(4∶1-2∶1己烷/乙酸乙酯)。蒸餾除去溶劑后，將所純化的殘余物溶于THF(1ml)。加入乙酸(30μl)和氟化四正丁銨(1.0M/THF溶液，0.5ml)，將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用氫氧化鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取三次，經(jīng)硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑后，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(2∶1-2∶3己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(73mg)。
1H-NMR(CDCl3)d(ppm)1.43(3H，t，J＝7.2)，2.56(3H，s)，2.58 (1H，dd，J＝12.9，10.2)，2.80(1H，dd，J＝12.9，3.6)，8(3H，s)，2.99(1H，dt，J＝14.1，5.1)，3.15(1H，dt，J＝14.1，5.4)，3.70(1H，d，J＝13.5)，3.94(3H，s)，3.97(1H，d，J＝13.5)，4.08-4.14(2H，m)，4.39(2H，q，J＝7.2)，4.66(1H，dd，J＝10.2，3.6)，4.80(2H，s)，6.68(1H，d，J＝2.1)，6.82(1H，dd，J＝9.0，2.1)，7.12(1H，dt，J＝7.5，2.1)，7.17-7.36(13H，m)，7.53(1H，d，J＝9.0).
(步驟B)(R)-1-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯鹽酸鹽的合成將上步A所得化合物(73mg)溶于乙醇(10ml)和THF(5ml)。向所得溶液加入20％氫氧化鈀/碳粉末(50％水分，72mg)。用氫氣氛替換系統(tǒng)氣氛后，將混合物在60℃下攪拌2小時。用氬氣氛替換系統(tǒng)氣氛，然后加入氯仿(5ml)。過濾所得混合物并向濾液加入0.1N鹽酸的乙醇溶液(7ml)后，在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘余物加入少量氯仿和二乙醚。然后過濾收集所沉積的固體，干燥，得到標題化合物(42mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)135(3H，t，J＝7.2)，2.98-3.16(1H，m)，3.00(3H，s)，3.20-3.32(1H，m)，3.39-3.54(2H，m)，3.92(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.2)，4.36-4.45(2H，m)，4.96-5.05(1H，m)，6.26(1H，d，J＝3.9)，6.83(1H，dd，J＝8.7，2.1)，7.09(1H，d，J＝2.1)，7.10-7.19(2H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.5)，7.61(1H，d，J＝8.7)，8.87-9.07(1H，brs)，9.10-9.28(1H，brs)，9.85(1H，s)；TLCRf＝0.37(游離形式)(9∶1氯仿/甲醇)實施例4(R)-1-甲基-6-[ 2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽的合成按照實施例2所述方法，從實施例3化合物得到標題化合物(9.6mg)。
按照實施例1至4所述方法，合成如表1所列舉的化合物(實施例5至83)。在表1化合物中，借助液相色譜/質(zhì)譜(LC-MS)分析實施例13、14、16、20、24和72至83化合物。分析所得結(jié)果確認生成了實施例的目標化合物。
表1
(其中Z2至Z6代表碳原子)
實施例84和85(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽(實施例84)的合成(R)-N-[3-[2-[2-(1-芐基-3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽(實施例85)的合成(步驟A)(R)-N-芐基-N-[3-[2-[N’-芐基-2-(1-芐基-3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-三乙基甲硅烷氧基乙基]苯基]甲磺酰胺的合成按照實施例1步驟B所述方法，從參考例1所述化合物(1.27g)、參考例11步驟B所得化合物(530mg)、1，1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)(860mg)和三苯膦(1.31g)得到標題化合物(1.58g)。
1H-NMR(CDCl3)d(ppm)0.37-0.46(6H，m)，0.80(9H，t，J＝7.9)，2.52(3H，s)，2.71-2.87(2H，m)，2.80(3H，s)，3.64-3.70(4H，m)，4.56(1H，t，J＝6.0)，4.72-4.83(2H，m)，5.44(2H，m)，6.42(1H，d，J＝2.2)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.2)，7.02-7.35(19H，m)，7.47(1H，d，J＝8.8).
(步驟B)(R)-N-芐基-N-[3-[2-[N’-芐基-2-(1-芐基-3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺的合成按照實施例1步驟C所述方法，從上步A所得化合物(1.58g)得到標題化合物(1.05g)。
1H-NMR(CDCl3)d(ppm)2.51-2.58(1H，m)，2.54(3H，s)，2.74-2.80(1H，m)，2.88(3H，s)，2.87-3.14(2H，m)，3.66(1H，d，J＝13.7)，3.92(1H，d，J＝13.7)，3.98(2H，t，J＝5.2)，4.63(1H，dd，J＝9.8，3.0)，4.80(2H，s)，5.46(2H，s)，6.55(1H，d，J＝1.9)，6.78(1H，dd，J＝8.5，1.9)，7.10-7.35(15H，H1)，7.52(1H，d，J＝8.5).
(步驟C)(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽和(R)-N-[3-[2-[2-(1-芐基-3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽的合成將上步B所得化合物(740mg)溶于THF(5ml)與甲醇(5ml)的混合溶劑。向所得溶液加入20％氫氧化鈀/碳粉末(50％水分，186mg)。用氫氣氛替換系統(tǒng)氣氛后，將混合物在50℃下攪拌6小時。過濾分離催化劑，在減壓下濃縮濾液。純化50mg等分試樣殘余物，得到實施例85化合物。將其余殘余物溶于0.1N鹽酸的乙醇溶液(13ml)，加入20％氫氧化鈀/碳粉末(50％水分，203mg)。用氫氣氛替換系統(tǒng)氣氛后，將混合物在50℃下攪拌1小時。加入少量濃氨水溶解所生成的沉淀后，過濾分離催化劑，在減壓下濃縮濾液。將殘余物溶于乙醇，加入0.1N鹽酸的乙醇溶液。過濾所生成的晶體，用乙醚洗滌，然后干燥，得到實施例84化合物(274mg)。
(實施例84)(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽；1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)2.45(3H，s)，3.00(3H，s)，3.02-3.32(2H，m)，3.42-3.50(2H，m)，4.32-4.38(2H，m)，4.79(2H，br)，4.98-5.02(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝8.8，2.2)，6.91(1H，d，J＝2.2)，7.12-7.17(2H，m)，7.30-7.38(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8.8)，8.99(1H，br)，9.26(1H，br)，9.85(1H，s)；(實施例85)(R)-N-[3-[2-[2-(1-芐基-3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽；1H-NMR(DMSO-d6)d(ppm)2.43(3H，s)，3.00(3H，s)，3.01-3.49(4H，m)，4.34-4.39(2H，m)，4.96-5.02(1H，m)，5.52(2H，s)，6.79(1H，dd，J＝8.8，1.9)，7.11-7.38(11H，m)，7.61(1H，d，J＝8.8)，8.96(1H，br)，9.13(1H，br)，9.85(1H，s).
按照實施例84和85所述方法，合成表2所列舉的化合物(實施例86至90)。借助液相色譜/質(zhì)譜(LC-MS)分析這些化合物。分析所得結(jié)果顯示生成了所述實施例的目標化合物。
表2
(其中Z1和Z3至Z6代表碳原子；Z2代表氮原子；R6不存在) 人β3-激動劑活性使用被pcDNA3(Invitrogen)轉(zhuǎn)染的CHO(中國倉鼠卵巢)細胞測定人β3-激動劑活性，人β3基因已被插入pcDNA3中。首先使用β3的引物，借助PCR從人脂肪組織cDNA(Clonetech)得到人β3片段(Krief，etal.，J.Clin.Invest.，vol.91，pp.344-349(1993))。使用所得人β3片段作為探針，從人基因組文庫(Clonetech)得到全長人β3基因。將上述細胞培養(yǎng)在Ham F-12培養(yǎng)基中，其中補充有10％胎牛血清、400μg/ml遺傳菌素(Gibco BRL)、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素。將這些細胞(5×105)置于6孔平板內(nèi)，培養(yǎng)24小時，然后在無血清的Ham F-12培養(yǎng)基上靜置2小時。先將化合物溶于DMSO，用Ham F-12反復稀釋十倍，其中補充有1mM異丁基甲基黃嘌呤和1mM抗壞血酸，至最終濃度為10-5至10-12M，然后加入至細胞。將細胞培養(yǎng)30分鐘后，除去培養(yǎng)基，繼之以加入0.5ml 1N NaOH。使培養(yǎng)基靜置20分鐘，然后向培養(yǎng)基加入0.5ml 1N乙酸。將溶液混合，然后離心，繼之以用cAMP EIA試劑盒(Cayman)量化cAMP。關(guān)于實施例中所述化合物中的若干化合物，它們的EC50值如表3所示。異丙腎上腺素購自RBI(ResearchBiochemicals International)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有人β3-激動劑活性。
表3化合物EC50(nM) 內(nèi)在活性*(％)實施例115 97實施例218 124實施例13 23 38實施例20 32 55實施例72 2.8105實施例73 3.575實施例74 3.971實施例75 4.479實施例76 21 76實施例78 43 71實施例79 3.465實施例80 2.863實施例81 2.877實施例82 1.481實施例84 12 81實施例86 26 64實施例87 24 56實施例88 4.752實施例89 11 80*就異丙腎上腺素而言的相對活性(％)對心臟的效果從體重180-250g的雄性豚鼠中切除心臟，制備右心房樣本。將樣本放置在充滿Krebs溶液的器官浴中，后者已經(jīng)充有5％CO2/95％O2混合氣體。利用與多種波動描記器(NIHON KOHDEN MR-6000)連接的等長傳感器(NIHON KOHDEN TB-611T)測定自動性。實施例所述本發(fā)明化合物具有比β3更高的ED50值。因此，這些化合物是選擇性的，幾乎不會誘導心率增加，預期具有較低的副作用。對表達人β3的轉(zhuǎn)基因小鼠的藥理學效果按照由Hogan等所報道的方法制備表達人β3的轉(zhuǎn)基因小鼠(ALaboratory Manual，2nd Ed.，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY)，連接小鼠β3啟動子與試驗例1所用人β3基因上游。小鼠在表達小鼠β3的器官中表達人β3基因。
禁食四小時后，向轉(zhuǎn)基因小鼠口服給以溶于10％羥丙基-β-環(huán)糊精(Aldrich)中的本發(fā)明化合物，劑量為0.1ml/10g體重。0分鐘、30分鐘、1小時和2小時后，從眼底靜脈叢采集血樣。通過利用Glucose TestB Test Wako(Wako Pure Chemical Industries)測量樣本中的血清葡萄糖濃度而測定血液葡萄糖水平。利用NEFA HA Test Wako(Wako PureChemical Industries)測量游離脂肪酸水平。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物表現(xiàn)降血糖活性和脂解活性，同時增加血液游離脂肪酸濃度。
按照由Largis等所報道的方法，利用OXYMAX System(Columbus)測量產(chǎn)熱(Drug Development Research，vol.32，pp.69-76(1994))。在本發(fā)明化合物口服給藥之后進行產(chǎn)熱測量，顯示本發(fā)明化合物具備產(chǎn)熱增加活性。
上述這些結(jié)果證明，本發(fā)明化合物在治療肥胖和糖尿病中是有效的。尿失禁的治療效果按照由Takeda M.等所報道的方法測定人膀胱逼肌的收縮力(J.Pharm.Exp.Ther.288，pp.1367-1373(1999))。也就是說，在由碳酰膽堿(0.5×10-6M)誘導的收縮條件下，利用人膀胱逼肌測試本發(fā)明化合物的松弛效果。本發(fā)明化合物在10-5M下允許膀胱逼肌松弛這一事實提示了本發(fā)明化合物對抗尿失禁的有效性。毒性試驗將在實施例1和2中合成的每種本發(fā)明化合物對6周齡雄性ddy小鼠(CHARLES RIVER JAPAN)口服給藥，劑量為100mg/kg。八只動物中沒有一只發(fā)現(xiàn)死亡這一事實顯示這些化合物具有低毒性。其他達到相同結(jié)果的化合物也顯示具有低毒性。
本說明書所引用的全部出版物、專利和專利申請都完整結(jié)合在此作為參考。
工業(yè)實用性本發(fā)明化合物是新穎的化合物。它們預期不大可能誘發(fā)任何由藥物相互作用引起的副作用，因為它們具有高的人β3-腎上腺素受體刺激活性和低的藥物代謝酶抑制活性。因此，本發(fā)明化合物作為藥物可用于治療和預防與β3-腎上腺素受體有關(guān)的疾病，包括糖尿病、肥胖和高脂血。本發(fā)明化合物作為藥物還可用于治療和預防脂肪肝、尿失禁和其他。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物 或其鹽，其中R1代表氫原子、羥基或鹵原子；R2代表NHSO2R3或SO2NR4R4’；R3代表(C1-C6)烷基、芐基、苯基或NR4R4’；R4和R4’可以是相同或不同的，各自獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基；R5代表氫原子或(C1-C6)烷基；R6和R7可以是相同或不同的，各自獨立地代表氫原子、(C1-C6)烷基、可選被一個或多個鹵原子取代的(C1-C6)烷基、可選被取代的-(CH2)n-苯基、-CH＝CH-CO2R5或-(CH2)n-R8；R8代表OR5、CN、NR41R41’、CO2R5、SO3R5、SO2(C1-C6)烷基、SO2NR41R41’、C(＝O)R5、C(＝O)NR41R41’或NR51COR5，其中R5是如上所定義的；R51代表氫原子或(C1-C6)烷基；R41和R41’可以是相同或不同的，各自獨立地代表氫原子、(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基，或者R41和R411’一起代表(C2-C6)亞烷基；或者R8是雜環(huán)，選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、1，2，4-噁二唑基、異噁唑基、四唑基、吡唑基、六亞甲基亞氨基、哌啶基和吡咯烷基，其中咪唑基、三唑基和四唑基的環(huán)氮原子之一可以可選地被(C1-C6)烷基取代，該(C1-C6)烷基可選地被一個或多個鹵原子取代；其中關(guān)于每個雜環(huán)的一個或多個環(huán)碳原子，它們中的每一個可以可選地被一個或多個取代基取代，取代基獨立地選自氫、可選被一個或多個鹵原子取代的(C1-C6)烷基、鹵原子、硝基、氰基和-(CH2)n-R9；而且其中六亞甲基亞氨基、哌啶基和吡咯烷基的環(huán)氮原子可以被(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、COR5、COOR5、CONR4R4’或SO2R5取代；R9代表NR4R4’、CO2R5、C(＝O)-NR4R4’、OR5、SO3R5、SO2(C1-C6)烷基或SO2NR4R4’，其中R5、R4和R4’是如上所定義的；其條件是這類R6和R7的組合被排除在外，其中R6和R7是相同或不同的，各自選自氫原子、(C1-C6)烷基和可選被取代的-(CH2)m-苯基，其中m是0或1；X代表NR10、氧原子或硫原子；Y代表氧原子、NH、硫原子或亞甲基；Z1至Z6全都代表碳原子；或者它們之一代表氮原子，其他代表碳原子；其條件是若Z1是氮原子，則R7不存在；若Z2是氮原子，則R6不存在；若Z3至Z6任意之一是氮原子，則在Y與對應的Z之間沒有鍵合生成；R10代表氫原子、可選被取代的-(CH2)n-苯基、-(C1-C10)烷基或-(CH2)n-R8，其中R8是如上所定義的；n是0至6的整數(shù)；*1代表不對稱的碳原子；并且當R5不是氫原子時，*2代表不對稱的碳原子。
2.如權(quán)利要求1所要求保護的通式(I)化合物，其中Z1是氮原子或碳原子；Z2至Z6每個是碳原子，或其鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所要求保護的通式(I)化合物，其中R8是OR5、CN、NR41R41’、CO2R5、SO3R5、SO2(C1-C6)烷基、SO2NR41R41’、C(＝O)R5或C(＝O)NR41R41’，其中R5是如上所定義的；R41和R41’可以是相同或不同的，各自獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基，或者R41和R41’一起代表(C2-C6)亞烷基；或者R8是雜環(huán)，選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、1，2，4-噁二唑基、異噁唑基、四唑基和吡唑基，其中咪唑基、三唑基和四唑基的環(huán)氮原子之一可以可選地被(C1-C6)烷基取代，該(C1-C6)烷基可選地被一個或多個鹵原子取代；其中關(guān)于每個雜環(huán)的一個或多個環(huán)碳原子，它們每個可以可選地被一個或多個取代基取代，取代基獨立地選自氫、可選被一個或多個鹵原子取代的(C1-C6)烷基、鹵原子、硝基、氰基和-(CH2)n-R9，其中R9是如上所定義的，或其鹽。
4.如權(quán)利要求1所要求保護的通式(I)化合物，其中Z2是氮原子；R6不存在；Z1和Z3至Z6每個是碳原子，或其鹽。
5.如權(quán)利要求1至4任意一項所要求保護的通式(I)化合物，其中關(guān)于氨基醇側(cè)鏈，R1位于對位(2-位)，或其鹽。
6.如權(quán)利要求1至5任意一項所要求保護的的通式(I)化合物，其中Y是氧原子、NH或硫原子，或其鹽。
7.如權(quán)利要求1至6任意一項所要求保護的通式(I)化合物，其中X是NH、氧原子或硫原子，或其鹽。
8.如權(quán)利要求1、2和4任意一項所要求保護的化合物，它是選自下組的化合物(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙基酯；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸；(R)-N-[3-[2-[2-(3-羥甲基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[3-(N’，N’-二甲氨基)甲基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙烯酸乙基酯；(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙烯酸；(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙基酯；(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]丙酸；(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-氨基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-N’，N’-二甲氨基)乙基-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[3-乙?；?2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-乙基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-乙基-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-苯基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-苯基-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-[6-[2-[2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-[6-[2-[2-(4-羥基-3-甲基氨磺酰)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙酸；(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸；(R)-N-[3-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氨基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氨基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸；(R)-[6-[2-[2-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]乙酸乙基酯；(R，R)-6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]丙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙基酯；(R)-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-基]乙酸乙基酯；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-基]乙酸；(R)-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-苯基苯并噻吩-3-基]乙酸乙基酯；(R)-3-[6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-2-苯基苯并噻吩-3-基]丙酸乙基酯；(R)-N-[3-[2-[2-(2-吡咯烷基羰基苯并呋喃-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[2-(異噁唑-3-基)苯并呋喃-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-5-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯；(R)-1-芐基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸；(R)-1-[3-(N’-甲磺酰氨基)苯基]甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸；(R)-1-[4-(N’-甲磺酰氨基)苯基]甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基)苯基-2-羥基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-羧酸；(R)-N-[3-[2-[2-(2，3-二-三氟甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[1-羥基-2-[2-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-(3-乙基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[1-羥基-2-[2-(3-甲基-2-吡啶-4-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[2-(N’-叔丁氧羰基哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[1-羥基-2-(3-甲基-2-哌啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-[3-(2-乙酰氨基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-6-基氧基]乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-3-[6-[2-[2-羥基-2-(3-甲磺酰氨基苯基)乙氨基]乙氧基]-3-苯基-1H-吲哚-2-基]丙酸乙基酯；(R)-N-[2-氟-5-[1-羥基-2-[2-(3-甲基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-3-[6-[2-[2-(4-氟-3-甲磺酰氨基苯基)-2-羥基乙氨基]乙氧基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]丙酸乙基酯；(R)-3-[3-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)-2-羥基乙基]氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]-N，N-二甲基丙酰胺；(R)-3-[3-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)-2-羥基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]丙酸乙基酯；(R)-2-[3-甲基-6-[2-[2-(3-甲磺酰氨基苯基)-2-羥基乙氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]乙酸乙基酯；(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-(1-芐基-3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[3-[2-[2-(3-甲氧基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]-2-氟苯基]甲磺酰胺；(R)-N-[5-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]-2-氯苯基]甲磺酰胺；(R)-N-甲基-[5-[2-[2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基]苯磺酰胺；和(R，R)-N-[3-[1-羥基-2-[1-甲基-2-(3-甲基吲唑-6-基氧基]乙氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺，或其鹽。
9.藥物，包含權(quán)利要求1的化合物或其鹽作為活性成分。
10.如權(quán)利要求9所要求保護的藥物，其中該藥物用于治療或預防糖尿病、肥胖、高脂血和尿失禁中的任意一種。
全文摘要
由通式(I)代表的化合物，其中R
文檔編號A61P1/00GK1606544SQ0282348
公開日2005年4月13日 申請日期2002年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月25日
發(fā)明者三好詩郎, 小川行平 申請人:旭化成制藥株式會社