專利名稱：不透射線的緩釋藥物系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及緩釋藥物組合物，尤其涉及其制備方法。更確切地說，本發(fā)明涉及一種緩釋藥物組合物，其在藥物負(fù)載方面有顯著的增加，并被修飾成至少部分地不透射線。
背景技術(shù)：
在現(xiàn)有技術(shù)中，許多藥物傳輸系統(tǒng)是已知的。
例如，使用對活體給藥后不降解的疏水性聚合材料作為載體的控釋藥物制劑。有兩種控制藥物從這樣的制劑中釋放的方法其一，使用添加劑如白蛋白(日本專利公開(Tokkohei)No.61959/1995)；其二，通過形成由疏水性聚合物單獨(dú)組成的外層(日本專利公開(Tokkaihei)No.187994/1995)。
然而，當(dāng)疾病指征需要達(dá)到高血漿水平閾值和/或需要傳輸多種藥物和/或需要持續(xù)一段時(shí)間的維持釋放時(shí)，現(xiàn)有技術(shù)已知的藥物傳輸系統(tǒng)通常表現(xiàn)得藥物負(fù)載量不足。
可以植入活體的緩釋傳輸裝置相對于注射劑較為有利，因?yàn)槿绻钚运幬镆鹆烁弊饔?，植入劑可以被取出來。然而，有的時(shí)候通過觸摸難以迅速確定植入劑的位置。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過某些物質(zhì)(包括硫酸鋇)的加入，植入劑可以制成射線透不過的，因此，例如X-射線可以用于定位軟組織中的植入劑。
現(xiàn)有技術(shù)已知的在醫(yī)學(xué)裝置中使用的某些硅管可以通過添加硫酸鋇條紋(其典型地占外徑的20％)來制成射線透不過的。本發(fā)明區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)的管，因?yàn)榱蛩徜^的外表覆蓋物以很薄的一層覆蓋了外徑的100％，并且植入劑被用于傳輸藥物。
另外，現(xiàn)有技術(shù)已知的生產(chǎn)緩釋植入劑的技術(shù)是在擠壓或塑型系統(tǒng)的基礎(chǔ)上利用了以聚硅氧烷為基礎(chǔ)的工藝。
在試圖將該技術(shù)用于工業(yè)規(guī)模時(shí)遇到了困難。在對活性藥物如頭孢噻呋以及重組豬生長激素(rPST)應(yīng)用這種擠壓技術(shù)時(shí)也遇到了困難。例如，由于它們的化學(xué)組成，其活性被聚硅氧烷化學(xué)干擾，或者顯示出溫度敏感性。
因此，本發(fā)明的目的是克服或者至少減輕現(xiàn)有技術(shù)的一個(gè)或多個(gè)困難及不足。

發(fā)明內(nèi)容
因此，第一個(gè)方面是提供一種至少部分地不透射線的緩釋傳輸裝置，包括緩釋載體材料；緩釋載體材料中或其上攜帶的藥物活性組合物；以及使傳輸裝置至少部分地不透射線的材料；該藥物活性組合物包括至少一種藥物活性組分；及任選的載體該藥物活性組分按重量計(jì)算占緩釋傳輸裝置總重量的大約30％-75％，優(yōu)選大約35％-65％，更優(yōu)選大約40％-50％；該不透射線的材料攜帶在載體材料和/或藥物活性組合物中。
緩釋傳輸裝置可以呈被覆蓋的棒或分散基質(zhì)結(jié)構(gòu)的形式。緩釋裝置可以采取微型植入劑、小球或片劑的形式。
另外，不透射線材料的包含使得植入劑在移除和檢測等時(shí)能被迅速地定位。
緩釋載體材料可以由生物可降解或生物學(xué)相容的材料組成，優(yōu)選生物學(xué)相容的疏水性材料。生物學(xué)相容的材料可以選自聚酯、聚氨基酸、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物以及聚乙烯醇。優(yōu)選的緩釋載體材料是聚硅氧烷材料。優(yōu)選聚硅氧烷棒。聚硅氧烷材料可以是多孔的聚硅氧烷或生物聚硅氧烷材料，例如在國際專利申請PCT/GB99/01185中描述的，其在此被全文引入作為參考。也可以使用中孔的、微孔的或多晶硅或其混合物。
能用于本發(fā)明的生物可降解的聚合物例如是(但并不限于)聚酯如聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)等、疏水性聚氨基酸如聚丙氨酸(polyaranin)和聚亮氨酸等、聚酐以及膠原等等。疏水性聚氨基酸指的是由疏水性氨基酸制成的聚合物。
能用于本發(fā)明的生物不可降解的聚合物例如是(但并不限于)聚硅氧烷、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨基甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯如聚甲基丙烯酸甲酯等、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，等等。更優(yōu)選地，聚硅氧烷，例如SilasticTM醫(yī)用ETR高彈體Q7-4750或DownCorningMDX 4-4210醫(yī)用高彈體，都可以相對容易地用于成型。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面是緩釋載體材料可以由聚硅氧烷基質(zhì)聚合物組成。聚硅氧烷基質(zhì)聚合物可以是任何合適的類型。優(yōu)選生物學(xué)相容的聚硅氧烷基質(zhì)聚合物。優(yōu)選甲基/乙烯基聚硅氧烷聚合物。
加固填料，例如熱解法二氧化硅，可以包含在聚硅氧烷基質(zhì)聚合物中。以商品名CS10401或CS10701(由IMMIX Technologies LLC，Cri-Sil Division提供)出售的、包含有熱解法二氧化硅在內(nèi)的聚硅氧烷高彈體及其混合物被發(fā)現(xiàn)是適合的。
聚硅氧烷基質(zhì)聚合物組分按重量計(jì)算占緩釋裝置總重量的大約15-80％，優(yōu)選大于25％。聚硅氧烷基質(zhì)聚合物可以是液體形式或“純膠料”。這取決于用于形成及包衣緩釋裝置的方法的類型。多種形式的混合是獲得所需要的物理性質(zhì)的典型方法。
本發(fā)明的緩釋傳輸裝置中活性藥物的優(yōu)選負(fù)載量按重量計(jì)算占藥物活性組合物總重量的30％-65％，更優(yōu)選35％-50％，最優(yōu)選大約40％-50％。
該增加了的負(fù)載量允許藥物活性組分持續(xù)一段時(shí)間進(jìn)行疾病的治療，這些藥物活性成分由于不可能達(dá)到所需要的有效血漿水平閾值并維持該血漿水平一段持續(xù)的時(shí)間，迄今為止尚未應(yīng)用于這些疾病。
優(yōu)選地，緩釋傳輸裝置可以提供活性藥物的近似零級釋放。
例如，在獸醫(yī)的應(yīng)用中，藥物活性組分伊維菌素是分子量分別為875.10和861.07的不少于90％的伊維菌素H2B1a和不多于5％的伊維菌素H2B1b的混合物。伊維菌素是用于預(yù)防和治療動(dòng)物寄生蟲感染的有效的大環(huán)內(nèi)酯二糖類抗寄生蟲劑。該化合物對體內(nèi)和體外寄生蟲都有活性并能有效的對抗節(jié)肢動(dòng)物、昆蟲、線蟲、絲蟲、扁蠕蟲和原生動(dòng)物。
其它可以使用的大環(huán)內(nèi)酯類包括莫昔克汀、乙酰氨基阿維菌素(eprinomectin)、多拉克汀或其混合物。
因此，優(yōu)選的方面是提供一種至少部分地不透射線的緩釋傳輸裝置，包括緩釋載體材料；緩釋載體材料中或其上攜帶的驅(qū)腸蟲劑組合物；以及使傳輸裝置至少部分地不透射線的材料；該驅(qū)腸蟲劑組合物包括驅(qū)腸蟲劑組分；及任選的載體；該驅(qū)腸蟲劑組分按重量計(jì)算占傳輸裝置總重量的大于大約30％，優(yōu)選大約35％-55％，更優(yōu)選大約40％-50％；該不透射線的材料攜帶在緩釋載體材料和/或藥物活性組合物中。
驅(qū)腸蟲劑組分優(yōu)選包括大環(huán)內(nèi)酯，更優(yōu)選包括伊維菌素。
緩釋載體材料可以由生物可降解或生物學(xué)相容的材料組成。緩釋載體材料可以由聚硅氧烷高彈體組成。緩釋載體材料可以包括如上所述的液體聚硅氧烷。
不透射線的材料可以包括或者由任何合適的、本身不透X-射線或可以使傳輸裝置不透射線的材料組成。優(yōu)選生物學(xué)相容或生物可降解的材料。例如，不透射線的材料可以包括不透射線的無毒的鹽或重金屬原子的氧化物如硫酸鋇、二氧化鋯、三氧化鉍以及堿式碳酸鉍。其它能用在本發(fā)明中的材料是鎢。不透射線的材料在緩釋傳輸裝置中的濃度可以高達(dá)30％w/w。
優(yōu)選地，載體材料以及不透射線的材料都由生物可降解或生物學(xué)相容的材料組成。
所用的驅(qū)腸蟲劑載體可以包括如下所述的標(biāo)準(zhǔn)載體組分。
緩釋載體材料可以是任何合適的形式。緩釋載體材料可以是載體基質(zhì)或載體棒的形式，優(yōu)選被覆蓋的棒結(jié)構(gòu)。
可以使用被部分地覆蓋的棒。這樣的結(jié)構(gòu)允許本發(fā)明的緩釋傳輸裝置的釋放特征有進(jìn)一步的修飾?？梢允褂闷牡幕虿粚ΨQ的棒，任選被局部或全部覆蓋。其圖例如下

圖1和2中所示。
緩釋載體材料可以呈美國專利5851547中描述的一端開放的圓柱棒的形式，其在此被全文引入作為參考。
本發(fā)明優(yōu)選的緩釋傳輸裝置可以呈適于插入待治療動(dòng)物體內(nèi)的生物學(xué)相容物的形式。
生物學(xué)相容物可以包括醫(yī)學(xué)儀器、器械或假體裝置，或其部分。
例如，生物學(xué)相容物可以包括例如用于修復(fù)、牙科或美容外科的導(dǎo)管或假體器具或醫(yī)用植入物。特別優(yōu)選用于替換或填充骨骼或類似缺陷的植入材料。
可以理解的是，通過將藥物活性組合物摻入或附著于該生物學(xué)相容物上，可以在插入部位獲得持續(xù)的治療效果。
例如肝素，一種抗凝劑，可以作為藥物活性組分包括在例如導(dǎo)管上或?qū)Ч軆?nèi)，以此減少外科或其它醫(yī)學(xué)手術(shù)過程中血凝塊產(chǎn)生的可能性。
類似地，維拉帕米，一種抗心絞痛劑，可以作為抗心絞痛發(fā)作的預(yù)防性治療包括在生物學(xué)相容物如人造心瓣膜或動(dòng)脈植入物等等中。
生長因子，如神經(jīng)生長因子，可以類似地被包括在其中，以輔助如外科手術(shù)后的愈合過程。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供一種至少部分地不透射線的緩釋傳輸裝置的制備方法，該傳輸裝置包括緩釋載體材料；包括至少一種藥物活性組分及任選的載體的藥物活性組合物；使傳輸裝置至少部分地不透射線的材料；該藥物活性組分按重量計(jì)算占緩釋傳輸裝置總重量的大約30％-75％，優(yōu)選大約35％-65％，其制備方法包括提供聚硅氧烷基質(zhì)聚合物；使傳輸裝置至少部分地不透射線的材料；
交聯(lián)劑；藥物活性組分；任選藥用載體催化劑組分；固化抑制劑；混合各組分；以及將至少一部分聚硅氧烷基質(zhì)聚合物、藥用載體、催化劑和/或不透射線的材料預(yù)混合在一起，以形成第一個(gè)部分；將交聯(lián)劑、任何剩余的聚硅氧烷基質(zhì)聚合物、固化抑制劑、活性藥物和/或不透射線的物質(zhì)預(yù)混合一段時(shí)間，其足以至少部分地潤濕活性藥物，以形成第二個(gè)部分；并且在一定溫度下將混合物裝入模具或擠壓機(jī)中一段時(shí)間，其足以使組分固化，以形成緩釋傳輸裝置。
溫度可以介于大約15℃到350℃之間。
現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明的方法可以制備出負(fù)載量顯著提高的緩釋傳輸裝置。
由于操作可以在200℃或低于200℃下進(jìn)行，這種方法可以用于包括敏感的、尤其是熱敏感的活性藥物在內(nèi)的活性藥物傳輸系統(tǒng)的制備。依據(jù)所用方法的類型，固化步驟可以持續(xù)30秒到180分鐘。對于熱敏感的活性藥物，在低于降解溫度的溫度下，可以使用的固化時(shí)間大約是5到30分鐘，優(yōu)選大約7.5到15分鐘，更優(yōu)選大約10到12分鐘。
由于例如金屬催化劑結(jié)垢的原因，此前不能使用的活性藥物如含硫的藥物，現(xiàn)在可以用在本發(fā)明的方法中。
優(yōu)選使用金屬催化劑、更優(yōu)選使用如下所述的鉑催化劑來達(dá)到這樣的固化條件。
固化抑制劑可以是乙酰醇。所用的抑制劑的量取決于所選擇的固化溫度，溫度越低，所需抑制劑的濃度也越低。按重量計(jì)算，其濃度可以是0到大約2％。
不透射線的材料可以是任何無毒的鹽或不透X-射線的重金屬原子氧化物，包括硫酸鋇或二氧化鋯。緩釋傳輸裝置中的不透射線材料的濃度按重量計(jì)算占緩釋傳輸裝置總重量的大約0.5-30％，優(yōu)選大約0.5-5％，更優(yōu)選大約1-2％。
如上所述，緩釋裝置的制備方法是個(gè)多步驟的方法，如預(yù)混合、混合、成型、固化和包衣。這使得在活性藥物與催化劑接觸之前組合物就已經(jīng)和緩釋載體材料充分地混合了。
因此，由于例如聚硅氧烷固化的抑制，此前不能夠被使用的活性藥物，如含硫的化學(xué)藥品，現(xiàn)在可以用在本發(fā)明的方法中。
通過利用預(yù)混合步驟，活性藥物與催化劑之間的潛在沖突可以被削弱或最小化。預(yù)混合步驟也能使活性藥物與載體的分散更完全，而不用增加最終聚硅氧烷混合物的“工作時(shí)間”。
優(yōu)選的形式是，藥物活性組分不傾向于抑制聚硅氧烷的固化過程，活性藥物的至少一部分可以包括在第一個(gè)部分中。達(dá)到活性藥物的高負(fù)載量是優(yōu)選的。
根據(jù)本發(fā)明的方法，載體材料可以由生物可降解或生物學(xué)相容的材料組成。載體材料可以由聚硅氧烷基質(zhì)聚合物組成。聚硅氧烷基質(zhì)聚合物可以是任何合適的類型。優(yōu)選生物學(xué)相容的聚硅氧烷基質(zhì)聚合物。優(yōu)選甲基/乙烯基聚硅氧烷聚合物。
噴射模塑法可以利用高達(dá)100％的液體聚硅氧烷基質(zhì)聚合物。壓縮模塑法或傳遞模塑法可以利用按重量計(jì)算大約0.5-20％、優(yōu)選大約2.5-7.5％的液體聚硅氧烷組分。
用在本發(fā)明方法中的交聯(lián)劑可以是任何合適的類型?？梢允褂霉柩跬榫酆衔锶绮糠旨谆木酃柩跬榫酆衔?。
不透射線的材料可以包括、或者由任何合適的其本身不透X-射線或可以使傳輸裝置不透射線的材料組成。優(yōu)選生物學(xué)相容或生物可降解的材料。例如，不透射線的材料可以包括不透射線的無毒的鹽或重金屬原子的氧化物，如硫酸鋇、二氧化鋯、三氧化鉍以及堿式碳酸鉍。其它能用于本發(fā)明的材料是鎢。
如上所述，藥物活性組合物可以包括至少一種藥物活性組分；以及任選的其載體。
藥物活性組分可以包括水不溶性藥物、水溶性藥物、親脂性藥物、或其混合物。
藥物活性組分例如是(但并不限于)一個(gè)或多個(gè)選自下列的成分抗病毒藥物丙酮血癥制劑鎮(zhèn)痛劑合成代謝劑抗關(guān)節(jié)炎藥麻醉劑抗體 抗酸劑抗感染藥 抗炎劑抗寄生蟲藥抗驚厥劑抗?jié)兯? 抗真菌藥血液及血液代用品 抗組胺藥癌癥治療及相關(guān)藥物抗微生物藥心血管藥物抗原蟲劑中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 行為調(diào)節(jié)劑避孕劑生物制劑造影劑支氣管擴(kuò)張劑及祛痰劑糖尿病治療劑 抗球蟲劑及殺球蟲劑致育藥物 利尿劑激素替代療法 生長促進(jìn)劑自然產(chǎn)品 補(bǔ)血藥Nutraceuticals及營養(yǎng)劑止血?jiǎng)┓逝职Y治療劑 激素及類似物眼科藥物 免疫刺激劑骨質(zhì)疏松癥藥 肌松藥非處方藥(OTC) 礦物質(zhì)疼痛治療劑鎮(zhèn)靜劑及鎮(zhèn)定劑呼吸藥物 尿酸化劑移植產(chǎn)品 維生素疫苗及佐劑藥物活性組分可以包括水不溶性藥物、水溶性藥物、親脂性藥物或其混合物。
藥物活性組分可以是熱敏感的組分如rPST和/或含硫的組分如頭孢噻呋。
在本發(fā)明的緩釋傳輸裝置中有用的水溶性藥物包括例如肽、蛋白、糖蛋白、多糖及核苷酸之類的藥物。
本發(fā)明尤其適合于即使劑量很小也有相當(dāng)活性的藥物以及需要持續(xù)長期給藥的藥物。當(dāng)以顯著增加的劑量使用的時(shí)候，該藥物可以應(yīng)用于此前不能持續(xù)一段時(shí)期治療的疾病指癥。這些藥物例如是(但并不限于)一個(gè)或多個(gè)選自細(xì)胞因子(如干擾素和白介素)、造血因子(如集落刺激因子和紅細(xì)胞生成素)、激素(如生長激素、生長激素釋放因子、降鈣素、促黃體生成激素、促黃體生成激素釋放激素和胰島素)、生長因子(如促生長因子、神經(jīng)生長因子)、神經(jīng)營養(yǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長因子以及肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞增殖因子、細(xì)胞粘附因子、免疫抑制劑、酶(如天冬酰胺酶、過氧化物岐化酶、組織纖維蛋白溶酶原激活因子、尿激酶以及尿激酶前體)、凝血因子(如凝血因子VIII)、參與骨代謝的蛋白質(zhì)(如BMP(骨形態(tài)發(fā)生蛋白))以及抗體。
干擾素可以包括α、β、γ或任何其它的干擾素或其任何組合。同樣地，白介素可以是IL-1、IL-2、IL-3或任何其它的白介素，集落刺激因子可以是多-CSF(多能CSF)、GM-CSF(粒細(xì)胞-巨嗜細(xì)胞CSF)、G-CSF(粒細(xì)胞CSF)、M-CSF(巨嗜細(xì)胞CSF)或任何其它的集落刺激因子。
尤其優(yōu)選疫苗。在本發(fā)明的緩釋傳輸裝置中有用的疫苗例如是(但并不限于)選自下列的一個(gè)或多個(gè)病毒的疫苗腺病毒 炭疽熱BCG衣原體霍亂 環(huán)狀病毒(circovirus)典型性豬瘟 冠狀病毒白喉-破傷風(fēng)(用于幼兒的DT) 白喉-破傷風(fēng)(用于成人的tD)瘟熱病毒DTaPDTP 大腸埃希氏菌艾美球蟲(coccidosis)貓科免疫缺陷病毒貓科白血病病毒 口蹄疫嗜血桿菌甲型肝炎乙型肝炎乙型肝炎/Hib皰疹病毒Hib流行性感冒 日本腦炎萊姆關(guān)節(jié)炎病麻疹麻疹-風(fēng)疹 腦膜炎球菌MMR 腮腺炎支原體 副流行性感冒病毒細(xì)小病毒巴斯德氏菌百日咳 pestivirus鼠疫肺炎球菌脊髓灰質(zhì)炎(IPV) 脊髓灰質(zhì)炎(OPV)偽狂犬病狂犬病呼吸道合孢病毒 輪狀病毒風(fēng)疹沙門氏菌破傷風(fēng) 傷寒癥水痘黃熱病能應(yīng)用在本發(fā)明的藥物活性組合物中的藥物還例如是低分子量的藥物如水溶性的抗癌劑、抗生素、抗炎藥、烷化劑以及免疫抑制劑。這些藥物的實(shí)例包括阿霉素、博來霉素、絲裂霉素、氟尿嘧啶、硫酸培洛霉素、鹽酸柔紅霉素、羥基脲、新制癌菌素、西佐喃、雌二醇氮芥磷酸鈉、卡鉑、β-內(nèi)酰胺、四環(huán)素、氨基糖甙以及磷霉素。
根據(jù)疾病及給藥方法，本發(fā)明的藥物活性組合物可以包括兩種或多種藥物。
可以用在本發(fā)明的緩釋傳輸裝置中的水不溶性藥物活性組分包括親脂性的藥物。
親脂性藥物可以是任何親脂性的物質(zhì)，只要它以制劑形式在待給藥的動(dòng)物或人的體溫條件下是固態(tài)。此處所說的親脂性指的是物質(zhì)在水中的溶解度很低，其尤其包括下列在日本藥局方第13版(1996)中所列的特征幾乎不溶解(大于或等于10000ml溶劑中溶解1g或1ml溶質(zhì))、很難溶解(大于或等于1000ml且小于10000ml溶劑中溶解1g或1ml溶質(zhì))、難于溶解(大于或等于100ml且小于1000ml溶劑中溶解1g或1ml溶質(zhì))。
親脂性的藥物的實(shí)例包括(但并不限于)抗生素如阿凡曼菌素、伊維菌素、螺旋霉素及頭孢噻呋，抗微生物藥(如阿莫西林、紅霉素、氧四環(huán)素及林可霉素)，抗炎劑(如地塞米松及保泰松)，激素(如左甲狀腺素)，腎上腺皮質(zhì)類固醇(如地塞米松棕櫚酸酯、去炎松丙酮化合物及醋酸鹵潑尼松)，非甾體抗炎劑(如吲哚美辛及阿司匹林)、動(dòng)脈閉塞治療劑(如前列腺素E1)，抗癌藥(如放線菌素及柔紅霉素)，糖尿病治療劑(如對乙酰苯磺酰環(huán)己脲)以及骨病治療劑(如雌二醇)。
根據(jù)疾病或給藥方法，可以包括多種親脂性藥物。除了具有直接治療效果的親脂性藥物以外，藥物可以是具有生物活性的物質(zhì)，并且該物質(zhì)是作為促進(jìn)劑或者具有生物活性，其包括疫苗的佐劑如皂角甙。如果這樣的話，疫苗制成制劑得到的是包含佐劑的疫苗的緩釋制劑。
藥物活性組合物的特征是包含藥物活性組分的量按重量計(jì)算占緩釋裝置總重量的高達(dá)85％，優(yōu)選小于大約75％。
如上所述，本發(fā)明的藥物活性組合物還可以包括藥物活性組分的載體。
可以選擇藥用載體來實(shí)現(xiàn)藥物活性組分從組合物中的持續(xù)釋放。
載體可以包括水溶性物質(zhì)。
水溶性物質(zhì)是起到控制水滲透進(jìn)藥物分散體內(nèi)部作用的物質(zhì)。對于水溶性物質(zhì)沒有嚴(yán)格的限定，只要它在待給藥的動(dòng)物或人的體溫條件下是固態(tài)(以制劑的形式)、并且是生理可接受的、水溶性的物質(zhì)。
可以使用一種水溶性物質(zhì)、或兩種或多種水溶性物質(zhì)的組合。水溶性物質(zhì)具體可以選自以下的一個(gè)或多個(gè)合成聚合物(如聚乙二醇、聚乙烯聚丙烯二醇)、糖(如蔗糖、甘露醇、葡萄糖、葡聚糖、硫酸軟骨素鈉)、氨基酸(如甘氨酸和丙氨酸)、無機(jī)鹽(如氯化鈉)、有機(jī)鹽(如枸櫞酸鈉)和蛋白質(zhì)(如明膠和膠原及其混合物)。優(yōu)選糖。
另外，當(dāng)水溶性物質(zhì)是既能溶于有機(jī)溶劑又能溶于水的兩親性物質(zhì)時(shí)，其具有通過改變?nèi)芙舛葋砜刂评缬H脂性藥物釋放的效果。兩親性物質(zhì)包括(但并不限于)聚乙二醇或其衍生物、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或其衍生物、脂肪酸酯、糖的烷基硫酸鈉，更具體地，聚乙二醇、硬脂酸-40-聚烴氧基酯(polyoxy)、聚氧乙烯[196]聚氧丙烯[67]二醇、聚氧乙烯[105]聚氧丙烯[5]二醇、聚氧乙烯[160]聚氧丙烯[30]二醇、脂肪酸蔗糖酯、十二烷基硫酸鈉、油酸鈉以及脫氧膽酸鈉(脫氧膽酸鈉(DCA))。
優(yōu)選聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(通常也稱為poloxymers)、蔗糖、或蔗糖與脫氧膽酸鈉(DCA)的混合物。
另外，水溶性物質(zhì)可以包括溶于水的并且在體內(nèi)有活性的物質(zhì)，如低分子量藥物、肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、多糖或用作疫苗的抗原物質(zhì)，也就是水溶性藥物。
藥用載體按重量計(jì)算占緩釋傳輸裝置總重量的大約0％-30％，優(yōu)選大約15％-25％。
緩釋傳輸裝置可以包括另外的載體或賦形劑、填充劑、增塑劑、粘合劑、色素以及穩(wěn)定劑。
合適的填充劑可以選自滑石粉、二氧化鈦、淀粉、高嶺土、纖維素(微晶的或粉末狀的)及其混合物。
特別優(yōu)選緩釋傳輸裝置采取生物學(xué)相容物如植入劑、鈣填充劑如磷酸鈣的形式。
合適的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素以及羥丙甲基纖維素及其混合物。
催化劑可以是任何合適的類型。優(yōu)選金屬催化劑或過氧化物?？梢允褂煤K或含銠的催化劑。含鉑的催化劑優(yōu)選用作醫(yī)學(xué)應(yīng)用。如果使用的是鉑催化劑，它可以連接或不連接在有機(jī)配體上。優(yōu)選的催化劑取決于抑制劑的選擇、抑制劑的濃度、交聯(lián)劑的濃度以及所需的固化曲線。
本發(fā)明的緩釋傳輸裝置可以具有棒狀的外形，如選自圓柱體、棱柱體以及橢圓柱體。擇一地，緩釋傳輸裝置可以采取微型植入劑、小球或片劑的形式。由于注射器體和注射針典型地都具有圓柱體形狀，當(dāng)裝置要使用注射器類型的儀器來給藥時(shí)，優(yōu)選圓柱體形裝置，然而其它形狀的物體也是可以的。例如，微型芯片(dog microchips)也可以使用注射器類型的儀器來給藥。
當(dāng)皮下給藥時(shí)，本發(fā)明的藥物制劑的尺寸可以相對小一些。例如使用注射器類型的儀器，外形可以是圓柱體，在該實(shí)施方案中其橫截面直徑優(yōu)選大約0.5-4.0mm，更優(yōu)選0.5-1.7mm，并且軸長優(yōu)選大約1-40mm，更優(yōu)選10-30mm。
外層的厚度可以作為材料性質(zhì)和所需的釋放速率的函數(shù)。外層厚度優(yōu)選0.02mm-2mm，更優(yōu)選0.10mm-1mm，甚至更優(yōu)選0.15mm-0.2mm。
藥物制劑的軸長比內(nèi)層橫截面直徑的比率可以是1比1以上，優(yōu)選2比1以上，最優(yōu)選5比1以上。
當(dāng)使用雙層結(jié)構(gòu)時(shí)，含藥的內(nèi)層和不透藥物外層可以分別制造或同時(shí)制造。已知聚硅氧烷會(huì)遇水膨脹，并且是可透氣的。
一端開放的藥物制劑可以通過將該藥物制劑的一端浸入溶解有外層材料的溶液然后進(jìn)行干燥來制造，或者將該藥物制劑的一端用外層材料制備的帽覆蓋來制造。另外，制造可以包括將內(nèi)層插入一端封閉的外層的套中(其被分別制備)，還包括在所述外套中的內(nèi)層的形成。
本發(fā)明的另一方面是為需要該治療的動(dòng)物(包括人)提供疾病的治療或預(yù)防性治療的方法，該方法包括給予動(dòng)物一種至少部分地不透射線的緩釋傳輸裝置，包括緩釋載體材料；緩釋載體材料中或其上攜帶的藥物活性組合物；以及使傳輸裝置至少部分地不透射線的材料；該藥物活性組合物包括至少一種藥物活性組分；及任選的載體該藥物活性組分按重量計(jì)算占緩釋傳輸裝置總重量的大約30％-75％，優(yōu)選大約35％-65％；該不透射線的材料攜帶在緩釋載體材料和/或藥物活性組合物中。
如上所述，和現(xiàn)有技術(shù)相比，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)藥物負(fù)載量可以通過本發(fā)明的緩釋傳輸裝置得到提高。此前不能治療的疾病現(xiàn)在可以利用本發(fā)明的傳輸裝置進(jìn)行持續(xù)一段時(shí)間的治療。另外，不透射線材料的包含使得植入劑能被迅速定位。
例如，在遭受寄生蟲感染如跳蚤的動(dòng)物中，可以利用包含如大環(huán)內(nèi)酯的抗寄生蟲藥物，如伊維菌素、莫昔克汀、乙酰氨基阿維菌素、多拉克汀或其混合物在內(nèi)的緩釋傳輸裝置來治療。此前要用緩釋方法來達(dá)到治療這種寄生性疾病所需的血漿濃度閾值是不可能的，因?yàn)槔眠@種裝置不可能達(dá)到所需的血漿濃度閾值。
另一個(gè)優(yōu)選的形式，本發(fā)明的這種方法允許由于活性藥物的敏感性導(dǎo)致的此前無法治療的疾病和相關(guān)指征的治療維持一段時(shí)間。
以這種形式，緩釋傳輸裝置可以像如上所述的緩釋載體材料那樣采取生物學(xué)相容物的形式，如醫(yī)學(xué)器械或植入劑。
在另一個(gè)實(shí)例中，生長激素如重組豬生長激素rPST可以對動(dòng)物給藥。所需的血漿濃度可以維持一段時(shí)間。
給藥方法可以包括皮下或肌內(nèi)注射、鼻內(nèi)插入或留置、直腸內(nèi)插入或留置，如作為栓劑或利用口服給藥。
待治療的動(dòng)物可以選自小鼠、鼠、綿羊、牛、山羊、馬、駱駝、豬、狗、貓、雪貂、兔、有袋類、水牛、牦牛(yacks)、鳥、人類、雞、鵝、火雞、嚙齒動(dòng)物、魚和爬行動(dòng)物等。
本發(fā)明的方法尤其適用于大型動(dòng)物，如牛、羊、豬、狗和人類，其需要高的劑量水平來達(dá)到所選疾病指征的成功治療所必備的活性藥物的血漿水平閾值。
參照附圖和實(shí)施例將會(huì)被更全面地描述本發(fā)明。然而應(yīng)當(dāng)理解的是，下列描述僅僅是舉例說明，不應(yīng)以任何方式看作是對上述發(fā)明的一般性所作的限制。
附圖簡述圖1是本發(fā)明的緩釋傳輸裝置的不對稱覆蓋棒圖案的圖形表示。
在該圖中，較淺的顏色表示100％聚硅氧烷覆蓋物，并且聚硅氧烷載體中的較深的顏色表示攜帶了活性藥物。
圖2是本發(fā)明緩釋傳輸裝置的偏心覆蓋棒圖案的圖形表示。
圖3是顯示被包埋在鼠的軟組織中的緩釋傳輸裝置的X光照片。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1一種不透射線的、被覆蓋的棒的樣品可以用下列方法制備通過在兩輥磨上混合下列成分來制備40％w/w的硫酸鋇母料(MB)1. 181g硫酸鋇粉末2. 74g MB氫化物(～33％w/w氫化物)3. 199g 40-硬度聚硅氧烷基質(zhì)聚合物(如-CS10401)使用兩輥磨以50∶50的比率混合硫酸鋇MB和“B”-面兩部分(“B”-side two-part)聚硅氧烷，其中包含相似濃度的交聯(lián)劑。優(yōu)選比硫酸鋇MB更高的硬度。這將產(chǎn)生“B”-面原料，其是硫酸鋇的～20％w/w。然后該原料與兩部分聚硅氧烷的“A”-面相混合，其中包括催化劑和抑制劑。該原料被擠壓成混合擠壓的、被覆蓋的棒的外層。
混合擠壓的、被覆蓋的棒的內(nèi)部原料可以包含藥物活性組合物。然而，對本實(shí)施例來說，我們在內(nèi)部原料的“A”-面和“B”-面中選用的是30％w/w的蔗糖。對于我們的實(shí)施例來說，我們選擇了擠壓成大約1.60mm外徑的外形。混合擠壓的、被覆蓋的棒的外表覆蓋物大約是0.18mm厚。
實(shí)施例2用過量的氟烷麻醉劑對一只Sprague Dawley實(shí)驗(yàn)大鼠實(shí)施安樂死。然后大鼠被植入一個(gè)包含了少量硫酸鋇的1.2mm長的植入劑。在大鼠的右側(cè)、靠近前肢的部位皮下植入該裝置。然后將鼠腹部斜躺著放在X-射線托盤上，依照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)拍攝X光照片。在這個(gè)位置可以拍攝到兩個(gè)角度，側(cè)面的X-射線也可以拍攝到。X-射線膠片用自動(dòng)化方法顯影。在所有的X光照片中植入劑都清晰可見(圖3)。
可以理解的是，在本說明書中公開和定義的發(fā)明可以擴(kuò)展到正文或附圖中提到或從中顯而易見的兩個(gè)或多個(gè)單獨(dú)特征的所有任選的組合。所有這些不同的組合構(gòu)成了本發(fā)明的不同方面。
也可以理解的是，用在本說明書中的術(shù)語“包括”(或其語法的其它形式)等價(jià)于術(shù)語“包含”，不應(yīng)該認(rèn)為將其它出現(xiàn)的元素或特征排除在外。
權(quán)利要求
1.一種至少部分地不透射線的緩釋傳輸裝置，包括緩釋載體材料；緩釋載體材料中或其上攜帶的藥物活性組合物；以及使傳輸裝置至少部分地不透射線的材料；該藥物活性組合物包括至少一種藥物活性組分；及任選的載體；該藥物活性組分按重量計(jì)算占緩釋傳輸裝置總重量的大約30％-75％；該不透射線的材料攜帶在載體材料和/或藥物活性組合物中。
2.如權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，裝置是未被覆蓋或被覆蓋的棒，或者是分散基質(zhì)類型。
3.如權(quán)利要求2的緩釋裝置，其中，裝置是覆蓋著聚硅氧烷包衣的棒的形式。
4.如權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，藥物活性組分按重量計(jì)算占裝置總重量的大約40％-50％。
5.如權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，載體材料由生物可降解或生物學(xué)相容的材料組成。
6.如權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，載體材料由聚硅氧烷基質(zhì)聚合物組成。
7.如權(quán)利要求6的緩釋裝置，其中，聚硅氧烷基質(zhì)聚合物包括甲基-乙烯基聚硅氧烷聚合物。
8.如權(quán)利要求6的緩釋裝置，其中，聚硅氧烷基質(zhì)聚合物包括包含作為加固填料的熱解法二氧化硅在內(nèi)的聚硅氧烷高彈體。
9.如權(quán)利要求6的緩釋裝置，其中，聚硅氧烷基質(zhì)聚合物按重量計(jì)算占裝置總重量的大約15％-70％。
10.如權(quán)利要求9的緩釋裝置，其中，聚硅氧烷基質(zhì)聚合物按重量計(jì)算占裝置總重量的大約25％-65％。
11.如權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，不透射線的材料選自一個(gè)或多個(gè)重金屬或無毒的氧化物或其鹽。
12.如權(quán)利要求11的緩釋裝置，其中，不透射線的材料選自鎢、硫酸鋇、二氧化鋯、三氧化鉍及堿式碳酸鉍中的一個(gè)或多個(gè)。
13.如權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，不透射線的材料由生物可降解或生物學(xué)相容的材料組成。
14.如權(quán)利要求13的緩釋裝置，其中，載體材料和不透射線的材料由生物可降解或生物學(xué)相容的材料組成。
15.如權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，藥物活性組合物包括藥物活性組分，其選自以下的一個(gè)或多個(gè)丙酮血癥制劑、合成代謝劑、麻醉劑、鎮(zhèn)痛劑、抗酸劑、抗關(guān)節(jié)炎劑、抗體、抗驚厥劑、抗真菌藥、抗組胺藥、抗感染藥、抗炎藥、抗微生物藥、抗寄生蟲劑、抗原蟲劑、抗?jié)儎?、抗病毒藥物、行為調(diào)節(jié)劑、生物制劑、血液及血液代用品、支氣管擴(kuò)張劑及祛痰劑、癌癥治療及相關(guān)藥物、心血管藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗球蟲劑及殺球蟲劑、避孕劑、造影劑、糖尿病治療、利尿劑、致育藥物、生長激素、生長促進(jìn)劑、補(bǔ)血藥、止血?jiǎng)?、激素替代療法、激素及類似物、免疫刺激劑、礦物質(zhì)、肌松藥、自然產(chǎn)品、nutraceutical及營養(yǎng)劑、肥胖癥治療劑、眼科藥物、骨質(zhì)疏松癥藥、疼痛治療劑、肽和多肽、呼吸藥物、鎮(zhèn)靜劑及鎮(zhèn)定劑、移植產(chǎn)品、尿酸化劑、疫苗和佐劑以及維生素。
16.如權(quán)利要求15的緩釋裝置，其中，藥物活性組分包括選自下列的一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞因子、造血因子、激素、生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長因子以及肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞增殖因子、細(xì)胞粘附因子、免疫抑制劑、酶、凝血因子、參與骨代謝的蛋白質(zhì)以及抗體。
17.如權(quán)利要求16的緩釋裝置，其中，藥物活性組分包括疫苗組分，其選自一個(gè)或多個(gè)抗以下病毒的疫苗腺病毒、炭疽熱、BCG、衣原體、霍亂、環(huán)狀病毒、典型性豬瘟、冠狀病毒、白喉-破傷風(fēng)、瘟熱病毒、DTaP、DTP、大腸埃希氏菌、艾美球蟲(coccidosis)、貓科免疫缺陷病毒、貓科白血病病毒、口蹄疫、嗜血桿菌、甲型肝炎、乙型肝炎、乙型肝炎/Hib、皰疹病毒、Hib、流行性感冒、日本腦炎、萊姆關(guān)節(jié)炎病、麻疹、麻疹-風(fēng)疹、腦膜炎球菌、MMR、腮腺炎、支原體、副流行性感冒病毒、細(xì)小病毒、巴斯德菌、百日咳、pestivirus、鼠疫、肺炎球菌、脊髓灰質(zhì)炎(IPV)、脊髓灰質(zhì)炎(OPV)、偽狂犬病、狂犬病、中短呼吸道合孢病毒、輪狀病毒、風(fēng)疹、沙門氏菌、破傷風(fēng)、傷寒癥、水痘以及黃熱病疫苗。
18.如權(quán)利要求17的緩釋裝置，其中，藥物活性組分包括一個(gè)或多個(gè)親脂性藥物，其選自由抗寄生蟲劑、抗微生物藥、抗炎劑、激素、腎上腺皮質(zhì)類固醇、非甾體抗炎劑、動(dòng)脈閉塞治療劑、抗癌藥、糖尿病治療劑以及骨病治療劑組成的組。
19.如權(quán)利要求18的緩釋裝置，其中，藥物活性組分包括抗寄生蟲劑，其包括伊維菌素。
20.一種至少部分地不透射線的緩釋傳輸裝置，包括緩釋載體材料；緩釋載體材料中或其上攜帶的驅(qū)蟲劑組合物；以及使傳輸裝置至少部分地不透射線的材料；該驅(qū)蟲劑組合物包括驅(qū)蟲劑組分；及任選的載體；該驅(qū)蟲劑組分按重量計(jì)算占傳輸裝置總重量的大于大約30％；該不透射線的材料攜帶在載體材料和/或藥物活性組合物中。
21.如權(quán)利要求20的緩釋裝置，其中，驅(qū)蟲劑組分包括大環(huán)內(nèi)酯或昆蟲生長調(diào)節(jié)劑或其混合物。
22.如權(quán)利要求21的緩釋裝置，其中，大環(huán)內(nèi)酯包括伊維菌素。
23.如權(quán)利要求20的緩釋裝置，其中，不透射線的材料選自一個(gè)或多個(gè)重金屬或無毒的氧化物或其鹽。
24.如權(quán)利要求23的緩釋裝置，其中，不透射線的材料選自鎢、硫酸鋇、二氧化鋯、三氧化鉍及堿式碳酸鉍中的一個(gè)或多個(gè)。
25.如權(quán)利要求20的緩釋裝置，其中，不透射線的材料由生物可降解或生物學(xué)相容的材料組成。
26.一種至少部分地不透射線的緩釋傳輸裝置的制備方法，該裝置包括緩釋載體材料；藥物活性組合物；以及使傳輸裝置至少部分地不透射線的材料；該藥物活性組合物包括至少一種藥物活性組分；及任選的載體；該藥物活性組分按重量計(jì)算占緩釋傳輸裝置總重量的大約30％-75％，其制備方法包括提供聚硅氧烷基質(zhì)聚合物；使傳輸裝置至少部分地不透射線的材料；交聯(lián)劑；藥物活性組分；任選藥用載體催化劑組分；固化抑制劑；混合各組分；以及將至少一部分聚硅氧烷基質(zhì)聚合物、藥用載體、催化劑和/或不透射線的材料預(yù)混合在一起，以形成第一個(gè)部分；將交聯(lián)劑、任何剩余的聚硅氧烷基質(zhì)聚合物、固化抑制劑、活性藥物和/或不透射線的物質(zhì)預(yù)混合一段時(shí)間，其足以至少部分地潤濕活性藥物，以形成第二個(gè)部分；并且在一定溫度下將混合物裝入模具或擠壓機(jī)中一段時(shí)間，其足以使組分固化，以形成緩釋傳輸裝置。
27.如權(quán)利要求26的方法，其中，聚硅氧烷基質(zhì)聚合物包括甲基-乙烯基硅氧烷聚合物。
28.如權(quán)利要求26的方法，其中，聚硅氧烷基質(zhì)聚合物還包括加固填料。
29.如權(quán)利要求28的方法，其中，加固填料是熱解法二氧化硅，其用量按重量計(jì)算占反應(yīng)混合物總重量的大約5-15％。
30.如權(quán)利要求26的方法，其中，交聯(lián)劑包括硅氧烷聚合物。
31.如權(quán)利要求26的方法，其中，金屬催化劑包括鉑或銠催化劑。
32.如權(quán)利要求26的方法，其中，低溫固化抑制劑包括不飽和的環(huán)硅氧烷。
33.如權(quán)利要求26的方法，其中，藥物活性組分包括一個(gè)或多個(gè)親脂性藥物，其選自抗寄生蟲劑、抗微生物藥、抗炎劑、激素、腎上腺皮質(zhì)類固醇、非甾體抗炎劑、動(dòng)脈閉塞治療劑、抗癌藥、糖尿病治療劑以及骨病治療劑。
34.如權(quán)利要求33的方法，其中，藥物活性組分包括抗寄生蟲劑，其包括伊維菌素。
35.如權(quán)利要求33的方法，其中，藥物活性組分包括選自以下的一個(gè)或多個(gè)組分細(xì)胞因子、造血因子、激素、生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長因子、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞增殖因子、細(xì)胞粘附因子、免疫抑制劑、酶、凝血因子、參與骨代謝的蛋白質(zhì)、疫苗以及抗體。
36.如權(quán)利要求26的方法，其中，不透射線的材料選自一個(gè)或多個(gè)重金屬或無毒的氧化物或其鹽。
37.如權(quán)利要求36的方法，其中，不透射線的材料選自鎢、硫酸鋇、二氧化鋯、三氧化鉍及堿式碳酸鉍中的一個(gè)或多個(gè)。
38.如權(quán)利要求26的方法，其中，不透射線的材料由生物可降解或生物學(xué)相容的材料組成。
39.如權(quán)利要求26的方法，還包括提供藥物活性組分的載體，其按重量計(jì)算占反應(yīng)混合物總重量的大約15％-25％；以及在第一個(gè)部分中預(yù)混合藥用載體。
40.如權(quán)利要求39的方法，其中，藥用載體包括氯化鈉或甘露醇或其混合物。
41.如權(quán)利要求26的方法，其中，藥物活性組分的一部分包括在第一個(gè)部分中。
42.如權(quán)利要求26的方法，還包括提供液體的包衣組合物；以及用包衣組合物包衣該裝置。
43.如權(quán)利要求42的方法，其中，液體的包衣組合物包括液體硅氧烷組分。
44.如權(quán)利要求43的方法，其中，包衣步驟是接著緩釋裝置的形成進(jìn)行的。
45.如權(quán)利要求44的方法，其中，該步驟利用了混合擠壓裝置，以致包衣層同心地沉積在裝置周圍。
46.一種包括緩釋裝置在內(nèi)的生物學(xué)相容物，其包括一種至少部分地不透射線的緩釋傳輸裝置，包括緩釋載體材料；緩釋載體材料中或其上攜帶的藥物活性組合物；以及使傳輸裝置至少部分地不透射線的材料；該藥物活性組合物包括至少一種藥物活性組分；及任選的載體；該藥物活性組分按重量計(jì)算占緩釋傳輸裝置總重量的大約30％-75％；該不透射線的材料攜帶在載體材料和/或藥物活性組合物中。
47.如權(quán)利要求46的生物學(xué)相容物，其中，藥物活性組分按重量計(jì)算占緩釋傳輸裝置總重量的大約40％-50％。
48.如權(quán)利要求46的生物學(xué)相容物，其中，生物學(xué)相容物是醫(yī)學(xué)儀器、器械或假體裝置或其部分。
49.如權(quán)利要求48的生物學(xué)相容物，其中，生物學(xué)相容物是用于修復(fù)牙科或美容外科的導(dǎo)管、假體器具或醫(yī)學(xué)植入劑。
50.如權(quán)利要求49的生物學(xué)相容物，其中，生物學(xué)相容物是用于替換或填充骨骼或類似缺陷的醫(yī)學(xué)植入材料。
51.如權(quán)利要求46的生物學(xué)相容物，其中，載體材料由聚硅氧烷基質(zhì)聚合物組成。
52.如權(quán)利要求51的生物學(xué)相容物，其中，聚硅氧烷基質(zhì)聚合物包括甲基-乙烯基聚硅氧烷聚合物。
53.如權(quán)利要求51的生物學(xué)相容物，其中，聚硅氧烷基質(zhì)聚合物包括包含作為加固填料的熱解法二氧化硅在內(nèi)的聚硅氧烷高彈體。
54.如權(quán)利要求46的生物學(xué)相容物，其中，藥物活性組分包括一個(gè)或多個(gè)親脂性藥物，其選自抗寄生蟲劑、抗微生物藥、抗炎劑、激素、腎上腺皮質(zhì)類固醇、非甾體抗炎劑、動(dòng)脈閉塞治療劑、抗癌藥、糖尿病治療劑以及骨病治療劑。
55.如權(quán)利要求54的生物學(xué)相容物，其中，藥物活性組分包括抗凝劑。
56.如權(quán)利要求55的生物學(xué)相容物，其中，生物學(xué)相容物是導(dǎo)管。
57.如權(quán)利要求56的生物學(xué)相容物，其中，藥物活性組分包括抗心絞痛劑。
58.如權(quán)利要求57的生物學(xué)相容物，其中，生物學(xué)相容物是人造心瓣膜、動(dòng)脈植入物或其部分。
59.如權(quán)利要求46的生物學(xué)相容物，其中，藥物活性組分包括選自細(xì)胞因子、造血因子、激素、生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長因子、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞增殖因子、細(xì)胞粘附因子、免疫抑制劑、酶、凝血因子、參與骨代謝的蛋白質(zhì)、疫苗以及抗體中的一個(gè)或多個(gè)。
60.如權(quán)利要求59的生物學(xué)相容物，其中，藥物活性組分包括神經(jīng)生長因子。
61.如權(quán)利要求46的生物學(xué)相容物，其中，不透射線的材料選自一個(gè)或多個(gè)重金屬或無毒的氧化物或其鹽。
62.如權(quán)利要求61的生物學(xué)相容物，其中，不透射線的材料選自鎢、硫酸鋇、二氧化鋯、三氧化鉍及堿式碳酸鉍中的一個(gè)或多個(gè)。
63.如權(quán)利要求46的生物學(xué)相容物，其中，不透射線的材料由生物可降解或生物學(xué)相容的材料組成。
64.對需要該治療的動(dòng)物(包括人)進(jìn)行疾病狀況的治療或預(yù)防性治療的方法，該方法包括給予動(dòng)物一種至少部分地不透射線的緩釋傳輸裝置，其包括緩釋載體材料；緩釋載體材料中或其上攜帶的藥物活性組合物；以及使傳輸裝置至少部分地不透射線的材料；該藥物活性組合物包括至少一種藥物活性組分；及任選的載體；該藥物活性組分按重量計(jì)算占緩釋傳輸裝置總重量的大約30％-75％；該不透射線的材料攜帶在載體材料和/或藥物活性組合物中。
65.如權(quán)利要求64的方法，其中，藥物活性組分按重量計(jì)算占裝置總重量的大約40％-50％。
66.如權(quán)利要求64的方法，其中，載體材料由聚硅氧烷基質(zhì)聚合物組成。
67.如權(quán)利要求66的方法，其中，聚硅氧烷基質(zhì)聚合物包括甲基-乙烯基聚硅氧烷聚合物。
68.如權(quán)利要求66的方法，其中，聚硅氧烷基質(zhì)聚合物包括包含作為加固填料的熱解法二氧化硅在內(nèi)的聚硅氧烷高彈體。
69.如權(quán)利要求64的方法，其中，藥物活性組分包括一個(gè)或多個(gè)親脂性藥物，其選自由抗寄生蟲劑、抗微生物藥、抗炎劑、激素、腎上腺皮質(zhì)類固醇、非甾體抗炎劑、動(dòng)脈閉塞治療劑、抗癌藥、糖尿病治療劑以及骨病治療劑。
70.如權(quán)利要求69的方法，其中，藥物活性組分包括抗寄生蟲劑，其包括伊維菌素。
71.如權(quán)利要求64的方法，其中，藥物活性組分包括選自以下的一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞因子、造血因子、激素、生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長因子、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞增殖因子、細(xì)胞粘附因子、免疫抑制劑、酶、凝血因子、參與骨代謝的蛋白質(zhì)、疫苗以及抗體。
72.如權(quán)利要求64的方法，其中，緩釋裝置構(gòu)成了生物學(xué)相容物的一部分。
73.如權(quán)利要求72的方法，其中，生物學(xué)相容物是用于修復(fù)、牙科或美容外科的導(dǎo)管、假體器具或醫(yī)學(xué)植入劑。
74.如權(quán)利要求73的方法，其中，生物學(xué)相容物是導(dǎo)管，并且藥物活性組分包括抗凝劑。
75.如權(quán)利要求73的方法，其中，生物學(xué)相容物是人造心瓣膜、動(dòng)脈植入物或其部分，并且藥物活性組分包括抗心絞痛劑。
76.如權(quán)利要求64的方法，其中，不透射線的材料選自一個(gè)或多個(gè)重金屬或無毒的氧化物或其鹽。
77.如權(quán)利要求76的方法，其中，不透射線的材料選自鎢、硫酸鋇、二氧化鋯、三氧化鉍及堿式碳酸鉍中的一個(gè)或多個(gè)。
78.如權(quán)利要求64的方法，其中，不透射線的材料由生物可降解或生物學(xué)相容的材料組成。
79.如權(quán)利要求64的方法，其中，待治療的動(dòng)物選自由綿羊、牛、山羊、馬、駱駝、豬、狗、貓、雪貂、兔、有袋類動(dòng)物、水牛、牦牛、靈長類動(dòng)物、人類、包括雞、鵝和火雞在內(nèi)的鳥類、包括大鼠和小鼠在內(nèi)的嚙齒類動(dòng)物、魚以及爬行動(dòng)物。
80.如權(quán)利要求79的方法，其中，待治療的動(dòng)物選自牛、羊、豬、狗和人類。
全文摘要
一種至少部分地不透射線的緩釋傳輸裝置，其包括緩釋載體材料；緩釋載體材料中或其上攜帶的藥物活性組合物；以及使傳輸裝置至少部分地不透射線的材料；該藥物活性組合物包括至少一種藥物活性組分及任選的載體；該藥物活性組分按重量計(jì)算占緩釋傳輸裝置總重量的大約30％－75％；該不透射線的材料攜帶在載體材料和/或藥物活性組合物中。
文檔編號A61K9/16GK1589133SQ02822811
公開日2005年3月2日 申請日期2002年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月14日
發(fā)明者M·布蘭登, S·R·馬蒂諾德 申請人:斯瑪特藥物系統(tǒng)公司