專利名稱：涂層,涂布體及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磷灰石材料，特別涉及含有磷灰石的涂層。
背景技術(shù)：
合成磷灰石，包括羥磷灰石(HA)，Ca10(PO4)6(OH)2，氟磷灰石Ca10(PO4)6F2，或羥氟磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2-xFx(x＜1)具有與生物磷灰石(Ca10-x(HPO4)x(OH)2-x)相似的組成，而生物磷灰石是骨等硬組織的主要成分。至少部分由于它們極佳的骨傳導(dǎo)性，磷灰石被用來(lái)作為生物固定中金屬植入物或假體(如，假髖)上的涂層。這種磷灰石涂層具有兩個(gè)界面，一個(gè)是與接受植入物的組織之間的界面，一個(gè)是與植入物本身之間的界面。磷灰石涂層的優(yōu)點(diǎn)，特別是在早期固定中的優(yōu)點(diǎn)，包括降低植入物表面處纖維組織的生長(zhǎng)，減輕植入位置的疼痛，和加快涂布有磷灰石的金屬植入物表面上骨或其他期望組織的生長(zhǎng)。
雖然磷灰石涂層對(duì)骨和組織具有積極作用，但是磷灰石-植入物界面也可能成為問(wèn)題源。在《生物材料》(Biomaterials)17397-404，1996中，報(bào)道了至少部分由于磷灰石和金屬植入物的固有特性而使涂布有磷灰石的植入物發(fā)生問(wèn)題的情況，這些固有特性包括無(wú)定形磷灰石在體液中的溶解，磷灰石和金屬基片之間熱膨脹系數(shù)的不匹配，以及植入物使用壽命內(nèi)金屬-涂層界面的腐蝕。晶狀磷灰石，特別是晶狀羥磷灰石，相對(duì)不溶于體液，而無(wú)定形磷灰石和可溶性雜質(zhì)，比如磷酸鈣(即，Ca3(PO4)2，Ca4P2O9)和CaO，能溶于體液，使磷灰石層分開，和使涂層中產(chǎn)生裂紋。裂紋也可以由于磷灰石和金屬基片之間熱膨脹系數(shù)差別大而產(chǎn)生。比如，羥磷灰石的熱膨脹系數(shù)是αHA＝13.3×10-6/℃，金屬合金，比如Ti6Al4V，的熱膨脹系數(shù)是αTi合金＝10.3×10-6/℃。
磷灰石-植入物界面中一旦形成單個(gè)裂紋，就會(huì)發(fā)展成相互連接的裂紋。磷灰石-植入物界面中的裂紋，特別是相互連接的裂紋，能使體液發(fā)生遷移。體液遷移會(huì)腐蝕鈦合金基片，從而在磷灰石-植入物界面上形成高濃度的質(zhì)子(H+)(反應(yīng)式1)。高濃度的H+接觸磷灰石/Ti界面時(shí)，會(huì)溶解磷灰石涂層(反應(yīng)式2)，使植入的假體出現(xiàn)問(wèn)題。](1)(2)因?yàn)榻缑婢植繀^(qū)域中基本沒有體液循環(huán)，所以反應(yīng)(1)和(2)能連續(xù)發(fā)生，直到磷灰石/Ti界面幾乎或完全分離，并形成大的互連裂紋。當(dāng)這些大裂紋被周圍體液潤(rùn)濕時(shí)，體液循環(huán)會(huì)快速中和局部質(zhì)子，并提高pH至尋常生物水平。當(dāng)pH不再是酸性時(shí)，磷灰石的溶解會(huì)停止；但是，這時(shí)磷灰石-植入物界面已經(jīng)受到顯著破壞。
因此有必要為金屬基片，比如假體或植入物，提出一種改進(jìn)的含有磷灰石的涂層。
發(fā)明概述通過(guò)植入物涂層能減輕上述缺點(diǎn)和不利之處，這種涂層包括一個(gè)第一層，其具有第一熱膨脹系數(shù)，并包括一種選自氧化物，氮化物，硼化物，碳化物，以及上述兩種或多種物質(zhì)混合的材料；這種涂層還包括一個(gè)位于第一層上的第二層，其具有第二熱膨脹系數(shù)，并包括一種結(jié)晶度大于約90％的磷灰石和一種在體液中是惰性的粘合劑，其中第一和第二熱膨脹系數(shù)之差小于或等于約1×10-6/℃。
本發(fā)明進(jìn)一步公開了一種涂布過(guò)的植入物，其中包括一個(gè)第一層，其具有第一熱膨脹系數(shù)，其第一表面位于植入物上，其第二表面位于第二層上，第一層中包括一種選自氧化物，氮化物，硼化物，碳化物，和上述兩種或多種物質(zhì)混合的材料；還包括一個(gè)第二層，其具有第二熱膨脹系數(shù)，其第一表面與第一層相鄰，第二層中包括一種結(jié)晶度大于約90％的磷灰石和一種在體液中是惰性的粘合劑；而且第一和第二熱膨脹系數(shù)之差小于或等于約1×10-6/℃。
本發(fā)明進(jìn)一步公開了一種制造涂布過(guò)的植入物的方法，包括以下步驟在金屬基片上沉積第一層，第一層中包含一種選自氧化物，氮化物，硼化物，碳化物，和上述兩種或多種物質(zhì)混合的材料；在第一層上沉積一種漿料，該漿料中包括一種結(jié)晶度大于約90％的磷灰石和一種在體液中是惰性的粘合劑，形成一種生涂層(green coating)；和燒結(jié)生涂層形成第二層。
一種已經(jīng)公開的對(duì)植入物施加磷灰石涂層的方法中包括將磷灰石組合物直接涂布于植入物上。這種組合物是組分梯度的磷灰石-生物玻璃組合物。這些組合物中生物玻璃的作用是將羥磷灰石-生物玻璃組合物的熱膨脹系數(shù)調(diào)節(jié)成金屬基片的值，并提供額外的生物活性。但是，該梯度磷灰石-生物玻璃組合物涂層會(huì)在生物玻璃/Ti界面上發(fā)生界面反應(yīng)(3)和(4)。
(3)(4)反應(yīng)中產(chǎn)生的氧氣會(huì)形成大氣泡，并降低界面結(jié)合強(qiáng)度。存在體液時(shí)會(huì)產(chǎn)生更多的裂紋，并因?yàn)樯锊Ａг隗w液中的溶解度而快速延伸。涂層質(zhì)量對(duì)過(guò)程參數(shù)很敏感。
本發(fā)明公開的涂層是一種多層涂層，特別適合作為植入物或假體的涂層，特別是在Ti，Ti6Al4V，CrCoMo，不銹鋼合金，和類似物上。這里所說(shuō)的植入物或假體還可以是指一種金屬基片或待涂布的基片。該涂層的第一層是一種含有不溶于體液材料的致密層，這種材料可以是氧化物，氮化物，硼化物，碳化物及上述物質(zhì)的混合。該第一層的第一表面位于金屬基片(即，假體)上。該第一層的第二表面位于第二層的第一表面上。涂層的第二層是一種包含磷灰石和一種不溶于體液的粘合劑的組合物。不溶于體液的粘合劑可以是一種玻璃，比如，具有高SiO2含量(即，大于67.8％)的醫(yī)用玻璃。優(yōu)選磷灰石-粘合劑組合物中的磷灰石以垂直于植入物表面的梯度形式存在，其中，靠近第二層第二表面(組織界面)處的磷灰石濃度大于第二層第一表面(假體界面)處的磷灰石濃度。第二層的優(yōu)選厚度是約5微米到約100微米。
本發(fā)明公開的多層涂層具有多個(gè)優(yōu)點(diǎn)。使用第一層或致密涂層能分隔第二層和金屬植入物，從而防止第二層中的磷灰石或玻璃與金屬基片發(fā)生反應(yīng)。在含有磷灰石的層中使用不溶性粘合劑使調(diào)節(jié)涂層的熱膨脹系數(shù)成為可能，從而減少或消除由于第一和第二層以及基片之間熱膨脹系數(shù)不匹配而導(dǎo)致分層的現(xiàn)象。因此，該多層涂層具有與組織很好的生物反應(yīng)性以及彼此之間和對(duì)金屬基片很好的粘性。
多層涂層的實(shí)例如附

圖1和2所示。第一層2是一種致密層，其中包含一種不溶于體液的化合物，第一層位于金屬基片4上。第二層6是一種磷灰石和一種不溶性玻璃的混合物，上表面(即，與組織界面相鄰)中含有純的或接近純的磷灰石。附圖2中位于第二層上的可選第三層8中包含羥磷灰石。第一層起到第二層和金屬基片之間反應(yīng)障的作用。第二層為植入物表面上骨的加速生長(zhǎng)提供生物活性?？蛇x的第三層提供額外的生物活性。多層結(jié)構(gòu)能使生物適應(yīng)性和界面結(jié)合強(qiáng)度最大化。
第一層中包含一種不溶于體液的化合物。這里所說(shuō)的體液是指哺乳動(dòng)物體中的生理液體，特別是一種能與假體接觸的液體。體液包括關(guān)節(jié)液，血液，腦脊髓液，唾液，和類似液體。比如，關(guān)節(jié)液是一種含有若干有機(jī)化合物，蛋白質(zhì)，和金屬的氯化物鹽，磷酸鹽，和硫酸鹽的水溶液，這種金屬可以是鈣，鎂，鉀，和鈉。哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括人類，狗，貓，馬，和類似動(dòng)物。
不溶于體液的材料選自氧化物，氮化物，碳化物，硼化物，和含有上述一種或多種物質(zhì)的組合物。氧化物實(shí)例包括但并不限于Al2O3，F(xiàn)e2O3，Y2O3，Cr2O3，MnO2，TiO2，SiO2，ZrO2，HfO2，和上述氧化物的組合。氮化物實(shí)例包括但并不限于TiN，CrN，ZrN，TiON，TiAlON和上述氮化物的組合。碳化物實(shí)例包括但并不限于TiC，CrC，ZrC，TiCN，TiAlCN和上述碳化物的組合。硼化物實(shí)例包括但并不限于TiB2，CrB，ZrB2和上述硼化物的組合。優(yōu)選第一層中包含一種氮化物。更優(yōu)選第一層中包含氮化鈦(TiN)，氮化鋯(ZrN)，氮化鉻(CrN)，氮化鋁鈦(TiAlN或AlTiN)，以及上述一種或多種氮化物的組合。這種氮化物是生物相適應(yīng)的，能抵抗體液腐蝕，但是具有不同的氧化溫度，列在表1中。氧化溫度越高，抗腐蝕性越好。
表1.氮化物涂層特性
通常，選擇致密的第一層物質(zhì)，使其熱膨脹系數(shù)與基片(即，植入物)的熱膨脹系數(shù)之差小于或等于約1×10-6/℃。第一層的厚度優(yōu)選是約0.5微米到約10.0微米。如果第一層厚度小于約0.5微米，則該層厚度不足以保護(hù)植入物防止其被腐蝕并提供一種擴(kuò)散膜。如果該層厚度大于約10.0微米，由于涂覆過(guò)程后殘余應(yīng)力大，會(huì)使該層與植入物分離。
第一層提供了一種致密層，起到了腐蝕抑制層的作用，能減輕植入物在體液中的腐蝕。由鈦，鈦合金(Ti6Al4V)，不銹鋼，和鈷-鉻合金制成的植入物會(huì)在體液中被腐蝕。當(dāng)這些金屬腐蝕時(shí)，形成一種不可逆的多孔氧化物表面層。該多孔氧化物層產(chǎn)生質(zhì)子(溶液中的H+)，加速磷灰石的溶液，因此磷灰石-植入物界面被破壞，如反應(yīng)式(1)和(2)中所示。多孔氧化物膜加速植入物失效，而致密層(即，氧化物，氮化物，硼化物和/或碳化物)能保護(hù)植入物。
比如，含有一種氮化物的第一層，比純金屬具有高得多的抗腐蝕性，因此能保護(hù)金屬植入物。即使多層涂層中的其他層中具有能使體液滲透的裂紋，第一層也能提供一種屏障，減少體液與金屬植入物的接觸。比如，根據(jù)熱力學(xué)計(jì)算，第一層TiN會(huì)在體液中發(fā)生反應(yīng)式(5)所示的腐蝕。該氮化物腐蝕后生成銨離子，使磷灰石-氮化鈦界面區(qū)域的局部pH更趨向堿性。結(jié)果是，磷灰石晶體保持穩(wěn)定。因此，使用與植入物接觸的致密第一層，能改善長(zhǎng)期使用中羥磷灰石和金屬植入物之間界面結(jié)合變差的問(wèn)題。
(5)該第一層還提供了一種反應(yīng)障，能減少或消除金屬植入物和涂層第二層組分，磷灰石和粘合劑，即，玻璃，之間發(fā)生的反應(yīng)。植入物可以由鈦合金(Ti6Al4V)，不銹鋼，和鈷-鉻合金制成，這些都是活性金屬，即，很容易與玻璃中的二氧化硅(在后續(xù)燒結(jié)過(guò)程中)反應(yīng)生成硅化鈦和氧氣的金屬。如上文所討論，氧氣會(huì)在玻璃/Ti合金界面區(qū)域上形成氣泡，這對(duì)界面結(jié)合是有害的。金屬植入物上的TiN致密第一層涂層會(huì)減少金屬合金和其他層之間發(fā)生的反應(yīng)。
第一層還能在其與植入物和第二層的界面上提供金屬鍵合。通過(guò)界面的化學(xué)勢(shì)梯度差異可以建立起跨界面的逆流擴(kuò)散。雖然程度不同，但是氮化物，氧化物，硼化物和碳化物都能發(fā)生這種擴(kuò)散。當(dāng)來(lái)自第一層的原子在燒結(jié)條件下擴(kuò)散入金屬植入物表面時(shí)，就形成了金屬鍵。比如，在約900℃的燒結(jié)溫度下，來(lái)自TiN第一層的氮原子會(huì)擴(kuò)散入Ti6Al4V合金，Al和V會(huì)從Ti6Al4V基片擴(kuò)散入TiN。
而且，當(dāng)燒結(jié)是在有氧存在下進(jìn)行時(shí)，在第一層和基片及第二層的界面上會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。比如，當(dāng)?shù)谝粚邮且环N氮化物時(shí)，表面反應(yīng)會(huì)形成一薄層氧化物，即，氧氮化物。第一和第二層的界面上形成的氧氮化物能促進(jìn)燒結(jié)過(guò)程中對(duì)第二層組分的潤(rùn)濕和擴(kuò)散，從而有效形成另一個(gè)中間層?；瘜W(xué)擴(kuò)散形成的鍵(即，金屬鍵)非常強(qiáng)，使界面具有非常強(qiáng)的結(jié)合強(qiáng)度。
第二層包括一種不溶于體液的粘合劑和一種磷灰石。涂層第二層中的磷灰石是一種生物相適應(yīng)的磷灰石，優(yōu)選是羥磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2，氟磷灰石Ca10(PO4)6F2，羥氟磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2-xFx(x＜1)，及類似物。對(duì)金屬髖，膝，脊柱，和其他骨科植入物而言，優(yōu)選的涂層物質(zhì)是羥磷灰石，對(duì)涂覆牙科植入物而言，優(yōu)選氟磷灰石和羥氟磷灰石。
第二層中的磷灰石具有高結(jié)晶度，能將涂層溶解問(wèn)題降至最低。高結(jié)晶度是指結(jié)晶度等于或大于約90％，優(yōu)選等于或大于約95％，更優(yōu)選等于或大于約98％。在體內(nèi)條件下，晶狀磷灰石在體液中是相對(duì)不溶的。無(wú)定形磷灰石和其他磷酸鈣是溶于體液的。雖然沒有理論支持，但是據(jù)信晶狀磷灰石不會(huì)明顯地溶于體液，從而在植入物的使用期內(nèi)能使涂層厚度基本保持一致，并提高植入物的長(zhǎng)期耐用性。
相似的，第二層中磷灰石的純度大于或等于約90％，優(yōu)選大于或等于約95％，更優(yōu)選大于或等于約98％，最優(yōu)選大于或等于約99％。在高溫高壓下用高壓釜處理初始磷灰石粉末，能獲得高結(jié)晶度和高純度，形成高度結(jié)晶的磷灰石?；蛘?，可以通過(guò)液體中的化學(xué)反應(yīng)制備磷灰石原料，通過(guò)高純度的原料和高pH條件控制其組成，在只有磷灰石相才是穩(wěn)定的條件下，可以從溶液中除去其他可溶性物質(zhì)，比如磷酸三鈣和磷酸四鈣。在粘合劑存在下通過(guò)低溫?zé)Y(jié)可保持結(jié)晶度和純度。磷灰石-玻璃涂層的燒結(jié)溫度低于約950℃。在這個(gè)低溫?zé)Y(jié)溫度下，磷灰石的穩(wěn)定性很高，即，幾乎沒有磷灰石會(huì)轉(zhuǎn)變成無(wú)定形相或分解。另外，粘合劑熔融后會(huì)包封磷灰石顆粒，在很大程度上防止磷灰石分解。
磷灰石可以具有微米級(jí)(大于0.1微米到最大值是約100微米)或納米級(jí)(小于約100納米)粒徑。要使生物活性最大，優(yōu)選在層中含有納米級(jí)磷灰石(納米磷灰石)。納米結(jié)構(gòu)或納米級(jí)磷灰石是指磷灰石最大粒徑是約100納米。
使用具有納米尺寸晶粒的磷灰石有多個(gè)優(yōu)點(diǎn)。首先，納米尺寸磷灰石晶粒具有比大顆粒更高的表面積對(duì)體積百分比，從而表面上的原子百分?jǐn)?shù)更高。對(duì)納米級(jí)羥磷灰石(納米HA)而言，粒徑為100納米的表面原子百分比是6％，這比10.0微米(μm)羥磷灰石晶粒的表面原子百分?jǐn)?shù)(0.06％)高100倍，如附圖3所示。另外，如果羥磷灰石粒徑降至2納米(nm)，則高達(dá)約100％的原子都位于表面上，從而處于晶粒間界上。雖然沒有理論支持，但是據(jù)信磷灰石涂層表面上原子百分?jǐn)?shù)越高，從體液中沉積的新鮮生物磷灰石就越多。顯著提高生物磷灰石的沉積有助于涂層上和涂層中的新骨生長(zhǎng)和其他組織的生長(zhǎng)。涂層中骨和組織的生長(zhǎng)會(huì)提高涂層-組織界面上的固定。
第二個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，使用納米尺寸磷灰石晶粒能加強(qiáng)磷灰石-粘合劑組合物本身強(qiáng)度。納米尺寸的磷灰石晶粒對(duì)組合物涂層具有分散加強(qiáng)效應(yīng)，使涂層本身強(qiáng)度增大。納米尺寸晶粒的這種分散加強(qiáng)機(jī)理長(zhǎng)久以來(lái)已經(jīng)在鋼鐵，陶瓷，和橡膠工業(yè)中為人所知。本發(fā)明公開的涂層將同樣的加強(qiáng)機(jī)理應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)材料。
第三，使用納米尺寸磷灰石晶粒能幫助植入物的早期固定，因?yàn)榱谆沂砻嬖訑?shù)越多，植入位置的愈合就越快。早期固定能減少植入物的微運(yùn)動(dòng)，從而減少磨損碎屑顆粒遷移進(jìn)入涂層/植入物界面區(qū)域。早期固定還有助于延長(zhǎng)植入物的使用壽命。
第二層中還包括一種不溶于體液的粘合劑。優(yōu)選該粘合劑在生物樣品中是惰性的。對(duì)玻璃材料而言，這里所說(shuō)的惰性是指玻璃不與體液或體組織反應(yīng)。優(yōu)選的不溶性材料是一種玻璃，比如，一種在中性溶液中具有很好穩(wěn)定性的硼硅酸鹽玻璃，比如用于注射器等醫(yī)用設(shè)備的玻璃。優(yōu)選的玻璃組合物中包含占該玻璃總重量約67.8-80重量％的SiO2，約4-6重量％的Al2O3，約6-12重量％的B2O3，約8-15重量％的(Na2O，K2O，和Li2O)，約0.5-3.0重量％的(ZrO2+TiO2)，和約0.5-4.0重量％的(BaO，ZnO，MgO，和CaO)。優(yōu)選玻璃的熱膨脹系數(shù)是約4.0-8.0×10-6/℃。玻璃的優(yōu)選組成將在下文詳述。
SiO2形成玻璃的基本骨架，使玻璃具有均勻結(jié)構(gòu)。如果SiO2含量小于約67.8重量％，則該玻璃的熱膨脹系數(shù)就太高，無(wú)法將第二層的熱膨脹系數(shù)調(diào)節(jié)至與第一層和金屬基片的值相似。當(dāng)?shù)诙拥臒崤蛎浵禂?shù)明顯不同于第一層的值(即，差別大于約1.0×10-6/℃)時(shí)，涂層會(huì)從金屬基片上脫落。另外，當(dāng)SiO2含量大于約80重量％時(shí)，玻璃的熱膨脹系數(shù)就太低，無(wú)法將第二層的熱膨脹系數(shù)調(diào)節(jié)至與金屬基片或第一層的值相似。
Al2O3能將硼硅酸鹽玻璃的相分離現(xiàn)象降至最低。雖然沒有理論支持，但是據(jù)信Al2O3使玻璃在體液中變得更穩(wěn)定。如果Al2O3含量小于約4重量％，則玻璃熔融時(shí)的化學(xué)穩(wěn)定性太低。如果Al2O3含量大于約6重量％，則玻璃的化學(xué)穩(wěn)定性太低，比如在37℃的體液中。而且，玻璃在高溫時(shí)的熔點(diǎn)和粘度會(huì)變得太高，導(dǎo)致第二層燒結(jié)困難。
B2O3可以形成玻璃的另一種基本骨架，降低玻璃的熔點(diǎn)，使玻璃變得更穩(wěn)定(即，起到抗結(jié)晶劑的作用)。如果B2O3含量小于約6重量％，則硼硅酸鹽玻璃熔點(diǎn)變高，相對(duì)更易結(jié)晶。如果B2O3含量大于約12重量％，則硼硅酸鹽玻璃會(huì)分離成兩相玻璃(即，一種硼酸鹽玻璃和一種硅酸鹽玻璃)。玻璃相分離和結(jié)晶現(xiàn)象都會(huì)導(dǎo)致玻璃在體液中的化學(xué)穩(wěn)定性降低。
Na2O，K2O和Li2O能在SiO2和B2O3骨架之間提供橋氧。如果(Na2O，K2O，和Li2O)含量小于約8重量％，可能沒有足夠的橋氧來(lái)連接兩種骨架。對(duì)熔融玻璃而言，其粘度太高。如果(Na2O，K2O，和Li2O)含量大于約15重量％，則兩種骨架很容易斷裂，導(dǎo)致形成易結(jié)晶的玻璃。(Na2O，K2O，和Li2O)含量大于約8-12重量％時(shí)，會(huì)降低玻璃在體液中的化學(xué)穩(wěn)定性，使該玻璃不適合應(yīng)用于金屬涂層。
還可以使用BaO，ZnO，MgO和CaO，或用它們來(lái)替代至少部分Na2O，來(lái)提高玻璃在體液中的化學(xué)穩(wěn)定性。這些化合物的優(yōu)選量是約0.5-4重量％。如果含量大于約4.0重量％，則玻璃要么變得更易碎和對(duì)熔融過(guò)程更敏感，要么變得更多孔。
可以用少量ZrO2和TiO2(約0.5-3.0重量％)來(lái)提高硼硅酸鹽玻璃在體液中的化學(xué)穩(wěn)定性，但是大量ZrO2和TiO2(即，大于約3.0重量％)會(huì)使玻璃發(fā)生結(jié)晶。
雖然沒有理論支持，但是據(jù)信向第二層中添加玻璃能調(diào)節(jié)涂層的熱膨脹系數(shù)。磷灰石-粘合劑層的熱膨脹系數(shù)α可以用等式(6)表示，其中Wh和Wg表示磷灰石和玻璃的體積分?jǐn)?shù)，αh和αg分別表示磷灰石和玻璃的熱膨脹系數(shù)，其中a和b是常數(shù)。比如，羥磷灰石的熱膨脹系數(shù)(13.3×10-6/℃)大于Ti和Ti6Al4V植入物的值(對(duì)鈦是9.6×10-6/℃，對(duì)Ti6Al4V是10.3×10-6/℃)?？梢赃x擇較低的αg，使組合物涂層的α盡可能接近金屬植入物或第一層的α。如果熱膨脹系數(shù)差別小于約1.0×10-6/℃，則當(dāng)涂層厚度小于約100微米時(shí)，第二層會(huì)產(chǎn)生裂紋。
α＝aWhαh+bWgαg(6)不銹鋼植入物的熱膨脹系數(shù)是14-17×10-6/℃，比羥磷灰石的值高得多。要使不銹鋼或CoCr合金植入物的熱膨脹系數(shù)與第二層相適應(yīng)，可以在不銹鋼或CoCr合金上形成一個(gè)Ti，Ti6Al4V，Al2O3，TiN或其它中間層。這樣，第二層的熱膨脹系數(shù)就能與基片或基片上的涂層相匹配，基片上的涂層包括本發(fā)明公開的致密層或第一層。TiN的系數(shù)是9.6×10-6/℃，與Ti6Al4V的值非常接近。當(dāng)基片上的涂層與第二層具有相似熱膨脹系數(shù)時(shí)，熱膨脹系數(shù)的不匹配降至最低。
向第二層中引入玻璃的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是能調(diào)節(jié)層燒結(jié)溫度至低于Ti，Ti6Al4V，不銹鋼，和CoCrMo，及類似物的相轉(zhuǎn)變溫度。典型金屬物質(zhì)相的轉(zhuǎn)變溫度是約975℃。低于975℃時(shí)，金屬的機(jī)械性能得以保持。高于975℃時(shí)，金屬的機(jī)械性能受到損害。而且，化學(xué)計(jì)量的羥磷灰石在溫度低于約1000℃時(shí)，在空氣和真空中是穩(wěn)定的。但是，磷灰石，特別是羥磷灰石的燒結(jié)溫度超過(guò)1000℃，通常是1100-1300℃。為了降低第二層的燒結(jié)溫度，要向第二層中引入粘合劑，即玻璃。玻璃在較低溫度范圍(500-975℃)下會(huì)變軟。通過(guò)調(diào)節(jié)玻璃的添加量和玻璃的組成，可以達(dá)到低溫(低于或等于約975℃)燒結(jié)目的。
低溫?zé)Y(jié)的優(yōu)點(diǎn)是保持磷灰石結(jié)晶度，保持磷灰石純度，和保持磷灰石粒徑。高結(jié)晶度和純度來(lái)自于兩個(gè)因素，原料和燒結(jié)過(guò)程。高溫(即，大于約1000℃)燒結(jié)會(huì)生成無(wú)定形相磷灰石，并導(dǎo)致磷灰石在體液中分解。低溫(即，小于約975℃)會(huì)使磷灰石在晶相具有非常高的穩(wěn)定性，即，磷灰石不會(huì)轉(zhuǎn)變成無(wú)定形相并分解。另外，燒結(jié)時(shí)玻璃會(huì)發(fā)生熔融，并包封納米級(jí)磷灰石顆粒，防止磷灰石在水蒸氣壓較低環(huán)境中分解。
在第二層中使用玻璃的另一個(gè)好處是減少燒結(jié)時(shí)和燒結(jié)后裂紋的出現(xiàn)。Zhiitomirsky L.Gal-OR在《羥磷灰石的電泳沉積》(“ElectrophoreticDeposition of Hydroxyapatite”)，J.Mater.Sci.Med.8213-219，1997中報(bào)告說(shuō)，由于燒結(jié)發(fā)生的收縮，裂紋是在平行于植入物表面的方向上產(chǎn)生的。在第二層中混入玻璃時(shí)，假設(shè)磷灰石和玻璃組合物的燒結(jié)是液體燒結(jié)，即，燒結(jié)收縮是通過(guò)液體玻璃變形，而不是磷灰石收縮產(chǎn)生的。通過(guò)液體玻璃變形而非磷灰石收縮產(chǎn)生的燒結(jié)收縮會(huì)減少第二層中的裂紋。
在第二層中使用玻璃的另一個(gè)好處是能提高涂層結(jié)合強(qiáng)度。玻璃起到粘合劑的作用。這樣，玻璃不僅粘合第二層中的磷灰石顆粒，還將第一層粘合于第二層上。而且，磷灰石-玻璃組合物可以在低于975℃的溫度下燒結(jié)，從而減少無(wú)定形磷灰石和其他可溶性磷酸鈣的形成。因此，第二層在體液中是穩(wěn)定的，從而能在體內(nèi)長(zhǎng)期使用時(shí)保持粘合強(qiáng)度。
在第二層中，磷灰石占第二層總重量的約51-80重量％，不溶于體液的粘合劑(即，玻璃)占第二層總重量的約20％到約49％。優(yōu)選組成是60-65重量％的磷灰石和35-40重量％的粘合劑。如果磷灰石含量小于約51重量％，則涂層粘合強(qiáng)度高(64兆帕)，但是生物活性低。如果磷灰石含量高于約80重量％，則生物活性高，但是粘合強(qiáng)度低(17兆帕，與傳統(tǒng)熱噴涂羥磷灰石涂層類似)。
在第二層中，磷灰石的分布可以是均勻的或存在濃度梯度。濃度梯度是指在垂直于植入物方向上，濃度從高向低變化，或從低向高變化。術(shù)語(yǔ)梯度并非暗示濃度均勻變化，雖然有這個(gè)可能。優(yōu)選分布是，靠近組織界面的磷灰石重量百分比較高(即，約100％)，靠近第一層-第二層界面的磷灰石重量百分比較低(即，約1％到約30％)。在該實(shí)施方式中，第二層的熱膨脹系數(shù)從一個(gè)界面逐漸變化到另一個(gè)界面，從而降低殘余熱應(yīng)力。第二層涂層中磷灰石與玻璃的比例還取決于第一層。對(duì)Ti或Ti6Al4V植入物而言，第二層涂層中優(yōu)選包含較少的磷灰石和較多的玻璃。對(duì)不銹鋼和CoCrMo假體而言，較多磷灰石和較少玻璃比較合適。
第二層的優(yōu)選厚度是約5微米到約100微米。總的來(lái)說(shuō)，如果磷灰石-玻璃層厚度小于約5微米，則該涂層厚度不足以提供生物活性，而如果磷灰石-玻璃層厚度大于100微米，則該涂層也不會(huì)提供額外生物活性，而且成本更高。
多層涂層中可選包含一個(gè)優(yōu)選與第二層的第二表面接觸的第三層。該第三層優(yōu)選包含一種磷灰石。與第二層相比，第三層中的磷灰石優(yōu)選具有小于約90％，更優(yōu)選小于約80％，最優(yōu)選小于約70％的結(jié)晶度。第三層中的結(jié)晶度低于第二層，有助于植入物在周圍組織中的同化。
該第三層中可選包含一種生理活性劑。或者，第二層上可以刷涂有一種生理活性劑。這里所說(shuō)的活性劑是指一種具有診斷或治療生理活性的試劑。因此，活性劑包括一種適用于體內(nèi)定位析出試劑的可檢測(cè)的示蹤原子(比如，一種放射性示蹤原子)?；钚詣┻€包括可用于治療疾病或處理病癥的治療試劑?？捎糜诘谌龑又械纳砘钚詣┌ǖ⒉幌抻诳股?，抗感染劑，抗病毒劑，抗腫瘤劑，退熱劑，止痛劑，消炎劑，治療骨質(zhì)疏松的藥劑，酶，細(xì)胞分裂素，抗凝血?jiǎng)?，多糖，膠原蛋白，及其他?；钚詣┛梢允堑鞍踪|(zhì)或肽試劑，DNA，RNA和PNA等核酸，和藥劑。
抗生素的實(shí)例包括四環(huán)素，氨基糖苷，青霉素，先鋒霉素，磺胺藥物，琥珀酸鈉氯霉素，紅霉素，萬(wàn)古霉素，林可霉素，氯潔霉素，制霉菌素，兩性霉素B，金剛胺，碘苷，對(duì)-氨基水楊酸，異煙肼，利福平，抗霉素D，光神霉素，道諾霉素，阿霉素，博萊霉素，長(zhǎng)春滅瘟堿，長(zhǎng)春新堿，甲芐肼，咪唑氨甲酰，及類似物。
抗腫瘤劑的實(shí)例包括亞德里亞霉素，道諾紅菌素，紫杉酚，氨甲喋呤，和類似物。退熱劑和止痛劑的實(shí)例包括阿司匹林，Motrin(美林，商品名)，布洛芬，甲氧基甲基萘乙酸，氯苯酰甲氧基甲基吲哚乙酸，醋氨酚，及類似物。
消炎劑的實(shí)例包括NSAIDS，阿司匹林，類固醇，地塞米松，氫化可的松，潑尼松，二氯苯胺苯乙酸鈉，和類似物。
治療骨質(zhì)疏松和其他作用于骨和骨骼的藥劑實(shí)例包括鈣，阿侖磷酸鹽，骨Gla肽，甲狀旁腺激素及其活性組分，組蛋白H4-相關(guān)成骨和增生肽和突變，衍生物及其模擬物。
酶和輔酶的實(shí)例包括胰腺，左旋天門冬酰胺酶，玻璃糖酸酶，胰凝乳蛋白酶，胰蛋白酶，tPA，鏈激酶，尿激酶，胰酶，膠原酶，胰蛋白酶原，胰凝乳蛋白酶原，纖維蛋白溶酶原，鏈激酶，腺嘌呤環(huán)化酶，超氧化物歧化酶(SOD)，和類似物。
細(xì)胞分裂素的實(shí)例包括重排生長(zhǎng)因子(TGFs)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGFs)，血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGFs)，表皮生長(zhǎng)因子(EGFs)，結(jié)締組織活化肽(CTAPs)，成骨因子，和生物活性模擬物，片段，以及這些生長(zhǎng)因子的衍生物。重排生長(zhǎng)因子(TGF)超基因系列物質(zhì)是多官能調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)，通常是優(yōu)選的。TGF超基因系列物質(zhì)包括β重排生長(zhǎng)因子(比如TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3)；骨形態(tài)成因蛋白質(zhì)(比如，BMP-1，BMP-2，BMP-3，BMP-4，BMP-5，BMP-6，BMP-7，BMP-8，BMP-9)；肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子(比如，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)，表皮生長(zhǎng)因子(EGF)，血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)，類胰島素生長(zhǎng)因子(IGF)；抑制素(比如，抑制素A，抑制素B)；生長(zhǎng)區(qū)分因子(比如，GDF-1)；和激活素(比如，激活素A，激活素B，激活素AB)。生長(zhǎng)因子可以從哺乳動(dòng)物細(xì)胞等天然或自然來(lái)源分離，或通過(guò)DNA重組技術(shù)或各種化學(xué)過(guò)程合成。另外，還可以使用這些因子的類似物，組分或衍生物，只要其具有至少部分原始分子的生物活性即可。比如，通過(guò)定位誘變的基因表達(dá)或其他基因工程技術(shù)制備模擬物。
抗凝血?jiǎng)┑膶?shí)例包括華法令，肝素，水蛭素，和類似物。
作用于免疫系統(tǒng)的因子實(shí)例包括控制炎癥和惡性腫瘤的因子和攻擊傳染性微生物的因子，比如超化性肽和舒緩激肽。
生理活性劑也可以是一種細(xì)胞。比如，可以引入間質(zhì)干細(xì)胞生產(chǎn)與引入處組織同類的細(xì)胞。間質(zhì)干細(xì)胞未加區(qū)別，因此可以通過(guò)活性劑的存在或?qū)植拷M織環(huán)境的作用(化學(xué)的，物理的，等)分別形成不同種類的新細(xì)胞。間質(zhì)干細(xì)胞的實(shí)例包括成骨細(xì)胞，軟骨細(xì)胞，和成纖維細(xì)胞。成骨細(xì)胞可以被引入骨缺陷處產(chǎn)生新骨；軟骨細(xì)胞可以被引入軟骨缺陷處產(chǎn)生新的軟骨；成纖維細(xì)胞可以被引入需要新結(jié)締組織處產(chǎn)生膠原；等。該細(xì)胞來(lái)源可以是同種或異種的。比如，細(xì)胞可以來(lái)源于不同于主樣本的樣本，并經(jīng)過(guò)遺傳修飾。
可以將生理活性劑通過(guò)混合摻入第三層中?；蛘邔⒒钚詣┻B接于合成聚合物的官能團(tuán)上，將其摻入第三層中。使用官能活化的聚乙二醇共價(jià)結(jié)合生長(zhǎng)因子等生理活性劑的過(guò)程如美國(guó)專利5162430中所述。這種組合物中包括容易被生物降解的鍵，比如被酶降解后，向目標(biāo)組織中析出活性劑，發(fā)揮要求的治療效果。
或者，以控制釋放配方形式向第三層中添加生理活性劑。一種控制釋放配方中包含分散或包封在共聚(乳酸/乙醇酸)等緩慢降解，無(wú)毒性，非抗原聚合物中的活性劑，如Kent，Lewis，Sanders和Tice在美國(guó)專利4675189中所述先鋒性工作。可用的生物降解聚合物包括，聚乳酸(PLA)和共聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)?；钚詣┻€可以被調(diào)配入膽固醇或其他脂基質(zhì)顆粒，或硅塑料基質(zhì)植入物中。其他緩釋配方對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。參見J.R.Robinson所編《長(zhǎng)效和控制釋放給藥系統(tǒng)》(Sustained and ControlledRelease Drug Delivery Systems)，Marcel Dekker，Inc.，New York，1978和R.W.Baker的《生物活性劑的控制釋放》(Controlled Release ofBiologically Active Agents)，John Wiley & Sons，New York，1987。
活性劑可以按特定情況要求與各種其他試劑一起添加。藥用賦形劑和載體溶液的配方對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是眾所周知的。術(shù)語(yǔ)“有效量”是指為了獲得理想效果需要的活性劑用量。因此，組合物的“組織生長(zhǎng)促進(jìn)量”是指為了產(chǎn)生可檢測(cè)程度的組織生長(zhǎng)促進(jìn)效果需要的用量。本申請(qǐng)中的組織包括結(jié)締組織，骨，軟骨，和其它組織。實(shí)際用量是隨尺寸，條件，病人性別和年齡等因素變化的有效量，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠很容易地加以確定。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種涂覆有第一和第二層以及可選的第三層的基片或植入物。基片包括一種骨科或牙科假體或植入物?；瑑?yōu)選是一種金屬基片。植入物包括代用物，假肢，加強(qiáng)物等，對(duì)硬組織而言是牙齒，人造牙根，人造骨，骨板，和類似物。植入物可以是人造髖，膝，脊柱，踝，指，手，腿，和類似物。基片的適用材料包括金屬，比如Ti，Ti6Al4V，CrCoMo，不銹鋼，和類似物；和陶瓷材料?；砻婵梢跃哂幸欢ǖ目紫抖群痛植诙?。需要的話，可以通過(guò)適當(dāng)處理提高孔隙度和粗糙度，比如激光處理，砂磨，等離子噴涂，和類似技術(shù)。表面粗糙度是約10到約500微米，表面粗糙度并非關(guān)鍵因素。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種涂覆植入物的方法。將第一層沉積在金屬植入物表面，沉積磷灰石和粘合劑組合物形成一個(gè)生涂層，以低于約975℃的溫度燒結(jié)該生涂層，在金屬基片上形成多層涂層。
基片可以是Ti，Ti6Al4V，不銹鋼316，或ASTM F75的CoCrMo合金。可選在沉積第一層之前對(duì)樣品進(jìn)行噴砂處理。
如上文所詳述，第一層可以包括氧化物，氮化物，硼化物和碳化物。第一層的沉積方法至少部分取決于后續(xù)磷灰石-粘合劑組合物的沉積方法。適用的第一層沉積方法包括等離子噴涂，烘焙，熱分解，濺射，化學(xué)氣相沉積(CVD)，陽(yáng)極化，物理氣相沉積(PVD)，和類似技術(shù)。對(duì)氧化物而言，當(dāng)隨后將用非電方法沉積磷灰石-粘合劑組合物時(shí)，化學(xué)氣相沉積和陽(yáng)極化是優(yōu)選的，非電方法包括空氣噴涂，浸漬涂層，刷涂，和類似技術(shù)。對(duì)氮化物，硼化物和碳化物而言，當(dāng)將用電方法沉積磷灰石-粘合劑組合物時(shí)，CVD和PVD是優(yōu)選的，電方法包括電泳沉積。
在第一層上沉積至少一種包含磷灰石，粘合劑和溶劑的漿料，形成磷灰石和粘合劑組合物的生涂層。溶劑選自水和有機(jī)溶劑，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑，比如含有1到約4個(gè)碳原子的醇。優(yōu)選磷灰石是納米級(jí)磷灰石。高壓釜處理的粒徑小于約40納米和結(jié)晶度約為100％的羥磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)顆粒從Berkeley Biomaterials，Inc.，CA獲得。其他納米級(jí)羥磷灰石材料從AlfarAesar Inc.，MA獲得，也可以采用Inframat內(nèi)部過(guò)程?？梢允褂闷渌苫瘜W(xué)沉淀和壓熱法制備的納米級(jí)磷灰石，比如氟磷灰石Ca10(PO4)6F2，羥氟磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2-xFx(x＜1)，和類似物。漿料中包含約30-100重量％的磷灰石。粘合劑的粒徑取決于采用的涂覆方法。比如，對(duì)電泳沉積而言，優(yōu)選的初始粘合劑粒徑小于或等于約10微米。對(duì)刷涂而言，優(yōu)選的初始粒徑小于或等于約50微米。粒徑是約1微米的玻璃粉末從Corning Glass Co.獲得。玻璃的組成可以是占玻璃總重量67.8-75重量％的SiO2，4-6重量％的Al2O3，6-12重量％的B2O3，8-15重量％的(Na2O+K2O+Li2O)，0.5-3.0重量％的(ZrO2+TiO2)，和0.5-4.0重量％的(BaO+ZnO+MgO+CaO)。分散前，用高能球磨處理約3到約72小時(shí)，將玻璃粒徑降至亞微米級(jí)。
漿料中的粉末含量可以占漿料總重量的5-20重量％。可以制備含有不同濃度磷灰石的漿料，比如占羥磷灰石和玻璃總重量的30％，40％，50％，55％，60％，70％，80％，和100％的磷灰石顆粒。
可以采用空氣噴涂，浸漬涂覆，刷涂或電泳沉積(EPD)的方法，將漿料涂覆于第一層上。沉積時(shí)所用陽(yáng)極是鉑制或石墨的，陰極包括涂覆有致密層的金屬基片。電極間的距離是約5到約25厘米。可以采用電鍍過(guò)程進(jìn)行EPD。
優(yōu)選的生涂層中包含磷灰石在粘合劑中的濃度梯度。將含有遞增濃度磷灰石的漿料涂覆于致密涂層的基片上，形成梯度。先制備多種漿料，然后將磷灰石濃度更高的層涂覆于前一層上。通過(guò)改變電壓和時(shí)間(使用導(dǎo)電法)或者僅改變時(shí)間(采用非導(dǎo)電法)，控制沉積每層漿料時(shí)的涂層厚度。優(yōu)選最靠近第一層的漿料層中的磷灰石濃度是約30重量％，離第一層最遠(yuǎn)的漿料層中磷灰石濃度是100重量％。涂覆后，漿料在室溫或溫度為10℃到200℃的烘箱中被烘干。
生涂層在低于約975℃的溫度下燒結(jié)。燒結(jié)可以通過(guò)氧化和燒結(jié)兩個(gè)步驟進(jìn)行。氧化是在含有氧氣的氣氛中以約500℃到約800℃進(jìn)行約30到約120分鐘，形成含氧層。燒結(jié)是在氮?dú)鈿夥罩袦囟葹榧s850℃到約975℃下進(jìn)行5到30分鐘?；蛘邿Y(jié)在真空，氮?dú)猓瑲鍤?，氦氣或其他惰性氣氛中，以約500℃到小于約975℃的溫度加熱約5到約240分鐘。預(yù)氧化步驟的升溫速率控制在10℃/分鐘，燒結(jié)步驟的升溫速率控制在20℃/分鐘。
在第一和第二層燒結(jié)之后，可以沉積可選的第三層，防止任何添加的生理活性劑發(fā)生分解。優(yōu)選通過(guò)空氣噴涂，浸漬涂覆，刷涂，或電泳沉積(EPD)技術(shù)沉積第三層。然后，將第三層干燥。
通過(guò)以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明附圖1是一種多層涂布過(guò)的物件的實(shí)施方式的示意圖。
附圖2是另一種多層涂布過(guò)的物件的實(shí)施方式的示意圖。
附圖3是表面原子體積百分?jǐn)?shù)隨磷灰石粒徑減小而增加的示意圖，晶粒是球形的，并假設(shè)表面層厚度是1.0納米。
附圖4是含有納米級(jí)羥磷灰石的燒結(jié)多層涂層(上圖)和現(xiàn)有技術(shù)中單層羥磷灰石涂層(下圖)的X射線衍射(XRD)圖譜的對(duì)比。
附圖5是純羥磷灰石表面結(jié)構(gòu)(左圖)和多層涂層截面結(jié)構(gòu)(右圖)的掃描電鏡顯微照片(SEM)。
附圖6是多層涂層(●)和現(xiàn)有技術(shù)中單層羥磷灰石涂層(■，◆)在模擬體液中進(jìn)行體外試驗(yàn)時(shí)，結(jié)合強(qiáng)度對(duì)浸漬時(shí)間的圖。
附圖7是含有納米尺寸晶粒羥磷灰石的多層涂層和現(xiàn)有技術(shù)中單層羥磷灰石涂層的電極化腐蝕曲線的對(duì)比。
附圖8是多層涂層的金屬/涂層界面結(jié)構(gòu)(上圖)和現(xiàn)有技術(shù)中單層羥磷灰石涂層(下圖)的SEM顯微照片。左圖是電極化腐蝕和HF蝕刻之前的，右圖是電極化腐蝕和HF蝕刻之后的。
附圖9是多層涂層(●)和現(xiàn)有技術(shù)中單層羥磷灰石涂層(■，▲)在體外試驗(yàn)時(shí)，pH隨浸漬時(shí)間變化的對(duì)比。
附圖10是多層涂層和現(xiàn)有技術(shù)中單層羥磷灰石涂層被析出到模擬體液中的鈣含量對(duì)比。
附圖11是多層涂層和現(xiàn)有技術(shù)中單層羥磷灰石涂層在37℃的模擬體液中，一個(gè)月后重量損失的對(duì)比。
附圖12(A)是涂層-植入物界面上抗裂強(qiáng)度可能結(jié)果的示意圖，(B)是多層涂層的結(jié)果。
本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式實(shí)施例1基片是從Prudential Titanium Inc.，MA購(gòu)得的Ti6Al4V。金屬基片尺寸是1.0英寸直徑乘0.125英寸厚度，經(jīng)過(guò)噴砂處理。樣品在Ionbond Inc.，NJ用PVD過(guò)程涂覆有TiN第一層。第一層厚度是約4微米。
第二層中包含穩(wěn)定的硅酸鹽玻璃和納米級(jí)羥磷灰石粉末。硅酸鹽玻璃的組成是67.8重量％的SiO2，10.30重量％的B2O3，8.30重量％的Na2O，5.20重量％的Al2O3，4.20重量％的K2O，2.10重量％的LiO2，1.05重量％的ZrO2，和1.05重量％的TiO2。玻璃被研磨成粉末，粒徑小于約1.0微米。玻璃粉末在熱水中是穩(wěn)定的，熱膨脹系數(shù)是7.8×10-6/℃。納米級(jí)羥磷灰石由InframatCorporation采用化學(xué)沉淀和壓熱處理合成。羥磷灰石粒徑是約30-50納米。將羥磷灰石顆粒，醫(yī)用玻璃顆粒，和2-丙醇球磨混合成漿料。漿料的固體含量是10重量％。
采用電泳沉積(EPD)形成納米級(jí)羥磷灰石復(fù)合生涂層。在EPD過(guò)程中，陽(yáng)極是鉑，在沉積中是惰性的。陰極是TiN涂層過(guò)的Ti6Al4V基片。電極間的距離是10厘米。每個(gè)組合物都在5伏電泳沉積5分鐘。依次電泳沉積30重量％的納米級(jí)羥磷灰石漿料，50重量％的納米級(jí)羥磷灰石漿料，60重量％的納米級(jí)羥磷灰石漿料，80重量％的納米級(jí)羥磷灰石漿料，和100重量％的納米級(jí)羥磷灰石漿料。當(dāng)生涂層組合物的總厚度達(dá)到約30微米時(shí)，結(jié)束EPD過(guò)程。在烘箱中以50℃將生涂層干燥過(guò)夜。
燒結(jié)分為兩個(gè)階段。第一階段是在混合的干燥空氣中以600℃加熱30分鐘，氧化TiN表面。氧化能提高玻璃對(duì)基片的潤(rùn)濕能力。第二階段是以950℃燒結(jié)30分鐘，使涂層致密。
實(shí)施例2基片是從Prudential Titanium Inc.，MA購(gòu)得的Ti。金屬基片尺寸是1.0英寸直徑乘0.125英寸厚度，經(jīng)過(guò)噴砂處理。樣品在Ionbond Inc.，NJ用PVD過(guò)程涂覆有TiN第一層。第一層厚度是約4微米。
第二層中包含穩(wěn)定的硅酸鹽玻璃和納米級(jí)羥磷灰石粉末。硅酸鹽玻璃的組成是70.80重量％的SiO2，9.30重量％的B2O3，8.30重量％的Na2O，5.20重量％的Al2O3，2.20重量％的K2O，2.10重量％的LiO2，1.05重量％的ZrO2，和1.05重量％的TiO2。玻璃被研磨成粉末，粒徑小于約1.0微米。玻璃粉末在熱水中是穩(wěn)定的，熱膨脹系數(shù)是6.6×10-6/℃。納米級(jí)羥磷灰石由InframatCorporation采用化學(xué)沉淀和壓熱處理合成。羥磷灰石粒徑是約30-50納米。將羥磷灰石顆粒，醫(yī)用玻璃顆粒，和2-丙醇球磨混合成漿料。漿料的固體含量是50重量％。
采用電泳沉積(EPD)形成多層納米羥磷灰石復(fù)合生涂層。在EPD過(guò)程中，陽(yáng)極是鉑，在沉積中是惰性的。陰極是TiN涂覆的Ti6Al4V基片。電極間的距離是8厘米。每個(gè)組合物都在6伏電泳沉積3分鐘。依次電泳沉積40重量％的納米級(jí)羥磷灰石漿料，60重量％的納米級(jí)羥磷灰石漿料，70重量％的納米級(jí)羥磷灰石漿料，90重量％的納米級(jí)羥磷灰石漿料，和100重量％的納米級(jí)羥磷灰石漿料。當(dāng)生涂層組合物的總厚度達(dá)到約40微米時(shí)，結(jié)束EPD過(guò)程。在烘箱中以80℃將生涂層干燥過(guò)夜。
燒結(jié)分為兩個(gè)階段。第一階段是在混合的干燥空氣中以550℃加熱40分鐘，氧化TiN表面。氧化能提高玻璃對(duì)基片的潤(rùn)濕能力。第二階段是以970℃燒結(jié)60分鐘，使涂層致密。
對(duì)比例1原料羥磷灰石粉末從Alpha Aesar，Inc.購(gòu)得。原料羥磷灰石先在1300℃燒結(jié)2小時(shí)，減小表面積。將燒結(jié)的羥磷灰石粉末壓碎并用水盤磨2小時(shí)。將羥磷灰石水漿料噴霧干燥成粒徑是40到60微米的燒結(jié)粉末。
將燒結(jié)粉末熱噴涂至Ti6Al4V基片(ASTM F136)上。在等離子熱噴涂之前，用氧化鋁顆粒噴砂處理基片使其表面變粗糙。等離子熱噴涂的參數(shù)是次等離子氣體氫氣(H2)流速是2升/分鐘，噴涂電流600安培，投射距離7.5厘米，涂層厚度約75微米。主等離子氣體是氬氣，流速是4升/分鐘。載氣是氬氣，流速是3.2升/分鐘。粉末投料速度是20克/分鐘，表面速度7500厘米/分鐘，橫向速度是60厘米/分鐘。
在一些情況下，對(duì)對(duì)比例1的涂層進(jìn)行熱處理(參見附圖9的樣品)。熱處理是在氬氣中以950℃加熱2小時(shí)。X射線衍射數(shù)據(jù)表明熱噴涂的羥磷灰石涂層經(jīng)過(guò)熱處理后，結(jié)晶度大于90％，其他10％是可溶性磷酸鈣，比如Ca3(PO4)2和CaO。
對(duì)比例2根據(jù)Yong等人在《由電沉積和堿處理過(guò)程制備的羥磷灰石涂層的表征和穩(wěn)定性》(“Characterization and stability of hydroxyapatite coatingsprepared by an electrodeposition and alkaline-treated process”)，J.Biomed.Mater.Research.5496-101，2000中的方法，對(duì)對(duì)比例2進(jìn)行化學(xué)沉積。
多層涂層1和2的表征用于表征涂層的方法如下文所詳述用X射線衍射(XRD)研究合成粉末和涂層的結(jié)晶程度和種類。用CuKα輻射，0.02°/分鐘的掃描階(scanning step)，和10-60°的2θ范圍進(jìn)行XRD分析。用以下等式D＝0.89λ/[(W2-W02)1/2cosθ]計(jì)算粉末粒徑D，其中λ是X射線束的波長(zhǎng)(對(duì)CuKα1輻射，λ＝0.154納米)，W是測(cè)試樣品在2θ角度XRD峰的半寬，W0是標(biāo)準(zhǔn)樣品峰的半寬，即，傳統(tǒng)微米尺寸羥磷灰石熱噴涂原料粉末在空氣中以1300℃燒結(jié)2小時(shí)。
用光學(xué)顯微鏡，和與能量分散譜(EDS)聯(lián)用的SEM檢查和分析涂層/金屬基片界面的拋光截面。用EDS對(duì)反應(yīng)層和接近界面的涂層與合金進(jìn)行元素分析。EDS分析的檢測(cè)限是約1重量％，逐點(diǎn)分辨率是約1微米。
根據(jù)ASTM標(biāo)準(zhǔn)F 1147-99，“磷酸鈣和金屬涂層的拉伸試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法”(“Standard Test Method for Tension Testing of Calcium Phosphateand Metallic Coatings”)，測(cè)量結(jié)合強(qiáng)度。
體外試驗(yàn)時(shí)，將面積為10×10毫米的樣品在37℃的20毫升模擬體液(SBF)中浸漬一個(gè)月。SBF的組成列在表2中。用50毫摩爾/升的三羥甲基氨基甲烷[(CH2OH)3CNH2]和45毫摩爾/升的鹽酸(HCl)將溶液緩沖為在36.5℃下pH是7.25的生理鹽水。測(cè)試后，從液體中取出樣品，在蒸餾水中沖洗并用噴氣槍干燥以備進(jìn)一步分析。為了進(jìn)行比較，采用相同的步驟同時(shí)測(cè)試傳統(tǒng)熱噴涂HA涂層。
表2.
Hank溶液的組成(一種模擬體液，10倍濃縮不含鈣，鎂和碳酸氫鹽)
在從Sigma Diagnostics，Inc.獲得的Hank平衡鹽溶液中對(duì)多層涂層的腐蝕進(jìn)行測(cè)試。用去離子水將Hank溶液稀釋10倍。將每個(gè)涂覆有Ti6Al4V的樣品浸漬在塑料燒杯中的20毫升稀釋Hank溶液中。為了保溫，將八個(gè)塑料燒杯置于一個(gè)電加熱的12英寸×10英寸×20英寸水浴中。用數(shù)字控溫儀(Fisher Scientific，Model11-463-47 A)自動(dòng)調(diào)節(jié)溫度。用數(shù)字pH計(jì)(Corning，pH-25)記錄含有多層涂覆樣品的Hank溶液的pH值。用原子吸收測(cè)量從納米級(jí)羥磷灰石涂層析出到Hank溶液中的鈣。在測(cè)量前，用一系列標(biāo)準(zhǔn)鈣溶液校準(zhǔn)。對(duì)于結(jié)合強(qiáng)度測(cè)試而言，將20個(gè)多層涂覆的樣品浸漬在37℃的400毫升Hank溶液中。在腐蝕測(cè)試中每暴露一個(gè)月，接續(xù)取出6個(gè)樣品。為了進(jìn)行比較，采用相同過(guò)程同時(shí)對(duì)傳統(tǒng)熱噴涂羥磷灰石涂層進(jìn)行測(cè)試。
用100％稠環(huán)氧樹脂將多層樣品固定在樣品支架上。用環(huán)氧樹脂密封樣品的未涂覆區(qū)域，使測(cè)試時(shí)只有含磷灰石的層暴露于Hank溶液中。含磷灰石的層作為工作電極，鉑作為反電極，甘汞作為參比電極。實(shí)驗(yàn)中使用的儀器是Potentiostat/Galvanostat，Princeton Applied Research，Model 173。掃描范圍是-0，2-3.0伏，掃描速度是0.02伏/分鐘。
用3％的HF(氟化氫)溶液刷涂在多層涂層表面的拋光面上或多層涂層的拋光截面上，進(jìn)行酸性蝕刻。作用3分鐘后，用去離子水沖洗5次，洗去3％的氫氟酸。
測(cè)試結(jié)果如下。
附圖4表示含有納米尺寸羥磷灰石晶粒的多層涂層燒結(jié)后表面的XRD衍射圖譜。XRD分析表明第二層中的是羥磷灰石單晶相。不含無(wú)定形羥磷灰石或其他磷酸鈣相。羥磷灰石的寬峰表示其粒徑是約60納米(通過(guò)峰加寬計(jì)算方法求得)。根據(jù)ASTM標(biāo)準(zhǔn)D5357-98用積分峰面積和峰強(qiáng)度方法計(jì)算結(jié)晶度。將微米尺寸的羥磷灰石粉末在1300℃下燒結(jié)2小時(shí)作為標(biāo)準(zhǔn)樣品。結(jié)果是(1).相對(duì)結(jié)晶度(峰強(qiáng)度比)＝(690/662)×100％＝104.23％(2).相對(duì)結(jié)晶度(積分面積比)＝(3260/3136)×100％＝103.95％兩種方法給出基本一致的最終結(jié)果，即，結(jié)晶度是104％，表示含有納米尺寸羥磷灰石晶粒的多層涂層的結(jié)晶度與標(biāo)準(zhǔn)粉末相同。測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)偏差是4％。
附圖5表示含有納米尺寸羥磷灰石晶粒的多層涂層的表面結(jié)構(gòu)(左圖)和截面結(jié)構(gòu)(右圖)。羥磷灰石具有發(fā)育良好的結(jié)晶性質(zhì)，而且涂層的最上層表面具有若干微米尺寸的孔。具有一些孔的純羥磷灰石材料有利于新骨的結(jié)合，或與哺乳動(dòng)物軟組織的結(jié)合。而且，在Ti6Al4V基片上有以下層一個(gè)粘結(jié)涂層膜和一個(gè)納米級(jí)羥磷灰石梯度復(fù)合物涂層。這個(gè)結(jié)構(gòu)具有以下性質(zhì)。
(1).所有層都是非常致密的。粘結(jié)涂層是完全致密膜。納米級(jí)羥磷灰石梯度復(fù)合物涂層是幾乎沒有孤立孔的致密層。純羥磷灰石位于頂面上。
(2).所有界面都是緊密的，沒有任何裂紋或孔。
(3).所有界面都通過(guò)原子擴(kuò)散化學(xué)鍵合在一起。
所有測(cè)得的含有納米尺寸羥磷灰石晶粒的多層涂層的結(jié)合強(qiáng)度都大于或等于約60兆帕(附圖6)。測(cè)量誤差是約10％，取決于所用膠水和熟化過(guò)程。所有測(cè)試的多層涂層樣品在膠水上都失效，即，涂層的結(jié)合強(qiáng)度大于膠水結(jié)合的60兆帕強(qiáng)度。60兆帕的結(jié)合強(qiáng)度值大于FDA要求的50兆帕。對(duì)照物單層涂層的結(jié)合強(qiáng)度是30兆帕或更低。
附圖6還表示結(jié)合強(qiáng)度是在37℃模擬體液(SBF)中浸漬時(shí)間的函數(shù)。實(shí)施例1和2的涂層具有比單層羥磷灰石涂層和化學(xué)沉積的單層羥磷灰石涂層在模擬體液中體外腐蝕前高得多的初始拉伸結(jié)合強(qiáng)度。在體外測(cè)試時(shí)，比如8個(gè)星期內(nèi)，多層涂層的結(jié)合強(qiáng)度保持恒定值(＞60兆帕)，但是由等離子噴涂制備的單層涂層發(fā)生明顯的結(jié)合強(qiáng)度損失(4星期內(nèi)損失25％-30％)。化學(xué)沉淀的單層羥磷灰石涂層的結(jié)合強(qiáng)度損失較小，但是總強(qiáng)度低。
附圖7表示多層涂層的抗腐蝕性。模擬體液中多層涂層的腐蝕比由熱噴涂制備的單層羥磷灰石涂層小300倍。
附圖8表示在模擬體液中電極化腐蝕前(附圖7，左上)和在模擬體液中電極化腐蝕后(附圖7，右上)，Ti6Al4V基片上多層涂層的含金屬界面結(jié)構(gòu)的SEM顯微照片。很明顯，電極化之前和之后，多層涂層都緊密地與Ti6Al4V基片結(jié)合。多層涂層/Ti界面幾乎沒有改變。與之成對(duì)比，在電極化腐蝕之前，熱噴涂單層羥磷灰石涂層上已經(jīng)有了一些裂紋(附圖7，左下)。腐蝕后，界面完全分離，如附圖8所示(右下)。
附圖9表示多層涂層的pH隨37℃時(shí)模擬體液中浸漬時(shí)間的改變。為了進(jìn)行比較，在相同條件下對(duì)等離子噴涂的單層羥磷灰石涂層進(jìn)行測(cè)試。發(fā)現(xiàn)含有納米尺寸羥磷灰石晶粒的多層涂層在模擬體液中浸漬超過(guò)60天時(shí)，pH值恒定在6.5。但是，對(duì)等離子噴涂的單層羥磷灰石涂層而言，模擬體液的pH突然升高到9.7。兩天后到達(dá)其最高值10.5。然后，pH逐漸減小至7.5并在30天內(nèi)到達(dá)穩(wěn)定值。這些曲線證明，在用模擬體液進(jìn)行體外試驗(yàn)時(shí)，多層涂層比傳統(tǒng)的單層熱噴涂羥磷灰石涂層穩(wěn)定得多。
附圖10表示熱噴涂(“T/S”)單層羥磷灰石涂層和實(shí)施例1與2的多層涂層的鈣濃度隨其浸漬時(shí)間的變化。鈣濃度析出順序可以表示為非熱處理T/S HA涂層＞熱處理T/S HA涂層＞＞多層涂層兩種熱噴涂單層羥磷灰石涂層都表現(xiàn)出高鈣析出，這是由于暴露于模擬體液中時(shí)，涂層中無(wú)定形羥磷灰石和其它磷酸鈣雜質(zhì)的溶解造成的。相反，實(shí)施例1和2的多層涂層浸漬61和90天后，模擬體液中的鈣含量是零，表示沒有鈣被析出到模擬體液中。
附圖11表示37℃時(shí)體外試驗(yàn)一個(gè)月后的羥磷灰石涂層的重量損失?？偟内厔?shì)與附圖10一致。熱噴涂單層羥磷灰石涂層在模擬體液中浸漬一個(gè)月后的重量損失很大，而多層涂層在測(cè)試期間沒有重量損失。
為了研究涂層的粘性，用刻壓法定性評(píng)價(jià)界面的相對(duì)抗裂強(qiáng)度。附圖12A是一種裂紋的示意圖。當(dāng)裂紋透過(guò)界面時(shí)，涂層的粘性差。當(dāng)裂紋透過(guò)涂層時(shí)，涂層的粘性好。在涂層/金屬界面的拋光截面上進(jìn)行刻壓試驗(yàn)(使用1微米Vickers金剛石四方錐)，所用負(fù)載范圍是0.05到1.2千克，在室溫空氣中進(jìn)行。如附圖12B所示，多層涂層在涂層上有裂紋，而不是在界面上。因此多層涂層具有較好的粘性。
本發(fā)明公開的多層涂層特別適于作為金屬植入物或假體的涂層。第一層是一種不溶于體液的致密層，比如TiN。第二層中包括磷灰石和一種不溶于體液的惰性粘合劑。磷灰石可以是納米級(jí)的羥磷灰石，有利于第二層和組織的相互作用。粘合劑可以是含有大于67.8％的SiO2的玻璃。當(dāng)將該多層涂層涂覆于金屬基片上并暴露于體液中時(shí)，優(yōu)選沒有鈣析出，沒有pH變化和沒有重量損失。該涂層應(yīng)用于金屬基片上時(shí)的拉伸強(qiáng)度優(yōu)選大于或等于約60兆帕。而且，腐蝕電流密度小于約10-6毫安/平方厘米。涂覆有公開的多層涂層的植入物可以用作人造骨，膝，螺絲，牙齒，牙根，脊柱和其它類型的骨科和牙科材料。
參考優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說(shuō)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在本發(fā)明范圍內(nèi)作出各種變化和用等同物替代要素。另外，可以在本發(fā)明的基本范圍內(nèi)進(jìn)行多種修改使其適應(yīng)于特定條件或材料。因此，本發(fā)明并不受限于公開的優(yōu)選實(shí)施方式，也將包括所有在權(quán)利要求范圍內(nèi)的實(shí)施方式。
權(quán)利要求
1.一種植入物用的涂層，包括位于植入物上的第一層，具有第一熱膨脹系數(shù)，包括一種選自氧化物，氮化物，硼化物，碳化物，和兩種或多種上述物質(zhì)混合物的材料；和位于第一層上的第二層，具有第二熱膨脹系數(shù)，包括一種結(jié)晶度大于約90％的磷灰石和一種在體液中是惰性的粘合劑；其中該第一和第二熱膨脹系數(shù)之差小于或等于約1×10-6/℃。
2.如權(quán)利要求1所述涂層，其特征在于該第一層中包括一種選自Al2O3，F(xiàn)e2O3，Y2O3，Cr2O3，MnO2，TiO2，SiO2，ZrO2，HfO2，TiN，CrN，ZrN，TiON，TiAlON，TiC，CrC，ZrC，TiCN，TiAlCN，TiB2，CrB，ZrB2，和兩種或多種上述物質(zhì)組合的材料。
3.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述涂層，其特征在于磷灰石選自羥磷灰石，氟磷灰石，羥氟磷灰石，和兩種或多種上述磷灰石的組合。
4.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述涂層，其特征在于第二層中的磷灰石具有約100納米的最大粒度。
5.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述涂層，其特征在于該粘合劑包括一種含有占其總重量超過(guò)67.8重量％的SiO2的玻璃。
6.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述涂層，其特征在于該玻璃包含以比例總重量計(jì)的67.8-80重量％的SiO2，約4-6重量％的Al2O3，約6-12重量％的B2O3，約8-15重量％的(Na2O，K2O，和Li2O)，和約0.5-3.0重量％的(ZrO2+TiO2)。
7.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述涂層，其特征在于第二層中包括磷灰石濃度梯度，靠近第一層表面中該梯度中包含約1-30重量％的磷灰石，和靠近涂層-組織界面表面包含約100％的磷灰石，該梯度垂直于植入物。
8.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述涂層，其特征在于第一層的厚度為約0.5-10微米，第二層的厚度為約5-100微米。
9.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述涂層，其特征在于所述涂層還包括一個(gè)位于第二層上的第三層，該第三層中包含一種磷灰石。
10.如權(quán)利要求9所述涂層，其特征在于該第三層中還包括一種生理活性劑，選自抗生素，抗感染劑，抗病毒劑，抗腫瘤劑，退熱劑，止痛劑，消炎劑，骨質(zhì)疏松治療劑，酶，細(xì)胞分裂素，抗凝血?jiǎng)?，多糖，膠原蛋白，細(xì)胞，和兩種或多種上述活性劑的組合。
11.如權(quán)利要求10所述涂層，其特征在于該生理活性劑包括一種可控釋放配方。
12.一種包含如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述涂層的涂布過(guò)的植入物。
13.如權(quán)利要求12所述涂布過(guò)的植入物，其特征在于該植入物包括一種金屬，選自Ti，Ti6Al4V，CrCoMo，和不銹鋼合金。
14.如權(quán)利要求12或13所述涂布過(guò)的植入物，其特征在于該植入物是一種假體，選自牙科假體，髖，膝，脊柱，踝，指，手，和腿。
15.一種制造涂布過(guò)的植入物的方法，包括提供一種金屬植入物；在植入物上沉積第一層，其中該第一層包括一種選自氧化物，氮化物，硼化物，碳化物，和兩種或多種上述物質(zhì)混合物的材料；形成至少一種包含磷灰石和粘合劑的漿料，其中該磷灰石的結(jié)晶度大于約90％，其中的粘合劑在體液中是惰性的；在第一層上沉積該漿料形成一種生涂層；和燒結(jié)該生涂層形成第二層。
16.如權(quán)利要求15所述方法，其特征在于沉積第一層的方法包括陽(yáng)極化，化學(xué)氣相沉積或物理氣相沉積。
17.如權(quán)利要求15或16所述方法，其特征在于該第一層中包括一種選自Al2O3，F(xiàn)e2O3，Y2O3，Cr2O3，MnO2，TiO2，SiO2，ZrO2，HfO2，TiN，CrN，ZrN，TiON，TiAlON，TiC，CrC，ZrC，TiCN，TiAlCN，TiB2，CrB，ZrB2，和兩種或多種上述物質(zhì)組合的材料。
18.如權(quán)利要求15，16或17所述方法，其特征在于該磷灰石包括羥磷灰石，其中的羥磷灰石具有約100納米的最大粒度。
19.如權(quán)利要求15，16，17或18所述方法，其特征在于該粘合劑包括一種含有超過(guò)67.8重量％SiO2的玻璃。
20.如權(quán)利要求15，16，17，18或19所述方法，其特征在于所述方法還包括形成多種漿料的步驟，其中每種漿料各自含有30-100重量％的磷灰石。
21.如權(quán)利要求20所述方法，其特征在于沉積漿料變阻包括多種漿料的沉積，其中每種沉積的漿料都含有比現(xiàn)有漿料更高的磷灰石含量。
22.如權(quán)利要求21所述方法，其特征在于最后沉積的漿料含有約100％的磷灰石。
23.如權(quán)利要求15，16，17，18，19，20，21，或22所述方法，其特征在于燒結(jié)是在小于或等于約975℃溫度下進(jìn)行的。
24.如權(quán)利要求15，16，17，18，19，20，21，22或23所述方法，其特征在于該金屬植入物包括一種金屬，選自Ti，Ti6Al4V，CrCoMo，和不銹鋼合金。
全文摘要
一種多層涂層，特別適用于涂布植入物，比如骨科和牙科植入物，特別是金屬植入物。第一層中包括一種致密材料的結(jié)合涂層，該材料在體液中是不溶性的和惰性的。第二層中包括磷灰石和一種粘合劑。第一層保護(hù)金屬植入物，防止其受到腐蝕，磷灰石溶解，以及與磷灰石和該粘合劑發(fā)生界面反應(yīng)。該第二層中的磷灰石是一種生物活性劑，能與組織發(fā)生骨連接。通過(guò)該粘合劑，能調(diào)整涂層和金屬基片之間的熱膨脹系數(shù)。該多層涂層對(duì)植入物具有高結(jié)合強(qiáng)度，同時(shí)對(duì)周圍體組織具有極佳的生物活性。
文檔編號(hào)A61L27/30GK1589161SQ02822797
公開日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2002年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月12日
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