專利名稱：環(huán)氧酶－2抑制劑/組蛋白脫乙酰酶抑制劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含(a)環(huán)氧酶-2抑制劑(“COX-2抑制劑”)和(b)組蛋白脫乙酰酶抑制劑(“HDAI”)組合，所述組合適于同時、共同、單獨(dú)或依次使用，特別用于治療哺乳動物(特別是人類)惡變前的結(jié)腸損害或結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤。本發(fā)明還涉及包含該組合的藥物組合物以及使用該組合治療哺乳動物，特別是人類的惡變前的結(jié)腸損害(例如息肉)和結(jié)腸癌、以及其它惡性腫瘤的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含該組合的商品化包裝藥盒或產(chǎn)品。
用于本發(fā)明組合的COX-2抑制劑一般為那些例如當(dāng)依照Brideau等人在Inflamm.Res.4568-74(1996)所描述的測定法測量時抑制COX-2的IC50小于約2μM且抑制COX-1的IC50大于約5μM的COX-2抑制劑。COX-2抑制劑對COX-2的抑制與對COX-1的抑制之比值優(yōu)選地具有至少為10的選擇率，更優(yōu)選至少為40的選擇率。
在已知的COX-2抑制劑中，5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物特別適用于本發(fā)明。這類化合物、它們的用途和制備在美國專利6,291,523號中公開，并在此引用作為參考。
美國專利6,291,523號公開的有用的COX-2抑制劑為式Ia的化合物、其可藥用鹽或溶劑合物及其可藥用的前體藥物酯，其中所述式Ia為 其中R*為甲基或乙基；
R*1為氯或氟；R*2為氫或氟；R*3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R*4為氫或氟；和R*5為氯、氟、三氟甲基或甲基。
本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案涉及其中R*為甲基或乙基，R*1為氯或氟，R*2為氫，R*3為氫、氟、氯、甲基或羥基，R*4為氫，R*5為氯、氟或甲基的式Ia化合物；其可藥用鹽以及其可藥用前體藥物酯。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案涉及其中R*為甲基或乙基，R*1為氟，R*2為氫，R*3為氫、氟或羥基，R*4為氫，R*5為氯的式Ia化合物；其可藥用鹽以及其可藥用前體藥物酯。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案涉及其中R*為乙基或甲基，R*1為氟，R*2為氫或氟，R*3為氫、氟、乙氧基或羥基，R*4為氫或氟，R*5為氯、氟或甲基的式Ia化合物；其可藥用鹽以及其可藥用前體藥物酯。
更優(yōu)選的是其中R*為甲基或乙基，R1*為氟，R*2-R*4為氫或氟，R*5為氯或氟的所述化合物；其可藥用鹽以及其可藥用前體藥物酯。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案涉及其中R*為甲基或乙基，R*1為氟，R*2為氟，R*3為氫、乙氧基或羥基，R*4為氟，R*5為氟的式Ia化合物；其可藥用鹽以及其可藥用前體藥物酯。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案涉及其中R*為甲基，R*1為氟，R*2為氫，R*3為氫或氟，R*4為氫，R*5為氯的式Ia化合物；其可藥用鹽以及其可藥用前體藥物酯。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案中涉及以下的式Ia化合物、其可藥用鹽以及其可藥用前體藥物酯，在式Ia化合物中(a)其中R*為甲基，R*1為氟，R*2為氫，R*3為氫，R*4為氫，R*5為氯，其可藥用鹽以及其可藥用前體藥物酯；(b)其中R*為甲基，R1*為氟，R*2為氫，R*3為氟，R*4為氫，R*5為氯，其可藥用鹽以及其可藥用前體藥物酯；
(c)其中R*為乙基，R1*為氟，R*2為氟，R*3為氫，R*4為氟，R*5為氟，其可藥用鹽以及其可藥用前體藥物酯；以及(d)其中R*為乙基，R1*為氯，R*2為氫，R*3為氯，R*4為氫，R*5為甲基。
可藥用前體藥物酯為那些可通過溶劑分解或在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)換為式Ia游離羧酸的酯衍生物。這些酯為，例如低級烷基酯(如甲基或乙基酯)，羧基-低級烷基酯(如羧甲基酯)，硝基氧基-低級烷基酯(如4-硝基氧基丁基酯)等。優(yōu)選式Ib的5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酰氧基乙酸及其可藥用鹽 其中R*和R*1-R*5的意義與上述式Ia化合物的定義相同。
因此，有益于用于本發(fā)明的COX-2抑制劑為式I的化合物、其可藥用鹽或溶劑合物；及其可藥用前體藥物酯 其中R*為甲基或乙基，R*1為氯或氟；R*2為氫或氟；R*3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；
R*4為氫或氟；R*5為氯、氟、三氟甲基或甲基；以及R*6為羥基或-OCH2COOH。
可藥用鹽代表金屬鹽和銨鹽，其中所述金屬鹽如堿金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，所述銨鹽為例如與氨和一或二烷基胺形成的鹽，例如二乙基銨鹽；以及與氨基酸形成的鹽，如精氨酸鹽和組氨酸鹽。
化合物5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟-苯胺基)-苯乙酸及其可藥用鹽特別適合在本發(fā)明中用作COX-2抑制劑。
下列抑制COX-2的化合物、其衍生物、或其可藥用鹽、或其任何水合物在本發(fā)明的實(shí)施中也是有效的洛芬昔布、依托考昔(etoricoxib)、塞來昔布、伐地考昔(valdecoxib)和帕瑞考昔(parecoxib)。
用于本發(fā)明的另一類COX-2抑制劑化合物為N-甲磺酰苯胺類抑制劑，其中以NS-398、氟舒胺、尼美舒利和(i)為實(shí)例。
NS-398 尼美舒利 (i)，X＝S氟舒胺，X＝O在本發(fā)明實(shí)施中另一類有效的COX-2抑制劑是三環(huán)類抑制劑，其又可以進(jìn)一步分為以下的三環(huán)抑制劑亞類具有中心碳環(huán)(實(shí)例包括SC-57666、1和2)；具有中心單雜環(huán)(實(shí)例包括DuP697、SC-58125、SC-58635、SC-236以及3、4和5)；和具有中心雙雜環(huán)(實(shí)例包括6、7、8、9和10)?；衔?、4和5在美國專利5,474,995號中進(jìn)行了描述。在此前或之后分別用代碼序號標(biāo)注的所鑒定活性劑的結(jié)構(gòu)、類屬或商品名可從現(xiàn)行版本的“The Merck Index”標(biāo)準(zhǔn)綱要或從數(shù)據(jù)庫如國際專利(PatentsInternational)(例如IMS World Publications)查找。
DuP697 SC-58125 SC-58635，塞來昔布
可提及的另外一類COX-2抑制劑是經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾的非類固醇類消炎藥(NSAIDs)，作為示例性成員包括結(jié)構(gòu)11a和11b。美國專利5,622,948號描述了化合物11b的合成。
除了這些結(jié)構(gòu)上的類、亞類和特定的COX-2抑制劑化合物實(shí)例外，能夠選擇性抑制環(huán)氧酶-2的化合物實(shí)例還在以下專利出版物中描述(這些專利在此引用作為參考)美國專利號5,344,991、5,380,738、5,393,790、5,409,944、5,434,178、5,436,265、5,466,823、5,474,995、5,510,368、5,536,752、5,550,142、5,552,422、5,604,253、5,604,260、5,639,780，以及在國際專利說明書號94/13635、94/15932、94/20480、94/26731、94/27980、95/00501、95/15316、96/03387、96/03388、96/06840，以及國際公開WO 94/20480、WO 96/21667、WO 96/31509、WO 96/36623、WO 97/14691、WO97/16435中描述。
其用途包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的其它COX-2抑制劑包括 13(依托考昔)
上述部分化合物也可以通過以下化學(xué)名稱確定33-苯基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮；43-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮；55，5-二甲基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-3-(3-氟苯基)-H-呋喃-2-酮；125，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮；135-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；142-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲磺?；?苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮；155(S)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮；165-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-5H-呋喃-2-酮；173-((2-噻唑基)甲氧基)-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮；183-丙氧基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮；
193-(1-環(huán)丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮；202-(4-氯苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基)-4-氧代-2-戊烯酸鈉；213-(環(huán)丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-5H-呋喃-2-酮；223-(環(huán)丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-2，5-二氫呋喃-2-醇；233-異丙氧基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-2，5-二氫呋喃-2-醇；245，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-2-羥基-4-(4-甲磺?；?苯基)-2，5-二氫呋喃；255-氯-3-(4-甲磺?；?苯基)-2-(3-吡啶基)吡啶。
下列公開描述和/或提供了制備所指出化合物的方法化合物12、15、17、18、19和21，WO 97/14691；化合物22、23和24，WO 97/16435；化合物20，WO96/36623；化合物14，美國專利號5,536,752；化合物16，美國專利號5,474,995；化合物13和25，WO 98/03484。
在此引用作為參考的化合物還有在WO96/41645中描述的、具有下面式III所示結(jié)構(gòu)的化合物，以及其中所描述的定義、優(yōu)選定義和種類 特別優(yōu)選的式(III)化合物包括5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-雙(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3，5-雙(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-羥苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-(4-(甲磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；4-(6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5基)苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-(4-(甲磺?；?苯基)螺[3.4]辛-6-烯；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-(4-(甲磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；4-(6-(3-氯-4甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基)苯磺酰胺；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-(4-(甲磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-(甲磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；
4-(6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基)苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺?；交?噻唑；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)5-(4-甲磺?；交?噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2-甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-2-苯磺酰胺；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺?；交?-2-(1-丙基氨基)噻唑；2-((3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺?；?苯基)噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；1-甲磺?；?4-(1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-2，4-二烯-3-基)苯；4-(4-(4-氟苯基-1，1-二甲基環(huán)戊-2，4-二烯-3-基)苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-(4-(甲磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯；4-(6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基)苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-(4-(甲磺?；?苯基)-吡啶-3-腈；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-吡啶-3-腈；6-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-苯基-吡啶-3-腈；4-(2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；4-(2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；4-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；3-(1-(4-(甲磺?；?苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯磺酰胺；2-(1-(4-(甲磺?；?苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶；2-甲基-4-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶；2-甲基-6-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶；4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；2-(3，4-2氟苯基)-1-(4-(甲磺?；?苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-(2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-(4-甲磺?；?苯基)-4-甲基-1H-咪唑；
2-(4-氯苯基)-1-(4-(甲磺?；?苯基)-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-(甲磺?；?苯基)-1H-咪唑；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-(甲磺?；?苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；1-(4-甲磺?；?苯基)-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；2-(4-甲基苯基)-1-(4-(甲磺?；?苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-(2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-(4-甲磺?；?苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-(2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；2-(3-甲基苯基)-1-(4-(甲磺?；?苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-(2-(3-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；1-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-(2-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；4-(2-苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；4-(2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺?；?苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；4-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺；N-苯基-(4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；(4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；4-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺?；?苯基)-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-(2-苯乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基)苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-(4-甲磺?；?苯基)-5-(2-苯硫基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-(甲磺?；?苯基)-6-(三氟甲基)吡啶；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-6-(三氟甲基)吡啶；5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；
2-溴-5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶；4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基)苯磺酰胺；1-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺?；?苯基)苯；5-二氟甲基-4-(4-甲磺?；?苯基)-3-苯基異噁唑；4-(3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；4-(5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；4-(5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；1-(2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；1-(2-(4-氟-2-甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基)-4-(甲磺?；?苯；1-(2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；1-(2-(2，4-二氯苯基)環(huán)戊烯-1-基)-4-(甲磺?；?苯；1-(2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基)-4-(甲磺?；?苯；1-(2-(4-甲基苯硫基)環(huán)戊烯-1-基)-4-(甲磺?；?苯；1-(2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基)-4-(甲磺?；?苯；4-(2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基)苯磺酰胺；1-(2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基)-4-(甲磺?；?苯；4-(2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基)苯磺酰胺；4-(2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基)苯磺酰胺；4-(2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基)苯磺酰胺；1-(2-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基)-4-(甲磺酰基)苯；1-(2-(2，3-二氟苯基)環(huán)戊烯-1-基)-4-(甲磺?；?苯；4-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基)苯磺酰胺；1-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基)-4-(甲磺?；?苯；4-(2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基-苯磺酰胺；4-(2-(2-甲基吡啶-5-基)環(huán)戊烯-1-基)苯磺酰胺；2-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺?；?苯基)噁唑-2-基)-2-芐基乙酸乙酯；2-(4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺?；?苯基)噁唑-2-基)乙酸；
2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺?；?苯基)噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺?；?苯基)-2-苯基噁唑；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-甲磺?；?苯基)噁唑；以及4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基)苯磺酰胺；或它們的可藥用鹽。
用于本發(fā)明組合和方法的特別重要的HDAI化合物是下述式II描述的異羥肟酸化合物或其可藥用鹽 其中R1為H，鹵素，或直鏈C1-C6烷基(特別是甲基、乙基或正丙基，其中甲基、乙基和正丙基取代基可以是未取代的或被一個或多個下面描述的烷基取代基取代)；R2選自H，C1-C10烷基(優(yōu)選C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH)，C4-C9環(huán)烷基，C4-C9雜環(huán)烷基，C4-C9雜環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)，芳基，雜芳基，芳基烷基(例如芐基)，雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)，-(CH2)nC(O)R6，-(CH2)nOC(O)R6，氨?；?，HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-和-(CH2)nR7；R3與R4相同或不同，獨(dú)立地為H，C1-C6烷基，?；蝓０被?，或R3與R4和與其相鍵接的碳一起代表C＝O，C＝S或C＝NR8，或R2和與其鍵接的氮以及R3和與其鍵接的碳一起可以形成C4-C9雜環(huán)烷基，雜芳基，聚雜芳基，非芳族的聚雜環(huán)，或混合的芳基和非芳基聚雜環(huán)；R5選自H，C1-C6烷基，C4-C9環(huán)烷基，C4-C9雜環(huán)烷基，酰基，芳基，雜芳基，芳基烷基(例如芐基)，雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)，芳族多環(huán)，非芳族多環(huán)，混合的芳基和非芳基多環(huán)，聚雜芳基，非芳族聚雜環(huán)，以及混合的芳基和非芳基聚雜環(huán)；n、n1、n2和n3相同或不同，獨(dú)立地選自0-6，當(dāng)n1為1-6時，每個碳原子可任意和獨(dú)立地被R3和/或R4取代；X與Y是相同或不同的，獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-C4烷基，例如CH3和CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；R6選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)，芳基、雜芳基、芳基烷基(例如芐基、2-苯基乙基)、雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)、OR12和NR13R14；R7選自O(shè)R15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；R8選自H、OR15、NR13R14、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基(例如芐基)，和雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)；R9選自C1-C4烷基，例如CH3和CF3，C(O)-烷基，例如C(O)CH3和C(O)CF3；R10與R11相同或不同，獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；R12選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基烷基、芳基、混合的芳基和非芳基多環(huán)、雜芳基、芳基烷基(例如芐基)、和雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)；R13和R14相同或不同，獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基(例如芐基)、雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)、氨?；騌13和R14一起與和其鍵接的氮形成C4-C9雜環(huán)烷基、雜芳基、聚雜芳基、非芳族聚雜環(huán)或混合的芳基和非芳基聚雜環(huán)；R15選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基和(CH2)mZR12；R16選自C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、聚雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基和(CH2)mZR12；R17選自C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、芳族多環(huán)、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、聚雜芳基和NR13R14；m是選自0-6的整數(shù)；以及Z選自O(shè)、NR13、S和S(O)。
在適當(dāng)?shù)臈l件下，未取代意味著沒有取代基或僅有取代基氫。
鹵素取代基選自氟、氯、溴、碘，優(yōu)選氟或氯。
烷基取代基包括直鏈和支鏈C1-C6烷基，另有說明除外。合適的直鏈和支鏈C1-C6烷基取代基實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等等。除非另有說明，烷基取代基包括未取代烷基基團(tuán)和被一個或多個適當(dāng)取代基取代的烷基基團(tuán)，其中所述適當(dāng)取代基包括未飽和(即存在一個或多個C-C雙鍵或叁鍵)、?；h(huán)烷基、鹵素、氧基烷基、烷基氨基、氨烷基、酰氨基和OR15，例如烷氧基。優(yōu)選的烷基基團(tuán)取代基包括鹵素、羥基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨烷基。
環(huán)烷基取代基包括C3-C9環(huán)烷基基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等等，另有規(guī)定的除外。除非另有說明，環(huán)烷基取代基包括未取代環(huán)烷基基團(tuán)和被一個或多個適當(dāng)取代基取代的環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述適當(dāng)取代基包括C1-C6烷基、鹵素、羥基、氨基烷基、氧基烷基、烷基氨基和OR15，例如烷氧基。優(yōu)選的環(huán)烷基取代基包括鹵素、羥基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基、氨烷基。
上面討論的烷基和環(huán)烷基取代基也適用于其它取代基的烷基部分，例如(無限制意義)烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基磺酰基和烷基酯取代基等。
雜環(huán)烷基取代基包括3-9元脂族環(huán)，例如含有1-3個選自氮、硫、氧的雜原子的4-7元脂族環(huán)。適當(dāng)?shù)碾s環(huán)烷基取代基的實(shí)例包括吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉、1，3-二氮雜環(huán)庚烷、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷和1，4-氧硫雜環(huán)庚烷。除非另有說明，所述環(huán)是未取代的或有一個或多個合適的取代基在碳原子上取代，其中所述合適的取代基包括C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基(例如芐基)和雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)、鹵素、氨基、烷基氨基和OR15，例如烷氧基。除非另有說明，氮雜原子是未取代的或被以下基團(tuán)取代H、C1-C4烷基、芳基烷基(例如芐基)和雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)、?；?、酰氨基、烷基磺?；?、和芳基磺酰基。
環(huán)烷基烷基取代基包括式-(CH2)n5-環(huán)烷基化合物，其中n5為1-6的數(shù)字。適當(dāng)?shù)耐榛h(huán)烷基取代基包括環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基等。這些取代基是未取代的或在其烷基部分或環(huán)烷基部分被合適的取代基取代，其中所述合適取代基包括前面敘述中例舉的用于烷基和環(huán)烷基的取代基。
芳基取代基包括未取代的苯基和被一個或多個適當(dāng)取代基取代的苯基，其中所述適當(dāng)取代基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)、O(CO)烷基、烷氧基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺?；?、氨基磺?；⒎蓟酋；蚈R15，例如烷氧基。優(yōu)選的取代基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基甲基)、烷氧基、烷氧基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、氨基磺?；?、芳基磺?；?。適當(dāng)?shù)姆蓟鶊F(tuán)的實(shí)例包括C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、羥乙基苯基、二甲基氨基苯基、氨基丙基苯基、乙酯基苯基、甲磺酰苯基和甲苯磺酰苯基。
芳族多環(huán)包括萘基和被一個或多個適當(dāng)取代基取代的萘基，所述適當(dāng)取代基包括C1-C6烷基、烷基環(huán)烷基(例如環(huán)丙基甲基)、烷氧基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺?；蚈R15，例如烷氧基。
雜芳基取代基包括含有一個或多個雜原子(例如1-4個雜原子)的5-7元芳族環(huán)化合物，其中雜原子選自N、O和S。典型的雜芳基取代基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑、三唑、噻唑、唑、吡啶、嘧啶、異噁唑基、吡嗪等。除非另有說明，雜芳基取代基是未取代的或被一個或多個適當(dāng)取代基在碳原子上取代，其中所述適當(dāng)取代基包括烷基、前文確定的烷基取代基以及其它的雜芳基取代基。氮原子是未取代的或被取代的，例如被R13取代，特別有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、?；?、氨?；突酋；?。
芳基烷基取代包括如下式基團(tuán)-(CH2)n5-芳基、-(CH2)n5-1-(CH芳基)-(CH2)n5-芳基或-(CH2)n5-1CH(芳基)(芳基)，其中芳基和n5如上述所定義。所述芳基烷基取代基包括芐基、2-苯乙基、1-苯乙基、甲苯基-3-丙基、2-苯丙基、二苯甲基、2-二苯乙基、5，5-二甲基-3-苯戊基等。芳基烷基取代基是未取代的，或在烷基部分或芳基部分或這兩部分被前面所述的烷基和芳基取代基取代。
雜芳基烷基取代基包括式-(CH2)n5-雜芳基基團(tuán)，其中雜芳基和n5如上定義且橋基連接到雜芳基部分的碳原子或氮原子，例如2-、3-或4-吡啶基甲基、咪唑基甲基、喹啉基乙基和吡咯基丁基。與前面對雜芳基和烷基取代基的討論相同，雜芳基取代基為未取代的或被上面所討論的雜芳基和烷基取代基取代。
氨?；〈ㄊ?C(O)-(CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5基團(tuán)，其中n、R13、R14和R5與前面的敘述相同。適當(dāng)?shù)陌滨；〈ㄌ烊缓头翘烊话被幔绺拾彼?、D-色氨酸、L-賴氨酸、D-或L-高賴氨酸、4-氨基丁酸?；ⅰ?-氨基-4-己烯酰。
非芳族多環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)體系，其中每個環(huán)可是4-9元環(huán)，并且每個環(huán)可以包含0、1或多個雙鍵和/或叁鍵。適當(dāng)?shù)姆欠甲宥喹h(huán)的實(shí)例包括萘烷、八氫茚、全氫化苯并環(huán)庚烯、全氫化苯并-[f]-甘菊環(huán)。這些取代基是未取代或被如上所述用于環(huán)烷基基團(tuán)的取代基取代。
混合的芳基和非芳基多環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)體系，其中每個環(huán)可以是4-9元環(huán)并且至少一個環(huán)是芳族環(huán)。混合的芳基和非芳基多環(huán)的適當(dāng)實(shí)例包括亞甲二羥苯基、雙亞甲二羥苯基、1，2，3，4-四氫化萘、二苯并環(huán)庚烷、二氫化蒽、9H-芴。這些取代基是未取代的或被硝基取代或被如上所述用于環(huán)烷基基團(tuán)的取代基取代。
聚雜芳基取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)體系，其中每個環(huán)可獨(dú)立地是5或6元環(huán)且包含一個或多個(例如1、2、3或4個)選自O(shè)、N或S的雜原子，因而該稠環(huán)體系是芳族的。適當(dāng)?shù)木垭s芳環(huán)體系的實(shí)例包括喹啉、異喹啉、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉等等。除非另有說明，聚雜芳基取代基是未取代的或被一個或多個適當(dāng)取代基在碳原子上取代，所述適當(dāng)?shù)娜〈ㄍ榛?、上面敘述中確定的烷基取代基和式-O-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2)1-3H取代基。氮原子是未取代的或取代的，例如被R13取代；特別合適的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨酰基和磺?；?。
非芳族聚雜環(huán)取代基包括包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)體系，其中每個環(huán)可以是4-9元環(huán)，包含一個或多個(例如1、2、3、或4個)選自O(shè)、N或S的雜原子并包含0個或1個或多個C-C雙鍵或叁鍵。適當(dāng)?shù)姆欠甲寰垭s環(huán)的實(shí)例包括己糖醇、順式全氫化環(huán)庚并吡啶基、十氫苯并[f][1，4]氧氮雜基、2，8-二氧雜二環(huán)[3.3.0]辛烷、六氫噻吩并[3，2-b]噻吩、全氫化吡咯并[3，2-b]吡咯、全氫化-1，5-二氮雜萘、全氫化-1H-二環(huán)戊[b，e]吡喃。除非另有說明，非芳族聚雜環(huán)取代基是未取代的或被一個或多個取代基在碳原子上取代，所述取代基包括烷基、上面敘述中確定的烷基取代基。氮原子是未取代的或取代的，例如被R13取代；特別合適的N取代基包括H、C1-C4烷基、?；?、氨?；突酋；?。
混合的芳基和非芳基聚雜環(huán)取代基包括二環(huán)和三環(huán)稠環(huán)體系，其中每個環(huán)可以是4-9元環(huán)，包含一個或多個選自O(shè)、N或S的雜原子，并且其中至少一個環(huán)是芳族環(huán)。混合的芳基和非芳基聚雜環(huán)的適當(dāng)實(shí)例包括2，3-二氫吲哚、1，2，3，4-四氫喹啉、5，11-二氫-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜、5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜、1，2-二氫吡咯并[3，4-b][1，5]苯并二氮雜、1，5-二氫-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氫-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜-5-酮。除非另有說明，混合的芳基和非芳基聚雜環(huán)取代基是未取代的或被一個或多個取代基在碳原子上取代，所述取代基包括-N-OH、＝N-OH、烷基和前面敘述中確定的烷基取代基。氮原子是未取代的或取代的，例如被R13取代；特別合適的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨?；突酋；?。
氨基取代基包括伯、仲和叔胺類及其鹽、季胺類。氨基取代基的實(shí)例包括一和二烷基氨基、一和二芳基氨基、一和二芳基烷基氨基、芳基-芳基烷基氨基、烷基芳基氨基、烷基-芳基烷基氨基等等。
磺?；〈ㄍ榛酋；头蓟酋；?，例如甲磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺?；鹊?。
酰基取代基包括式-C(O)-W、-OC(O)-W、-C(O)-O-W或-C(O)NR13R14基團(tuán)，其中W是R16、H或環(huán)烷基烷基。
酰氨基取代基包括式-N(R12)C(O)-W、-N(R12)C(O)-O-W和-N(R12)C(O)-NHOH取代基，其中R12和W如上定義。
R2取代基HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-為下式基團(tuán) 其中每個取代基優(yōu)選以下基團(tuán)R1為H，鹵素，或直鏈C1-C4烷基；R2選自H，C1-C6烷基，C4-C9環(huán)烷基，C4-C9雜環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，-(CH2)nC(O)R6，氨酰基和-(CH2)nR7；R3與R4相同或不同，獨(dú)立地為H，C1-C6烷基，或R3與R4和與其相鍵接的碳一起代表C＝O，C＝S或C＝NR8；R5選自H，C1-C6烷基，C4-C9環(huán)烷基，C4-C9雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，芳族多環(huán)，非芳族多環(huán)，混合的芳基和非芳基多環(huán)，聚雜芳基，非芳族聚雜環(huán)，以及混合的芳基和非芳基聚雜環(huán)；n、n1、n2和n3相同或不同，獨(dú)立地選自0-6，當(dāng)n1為1-6時，每個碳原子是未取代的或獨(dú)立地被R3和/或R4取代；X與Y是相同或不同的，獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-C4烷基、CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；R6選自H、C-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、OR12和NR13R14；R7選自O(shè)R15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；R8選自H、OR15、NR13R14、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基；R9選自C1-C4烷基和C(O)-烷基；R10與R11相同或不同，獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；R12選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，芳基烷基和雜芳基烷基；R13和R14相同或不同，獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基和氨?；籖15選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基和(CH2)mZR12；R16選自C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基和(CH2)mZR12；R17選自C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基和NR13R14；m是選自0-6的整數(shù)；和Z選自O(shè)、NR13、S和S(O)，或其可藥用鹽。
有用的式(II)化合物包括那些其中R1、X、Y、R3和R4為H的化合物，包括那些其中n2和n3中一個為0而另一個為1的化合物，特別是那些其中R2是H或-CH2-CH2-OH的化合物。
一種合適的異羥肟酸化合物是那些如式IIa的化合物或其可藥用鹽
其中n4為0-3，R2選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨?；?(CH2)nR7；R5′為雜芳基、雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)、芳族多環(huán)、非芳族多環(huán)、混合的芳基和非芳基多環(huán)、聚雜芳基、或混合的芳基和非芳基聚雜環(huán)。
另一種合適的異羥肟酸化合物是那些如式IIa的化合物或其可藥用鹽其中n4為0-3，R2選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨酰基和-(CH2)nR7；R5′為芳基、芳基烷基、芳族多環(huán)、非芳族多環(huán)、以及混合的芳族和非芳族多環(huán)；特別是芳基，例如對氟苯基、對氯苯基，對C1-C4烷氧基苯基(例如對甲氧基苯基)和對C1-C4烷基苯基；芳基烷基，例如芐基、鄰、間或?qū)ΨS基，鄰、間或?qū)β绕S基；鄰、間或?qū)?一、二或三C1-C4烷氧基芐基，例如鄰、間或?qū)籽趸S基，間、對-二乙氧基芐基，鄰、間或?qū)?三甲氧基芐基；以及鄰、間或?qū)?一、二或三C1-C4烷基苯基，例如對甲基苯基，間、間-二乙基苯基。
另一類令人感興趣是式IIb化合物或其可藥用鹽
其中R2′選自H、C1-C6烷基、C4-C6環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)、(CH2)2-4OR21，其中R21為H、甲基、乙基、丙基和異丙基，以及R5″為未取代的1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基，或被取代的1H-吲哚-3-基(例如5-氟-1H-吲哚-3-基或5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基。
另一種令人感興趣的異羥肟酸HDAI化合物是式IIc化合物或其可藥用鹽 其中含有Z1的環(huán)是芳族或非芳族的，并且其中的非芳族環(huán)是飽和或非飽和的，Z1是O、S或N-R20；R18為H，鹵素，C1-C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)，C3-C7環(huán)烷基，芳基，例如未取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基，或雜芳基，例如2-呋喃基，2-苯硫基或2-、3-或4-吡啶基；R20為H，C1-C6烷基，C1-C6烷基-C3-C9環(huán)烷基(例如環(huán)丙基甲基)，芳基，雜芳基，芳基烷基(例如芐基)，雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)，酰基(乙酰基、丙?；?、苯甲?；?或磺?；?甲磺?；⒁一酋；⒈交酋；?、苯甲磺酰基)；A1是1、2或3個取代基，其獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、-OR19鹵素、烷基氨基、氨基烷基、鹵素或雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)；R19選自H，C1-C6烷基，C4-C9環(huán)烷基，C4-C9雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基(例如芐基)，雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)和-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2)1-3H；R2選自H，C1-C6烷基，C4-C9環(huán)烷基，C4-C9雜環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，-(CH2)nC(O)R6，氨?；?(CH2)nR7；V是0、1或2；P是0-3；以及q是1-5而r是0或q是0而r是1-5；其它可變?nèi)〈缟隙x。
特別有用的式(IIc)化合物是那些其中R2為H或-(CH2)pCH2OH的化合物，其中p為1-3，特別是那些R1為H的化合物；例如那些其中R1為H且X和Y各為H，并且其中q為1-3而r為0或其中q為0而r為1-3的化合物，特別是那些Z1為N-R20的化合物。在這些化合物中，R2優(yōu)選為H或-CH2-CH2-OH，并且q與r的和優(yōu)選為1。
另一類有用的異羥肟酸HDAI化合物是式IId化合物或其可藥用鹽 其中
Z1是O、S或N-R20；R18為H，鹵素，C1-C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)，C3-C7環(huán)烷基，芳基，例如未取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基，或雜芳基；R20為H，C1-C6烷基，C1-C6烷基-C3-C9環(huán)烷基(例如環(huán)丙基甲基)，芳基，雜芳基，芳基烷基(例如芐基)，雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)，酰基(乙?；?、丙?；⒈郊柞；?或磺?；?甲磺酰基、乙磺?；?、苯磺?；?、甲苯磺?；?；A1是1、2或3個取代基，其獨(dú)立地為H、C1-C6烷基、-OR19或鹵素；R19選自H，C1-C6烷基，C4-C9環(huán)烷基，C4-C9雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基(例如芐基)，和雜芳基烷基(例如吡啶基甲基)；P是0-3；和q是1-5而r是0或q是0而r是1-5；其它可變?nèi)〈缟隙x。
特別有用的式(IId)化合物是那些其中R2為H、或-(CH2)pCH2OH的化合物，其中p為1-3，特別是那些其中R1為H的化合物；例如那些其中R1為H且X和Y各為H，并且其中q為1-3而r為0或其中q為0而r為1-3的化合物。在這些化合物中，R2優(yōu)選為H或-CH2-CH2-OH，并且q與r的和優(yōu)選為1。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式IIe的HDAI化合物或其可藥用鹽。可變?nèi)〈缟隙x。
特別有用的式IIe化合物是那些其中R18是H、氟、氯、溴、C1-C4烷基基團(tuán)、被取代的C1-C4烷基基團(tuán)、C3-C7環(huán)烷基基團(tuán)、未取代的苯基、在對位取代的苯基、或雜芳基(例如吡啶基)環(huán)。
另一類有用的式(IIe)化合物是那些R2為H、或-(CH2)pCH2OH，其中p為1-3的化合物，特別是那些R1為H的化合物；例如那些其中R1為H(且X和Y各為H，并且其中q為1-3而r為0或其中q為0而r為1-3的化合物。在這些化合物中，R2優(yōu)選為H或-CH2-CH2-OH，并且q與r的和優(yōu)選為1。
另一類有用的式(IIe)化合物是那些R18為H、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、環(huán)己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-苯硫基或2-、3-或4-吡啶基，其中2-呋喃基、2-苯硫基或2-、3-或4-吡啶基取代基是未取代的或如前面所述的雜芳環(huán)那樣被取代，R2為H、或-(CH2)pCH2OH，其中p為1-3的化合物；特別是那些R1為H且X和Y各為H，并且其中q為1-3而r為0或其中q為0而r為1-3的化合物。在這些化合物中，R2優(yōu)選為H或-CH2-CH2-OH，并且q與r的和優(yōu)選為1。
那些其中R20為H或C1-C6烷基、尤其為H的式IIe化合物是上述式IIe化合物的每個亞屬的重要成員。
N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，N-羥基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羥基-3-[4([[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，或其可藥用鹽是重要的式(IIe)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式IIf的HDAI化合物或其可藥用鹽。可變?nèi)〈缟隙x。

有用的式(IIf)化合物包括那些其中R2為H、或-(CH2)pCH2OH，其中p為1-3的化合物，特別是那些R1為H的化合物；例如那些其中R1為H且X和Y各為H，并且其中q為1-3而r為0或其中q為0而r為1-3的化合物。在這些化合物中，R2優(yōu)選為H或-CH2-CH2-OH，并且q與r的和優(yōu)選為1。
N-羥基-3-[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，或其可藥用鹽是重要的式(IIf)化合物。
上述HDAI化合物及其制備在WO 02/22577中描述，該專利于2002年3月21日公開。WO 02/22577中公開的特定HDAI化合物在此引用作為參考。
其他有益于本發(fā)明實(shí)踐的化合物是例如CI-994，環(huán)狀縮酚肽(cyclicdepsipeptide)FK228(以前稱作“FR901228”)，MS-275(以前稱作“MS-27-275”)，SAHA，丙戊酸鈉，Pyroxamide，丁酸苯酯，化合物26和27，Prolifix和Apicidin(其化學(xué)結(jié)構(gòu)見下圖)。
丙戊酸鈉 丁酸苯酯
用于本發(fā)明組合中的HDAI化合物一般為那些在WO 02/22577實(shí)施例B2描述的組蛋白脫乙酰酶抑制試驗(yàn)中具有低于2μM、尤其低于500nM的IC50的化合物，并且最優(yōu)選IC50低于100nM的化合物。
首先，本發(fā)明涉及一種適于同時、共同、單獨(dú)或依次使用的組合，例如一種聯(lián)合制劑或一種藥物組合物，該組合包含(a)COX-2抑制劑，尤其是上文中提到的、特別是那些作為優(yōu)選提到的COX-2抑制劑和(b)HDAI，尤其上文中提到的、特別是作為優(yōu)選提到的HDAI，其中活性成分(a)和(b)各自以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
術(shù)語“聯(lián)合制劑”特別定義了一種多組分藥盒，因?yàn)樯衔亩x的組合成分(a)和(b)可以單獨(dú)服用或以不同量的組合成分(a)和(b)的不同固定組合使用，即同時、共同、單獨(dú)或依次使用。那么，多組分藥盒中的各組分可以例如同時或在時間上錯后進(jìn)行給藥，即多組分藥盒中的各成分可以在不同的時間點(diǎn)并且以相同或不同的時間間隔給藥。聯(lián)合制劑中待給藥的組合成分(a)和組合成分(b)的總量的比例可以改變，例如為適應(yīng)所治療患者亞群的需求或適應(yīng)單個患者的不同需求，其為源于特定疾病、疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡、性別、體重等引起的不同需求。
最優(yōu)選地，本發(fā)明涉及由(a)COX-2抑制劑，該抑制劑為5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟-苯胺基)-苯乙酸及其可藥用鹽，和(b)選自N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，N-羥基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的HDAI以及它們的可藥用鹽組成的組合。所述HDAI優(yōu)選地為N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽。
在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合用于治療特別是如惡變前的結(jié)腸損害或結(jié)腸癌這樣的疾病或其它惡性腫瘤，優(yōu)選治療哺乳動物、特別是人類的惡變前的結(jié)腸損害或結(jié)腸癌。
其它可以根據(jù)本發(fā)明治療的惡性腫瘤優(yōu)選為乳腺癌，肺癌，卵巢癌，淋巴瘤、頭頸癌以及食管癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌和宮頸癌。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“治療”或“醫(yī)治”指預(yù)防或防御性治療以及治療性治療或疾病改變性治療，包括對處于有感染疾病的危險(xiǎn)或被懷疑已感染疾病的患者進(jìn)行治療，以及對患病或已確診患病的患者進(jìn)行治療。
在本公開的上下文中，如果沒有其它說明且適當(dāng)和有利時，所提及的任何COX-2抑制劑或HDAI應(yīng)理解為包括所述化合物的游離形式或可藥用鹽或任何結(jié)晶形式(包括水合物或溶劑合物)。
另一方面，本發(fā)明涉及COX-2抑制劑用于制備藥物的用途，所述藥物與HDAI聯(lián)用用于治療哺乳動物、特別是人類惡變前的結(jié)腸損害或結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤、優(yōu)選治療惡變前的結(jié)腸損害或結(jié)腸癌的用途，其中所述COX-2抑制劑、尤其是上文中提到的COX-2抑制劑、特別是作為優(yōu)選提到的那些或其可藥用鹽，其中所述HDAI、尤其是上文中提到的HDAI、特別是作為優(yōu)選提到的那些HDAI或其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及HDAI用于制備藥物的用途，所述藥物與COX-2抑制劑聯(lián)用用于治療哺乳動物、特別是人類惡變前的結(jié)腸損害或結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤、優(yōu)選治療惡變前的結(jié)腸損害或結(jié)腸癌，其中所述HDAI、尤其是上文中提到的HDAI、特別是作為優(yōu)選提到的那些HDAI或其可藥用鹽，其中所述COX-2抑制劑、尤其是上文中提到的COX-2抑制劑、特別是作為優(yōu)選提到的那些或其可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述組合物包含(a)一種或多種單位劑型的COX-2抑制劑，尤其是上文中提到的COX-2抑制劑，特別是作為優(yōu)選提到的那些或其可藥用鹽；和(b)一種或多種單位劑型的HDAI，尤其是上文中提到的HDAI，特別是作為優(yōu)選提到的那些或其可藥用鹽；并包含至少一種可藥用載體。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明組合用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于治療哺乳動物、特別是人類的惡變前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤、優(yōu)選治療惡變前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌。
另一方面，本發(fā)明涉及治療哺乳動物、特別是人類的惡變前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤，優(yōu)選惡變前的結(jié)腸損害或結(jié)腸癌的方法。該方法包括以藥學(xué)有效量的(a)COX-2抑制劑，尤其是上文中提到的COX-2抑制劑，特別是作為優(yōu)選提到的那些或其可藥用鹽和(b)HDAI，尤其是上文中提到的HDAI，特別是作為優(yōu)選提到的那些或其可藥用鹽，同時、共同、單獨(dú)或依次施用治療哺乳動物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含(a)COX-2抑制劑、尤其是上文中提到的COX-2抑制劑、特別是作為優(yōu)選提到的那些或其可藥用鹽和(b)HDAI、尤其是上文中提到的HDAI、特別是作為優(yōu)選提到的那些或其可藥用鹽以及說明書的商品化包裝藥盒或產(chǎn)品，它們可同時、共同、單獨(dú)或依次使用用來治療哺乳動物、特別是人類的疾病、特別是如惡變前的結(jié)腸損害或結(jié)腸癌這樣的疾病或其它惡性腫瘤、優(yōu)選治療惡變前的結(jié)腸損害或結(jié)腸癌。
本發(fā)明還涉及一種包含COX-2抑制劑、尤其是上文中提到的COX-2抑制劑、特別是作為優(yōu)選提到的那些或其可藥用鹽以及說明書的商品化包裝藥盒或產(chǎn)品，用于與HDAI、尤其是上文中提到的HDAI、特別是作為優(yōu)選提到的那些或其可藥用鹽聯(lián)用來治療哺乳動物、特別是人類的疾病、特別是如惡變前的結(jié)腸損害或結(jié)腸癌這樣的疾病或其它惡性腫瘤，優(yōu)選治療惡變前的結(jié)腸損害或結(jié)腸癌；或者本發(fā)明還涉及一種包含HDAI、尤其是上文中提到的HDAI、特別是作為優(yōu)選提到的那些或其可藥用鹽以及說明書的商品化包裝藥盒或產(chǎn)品，用于與COX-2抑制劑、尤其是上文中提到的COX-2抑制劑、特別是作為優(yōu)選提到的那些或其可藥用鹽聯(lián)用來治療哺乳動物、特別是人類的疾病、特別是如惡變前的結(jié)腸損害或結(jié)腸癌這樣的疾病或其它惡性腫瘤，優(yōu)選治療惡變前的結(jié)腸損害或結(jié)腸癌。
根據(jù)本發(fā)明，為了治療惡變前的結(jié)腸損害(例如息肉)、結(jié)腸癌、或其它惡性腫瘤，用治療有效量的COX-2抑制劑和HDAI治療患者，其中每種成分依照對該試劑合適的給藥方案施用。例如，COX-2抑制劑可以每日一次或多次給藥，而HDAI可以每日一次、隔日或以其它時間日程的方式給藥，這種給藥方式對于只使用HDAI而不使用COX-2抑制劑也是合適的。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員有能力確定該組合成分的適當(dāng)治療有效量。
所述COX-2抑制劑和所述HDAIs可以上面引用文件中描述的技術(shù)制備和給藥。如果它們能夠從市場獲得，它們可以例如市場所銷售的形式給藥。
在所述COX-2抑制劑為5-甲基-2-(2′-氯-6-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽且哺乳動物為人類的情況下，5-甲基-2-(2′-氯-6-氟-苯胺基)-苯乙酸的適當(dāng)劑量為100-1500mg/日，例如200-1000mg/日，例如200、400、500、600、800、900或1000mg/日，每日施用一或兩劑。5-甲基-2-(2′-氯-6-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽優(yōu)選以片劑、膠囊劑或糖漿形式的口服藥物制劑給藥。
下面描述的實(shí)施例用于闡述本發(fā)明，但不以任何方式對本發(fā)明的范圍加以限制。這里公開的方法、組合物和組合的有益效果也可以通過相關(guān)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的其它試驗(yàn)?zāi)Ｐ图右源_定。
實(shí)施例所用縮寫和簡寫的定義如下AcOH乙酸
aq. 水溶液DMSO 二甲亞砜equiv.當(dāng)量Et乙基EtOAc 乙酸乙酯GC氣相色譜HPLC 高效液相色譜MeOH 甲醇TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃實(shí)施例1[2-(2′-氯-6′-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]乙酸的制備將由20g 1-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮、266ml乙醇和11ml水組成的混合物加熱回流。緩慢加入24g 30％的氫氧化鈉溶液并繼續(xù)回流1小時。將該溶液冷卻到40-45℃并用18g濃鹽酸在94g去離子水中的溶液緩慢處理至pH為3-4。將所得懸液冷卻到20-25℃，通過過濾收集結(jié)晶物，并用乙醇/去離子水洗滌，之后在減壓下干燥至產(chǎn)生19.5g純[2-(2′-氯-6′-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]乙酸。熔點(diǎn)152-154℃。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，300K)δ2.21(s，3H，CH3)，3.64(s，2H，CH2)；6.42[dd，J＝8.0Hz，JH-F＝3.0，1H，HC(6)]，6.90[dd，J＝8.0，2.0Hz，1H，HC(5)]，7.01[d，J＝2.0Hz，1H，HC(3)]，7.09(s，1H，NH)，7.09[ddd，J＝8.5Hz，JH-F＝5.5，1H，HC(4′)]，7.23[ddd，J＝8.5，1.5Hz，JH-F＝11.0，1H，HC(5′)]，7.34[ddd，J＝8.5，1.5Hz，JH-F＝1.5，1H，HC(3′)]，12.67(s，1H，COOH)。
步驟1.1A(2′-氯-6′-氟苯基)-(4-甲苯基)-胺的制備將14.65g(100mmol)的2-氯-6-氟苯酚溶于50ml 2-丙醇，然后加入15.5g(112mmol)碳酸鉀和18.9g(103mmol)2-氯-N-(4-甲基苯基)乙酰胺。將該混合物回流4小時。此時，2-(2′-氯-6′-氟苯氧基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺的形成已完成。然后，緩慢加入20ml于甲醇中的30％甲醇鈉溶液。為了保持至少75℃的溫度，在添加過程中蒸餾約25ml的溶劑。使該混合物再沸騰2小時以上至完成(2′-氯-6′-氟苯基)-(4-甲基苯基)-胺的形成。
然后，蒸餾15ml溶劑并加入35ml水以獲得兩相溶液。棄去下層溶液，用35ml庚烷稀釋上層溶液并用水洗滌3次，每次用水25ml。分離有機(jī)相并在真空下濃縮，以獲得21.8g(2′-氯-6′-氟苯基)-(4-甲基苯基)-胺原油。該化合物(HPLC純度92％)不經(jīng)提純直接用于下一步驟(步驟1.2)。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，300K)δ2.17(s，3H，CH3)；6.53[dd，J＝8.5Hz，JH-F＝1.5，2H，HC(2)和HC(6)]，6.94[d，J＝8.0Hz，2H，HC(3)和HC(5)]，7.16[ddd，J＝8.0Hz，JH-F＝6.0，1H，HC(4′)]，7.25[ddd，J＝8.0，1.5Hz，JH-F＝8.0，1H，HC(5′)]；7.34[ddd，J＝8.0，1.5Hz，JH-F＝1.5，1H，HC(3′)]；7.63(s，1H，NH)。
MS(EI)m/z 235(100，M+)，200(35，(M-Cl)+)，185(55)起始材料2-氯-6-氟苯酚的制備將12.1g(108mmol)2-氟苯酚、70mg二異丙胺和400ml正己烷餾分的溶液加熱到60-65℃。
在這一溫度下，引入4g(56mmol)氯氣。然后用時約2小時，將60.5g(540mmol)2-氟苯酚滴入該溶液，同時以相同速度再引入氯氣42g(590mmol)。然后，再引入4g更多的氯氣以完成氯化。
GC檢測2-氯-6-氟苯酚，91％4-氯-6-氟苯酚，5.2％2，4-二氯-6-氟苯酚，3.5％在常壓下蒸餾200-250ml溶劑。然后將得到的濃縮液慢慢冷卻到0-5℃。在該溫度下攪拌所得到的濃厚懸液1小時，用冷正己烷餾分洗滌并在室溫下干燥。
收率78g白色晶體。GC99.7％。熔點(diǎn)63.5-64.5℃。
MS(EI)m/z 146(100，M+)，126[19，(M-HF)+]1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，300K)δ6.8[ddd，J＝8.2Hz，JH-F＝5.5，1H，HC(4)]，7.15[m，2H，HC(3)和HC(5)]，10.3(s，1H，OH)。
起始材料2-氯-N-(4-甲苯基)乙酰胺的制備在20-25℃下，分別用兩個滴液漏斗將42.3g(375mmol)氯乙酰氯和39ml 30％的濃縮氫氧化鈉加入處于攪拌下的含有34.5g(322mmol)對甲苯胺、100ml甲苯和100ml水的混合物中，加入的速率應(yīng)使pH保持為8-12。然后將所得懸液冷卻到0-5℃。過濾出結(jié)晶化合物，用水和冷甲苯洗滌并干燥。
收率55g，HPLC＞99％。
步驟1.1B(2′-氯-6′-氟苯基)-(4-甲苯基)胺的備選性制備將含有2-溴-1-氯-3-氟苯(32g，153mmol)、對甲苯胺(16.4g，153mmol)、叔丁酸鈉(27.5g，286mmol)、(±)BINAP[2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-二萘(0.66g，1.1mmol)和甲苯(250ml)的混合物在氮環(huán)境下攪拌約30分鐘。在加入雙(二亞芐基丙酮)鈀(Palladium-bis-(dibenzylidenaceton))(0.8g，1mmol)后，將該混合物加熱到110℃(輕微回流)14-20小時。然后將該混合物冷卻到30℃，加入水(60ml)、濃鹽酸(60ml)以及木炭和cellite(各5g)并繼續(xù)攪拌1小時。過濾該混合物并將對濾出液進(jìn)行相分離。用水洗滌有機(jī)相(三次，每次用水70ml)并在真空下濃縮，得到37.2g(2′-氯-6′-氟苯基)-(4-甲基苯基)胺粗產(chǎn)品。該產(chǎn)品可以原樣用于下一步驟(步驟1.2)；作為選擇，可在真空下進(jìn)行庫格爾若蒸餾。
步驟1.1C(2′-氯-6′-氟苯基)-(4-甲基苯基)胺的備選性制備含有2-氯-6-氟苯胺(4.00g，27.5mmol)、4-溴甲苯(4.70g，27.5mmol)、叔丁酸鈉(4.75g，49.4mmol)和甲苯(55ml)的混合物在25℃、氮環(huán)境下攪拌30分鐘。向該混合物中加入雙(二亞芐基丙酮)鈀(15.8mg，55mmol)和三-叔丁基膦(1)(8.3mg，0.04mmol)于甲苯(5mL)中的溶液，并在110℃下攪拌所得懸液14小時。然后將該混合物冷卻到30℃。加入水(30ml)、濃鹽酸(10ml)、木炭和cellite(各1g)并繼續(xù)攪拌1小時。過濾該混合物并將對濾出液進(jìn)行相分離。用水(10ml)洗滌有機(jī)相三次并在真空下濃縮，得到6.5g(2′-氯-6′-氟苯基)-(4-甲基苯基)胺粗產(chǎn)品。該產(chǎn)品可以原樣直接用于下一步驟(步驟1.2)；作為選擇，可在真空下用庫格爾若蒸餾器進(jìn)行蒸餾。
步驟1.22-氯-N-(2′-氯-6′-氟苯基)-N-(4-甲苯基)乙酰胺的制備將20.4g(2′-氯-6′-氟苯基)-(4-甲基苯基)胺粗產(chǎn)品加熱到約80℃并用10.75g氯乙酰氯處理。攪拌該混合物2小時并用10ml 2-丙醇稀釋。將該溶液冷卻到35-40℃并接種結(jié)晶。經(jīng)沉淀的懸液用30ml己烷稀釋，冷卻到0-5℃并攪拌約1小時。通過過濾分離得到晶體，并用1/3的2-丙醇/己烷冷溶液洗滌。干燥后，獲得22.7g2-氯-N-(2′-氯-6′-氟苯基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺。HPLC純度99％，熔點(diǎn)79-80℃。
1H-NMR(DMF-d7，400MHz，393K)δ2.44(s，3H，CH3)；4.32(s，2H，CH2)，7.35[d，J＝8.0Hz，2H，HC(3)和HC(5)]，7.43[ddd，J＝8.0，2.0Hz，JH-F＝8.0，1H，HC(5′)]，7.48[d，J＝8.0Hz，2H，HC(2)和HC(6)]，7.55[d，J＝8.0Hz，1H，HC(3′)]，7.60[ddd，J＝8.0Hz，JH-F＝5.5，1H，HC(4′)]。
步驟1.31-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮的制備在100-120℃下，用69.3g(520mmol)三氯化鋁以小部分處理124.8g(400mmol)2-氯-N-(2′-氯-6′-氟苯基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺的熔體。將所得混合物加熱到160℃并在該溫度下攪拌4-6小時。
將該熔融混合物冷卻到110℃并用300ml甲苯稀釋。將所得溶液于60℃下加入500ml水中。在熱的情況下分離有機(jī)相，用活性炭脫色，過濾并濃縮。將剩余物溶于熱的2-丙醇中，然后再次使用活性炭脫色，過濾并濃縮到約250ml。將得到的懸液冷卻到0-5℃，然后過濾，用冷的2-丙醇洗滌。干燥后，得到87g 1-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮。熔點(diǎn)137.5-138.5℃。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz，300K)δ2.27(s，3H，CH3)；3.83(s，2H，CH2)；6.35[d，J＝8.0Hz，1H，HC(7)]，7.01[d，J＝8.0Hz，1H，HC(6)]，7.19[s，1H，CH(4)]，7.52[ddd，J＝8.5，2.0Hz，JH-F＝10.0，1H，HC(5′)]，7.60[ddd，J＝8.5，2.0Hz，JH-F＝1.5，1H，HC(3′)]，7.63[ddd，J＝8.5Hz，JH-F＝1.5，1H，HC(4′)]。
實(shí)施例2N-羥基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的制備通過將4-甲酰肉桂酸(25g，0.143mol)加入MeOH和HCI(6.7g，0.18mol)制備4-甲酰肉桂酸甲酯。將得到的懸液加熱回流3小時，然后冷卻并蒸發(fā)至干燥。將得到的黃色固體溶于EtOAc，之后用飽和NaHCO3清洗該溶液，用MgSO4干燥并蒸發(fā)以得到一淡黃色固體，該固體(25.0g，92％)不需進(jìn)一步提純直接使用。向色胺(16.3g，100mmol)和4-甲酰肉桂酸甲酯(19g，100mmol)于二氯乙烷的溶液中加入NaBH(OAc)3(21g，100mmol)。4小時后，用10％K2CO3稀釋該混合物，分離有機(jī)相并用CH2Cl2萃取水溶液。用Na2SO4干燥、蒸發(fā)該合并的有機(jī)萃取物，通過快速色譜純化剩余物以制備3-(4-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯(29g)。將KOH(12.9g 87％，0.2mol)于MeOH(100mL)中的溶液加入至HONH2·HCl(13.9g，0.2mol)于MeOH(200mL)的溶液中，產(chǎn)生了沉淀。15分鐘后，過濾該混合物，用MeOH洗滌濾餅并在真空下蒸發(fā)濾出液至體積大約75mL。過濾該混合物，用MeOH將其體積調(diào)整為100ml。將得到的溶液2M HONH2在氮?dú)庀隆?20℃下儲存兩周。然后，將3-(4-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯(2.20g，6.50mmol)加至2M HONH2于MeOH(30mL，60mmol)的溶液中，隨后加入KOH(420mg，6.5mmol)于MeOH(5mL)溶液中。兩小時后，向反應(yīng)物中加入干冰并將混合物蒸發(fā)至干燥。將剩余物溶于熱MeOH(20mL)中，冷卻并在-20℃下過夜儲存。過濾得到的懸液，濾出的固體用冰冷MeOH洗滌并在真空下干燥以制備N-羥基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺(m/z 336[MH+])。
實(shí)施例3N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的制備將3-(4-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯(12.6g，37.7mmol)、(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(12.8g，53.6mmol)、(i-Pr)2NEt(7.42g，57.4mmol)于DMSO(100mL)中的溶液加熱到50℃。8小時后，用CH2Cl2/H2O分配該溶液。Na2SO4干燥并蒸發(fā)有機(jī)層。剩余物在硅膠上進(jìn)行層析以產(chǎn)生3-[4-({[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧代(silanyloxy)-乙基)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯(13.1g)。將KOH(12.9g(87％純度)，0.2mol)于MeOH(100mL)中的溶液加至HONH2·HCI(13.9g，0.2mol)于MeOH(200mL)中的溶液，并產(chǎn)生沉淀。15分鐘后，過濾該混合物，用MeOH洗滌濾餅并在真空下蒸發(fā)濾出液至體積大約75mL。過濾該混合物，用MeOH將其體積調(diào)整為100ml。將得到的溶液(2MHONH2)在氮?dú)庀隆?20℃儲存兩周。然后將3-[4-({[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧代)-乙基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-(2E)-2-丙烯酸甲酯(5.4g，11mmol)加至2M HONH2于MeOH(90mL，180mmol)的溶液中，隨后加入KOH(720mg(純度87％)，11.2mmol)于MeOH(5mL)的溶液中，并過夜攪拌該混合物。向該反應(yīng)物中加入干冰并用水稀釋該混合物以產(chǎn)生沉淀。輕輕倒出液體，將固體溶入MeOH并過濾。將濾出液蒸發(fā)以提供N-羥基-3-[4-({[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧代)-乙基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺(5.1g)，該產(chǎn)物不經(jīng)提純直接使用。然后將異羥肟酸(5.0g，13.3mmol)溶于95％TFA/H2O(59mL)并于40-50℃加熱4小時。蒸發(fā)該混合物并用反相HPLC純化剩余物，以產(chǎn)生三氟乙酸鹽形式的N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺(m/z 380[MH+])。
實(shí)施例4N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的制備將LiAlH4(17g，445mmol)在無水THF(1000mL)中的懸液冷卻到0℃并在30分鐘期間分部分加入2-甲基吲哚-3-乙醛酰胺(30g，148mmol)。在室溫下攪拌該混合物30分鐘并繼續(xù)回流3小時。將該反應(yīng)物冷卻到0℃并用H2O(17ml)、15％NaOH(水溶液，17ml)和H2O(51ml)處理。用MgSO4處理該混合物，過濾并蒸發(fā)濾出液以得到2-甲基色胺，將其溶于MeOH。將4-甲酰肉桂酸甲酯(16.9g，88.8mmol)加至該溶液，然后加入NaBH3CN(8.4g)和AcOH(1當(dāng)量)。1小時后，用NaHCO3(水溶液)稀釋該反應(yīng)物并用EtOAc萃取。MgSO4干燥有機(jī)萃取物，過濾并蒸發(fā)。通過色譜純化剩余物以生成3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯。將該酯溶于MeOH，然后先后加入1.0M HCl/二惡烷(1-1.5當(dāng)量)和Et2O。過濾得到的沉淀物，用Et2O洗滌固體并徹底干燥以得到3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯鹽酸鹽。將1.0M NaOH(水溶液，85mL)加入冰冷的該甲基酯鹽酸鹽(14.9g，38.6mmol)與HONH2(50％水溶液，24.0mL，ca.391.2mmol)的溶液中。6小時后，用H2O和NH4Cl(水溶液，0.86M，100mL)稀釋該冰冷溶液。過濾得到的沉淀物，用水洗滌并干燥以提供N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺(m/z 350[MH+])。
實(shí)施例55-甲基-2-(2′-氯-6′-氟-苯胺基)-苯乙酸(又稱做[2-(2 ′-氯-6′-氟-苯氨基)-5-甲基-苯基]乙酸；其制備見實(shí)施例1)(“COX”)和N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺(又稱為(E)-N-羥基-3-[4-({(2-羥基-乙基)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙烯酰胺；其制備見實(shí)施例3)(“HDAI”)分別作為單獨(dú)試劑和一起用作聯(lián)用治療進(jìn)行小鼠腺瘤息肉模型試驗(yàn)，以預(yù)防和治療腸內(nèi)息肉。HDAI按照10mg/kg的劑量、以5％(w/v)的葡萄糖溶液給小鼠靜脈注射，每周三次，共用藥三周。COX以125ppm的濃度作為飲食混合物服用。％T/C是被治療小鼠的平均息肉數(shù)與對照小鼠平均息肉數(shù)的比值再乘以100。下面為重復(fù)實(shí)驗(yàn)的觀察結(jié)果
兩種試劑單獨(dú)使用都能導(dǎo)致新形成腸內(nèi)息肉數(shù)量統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著降低。兩者的組合能進(jìn)一步將息肉數(shù)量降低到統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著低于單獨(dú)使用任一試劑的數(shù)量的水平。統(tǒng)計(jì)學(xué)評估使用單尾學(xué)生t-檢驗(yàn)進(jìn)行，并且所有p值小于0.01。
權(quán)利要求
1.包含(a)COX-2抑制劑和(b)組蛋白脫乙酰酶抑制劑的組合，所述組合用于同時、共同、單獨(dú)或依次使用，其中的活性成分(a)和(b)在所有情況下均以游離形式或可藥用鹽形式存在。
2.權(quán)利要求1的組合，其中COX-2抑制劑選自式I的化合物、其可藥用鹽或溶劑合物；以及其可藥用前體藥物酯 其中R*為甲基或乙基；R*1為氯或氟；R*2為氫或氟；R*3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R*4為氫或氟；R*5為氯、氟、三氟甲基或甲基；以及R*6為羥基或-OCH2COOH。
3.權(quán)利要求2的組合，其中COX-2抑制劑選自式Ia的化合物、其可藥用鹽或溶劑合物；以及其可藥用前體藥物酯 其中R*為甲基或乙基；R*1為氯或氟；R*2為氫或氟；R*3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R*4為氫或氟；以及R*5為氯、氟、三氟甲基或甲基。
4.權(quán)利要求3的組合，其中COX-2抑制劑為5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求1的組合，其中COX-2抑制劑為這樣的COX-2抑制劑，其抑制COX-2的IC50小于2μM且其抑制COX-1的IC50大于5μM。
6.權(quán)利要求1的組合，其中COX-2抑制劑選自洛芬昔布、依托考昔、塞來昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、它們的可藥用鹽和它們的水合物。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的組合，其中組蛋白脫乙酰酶抑制劑為式II的化合物或其可藥用鹽 其中R1為H，鹵素，或直鏈C1-C6烷基；R2選自H，C1-C10烷基，C4-C9環(huán)烷基，C4-C9雜環(huán)烷基，C4-C9雜環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，-(CH2)nC(O)R6，-(CH2)nOC(O)R6，氨?；?，HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基和-(CH2)nR7；R3與R4相同或不同，且獨(dú)立地為H，C1-C6烷基，?；蝓０被騌3與R4和與其相鍵接的碳一起代表C＝O，C＝S或C＝NR8，或R2和與其鍵接的氮以及R3和與其鍵接的碳一起可以形成C4-C9雜環(huán)烷基，雜芳基，聚雜芳基，非芳族聚雜環(huán)，或混合的芳基和非芳基聚雜環(huán)；R5選自H，C1-C6烷基，C4-C9環(huán)烷基，C4-C9雜環(huán)烷基，?；?，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，芳族多環(huán)，非芳族多環(huán)，混合的芳基和非芳基多環(huán)，聚雜芳基，非芳族聚雜環(huán)，以及混合的芳基和非芳基聚雜環(huán)；n、n1、n2和n3相同或不同，且獨(dú)立地選自0-6，當(dāng)n1為1-6時，每個碳原子可任選地和獨(dú)立地被R3和/或R4取代；X與Y是相同或不同的，且獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-C4烷基、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；R6選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、OR12和NR13R14；R7選自O(shè)R15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；R8選自H、OR15、NR13R14、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基；R9選自C1-C4烷基和C(O)-烷基；R10與R11相同或不同，且獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；R12選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基烷基、芳基、混合的芳基和非芳基多環(huán)、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基；R13和R14相同或不同，且獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、氨?；騌13和R14與和其鍵接的氮一起形成C4-C9雜環(huán)烷基、雜芳基、聚雜芳基、非芳族聚雜環(huán)或混合的芳基和非芳基聚雜環(huán)；R15選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基和(CH2)mZR12；R16選自C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、聚雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基和(CH2)mZR12；R17選自C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、芳族多環(huán)、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、聚雜芳基和NR13R14；m是選自0-6的整數(shù)；以及Z選自O(shè)、NR13、S和S(O)。
8.權(quán)利要求7的組合，其中組蛋白脫乙酰酶抑制劑為其中R1、X、Y、R3和R4各自為H的權(quán)利要求7的式(II)化合物或其可藥用鹽。
9.權(quán)利要求7的組合，其中組蛋白脫乙酰酶抑制劑為其中R1、X、Y、R3和R4各自為H，且n2和n3中一個為0另一個為1的權(quán)利要求7的式(II)化合物或其可藥用鹽。
10.如權(quán)利要求7所述的組合，其中組蛋白脫乙酰酶抑制劑為其中R1、X、Y、R3和R4各自為H，n2和n3中一個為0另一個為1，并且R2為H或-CH2-CH2-OH的權(quán)利要求7的式(II)化合物或其可藥用鹽。
11.權(quán)利要求7的組合，其中組蛋白脫乙酰酶抑制劑為式IIa的化合物或其可藥用鹽 其中n4為0-3，R2選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨酰基和-(CH2)nR7；R5′為雜芳基、雜芳基烷基、芳族多環(huán)、非芳族多環(huán)、混合的芳基和非芳基多環(huán)、聚雜芳基，或混合的芳基和非芳基聚雜環(huán)。
12.權(quán)利要求7的組合，其中組蛋白脫乙酰酶抑制劑為式IIb的化合物或其可藥用鹽 其中R2′選自H、C1-C6烷基、C4-C6環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基和(CH2)2-4OR21，其中R21為H、甲基、乙基、丙基或異丙基，以及R5″為未取代或取代的1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基。
13.權(quán)利要求7的組合，其中組蛋白脫乙酰酶抑制劑為式IIe的化合物或其可藥用鹽 其中可變?nèi)〈鶠槿鐧?quán)利要求7的式(II)化合物所定義的取代基。
14.權(quán)利要求13的組合，其中組蛋白脫乙酰酶抑制劑為其中R18為H、氟、氯、溴、C1-C4烷基基團(tuán)、C3-C7環(huán)烷基基團(tuán)、苯基或雜芳基環(huán)的權(quán)利要求13的式(IIe)化合物或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求13的組合，其中組蛋白脫乙酰酶抑制劑為其中R18為H、氟、氯、溴、C1-C4烷基基團(tuán)、C3-C7環(huán)烷基基團(tuán)、苯基或雜芳基環(huán)，R2為H或(CH2)sCH2OH且s為1-3的權(quán)利要求13的式(IIe)化合物或其可藥用鹽。
16.權(quán)利要求13的組合，其中組蛋白脫乙酰酶抑制劑為其中R18為H、氟、氯、溴、C1-C4烷基基團(tuán)、C3-C7環(huán)烷基基團(tuán)、苯基或雜芳基環(huán)，R2為H或(CH2)sCH2OH，s為1-3，R1為H，X和Y各自為H且q為1-3而r為0或q為0而r為1-3的權(quán)利要求13的式(IIe)化合物或其可藥用鹽。
17.權(quán)利要求7的組合，其中組蛋白脫乙酰酶抑制劑選自N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基)-2E-2-丙烯酰胺，以及它們的可藥用鹽。
18.權(quán)利要求17的組合，其中組蛋白脫乙酰酶抑制劑為N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽。
19.權(quán)利要求1-18中任意一項(xiàng)所述的組合，該組合用于治療哺乳動物所患疾病。
20.權(quán)利要求19的組合，該組合用于治療哺乳動物的惡變前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤。
21.權(quán)利要求20的組合，其中待治療的其它惡性腫瘤選自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、頭頸癌以及食管癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌和宮頸癌。
22.權(quán)利要求20的組合，該組合用于治療惡變前的結(jié)腸損害或結(jié)腸癌。
23.包含(a)藥學(xué)有效量的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟-苯胺基)-苯基乙酸或其可藥用鹽，和(b)藥學(xué)有效量的N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽的組合，該組合用于治療哺乳動物的惡變前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌。
24.權(quán)利要求19-23中任意一項(xiàng)所述的組合，其中待治療的哺乳動物為人。
25.COX-2抑制劑或其可藥用鹽用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于與組蛋白脫乙酰酶抑制劑或其可藥用鹽組合，用來治療哺乳動物的惡變前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤。
26.組蛋白脫乙酰酶抑制劑或其可藥用鹽用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于與COX-2抑制劑或其可藥用鹽組合，用來治療哺乳動物的惡變前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤。
27.權(quán)利要求25或26的用途，其中COX-2抑制劑為權(quán)利要求2-6中任意一項(xiàng)所述的COX-2抑制劑或其可藥用鹽，組蛋白脫乙酰酶抑制劑為權(quán)利要求7-18中任意一項(xiàng)所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑或其可藥用鹽。
28.藥物組合物，其包含(a)一個或多個單位劑量形式的COX-2抑制劑或其可藥用鹽，和(b)一個或多個單位劑量形式的組蛋白脫乙酰酶抑制劑或其可藥用鹽，并包含至少一種可藥用載體。
29.權(quán)利要求28的藥物組合物，其包含(a)一個或多個單位劑量形式的如權(quán)利要求2-6中任意一項(xiàng)所述的COX-2抑制劑或其可藥用鹽，和(b)一個或多個單位劑量形式的如權(quán)利要求7-18中任意一項(xiàng)所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑或其可藥用鹽。
30.權(quán)利要求28或29的藥物組合物，其中COX-2抑制劑為5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中組蛋白脫乙酰酶抑制劑選自N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基)-2E-2-丙烯酰胺和它們的可藥用鹽。
32.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中組蛋白脫乙酰酶抑制劑為N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽。
33.如權(quán)利要求1-18和23中任意一項(xiàng)所述的組合用于制備藥物組合物的用途，其中所述藥物組合物用于治療哺乳動物的惡變前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤。
34.商品化包裝藥盒或產(chǎn)品，其包含(a)COX-2抑制劑或其可藥用鹽，和(b)組蛋白脫乙酰酶抑制劑或其可藥用鹽，還包含將它們同時、共同、單獨(dú)或依次使用治療哺乳動物疾病的使用說明書。
35.權(quán)利要求34的商品化包裝藥盒或產(chǎn)品，其包含(a)權(quán)利要求2-6中任意一項(xiàng)所述的COX-2抑制劑或其可藥用鹽，和(b)權(quán)利要求7-18中任意一項(xiàng)所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑或其可藥用鹽。
36.商品化包裝藥盒或產(chǎn)品，其包含COX-2抑制劑或其可藥用鹽，還包含與組蛋白脫乙酰酶抑制劑或其可藥用鹽組合用于治療哺乳動物疾病的使用說明書，或者商品化包裝藥盒或產(chǎn)品，其包含組蛋白脫乙酰酶抑制劑或其可藥用鹽，還包含與COX-2抑制劑或其可藥用鹽組合用于治療哺乳動物疾病的使用說明書。
37.權(quán)利要求36的商品化包裝藥盒或產(chǎn)品，其包含權(quán)利要求2-6中任意一項(xiàng)所述的COX-2抑制劑或其可藥用鹽，還包含與權(quán)利要求7-18中任意一項(xiàng)所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑或其可藥用鹽組合用于治療哺乳動物疾病的使用說明書，或者這樣的商品化包裝藥盒或產(chǎn)品，其包含權(quán)利要求7-18中任意一項(xiàng)所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑或其可藥用鹽，還包含與權(quán)利要求2-6中任意一項(xiàng)所述COX-2抑制劑或其可藥用鹽組合用于治療哺乳動物疾病的使用說明書。
38.權(quán)利要求34-37中任意一項(xiàng)所述的商品化包裝藥盒或產(chǎn)品，其包含用于治療哺乳動物的惡變前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤的使用說明書。
39.治療哺乳動物惡變前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤的方法，其包括以藥學(xué)有效量的(a)COX-2抑制劑或其可藥用鹽，和(b)組蛋白脫乙酰酶抑制劑或其可藥用鹽同時、共同、單獨(dú)或依次使用治療哺乳動物。
40.權(quán)利要求39的方法，其包括將權(quán)利要求1-18和23中任意一項(xiàng)所述的組合以藥學(xué)有效量治療哺乳動物。
41.權(quán)利要求40的方法，其中其它惡性腫瘤選自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、頭頸癌以及食管癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮癌和宮頸癌。
42.權(quán)利要求40的方法，該方法用于治療惡變前的結(jié)腸損害或結(jié)腸癌。
43.治療哺乳動物的惡變前結(jié)腸損害或結(jié)腸癌的方法，其包括以(a)藥學(xué)有效量的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可藥用鹽，和(b)藥學(xué)有效量的N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽的組合治療哺乳動物。
44.權(quán)利要求39-43中任意一項(xiàng)所述的方法，其中哺乳動物為人。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含(a)環(huán)氧酶－2抑制劑(“COX－2抑制劑”)和(b)組蛋白脫乙酰酶抑制劑(“HDAI”)的組合，所述組合適于同時、共同、單獨(dú)或依次使用，特別用于治療哺乳動物(特別是人類)惡變前的結(jié)腸損害或結(jié)腸癌或其它惡性腫瘤。本發(fā)明還涉及包含該組合的藥物組合物以及使用該組合治療哺乳動物，特別是人類惡變前的結(jié)腸損害(例如息肉)和結(jié)腸癌、以及其它惡性腫瘤的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含該組合的商品化包裝藥盒或產(chǎn)品。
文檔編號A61K31/444GK1578674SQ02821463
公開日2005年2月9日 申請日期2002年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月6日
發(fā)明者Y-N·P·陳, P·拉索塔, A·W·伍德 申請人:諾瓦提斯公司