專利名稱：含有血管緊張肽ii受體拮抗劑的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于將血管緊張肽II受體拮抗劑與脂酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(以下稱為ACAT)抑制劑同時(shí)或隔時(shí)分別給藥的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及動(dòng)脈硬化或局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病、外周末梢循環(huán)不全等由動(dòng)脈硬化引起的疾病的預(yù)防或治療方法，所述方法通過(guò)將藥理學(xué)有效量的血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑同時(shí)或隔時(shí)分別給予溫血?jiǎng)游?特別是人)而進(jìn)行。
背景技術(shù)：
伴隨著飲食的歐美化和人口的老齡化，動(dòng)脈粥樣硬化有不斷增加的趨勢(shì)。動(dòng)脈粥樣硬化是局部缺血性心臟病(心肌梗死、不安定心絞痛、局部缺血性猝死)、局部缺血性腦病(腦梗塞、大腦卒中等)、外周末梢循環(huán)不全等的主要病因。而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素除了高脂血癥(特別是血膽固醇過(guò)多癥)外，還有例如高血壓、基于胰島素抗性的糖代謝異常。這些危險(xiǎn)因素多以綜合征(X綜合征)的形式發(fā)病，認(rèn)為它們互相影響而引發(fā)疾病[Diabetes，第37卷，第1595頁(yè)(1988年)]，現(xiàn)在正尋求它們的有效預(yù)防方法和治療方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人對(duì)含有血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑的藥用組合物進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將上述兩種制劑同時(shí)或隔時(shí)分別給藥比以單劑給予各藥劑具有更優(yōu)良的抑制動(dòng)脈硬化發(fā)展的效果，并且因?yàn)槎拘孕?，可用作溫血?jiǎng)游?特別是人)的動(dòng)脈硬化或局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病、末梢循環(huán)不全等由動(dòng)脈硬化引起的疾病的預(yù)防藥物或治療藥物(特別是治療藥物)，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的目的是提供用于將血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑同時(shí)或隔時(shí)分別給藥的藥用組合物(特別是用于預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化或局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病、末梢循環(huán)不全等由動(dòng)脈硬化引起的疾病的藥用組合物)。
本發(fā)明的目的是提供動(dòng)脈硬化或局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病、末梢循環(huán)不全等由動(dòng)脈硬化引起的疾病的預(yù)防或治療方法，所述方法通過(guò)將藥理學(xué)有效量的血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑同時(shí)或隔時(shí)分別給予溫血?jiǎng)游?特別是人)而進(jìn)行。
本發(fā)明的藥用組合物的有效成分為血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑。
作為本發(fā)明藥用組合物中一種有效成分的“血管緊張肽II受體拮抗劑”是通過(guò)阻滯血管緊張肽II與細(xì)胞膜上的血管緊張肽II受體結(jié)合，抑制血管緊張肽II所具有的血管收縮等藥理作用的藥物，最初作為降壓藥使用。這樣的血管緊張肽II受體拮抗劑有例如日本特開(kāi)昭63-23868號(hào)公報(bào)(美國(guó)專利第5,138,069號(hào)公報(bào))上記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選氯沙坦，其化學(xué)名為2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-咪唑-5-甲醇，本發(fā)明的氯沙坦也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(氯沙坦鉀鹽等)。}；日本特表平4-506222號(hào)公報(bào)(WO 91/14679號(hào)公報(bào))所記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選厄貝沙坦，其化學(xué)名為2-N-丁基-4-螺環(huán)戊烷-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-2-咪唑啉-5-酮，本發(fā)明的厄貝沙坦也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽。}；日本特開(kāi)平4-235149號(hào)公報(bào)(EP公開(kāi)第433983號(hào)公報(bào))上記載的具有通式(I)的化合物、其酯或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選纈沙坦，其化學(xué)名為(S)-N-戊?；?N-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]纈氨酸，本發(fā)明的纈沙坦也包括其藥理學(xué)上可接受的酯或其藥理學(xué)上可接受的鹽。}；日本特開(kāi)平4-364171號(hào)公報(bào)(美國(guó)專利第5,196,444號(hào)公報(bào))上記載的具有通式(I)的羧酸衍生物、其酯或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選坎地沙坦，其化學(xué)名為2-乙氧基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(環(huán)己氧基羰基氧基)乙酯，本發(fā)明的坎地沙坦也包括其羧酸衍生物、羧酸衍生物的藥理學(xué)上可接受的酯(TCV-116等)或其藥理學(xué)上可接受的鹽。}；日本特開(kāi)平5-78328號(hào)公報(bào)(美國(guó)專利第5,616,599號(hào)公報(bào))上記載的具有通式(I)的羧酸衍生物、其酯或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選奧美沙坦，其化學(xué)名為4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯，本發(fā)明的奧美沙坦也包括其羧酸衍生物、羧酸衍生物的藥理學(xué)上可接受的酯(CS-866等)或其藥理學(xué)上可接受的鹽。}；日本特開(kāi)平4-346978號(hào)公報(bào)(美國(guó)專利第5,591,762號(hào)公報(bào)、EP公開(kāi)第502,314號(hào)公報(bào))上記載的具有通式(I)的化合物、其酯或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選替米沙坦，其化學(xué)名為4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸酯，本發(fā)明的替米沙坦也包括其羧酸衍生物、羧酸衍生物的藥理學(xué)上可接受的酯或其藥理學(xué)上可接受的鹽。}等聯(lián)苯四唑化合物或聯(lián)苯羧酸化合物，優(yōu)選氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦或替米沙坦，更優(yōu)選氯沙坦或奧美沙坦，最優(yōu)選奧美沙坦。
下面給出優(yōu)選的血管緊張肽II受體拮抗劑的平面結(jié)構(gòu)式。
氯沙坦 厄貝沙坦、 纈沙坦 坎地沙坦、 奧美沙坦 替米沙坦作為本發(fā)明藥用組合物中一種有效成分的“ACAT抑制劑”是抑制脂酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)的藥物，其結(jié)果不僅使膽固醇降低，而且直接作用于血管壁的動(dòng)脈硬化病變，抑制巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞的形成(膽固醇在細(xì)胞內(nèi)的積聚)，因此最初作為高脂血癥、動(dòng)脈硬化癥的治療藥物或預(yù)防藥物使用。這樣的ACAT抑制劑有例如WO92/09561號(hào)公報(bào)記載的具有通式(I)的化合物[優(yōu)選FR-129169，其化學(xué)名為N-(1，2-二苯基乙基)-2-(2-辛氧基苯基)乙酰胺。]；日本特表平8-510256號(hào)公報(bào)(WO 94/26702號(hào)公報(bào)、USP 5,491,172號(hào)公報(bào))記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選CI-1011，其化學(xué)名為2，6-二異丙基苯基-N-[(2，4，6-三異丙基苯基)乙?；鵠氨基磺酸酯，本發(fā)明的CI-1011也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽。}；EP421441號(hào)公報(bào)(USP 5,120,738號(hào)公報(bào))記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選F-1394，其化學(xué)名為3-[(4R)-N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-羰基)氨基]丙酸(1S，2S)-2-[3-(2，2-二甲基丙基)-3-壬基脲基]環(huán)己烷-1-基酯，本發(fā)明的F-1349也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽。}；日本特表2000-500771號(hào)公報(bào)(WO97/19918號(hào)公報(bào)、USP5,990,173號(hào)公報(bào))記載的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選F-12511，其化學(xué)名為(S)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羥基-α-十二烷基硫代-α-苯基-N-乙酰苯胺，本發(fā)明的F-12511也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽。}；日本特開(kāi)平10-195037號(hào)公報(bào)(EP790240號(hào)公報(bào)、USP5,849,732號(hào)公報(bào))記載的具有通式(1)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選T-2591，其化學(xué)名為1-(3-叔丁基-2-羥基-5-甲氧基苯基)-3-(2-環(huán)己基乙基)-3-(4-二甲基氨基苯基)脲，本發(fā)明的T-2591也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(鹽酸鹽等)。}；WO 96/26948號(hào)公報(bào)記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選FCE-28654，其化學(xué)名為1-(2，6-二異丙基苯基)-3-[(4R，5R)-4，5-二甲基-2-(4-膦?；交?-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基]脲，本發(fā)明的FCE-28654也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(鈉鹽等)。}；
WO98/54153號(hào)公報(bào)(EP987254號(hào)公報(bào))記載的具有通式(I)的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物{優(yōu)選K-10085，其化學(xué)名為N-[2，4-雙(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫代)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺，本發(fā)明的K-10085也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物。}；WO92/09572號(hào)公報(bào)(EP559898號(hào)公報(bào)、USP5,475,130號(hào)公報(bào))記載的具有通式(I)的化合物{優(yōu)選HL-004，其化學(xué)名為N-(2，6-二異丙基苯基)-2-十四烷基硫代乙酰胺。}；日本特開(kāi)平7-82232號(hào)公報(bào)(EP718281號(hào)公報(bào))記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選NTE-122，其化學(xué)名為反-1，4-雙[1-環(huán)己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基甲基]環(huán)己烷，本發(fā)明的NTE-122也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽。}日本特表平10-510512號(hào)公報(bào)(WO96/10599號(hào)公報(bào))記載的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽{優(yōu)選FR-186054，其化學(xué)名為1-芐基-1-[3-(吡唑-3-基)芐基]-3-[2，4-雙(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲，本發(fā)明的FR-186054也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽。}；WO96/09287號(hào)公報(bào)(EP0782986號(hào)公報(bào)、USP5,990,150號(hào)公報(bào))所記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽[優(yōu)選N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，本發(fā)明也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(鹽酸鹽等)。]；WO97/12860號(hào)公報(bào)(EP0866059號(hào)公報(bào)、USP6,063,806號(hào)公報(bào))所記載的具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽[優(yōu)選N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，本發(fā)明也包括其藥理學(xué)上可接受的鹽(鹽酸鹽、硫酸鹽等)。]；優(yōu)選選自FR-129169、CI-1011、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、·N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(下面稱為化合物A)和
·N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(下面稱為化合物B)的任何一種化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，更優(yōu)選選自CI-1011、F-12511、·N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(化合物A)和·N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(化合物B)的任何一種化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，最優(yōu)選·N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(化合物A)或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
下面給出優(yōu)選的ACAT抑制劑的平面化學(xué)結(jié)構(gòu)式。

化合物A 化合物B作為本發(fā)明藥用組合物中有效成分的血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑在具有氨基之類堿性基團(tuán)的情況下，通過(guò)與酸反應(yīng)，或者在具有羧基之類酸性基團(tuán)的情況下，通過(guò)與堿反應(yīng)，可以形成鹽，下面給出它們的鹽。
基于堿性基團(tuán)的鹽優(yōu)選氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫鹵酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之類的低級(jí)鏈烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽之類的芳磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽等有機(jī)酸鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥(niǎo)氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽之類的氫基酸鹽。
另一方面，基于酸性基團(tuán)的鹽優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的堿金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽之類的堿土金屬鹽、鋁鹽，鐵鹽等金屬鹽；銨鹽之類的無(wú)機(jī)鹽、叔辛胺鹽、二芐胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽之類的有機(jī)鹽等胺鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥(niǎo)氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽。
作為本發(fā)明藥用組合物有效成分的血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑，當(dāng)其分子內(nèi)存在不對(duì)稱碳原子時(shí)，具有各種異構(gòu)體。對(duì)于本發(fā)明的化合物，這些異構(gòu)體和這些異構(gòu)體的混合物全部都用單一的式表示。因此，本發(fā)明也包括所有這些異構(gòu)體和這些異構(gòu)體的任何比例的混合物。
作為本發(fā)明藥用組合物有效成分的血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑有時(shí)會(huì)放置于大氣中，或者經(jīng)由重結(jié)晶吸收水分、附著吸附水，形成水合物，這樣的水合物也包括在本發(fā)明的鹽的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的藥用組合物是用于將血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑同時(shí)或者隔時(shí)分別給藥的藥用組合物。
本發(fā)明中，“同時(shí)”給藥只要是能在大致同一時(shí)間給藥的給藥方式即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，優(yōu)選作為單一的組合物給藥。
本發(fā)明中，“隔時(shí)分別”給藥只要是能在不同時(shí)間分別給藥的給藥方式即可，對(duì)其沒(méi)有特別限定，是指例如最初給予ACAT抑制劑，然后在規(guī)定的時(shí)間后給予血管緊張肽II受體拮抗劑，或者最初給予血管緊張肽II受體拮抗劑，然后在規(guī)定的時(shí)間后給予ACAT抑制劑。
本發(fā)明的藥用組合物涉及(1)用于將血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑同時(shí)或者隔時(shí)分別給藥的藥用組合物。
上述藥用組合物中，優(yōu)選(2)(1)的藥用組合物，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦或替米沙坦；(3)(1)的藥用組合物，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為氯沙坦或奧美沙坦；(4)(1)的藥用組合物，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為奧美沙坦；(5)(1)-(4)中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中ACAT抑制劑為FR-129169、CI-1011、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、·N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或·N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽；(6)(1)-(4)中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中ACAT抑制劑為N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
此外，優(yōu)選有效成分血管緊張肽II受體拮抗劑選自(2)-(4)，有效成分ACAT抑制劑選自(5)-(6)，將它們?nèi)我饨M合而得到的藥用組合物，例如下面的組合物。
(7)(1)的藥用組合物，其中有效成分血管緊張肽II受體拮抗劑為氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦或替米沙坦，有效成分ACAT抑制劑為FR-129169、CI-1011、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽；(8)(1)的藥用組合物，其中有效成分血管緊張肽II受體拮抗劑為氯沙坦或奧美沙坦，有效成分ACAT抑制劑為N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽；或(9)(1)的藥用組合物，其中有效成分血管緊張肽II受體拮抗劑為奧美沙坦，有效成分ACAT抑制劑為N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
作為本發(fā)明藥用組合物中有效成分的血管緊張肽II受體拮抗劑可以按照例如特開(kāi)昭61-267541號(hào)公報(bào)(EP 188248號(hào)公報(bào)、USP4,771,072號(hào)公報(bào))、WO 99/32478號(hào)公報(bào)(USP 5,994,391號(hào)公報(bào)、USP6,107,494號(hào)公報(bào)、US公開(kāi)2002013476號(hào)公報(bào))、特開(kāi)平5-310634號(hào)公報(bào)(EP 597107號(hào)公報(bào)、EP 701991號(hào)公報(bào))、WO 99/35135號(hào)公報(bào)、WO 99/64409號(hào)公報(bào)(USP 6,221,897號(hào)公報(bào))、WO 00/47568號(hào)公報(bào)、WO 00/61568號(hào)公報(bào)(USP 6,277,831號(hào)公報(bào))和EP 1070703號(hào)公報(bào)中記載的方法容易地制備。
作為本發(fā)明藥物中有效成分的ACAT抑制劑可以按照例如WO92/09561號(hào)公報(bào)、特表平8-510256號(hào)公報(bào)(WO 94/26702號(hào)公報(bào)、USP5,491,172號(hào)公報(bào))、EP 421441號(hào)公報(bào)(USP 5,120,738號(hào)公報(bào))、特表2000-50771號(hào)公報(bào)(WO 97/19918號(hào)公報(bào)、USP 5,990,173號(hào)公報(bào))、特開(kāi)平10-195037號(hào)公報(bào)(EP 790240號(hào)公報(bào)、USP 5,849,732號(hào)公報(bào))、WO 96/26948號(hào)公報(bào)、WO 98/54153號(hào)公報(bào)(EP 987254號(hào)公報(bào))、WO92/09572號(hào)公報(bào)(EP 559898號(hào)公報(bào)、USP 5,475,130號(hào)公報(bào))、特開(kāi)平7-82232號(hào)公報(bào)(EP 718281號(hào)公報(bào))、特表平10-510512號(hào)公報(bào)(WO96/10559號(hào)公報(bào))、WO 96/09287號(hào)公報(bào)(EP 0782986號(hào)公報(bào)、USP5,990,150號(hào)公報(bào))、WO 97/12860號(hào)公報(bào)(EP 0866059號(hào)公報(bào)、USP6,063,806號(hào)公報(bào))中所記載的方法容易地制備。
發(fā)明的效果本發(fā)明的用于將血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑同時(shí)或隔時(shí)分別給藥的藥用組合物對(duì)動(dòng)脈硬化具有優(yōu)異的抑制其發(fā)展的作用，并且毒性也小，因此可用作溫血?jiǎng)游?特別是人)的動(dòng)脈硬化或者局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病、末梢循環(huán)不全等由動(dòng)脈硬化引起的疾病的預(yù)防或治療藥物(特別是治療藥物)。而且，本發(fā)明的血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑通過(guò)組合使用，比各自以單劑給藥時(shí)具有更優(yōu)異的效果。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性如上所述作為本發(fā)明藥用組合物中有效成分的血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑，可以制成各自單獨(dú)不同的單位劑型，或者混合成物理上的一個(gè)單位劑型的形式。
當(dāng)將本發(fā)明的藥用組合物作為上述疾病的預(yù)防藥物或治療藥物使用時(shí)，可以將作為本發(fā)明藥用組合物中有效成分的血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑以其各自本身給藥，或者與適當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)上接受的賦形劑、稀釋劑等混合，制成例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等經(jīng)口給藥或者制成注射劑或栓劑等經(jīng)腸胃外給藥。
這些制劑可用賦形劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯樹(shù)膠；葡聚糖；普魯蘭等有機(jī)賦形劑；以及輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鈣、硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽之類的無(wú)機(jī)類賦形劑。)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石粉；膠態(tài)硅酸；V字膠、鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL白氨酸；脂肪酸鈉鹽；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；以及上述淀粉衍生物。)、粘合劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及與上述賦形劑同樣的化合物。)、崩解劑(例如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等化學(xué)改性的淀粉·纖維素類。)、穩(wěn)定劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等對(duì)羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；脫氫乙酸；以及山梨酸。)、矯味矯臭劑(例如通常所用的甜味劑、酸味劑、香料等。)、稀釋劑等添加劑，通過(guò)普遍已知的方法進(jìn)行制造。
作為本發(fā)明藥用組合物中有效成分的血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑的給藥量及給藥比率可隨各藥物的活性、患者的癥狀、年齡、體重等各種條件而變化。
其給藥量隨癥狀、年齡等不同而不同，對(duì)于成人，經(jīng)口給藥時(shí)每次給藥的下限為0.1mg(優(yōu)選0.5mg)，上限為1000mg(優(yōu)選500mg)，經(jīng)胃腸外給藥時(shí)，每次給藥的下限為0.01mg(優(yōu)選0.05mg)，上限為100mg(優(yōu)選50mg)，一日1次至6次根據(jù)癥狀同時(shí)或隔時(shí)分別給藥。
作為本發(fā)明藥用組合物中有效成分的血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑的給藥量的比率也可大幅變化，但血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑的給藥量比率以重量計(jì)應(yīng)在1∶500至500∶1范圍內(nèi)。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式下面，給出實(shí)施例和制劑例，對(duì)本發(fā)明作更為詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的范圍并不限于此。
實(shí)施例1主動(dòng)脈病變面積的測(cè)定將16周齡的WHHL兔(渡邊遺傳性高脂血兔)分成對(duì)照組(給予5％阿拉伯樹(shù)膠水溶液)、奧美沙坦(0.5mg/kg)給予組、化合物A(20mg/kg)給予組、奧美沙坦(0.5mg/kg)/化合物A(20mg/kg)聯(lián)合用藥組共4組(各組12-13例)，24周內(nèi)經(jīng)口給藥。在第24周將動(dòng)物解剖，測(cè)定主動(dòng)脈內(nèi)腔面積和主動(dòng)脈內(nèi)腔面上動(dòng)脈硬化病變面積，算出動(dòng)脈硬化病變面積率[(動(dòng)脈硬化病變面積/主動(dòng)脈內(nèi)腔面積)×100(％)]。結(jié)果如下表1所示。表1中，化合物A表示N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽。
表1給予組 動(dòng)脈硬化病變面積率(％)對(duì)照組 59.7奧美沙坦給予組 49.3化合物A給予組 59.0奧美沙坦+化合物A聯(lián)合用藥組 46.2由上述結(jié)果可知，奧美沙坦給予組使動(dòng)脈硬化病變面積減少了，化合物A給予組的動(dòng)脈硬化病變面積基本上沒(méi)有減少。但是，將奧美沙坦和化合物A聯(lián)合給予，結(jié)果比各單劑給予組的動(dòng)脈硬化病變面積都減少了，由此可知其具有優(yōu)異的抑制動(dòng)脈硬化發(fā)展的效果。
在與實(shí)施例1相同的體系內(nèi)，用主動(dòng)脈的薄切片進(jìn)行ElasticaMasson染色和免疫組織化學(xué)染色，測(cè)定內(nèi)膜肥厚度(病變面積率)、病變部位胞外基質(zhì)面積率、病變部位平滑肌面積率、病變部位浸潤(rùn)白細(xì)胞面積率、主動(dòng)脈組織的脂質(zhì)量，由此顯示奧美沙坦和化合物A的聯(lián)合用藥組對(duì)動(dòng)脈硬化發(fā)展具有優(yōu)異的抑制作用。
制劑例1片劑奧美沙坦 50.0mg化合物A 10.0mg乳糖 113.0mg玉米淀粉 25.0mg硬脂酸鎂2.0mg200mg將上述配方的粉末混合，通過(guò)壓片機(jī)壓片，制成1片200mg的片劑。
在上述配方中，化合物A表示N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽。
權(quán)利要求
1.藥用組合物，該組合物用于將血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑同時(shí)或者隔時(shí)分別給藥。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦或替米沙坦。
3.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為氯沙坦或奧美沙坦。
4.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為奧美沙坦。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中ACAT抑制劑為FR-129169、CI-1011、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的藥用組合物，其中ACAT抑制劑為N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
7.藥用組合物，該組合物用于將奧美沙坦和N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽同時(shí)或隔時(shí)分別給藥。
8.用于預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的藥用組合物。
9.用于預(yù)防或治療局部缺血性心臟病的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的藥用組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于將血管緊張肽II受體拮抗劑和ACAT抑制劑同時(shí)或者隔時(shí)分別給藥的藥用組合物。
文檔編號(hào)A61K31/165GK1589154SQ0282136
公開(kāi)日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2002年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月28日
發(fā)明者佐田登志夫, 稻葉壽守 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社