專利名稱：二芳基硫醚衍生物及其加成鹽和免疫抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用來作為免疫抑制劑的二芳基硫醚衍生物、其加成鹽及其水合物。
背景技術(shù)：
免疫抑制劑，作為慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎炎、變形性膝關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡等自免疫疾病或炎癥性腸疾病等慢性炎癥性疾病、哮喘、皮炎等過敏性疾病的治療藥，在許多方面得到利用。尤其，伴隨醫(yī)療技術(shù)的進步，組織或臟器等的移植手術(shù)的實施數(shù)目日益增多，在這樣的近年來醫(yī)療現(xiàn)狀下，怎么才能巧妙地控制移植后的排異反應(yīng)是移植成功與否的關(guān)鍵，即使在這個領(lǐng)域，免疫抑制劑也能發(fā)揮十分重要的作用。
在臟器移植中，一直使用硫唑嘌呤或麥考酚酸mofetil為代表的代謝拮抗劑、環(huán)孢多肽A或他克莫司為代表的calcineurin抑制劑、潑尼松龍為代表的副腎皮質(zhì)激素劑。然而，這些藥劑要么效果不能令人滿意，要么為了避免腎障礙等嚴(yán)重副作用也必須進行藥物的血中濃度監(jiān)測，在其效果或副作用方面也未必能令人滿意。
進而，為了減輕免疫抑制劑的副作用以得到令人滿意的免疫抑制作用，一般是使用作用機理不同的多種藥劑的多劑并用療法，也希望開發(fā)具有與上述免疫抑制劑不同作用機理的新型藥劑。
本發(fā)明者等為了解決這樣的課題，著眼于2-氨基-1，3-丙二醇衍生物，進行了新型免疫抑制劑的探索。
作為免疫抑制劑，2-氨基-1，3-丙二醇衍生物雖然已在國際公開序號WO 94/08943號(吉富制藥公司、臺糖公司)、特許公報平9-2579602號公報(吉富制藥公司、臺糖公司)中公開，但尚不知道本發(fā)明特征的、有二芳基硫醚基的2-氨基-1，3-丙二醇衍生物顯示出優(yōu)異的免疫抑制效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供有優(yōu)異免疫抑制作用、且副作用少的二芳基硫醚衍生物。
本發(fā)明者等反復(fù)銳意研究了作用機理與代謝拮抗劑或calcineurin抑制劑不同的免疫抑制劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)與迄今為止已知的免疫抑制劑不同的新型二芳基硫醚衍生物、尤其一個芳基的對位上有含氨基丙二醇基的碳鏈、另一個芳基的間位上有取代基的化合物具有強烈免疫抑制作用，從而完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明是一種免疫抑制劑，其有效成分是二芳基硫醚衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽及其水合物中至少一種以上，其特征在于用通式(1)表示 式中，R1表示鹵素原子、三鹵甲基、羥基、C1-7低級烷基、無取代或也可以有取代基的苯基、芳烷基、C1-4低級烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧基、無取代或也可以有取代基的芳烷氧基、吡啶基甲氧基、肉桂酰氧基、萘基甲氧基、苯氧甲基、羥甲基、羥乙基、C1-4低級烷硫基、C1-4低級烷基亞磺?；?、C1-4低級烷基磺?；⑵S硫基、乙?；?、硝基、氰基，R2表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、C1-4低級烷氧基、C1-7低級烷基、苯乙基、芐氧基、R3表示氫原子、鹵素原子、三氟甲基、C1-4低級烷氧基、羥基、芐氧基、C1-7低級烷基、苯基、C1-4低級烷氧甲基，X表示S、SO、SO2、n表示1-4的整數(shù)。
更詳細(xì)地說，是二芳基硫醚衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽及其水合物，其特征在于通式(1a)所示
式中，R2、R3和n同上述定義；和以二芳基硫醚衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽及其水合物中至少一種以上為有效成分的免疫抑制劑，其特征在于通式(1b)所示 式中，R2、R3和n同上述定義，R4表示氫原子、鹵素原子、C1-7低級烷基、C1-4低級烷氧基、三氟甲基。
本發(fā)明中的上述通式(1)、通式(1a)和通式(1b)是新型化合物。本發(fā)明中的通式(1)所示化合物的藥理學(xué)上可接受的鹽可以列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲烷磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽等酸加成鹽。
附圖簡單說明

圖1是顯示試驗化合物對小鼠皮膚移植模型的作用的圖。
圖2是顯示試驗化合物對小鼠皮膚移植模型的作用的圖。
圖3是顯示試驗化合物對小鼠皮膚移植模型的作用的圖。
發(fā)明最佳實施形態(tài)進而，在本發(fā)明的通式(1)中，“鹵素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，“三鹵甲基”表示三氟甲基、三氯甲基，“C1-7低級烷基”可以列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等直鏈或枝化的C1-7烴基?！耙部梢杂腥〈谋窖趸笨梢粤信e苯環(huán)上的任意位置有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵素原子、三氟甲基、C1-4低級烷基、C1-4低級烷氧基者。“芳烷基”、“芳烷氧基”的“芳烷基”可以列舉芐基、二苯甲基、苯乙基、苯丙基。進而，“C1-4低級烷氧基”、“C1-4低級烷硫基”、“C1-4低級烷基亞磺酰基”、“C1-4低級烷基磺?；钡鹊牡图壨榛硎纠缂谆⒁一?、丙基、異丙基、丁基等直鏈或枝化的C1-4烴基，“也可以有取代基的芳烷基”可以列舉苯環(huán)上的任意位置有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵素原子、三氟甲基、C1-4低級烷基、C1-4低級烷氧基者。
按照本發(fā)明，上述通式(1)所示化合物可以經(jīng)由諸如以下所示的路線制造合成路線1 在合成路線1中，通式(3)所示化合物 式中，R5表示C1-4低級烷基，Boc表示叔丁氧羰基，R1、R2、R3、X和n如上所述，可通過使通式(2)所示化合物 式中，Y表示氯原子、溴原子、碘原子，R1、R2、R3、X和n如上所述，與通式(5)所示化合物
式中，R5和Boc如上所述，在堿存在下相互作用來制造(第一步驟)。
反應(yīng)可以用甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、二甲基亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)等作為反應(yīng)溶劑，在氫化鈉、氫化鉀、醇鈉、醇鉀等無機堿的存在下，作為反應(yīng)溫度在0℃-加熱回流下、較好80℃-100℃進行。
在合成路線1中，通式(4)所示化合物 式中，R1、R2、R3、X、Boc和n如上所述，可以通過使以上式(3)所示化合物還原來制造(第二步驟)。
反應(yīng)可以用硼烷(BH3)或9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)等烷基硼烷衍生物、氫化二異丁基鋁((iBu)2AlH)、硼氫化鈉(NaBH4)、氫化鋁鋰(LiAlH4)等金屬氫絡(luò)合物、較好硼氫化鋰，用THF或乙醇、甲醇等作為反應(yīng)溶劑，在反應(yīng)溫度為0℃-加熱回流下、較好在常溫下進行。
在合成路線1中，通式(1)所示化合物 式中，R1、R2、R3、X和n如上所述，可通過使以上通式(4)所示化合物發(fā)生酸分解來制造(第三步驟)。
反應(yīng)可以在乙酸、鹽酸、氫溴酸、甲烷磺酸、三氟乙酸等無機酸或有機酸中、或在與甲醇、乙醇、THF、1，4-二噁烷、乙酸乙酯等有機溶劑的混合溶液中起作用、在反應(yīng)溫度為0℃-常溫下進行。
進而，以上通式(3)中X為SO、SO2的化合物，即通式(6)所示化合物 式中，m表示1或2，R1、R2、R3、R5、Boc和n如上所述，也可以通過使通式(7)所示化合物氧化來制造 式中，R1、R2、R3、R5、Boc和n如上所述。
反應(yīng)可以用1，4-二噁烷，DMSO、DMF、THF、二氯甲烷、氯仿等作為反應(yīng)溶劑，用高錳酸鉀或間氯過苯甲酸、過氧化氫作為氧化劑，在0℃-加熱回流下、較好在常溫下進行。
通式(1)的化合物中X為SO、SO2的化合物即通式(8)所示化合物 式中，R1、R2、R3、Boc、m和n如上所述，也可以用以下合成路線來制造合成路線2 即，通過使通式(9)所示化合物 式中，R1、R2、R3、Boc和n如上所述，與通式(12)所示化合物 式中，R6、R7相同或不同，表示氫原子、C1-4低級烷基，或通式(13)所示化合物 式中，R8表示C1-4低級烷基，R6和R7如上所述，或通式(14)所示化合物起作用
式中，R9表示氯原子、三氟甲烷磺酰氧基，R6和R7如上所述，就可以制造通式(10)所示化合物 式中，Z表示碳原子、硅原子，R1、R2、R3、R6、R7、Boc和n如上所述。
通式(9)所示化合物與通式(12)或通式(13)所示化合物的反應(yīng)可以在氯化鋅等路易斯酸存在下、或樟腦磺酸、對甲苯磺酸、吡啶鎓對甲苯磺酸等酸催化劑的存在下，無溶劑或用DMF、THF、二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑，在反應(yīng)溫度為常溫-100℃進行。
此外，與通式(14)的反應(yīng)可以在三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑等堿的存在下，用DMF、THF、二氯甲烷、氯仿、乙腈作為反應(yīng)溶劑，在0℃-100℃的反應(yīng)溫度進行。
在合成路線2中，通式(11)所示化合物 式中R1、R2、R3、R6、R7、Z、Boc、m和n如上所述，可以通過使以上通式(10)所示化合物氧化來制造。
反應(yīng)可以用1，4-二噁烷、DMSO、DMF、THF、二氯甲烷、氯仿等作為反應(yīng)溶劑，用高錳酸鉀、間氯過苯甲酸、過氧化氫作為氧化劑，在0℃-加熱回流下、較好在常溫下進行。
在合成路線2中，所述通式(8)所示化合物可以通過使所述通式(11)所示化合物酸分解或者脫甲硅烷基化后酸分解來制造。
反應(yīng)可以在乙酸、鹽酸、氫溴酸、甲烷磺酸、三氟乙酸等無機酸或有機酸中，或與甲醇、乙醇、THF、1，4-二噁烷、乙酸乙酯等有機溶劑的混合溶液中發(fā)生作用，在0℃-常溫下的反應(yīng)溫度進行。
進而，在通式(11)的Z為硅原子的情況下，也可以用THF、DMF、1，4-二噁烷等作為溶劑，在0℃-常溫下與氟化鉀、氟化銫、氟化四丁銨作用后進行上述酸分解反應(yīng)來合成。
實施例以下用具體例說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些具體例限定。
參考例12-氯-4-[3-(三氟甲基)苯硫基]苯甲醛 向2-氯-4-氟苯甲醛(1.15g)、3-(三氟甲基)苯硫酚(1.33g)的DMF(20mL)溶液中添加碳酸鉀(2.76g)，在120℃加熱攪拌1小時。反應(yīng)液傾入水中、用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制。得到目的物(1.96g)，呈淡黃色油狀物。
參考例2-9以下用各種苯硫酚和醛按照與上述同樣的方法合成了表1中所示化合物。
表1 參考例 R1 R2 R3參考例R1 R2R32 CF3H H 6 MeO H H3 CF3H CF37 MeO H Cl4 CF3CF3H 8 MeO H CF35 CF3CF3Cl 9 ClClH參考例102’-氯-4’-[3-(三氟甲基)苯硫基]肉桂酸乙酯 在氬氣流下、在0℃、向二乙膦?；宜嵋阴?1.35mL)的THF(30mL)溶液中添加60％氫化鈉(272mg)、攪拌30分鐘后滴加參考例1的化合物(1.96g)的THF(15mL)溶液。在同溫度攪拌2小時后加水、用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制。得到目的物(1.72g)，呈無色油狀物。
參考例11-18用參考例2-9的化合物，按照與上述同樣的方法，合成了表2中所示化合物。
表2 參考例 R1 R2 R3參考例 R1R2R311CF3H H 15MeO H H12CF3H CF316MeO H Cl13CF3CF3H 17MeO H CF314CF3CF3Cl 18ClClH參考例192’-氯-4’-(3-三氟甲基苯硫基)二氫肉桂酸乙酯 將參考例10的化合物(1.72g)溶解于乙醇(70mL)中，在0℃攪拌下添加氯化鉍(703mg)。少量分批添加硼氫化鈉(673mg)之后在同溫度攪拌1小時、在室溫攪拌3小時。向反應(yīng)液中加冰水、析出的不溶無機殘渣用硅藻土(celite)濾出，用乙酸乙酯萃取。依次用水、飽和食鹽水洗滌后、用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，得到目的物(1.50g)，呈無色油狀物。
參考例20-25用參考例11、12、14-17的化合物，按照與上述同樣的方法，合成了表3中所示化合物。
表3 參考例 R1 R2 R3參考例R1 R2 R320CF3H H 23 MeOHH21CF3H CF324 MeOHCl22CF3CF3Cl 25 MeOHCF3參考例264’-(3-羥基苯硫基)二氫肉桂酸 在氬氣氣流下，向參考例23的化合物(3.20g)的二氯甲烷(50mL)溶液中添加1mol/L三溴化硼/二氯甲烷溶液(20mL)，原樣攪拌8小時直至達到室溫。向反應(yīng)液中加水后用乙酸乙酯萃取。依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑、殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制。得到目的物(2.00g)，呈無色粉末。
參考例27-28用參考例24和25的化合物，同上述參考例26一樣反應(yīng)，合成了以下所示化合物。
參考例 R參考例R27Cl 28 CF3參考例294’-(3-芐氧基苯硫基)二氫肉桂酸芐酯 參考例26的化合物(2.00g)溶解于DMF(30mL)中之后添加芐基溴(2.4mL)、碳酸鉀(2.00g)、在60℃攪拌2小時。向反應(yīng)液中加水、用乙酸乙酯萃取后、依次用水、飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑、殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制。得到目的物(2.29g)，呈無色油狀物。
參考例304’-(3-芐氧基苯硫基)-2’-氯二氫肉桂酸芐酯 用參考例27的化合物，同以上參考例29一樣進行，得到目的物，呈黃色油狀物。
參考例314’-[3-(叔丁基·二甲基甲硅烷氧基)苯硫基]-2’-氯二氫肉桂酸甲酯 向參考例27的化合物(6.20g)的甲醇(70mL)溶液中滴加亞硫酰二氯之后，回流1小時。減壓蒸出溶劑，得到無色油狀物(5.80g)的甲酯衍生物。在0℃向這種酯(5.80g)的DMF(80mL)溶液中添加咪唑(1.57g)、叔丁基·二甲基·氯甲硅烷(3.47g)，攪拌7小時直至達到室溫。向反應(yīng)液中加水、用乙酸乙酯萃取。依次用水、飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑、殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制。得到目的物(7.26g)，呈無色油狀物。
參考例324’-(3-芐氧基苯硫基)-2’-三氟甲基二氫肉桂酸乙酯 用參考例28的化合物的乙醇溶液，同參考例31一樣，合成了乙酯后，繼續(xù)進行同參考例29一樣的操作，得到目的物，呈淡黃色油狀物。
參考例334’-(3-氯苯硫基)二氫肉桂酸甲酯
在氬氣氣流下，將參考例18的化合物(3.60g)溶解于甲醇(50mL)申，在10℃攪拌，添加錳(500mg)。在同溫度攪拌1小時后，進一步添加錳(250mg)、攪拌3小時。向反應(yīng)液中加稀鹽酸、用乙酸乙酯萃取、依次用水、飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，得到目的物(3.13g)，呈淡黃色油狀物。
參考例344’-(3-三氟甲基-5-甲基苯硫基)二氫肉桂酸甲酯 用參考例13的化合物，按照與上述參考例33同樣的方法、。得到目的物，呈無色油狀物。
參考例352’-氯-4’-(3-三氟甲基苯硫基)二氫肉桂醇 將參考例19的化合物(1.50g)溶解于THF(30mL)中，在0℃攪拌下，添加氫化鋁鋰(200mg)。30分鐘后，加20％ NaOH水溶液，用硅藻土(celite)濾去析出的不溶無機殘渣，用乙酸乙酯萃取。依次用水、飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，得到目的物(1.38g)，呈無色油狀物。
參考例36-45用參考例20-22、24、29-34的化合物，按照與上述參考例35同樣的方法，合成了表4中所示化合物。
表4 參考例 R1 R2 R3 參考例 R1 R2R336CF3H H41 PhCH2O H H37CF3H CF342 PhCH2O H Cl38CF3CF3Cl 43 PhCH2O H CF339CF3Me H44 t-BuMe2SiO H Cl40MeO H Cl 45 Cl H H參考例462’-氯-4’-(3-三氟甲基苯硫基)二氫肉桂基碘 將參考例35的化合物(1.38g)溶解于THF(20mL)中，在0℃攪拌下添加咪唑(545mg)、三苯膦(2.10g)、碘(2.00g)。在同溫度攪拌2小時、在室溫攪拌1.5小時后，追加咪唑(160mg)、三苯膦(600mg)、碘(500mg)。原樣攪拌過液，然后向反應(yīng)液中加水、然后加硫代硫酸鈉、用乙酸乙酯萃取。依次用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1)精制。得到目的物(1.55g)，呈無色油狀物。
參考例47-56用參考例36-45的化合物，按照與上述參考例46同樣的方法，合成了表5中所示化合物。
表5 參考例 R1 R2 R3 參考例 R1 R2 R347 CF3H H52 PhCH2O HH48 CF3H CF353 PhCH2O HCl49 CF3CF3Cl 54 PhCH2O HCF350 CF3Me H55 t-BuMe2SiO HCl51 MeO H Cl 56 Cl HH參考例574’-(3-芐氧基苯硫基)-2’-氯苯乙基碘 參考例57-12’-氯-4’-(3-甲氧基苯硫基)芐基腈 與參考例35同樣處理參考例7的化合物，得到醇衍生物后，使醇(5.64g)溶解于二氯甲烷(100mL)中，滴加三溴化磷(2.25mL)。在室溫攪拌1小時后加冰水、用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，得到淡黃色油狀物。所得到的油狀物、氰化鉀(1.56g)的DMSO(25mL)、水(10mL)溶液在90℃攪拌5小時。向反應(yīng)液中加水、用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑、殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制。得到所希望的氰化物(3.81g)，呈淡黃色油狀物。
參考例57-22’-氯-4’-(3-甲氧基苯硫基)苯乙酸乙酯 上述氰化物(3.81g)、氫氧化鉀(3.68g)的乙醇(80mL)、水(10mL)溶液加熱回流6小時。冷卻后濾去不溶物，濾液用稀鹽酸中和。用乙酸乙酯萃取后，用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。向蒸出溶劑得到的殘渣中加入乙醇(50mL)、亞硫酰二氯(2mL)，在室溫攪拌1小時后蒸出溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制。得到所希望的乙酯形式(3.89g)，呈無色油狀物。
參考例57-34’-(3-芐氧基苯硫基)-2’-氯苯乙酸乙酯 上述乙酯同參考例26一樣處理后，像參考例57-2一樣進行生成乙酯，然后同參考例29一樣進行處理，得到芐基醚。
4’-(3-芐氧基苯硫基)-2’-氯苯乙基碘以上述參考例57-3的化合物為原料，同參考例35一樣反應(yīng)，得到4’-(3-芐氧基苯硫基)-2’-氯苯乙醇后，同參考例46一樣進行反應(yīng)，得到目的物，呈無色油狀物。
參考例581-(3-芐氧基苯硫基)-3-氯-4-碘丁基苯 參考例58-14-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯乙醛 參考例57-3的化合物用堿水解后，與N，O-二甲基羥胺縮合得到酰胺形式后，同參考例35一樣進行還原，得到醛形式，呈黃色油狀物。
參考例58-24-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丁酸乙酯 上述參考例58-1的化合物同參考例10一樣處理，然后同參考例19一樣處理，得到所希望的丁酸乙酯衍生物。
1-(3-芐氧基苯硫基)-3-氯-4-碘丁基苯以上述參考例58-2的化合物為原料，同參考例57一樣反應(yīng)，得到目的物，呈無色油狀物。
參考例594’-(3-芐氧基苯硫基)-2’-氯芐基溴 參考例59-12-氯-4-(3-羥基苯硫基)苯甲酸乙酯 用2-氯-4-氟芐腈代替2-氯-4-氟苯甲醛，同參考例1一樣反應(yīng)，得到2-氯-4-(3-甲氧基苯硫基)芐腈后，按照與參考例57-2同樣的方法反應(yīng)、水解，隨后按照與參考例26同樣的方法使甲氧基分解后進行酯化，得到目的物，呈黃色油狀物。
參考例59-24’-(3-芐氧基苯硫基)-2’-氯芐基溴參考例59-1的化合物同參考例29一樣進行芐基醚化，然后同參考例35一樣反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成醇衍生物。隨后，用四溴化碳代替碘進行與參考例46同樣的反應(yīng)，得到目的物，呈無色油狀物。
實施例12-叔丁氧羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-乙氧羰基戊酸乙酯 在氬氣氣流下，在室溫下，向2-叔丁氧羰基氨基丙二酸二乙酯(1.3mL)的THF(35mL)、DMF(4mL)溶液中添加叔丁醇鈉(490mg)。在80℃攪拌20分鐘后回到室溫，滴加參考例46的化合物(1.55g)的THF(5mL)溶液。然后，加熱回流5小時，將反應(yīng)液傾入冰水中、用乙酸乙酯萃取。依次用水、飽和食鹽水洗滌后、用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑、殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制。得到目的物(1.87g)，呈無色油狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.36(6H，m)，1.42(9H，s)，1.45-1.53(2H，m)，2.37(2H，br)，2.74(2H.t，J＝7.8Hz)，4.23(4H，m)，5.94(1H，s)，7.16-7.21(2H，m)，7.36-7.56(5H，m)。
實施例2-13用參考例47-58的化合物，按照與上述實施例1同樣的方法，合成了表6中所示化合物。
表6 實施例 R1 R2 R3 n收率(％) 性狀2 CF3H H 3 90 無色油狀物3 CF3H CF33 53 淡黃色油狀物4 CF3CF3Cl 3 66 無色油狀物5 CF3Me H 3 100 無色油狀物6 MeO H Cl 387 無色油狀物7 PhCH2O H H 3- 無色油狀物8 PhCH2O H Cl 2 100 淡黃色油狀物9 PhCH2O H Cl 3 100 無色油狀物10 PhCH2O H Cl 4 100 無色油狀物11 PhCH2O H CF33 100 無色油狀物12 t-BuMe2SiO H Cl 3- 無色油狀物13 Cl H H 382 無色油狀物-與下一步驟合并列于表7中。
實施例142-叔丁氧羰基氨基-2-乙氧羰基-5-[4-(3-三氟甲基苯基亞磺?；?苯基]戊酸乙酯 將實施例2的化合物(1.50g)溶解于二氯甲烷(80mL)中，在0℃攪拌下，每批少量分批添加間氯過苯甲酸(450mg)。在同溫度攪拌1小時、在室溫攪拌2小時后，向反應(yīng)液中加水、用乙酸乙酯萃取后，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制。得到目的物(1.10g)，呈黃色油狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.21(6H，m)，1.40(9H，s)，1.44-1.52(2H，m)，2.30(2H，br)，2.66(2H，t，J＝7.3Hz)，4.14-4.22(4H，m)，5.91(1H，br)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，t，J＝8.3Hz)，7.69(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95(1H，s)。
實施例152-叔丁氧羰基氨基-5-[4-(3-三氟甲基-5-甲基苯基亞磺?；?苯基]-2-乙氧羰基戊酸乙酯 用實施例5的化合物，與上述實施例14同樣進行，得到目的物，呈無色油狀物。
FABMS600([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.22(6H，m)，1.41(9H，s)，1.46-1.50(2H，m)，2.31(2H，br)，2.45(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7.3Hz)，4.14-4.22(4H，m)，5.92(1H，br s)，7.27(2H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，s)，7.55(2H，d，J＝7.8Hz)，7.62(1H，s)，7.70(1H，s)。
實施例162-叔丁氧羰基氨基-2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基-1，3-丙二醇 將實施例1的化合物(1.87g)溶解于THF(30mL)中，在0℃攪拌下加硼氫化鋰(675mg)。隨后添加乙醇(5mL)、邊徐徐升溫到室溫邊攪拌過夜，然后向反應(yīng)液中加冰水，減壓蒸出有機溶劑。向殘渣中加10％檸檬酸水調(diào)至pH3后、用乙酸乙酯萃取。依次用水、飽和食鹽水洗滌后、用無水硫酸鈉干燥、減壓蒸出溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到目的物(1.10g)，呈無色油狀物。
FABMS520([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.62-1.65(4H，m)，2.72(2H，br)，3.31(2H，br)，3.57-3.62(2H，m)，3.81-3.85(2H，m)，4.93(1H，s)，7.20-7.27(3H，m)，7.38-7.55(4H，m)。
實施例17-30用實施例2-15的化合物，按照與上述實施例16同樣的方法，合成了表7中所示化合物。
表7 實施例R1 R2 R3 Xn 收率(％) 性狀17 CF3H H S3 89 無色粉末18 CF3H H SO 3 71 無色無定形物19 CF3H CF3S3 51 無色油狀物20 CF3CF3Cl S3 66 無色無定形物21 CF3Me H S3 81 無色粉末22 CF3Me H SO 3 65 無色粉末23 MeO H Cl S3 56 無色油狀物24 PhCH2O H H S3(45) 無色油狀物25 PhCH2O H Cl S2 41 無色油狀物26 PhCH2O H Cl S3 65 無色油狀物27 PhCH2O H Cl S4 76 無色油狀物28 PhCH2O H CF3S3 66 無色油狀物29 t-BuMe2SiO H Cl S3 (33)無色油狀物30 Cl H H S3 41 無色油狀物()表示從上一步驟算起的總收率。
實施例315-叔丁氧羰基氨基-2，2-二叔丁基-5-{3-[4-(3-氯苯硫基)苯基]丙基}-1，3，2-二氧硅雜環(huán)己烷 向?qū)嵤├?0的化合物(490mg)、2，6-二甲基吡啶(0.35mL)的DMF(15mL)溶液中，在0℃添加二(三氟甲烷磺酰氧基)·二叔丁基甲硅烷(0.55mL)。攪拌5小時直至室溫后，將反應(yīng)液傾入冰水中、用乙酸乙酯萃取。依次用水、飽和食鹽水洗滌后、用無水硫酸鈉干燥、減壓蒸出溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)精制，得到目的物(630mg)，呈無色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(9H，s)，1.06(9H，s)，1.43(9H，s)，1.57-1.62(4H，m)，2.58(2H，br)，3.89(2H，d，J＝10.7Hz)，4.22(2H，d，J＝10.7Hz)，4.92(1H，brs)，7.09-7.20(6H，m)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)。
實施例325-叔丁氧羰基氨基-2，2-二叔丁基-5-{3-[4-(3-氯苯磺?；?苯基]丙基}-1，3，2-二氧硅雜環(huán)己烷 用上述實施例31的化合物，同實施例14一樣進行氧化，得到目的物，呈無色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(9H，s)，1.05(9H，s)，1.41(9H，s)，1.55-1.57(4H，m)，2.63(2H，br)，3.86(2H，d，J＝11.2Hz)，4.19(2H，d，J＝11.2Hz)，4.92(1H，br)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，t，J＝8.3Hz)，7.50-7.53(1H，m)，7.80-7.85(1H，m)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.91-7.92(1H，m)。
實施例335-叔丁氧羰基氨基-5-[4-(3-叔丁氧基·二甲基甲硅烷氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷
向?qū)嵤├?9的化合物(1.88g)的DMF(30mL)溶液中添加2，2-二甲氧基丙烷(2.5mL)、對甲苯磺酸(100mg)，在80℃加熱攪拌5小時。將反應(yīng)液傾入水中、用乙酸乙酯萃取后依次用水、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥、減壓蒸出溶劑后，殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到目的物(1.11g)，呈無色粉末。
實施例345-叔丁氧羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-羥基苯硫基)苯基]丙基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷 向上述實施例33的化合物(1.10g)的THF(20mL)溶液中添加1mol/L氟化四丁銨/THF溶液(5mL)。10分鐘后，將反應(yīng)液傾入水中、用乙酸乙酯萃取、依次用水、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥、減壓蒸出溶劑后，得到目的物(900mg)，呈無色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(9H，s)，1.40(3H，s)，1.41(3H，s)，1.60(4H，br s)，2.78(2H，br s)，3.64(2H，d，J＝11.7Hz)，3.83(2H，d，J＝11.7Hz)，4.89(1H，br)，7.27(1H，br)，6.53(1H，br)，6.65(1H，d，J＝6.9Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.11-7.16(2H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.45(1H，br s)。
實施例355-叔丁氧羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-(3-氯芐氧基)苯硫基)苯基]丙基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷 向?qū)嵤├?4的化合物(500mg)的DMF(10mL)溶液中添加碳酸鉀(500mg)、間氯芐基溴(0.16mL)，在70℃攪拌1小時。將反應(yīng)液傾入水中、用乙酸乙酯萃取、依次用水、飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥、減壓蒸出溶劑后、殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到目的物(520mg)，呈無色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，s)，1.42(12H，s)，1.53-1.56(2H，m)，1.76(2H，br)，2.69(2H，t，J＝7.8Hz)，3.65(2H，d，J＝11.7Hz)，3.88(2H，d，J＝11.7Hz)，4.88(1H，br)，4.99(2H，s)，6.86(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.92-6.95(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.21-7.32(5H，m)，7.40(1H，s)。
實施例362-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙二醇·鹽酸鹽 向?qū)嵤├?6的化合物(6.91g)的甲醇(150mL)溶液中添加含有3mol/L鹽酸的乙酸乙酯(100mL)，在室溫攪拌1小時。減壓蒸出溶劑、向殘渣中添加二氯甲烷∶甲烷＝1∶5的混合液、將結(jié)晶濾出。干燥后，得到目的物(5.75g)，呈無色粉末。
FABMS458([M+H]+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.57(4H，br s)，2.64(2H，br s)，3.36-3.46(4H，m)，5.09(2H，s)，5.31(2H，t，J＝4.9Hz)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，6.95(1H，t，J＝2.0Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.3Hz，2.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.8Hz，2.0Hz)，7.29(8H，m)，7.70(3H，br s)。
熔點132-133℃(EtOH-iPr2O)元素分析值(％)C25H28ClNO3S·HClC H N計算值60.725.912.83實測值60.715.852.91。
實施例37-45用實施例16-24的化合物，按照與上述實施例36同樣的方法，合成了表8中所示化合物。
表8 實施例 R1 R2 R3Xn 收率(％) 性狀 FABMS熔點℃[M+H]+37CF3H H S3 94無色粉末386140-14338CF3H H SO 3 97無色無定形 40239CF3H ClS3 93無色粉末420194-19740CF3H CF3S3 83無色粉末453107-11241CF3CF3ClS3 93無色粉末488159-16242CF3Me H S3 86無色粉末400117-11943CF3Me H SO 3 88無色無定形 41644MeOH ClS3 90黃色粉末38298-10045PhCH2OH H S3 100 無色粉末42497-100
實施例46黃色粉末2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇·鹽酸鹽 用實施例25的化合物、按照與實施例36同樣的方法，得到目的物，呈無色粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75-1.79(2H，m)，2.69-2.73(2H，m)，3.54(2H，s)，5.10(2H，s)，5.40(2H，t，J＝4.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.3Hz，1.8Hz)，6.96(1H，t，J＝1.8Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.3Hz，1.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.8Hz，1.8Hz)，7.30-7.42(8H，m)，7.82(3H，br)。
FABMS444([M+H]+)熔點143-145℃(EtOH-iPr2O)元素分析值(％)C24H26ClNO3S·HClC H N計算值60.005.662.92實測值59.885.612.97。
實施例47-51用實施例27、28、30、32、35的化合物，按照與上述實施例36同樣的方法，合成了表9中所示化合物。
FABMS實施例R1 R2 R3 Xn 收率(％) 性狀 熔點℃[M+H]+47PhCH2O H Cl S4 88 無色粉末47291-9348PhCH2O H CF3S3 85 無色粉末49286-9849 H Cl S3 100無色粉末49295-9850 Cl H HS3 77 無色粉末352122-12.551*Cl H HSO23 97無色粉末 384171-174*Bu4NF處理后實施實施例525-叔丁氧羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-芐氧基苯硫基)苯基]甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷 用參考例59的化合物、按照與實施例1同樣的方法合成酯衍生物，然后用與實施例16同樣的方法轉(zhuǎn)化成二醇衍生物。然后按照與實施例35同樣的操作，得到目的物，呈黃色油狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(6H，s)，1.46(9H，s)，3.23(2H，s)，3.83(2H，d，J＝11.7Hz)，3.89(2H，d，J＝11.7Hz)，4.84(1H，br s)，5.03(2H，s)，6.91(1H，ddd，J＝8.3Hz，2.4Hz，1.0Hz)，6.95-6.99(2H，m)，7.1 2(1H，dd，J＝8.3Hz，2.0Hz)，7.22-7.41(8H，m)。
實施例535-叔丁氧羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-芐氧基苯基亞磺?；?苯基]丙基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷 用實施例26的化合物，與實施例35同樣反應(yīng)之后，與實施例14同樣進行氧化，得到目的物，呈無色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(3H，s)，1.41(12H，s)，1.51-1.56(2H，m)，1.73-1.75(2H，m)，2.72(2H，t，J＝7.8Hz)，3.64(2H，d，J＝11.7Hz)，3.85(2H，d，J＝11.7Hz)，4.87(1H，br s)，5.09(2H，s)，7.05(1H，dd，J＝8.3Hz，2.9Hz)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，7.22-7.42(9H，m)，7.59(1H，d，J＝2.9Hz)。
實施例545-叔丁氧羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-芐氧基苯基磺?；?苯基]丙基-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷 用實施例53的化合物，與實施例14同樣進行氧化，得到目的物，呈無色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(3H，s)，1.41(12H，s)，1.53-1.60(2H，m)，1.73-1.75(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.3Hz)，3.64(2H，d，J＝11.7Hz)，3.84(2H，d，J＝11.7Hz)，4.87(1H，br s)，5.10(2H，s)，7.15(1H，dd，J＝7.8Hz，1.5Hz)，7.31-7.53(9H，m)，7.69(1H，dd，J＝7.8Hz，2Hz)，7.86(1H，d，J＝1.5Hz)。
實施例55-57用實施例52-54的化合物，按照與實施例36同樣的方法，合成了表10中所示化合物。
表10 實施例R1 R2 R3Xn 收率(％) 性狀 FABMS熔點℃[M+H]+55PhCH2O HClS1 86無色粉末 430163-16556PhCH2O HClSO 3 85淡褐色無定形 47457PhCH2O HClSO23 96褐色粉末 49060-62以下用實驗例顯示證明本發(fā)明化合物的有用性的成績。
實驗例1試驗化合物對于小鼠宿主對移植片排異反應(yīng)的抑制作用參照《移植(Transplantation)》第55卷第3期第578-591頁(1993年)記載的方法進行。從9-11周齡BALB/c系雄性小鼠(CLEAJapan公司、Charles River Japan公司或Japan SLC公司)采集脾臟。將脾臟置于磷酸緩沖生理食鹽水(PBS(-)，日水制藥公司)或RPMI-1640培養(yǎng)基(GIBCO工業(yè)公司或巖城硝子公司)中，使之通過不銹鋼篩網(wǎng)、或者先用2枚載玻片輕輕碾壓然后通過細(xì)胞過濾器(70μm，F(xiàn)alcon公司)，制成脾細(xì)胞懸浮液。這種脾細(xì)胞懸浮液離心分離除去上清液后，添加氯化銨-Tris等張緩沖液使紅血球溶血。用PBS(-)或RPMI-1640培養(yǎng)基進行3次離心洗滌之后，懸浮于RPMI-1640培養(yǎng)基中。向其中添加絲裂霉素C(協(xié)和發(fā)酵公司)使其最終濃度為25μg/mL，在37℃、5％ CO2下培養(yǎng)30分鐘。用PBS(-)或RPMI-1640培養(yǎng)基進行3次離心洗滌后，懸浮于RPMI-1640培養(yǎng)基中使之達到2.5×108個/mL，以此作為刺激細(xì)胞懸浮液。用27G針和微量注射器(Hamilton公司)給7-9周齡C3H/HeN系雄性小鼠(CLEA Japan公司、Charles River Japan公司或Japan SLC公司)的右后肢爪墊部皮下注射刺激細(xì)胞懸浮液20μl(5×106個/只)。在正常對照組中只注射RPMI-1640培養(yǎng)基。4日后，摘除右膝下淋巴節(jié)，用MettlerAT201電子天平(Mettler Toledo公司)測定重量。從刺激細(xì)胞注射日起直至3日后1日1次共計4次連續(xù)向腹腔內(nèi)注射試驗化合物。在對照組中注射與試驗化合物配制時使用的、組成相同的溶劑。結(jié)果列于表11中。
表11

實驗例2試驗化合物對于小鼠遲延型過敏反應(yīng)的抑制作用參照《酶學(xué)方法(Methods in Enzymology)》第300卷第345-363頁(1999年)記載的方法進行。將1-氟-2，4-二硝基苯(DNFB，Nacalai Tesque公司)溶解于丙酮∶橄欖油(4∶1)混合液中，使之達到1％(v/v)。向6-8周齡的BALB/e系雄性小鼠(Japan SLC公司或Charles River Japan公司)的左右后肢爪墊部各涂布1％ DNFB 10μL，進行抗原敏化作用。這種抗原敏化作用連續(xù)進行2日、以此作為第0日和第1日。在第5日，用同抗原激惹耳部以引起遲延型過敏反應(yīng)。首先，用度盤厚度計G(0.01-10mm，尾崎制作所)測定抗原激惹前的左右耳厚。然后，給藥試驗化合物。30分鐘后，將溶解于丙酮∶橄欖油(4∶1)混合液中的0.2％(v/v)DNFB溶液10μL涂布在右耳表里、進行抗原激惹。左耳只用溶劑激惹。24小時后測定耳厚增加量，并以右耳與左耳的耳厚增加量之差作為各個體的數(shù)據(jù)。試驗化合物溶解或懸浮于超純水中之后，對小鼠以每10g體重各0.1mL的劑量經(jīng)口給藥。在對照組給藥超純水。結(jié)果列于表12中。
表12

實驗例3試驗化合物對小鼠皮膚移植模型的作用用小鼠皮膚移植模型，探討了對排異反應(yīng)的作用。移植實驗參照J(rèn)ournal of Experimental Biology第28卷第3期第385-405頁(1951年)記載的方法進行。
首先，從DBA/2系雄性小鼠背部剝離皮膚、去除脂肪層和淺層肌膜后，制作成直徑8mm的圓形移植片。然后，用鑷子將麻醇的BALB/c系雄性小鼠的背中皮膚鑷起、用手術(shù)用小刀切開、制作直徑約8mm的圓形移植床。將取自DBA/2小鼠的移植片置于BALB/c小鼠的移植床上，從上向下壓緊、并在其上粘貼救急絆創(chuàng)膏。移植6日后取下絆創(chuàng)膏，此后每日觀察移植片。以直至移植片完全脫落的日數(shù)為存活期，評價化合物的作用。試驗化合物溶解于超純水中，從移植當(dāng)日算起1日1次經(jīng)口給藥。要說明的是，在對照組中同樣給藥超純水。
結(jié)果顯示于圖1-圖3中。
如上所述，通式(1)所示的本發(fā)明化合物已經(jīng)在動物實驗?zāi)Ｐ椭写_認(rèn)了其有效性。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性如上所述，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，新型二芳基硫醚衍生物、尤其一個芳基的對位有含氨基丙二醇基的碳鏈、另一個芳基的間位有取代基的二芳基硫醚衍生物，具有強烈的免疫抑制作用。有這樣的免疫抑制作用的化合物可以用來作為臟器移植和骨髓移植中的排異反應(yīng)的預(yù)防或治療藥、自免疫疾病的預(yù)防或治療藥、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕的預(yù)防或治療藥、牛皮癬或特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療藥、以及支氣管哮喘或花粉癥的預(yù)防或治療藥。
權(quán)利要求
1.二芳基硫醚衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽及其水合物，其特征在于用通式(1)表示 式中，R1表示鹵素原子、三鹵甲基、羥基、C1-7低級烷基、苯基、芳烷基、C1-4低級烷氧基、三氟甲氧基、無取代或也可以有取代基的苯氧基、環(huán)己基甲氧基、無取代或也可以有取代基的芳烷氧基、吡啶基甲氧基、肉桂酰氧基、萘基甲氧基、苯氧甲基、羥甲基、羥乙基、C1-4低級烷硫基、C1-4低級烷基亞磺?；?、C1-4低級烷基磺酰基、芐硫基、乙酰基、硝基、氰基、R2表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、C1-4低級烷氧基、C1-7低級烷基、苯乙基、芐氧基，R3表示氫原子、鹵素原子、三氟甲基、C1-4低級烷氧基、羥基、芐氧基、C1-7低級烷基、苯基、C1-4低級烷氧基甲基，X表示S、SO、SO2、n表示1-4的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1記載的二芳基硫醚衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽及其水合物，其特征在于所述通式(1)所示化合物是通式(1a)所示化合物 式中，R2、R3和n同上述定義。
3.權(quán)利要求2記載的二芳基硫醚衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽及其水合物，其特征在于所述R3是氯原子。
4.權(quán)利要求2記載的二芳基硫醚衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽及其水合物，其特征在于所述R3是三氟甲基。
5.權(quán)利要求1記載的二芳基硫醚衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽及其水合物，其特征在于所述通式(1)所示化合物是通式(1b)所示化合物 式中，R2、R3和n同上述定義，R4是氫原子、鹵素原子、C1-7低級烷基、C1-4低級烷氧基、三氟甲基。
6.權(quán)利要求5記載的二芳基硫醚衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽及其水合物，其特征在于所述R3是氯原子。
7.權(quán)利要求5記載的二芳基硫醚衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽及其水合物，其特征在于所述R3是三氟甲基。
8.權(quán)利要求1記載的二芳基硫醚衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽及其水合物，其特征在于所述通式(1)所示化合物是1)2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙二醇，2)2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯硫基)苯基]丙基-1，3-丙二醇，3)2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇，4)2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丁基-1，3-丙二醇，5)2-氨基-2-[4-(3-(3’-氯芐氧基)苯硫基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙二醇，6)2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-三氟甲基苯基]丙基-1，3-丙二醇，7)2-氨基-2-[4-(3，5-二(三氟甲基)-2-氯苯硫基)苯基]丙基-1，3-丙二醇，8)2-氨基-2-[4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基-1，3-丙二醇，9)2-氨基-2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基-1，3-丙二醇，或10)2-氨基-2-[2-三氟甲基-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基-1，3-丙二醇。
9.一種免疫抑制劑，其含有通式(1)表示的二芳基硫醚衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽及其水合物中的至少一種作為有效成分， 式中，R1表示鹵素原子、三鹵甲基、羥基、C1-7低級烷基、無取代或也可以有取代基的苯基、芳烷基、C1-4低級烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧基、無取代或也可以有取代基的芳烷氧基、吡啶基甲氧基、肉桂酰氧基、萘基甲氧基、苯氧甲基、羥甲基、羥乙基、C1-4低級烷硫基、C1-4低級烷基亞磺酰基、C1-4低級烷基磺酰基、芐硫基、乙?；?、硝基、氰基，R2表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、C1-4低級烷氧基、C1-7低級烷基、苯乙基、芐氧基、R3表示氫原子、鹵素原子、三氟甲基、C1-4低級烷氧基、羥基、芐氧基、C1-7低級烷基、苯基、C1-4低級烷氧基甲基，X表示S、SO、SO2、n表示1-4的整數(shù)。
10.權(quán)利要求9記載的免疫抑制劑，其特征在于作為有效成分的通式(1)所示化合物是通式(1a)所示二芳基硫醚衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽及其水合物中的至少一種 式中，R2、R3和n同上述定義。
11.權(quán)利要求9記載的免疫抑制劑，其特征在于作為有效成分的通式(1)所示化合物是通式(1b)所示二芳基硫醚衍生物和藥理學(xué)上可接受的鹽及其水合物中的至少一種 式中，R2、R3和n同上述定義，R4表示氫原子、鹵素原子、C1-7低級烷基、C1-4低級烷氧基、三氟甲基。
12.權(quán)利要求9-11中任何一項記載的免疫抑制劑，其特征在于所述免疫抑制劑是自免疫疾病的預(yù)防或治療藥。
13.權(quán)利要求9-11中任何一項記載的免疫抑制劑，其特征在于所述免疫抑制劑是慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕的預(yù)防或治療藥。
14.權(quán)利要求9-11中任何一項記載的免疫抑制劑，其特征在于所述免疫抑制劑是牛皮癬或特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療藥。
15.權(quán)利要求9-11中任何一項記載的免疫抑制劑，其特征在于所述免疫抑制劑是支氣管哮喘或花粉癥的預(yù)防或治療藥。
16.權(quán)利要求9-11中任何一項記載的免疫抑制劑，其特征在于所述免疫抑制劑是臟器移植和骨髓移植中排異反應(yīng)的預(yù)防或治療藥。
全文摘要
一種免疫抑制活性優(yōu)異、副作用少的二芳基硫醚衍生物。該二芳基硫醚衍生物是通式(1)所示的{具體例2－氨基－2－[4－(3－芐氧基苯硫基)－2－氯苯基]丙基－1，3－丙二醇}。
文檔編號A61P11/06GK1561331SQ0281906
公開日2005年1月5日 申請日期2002年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月27日
發(fā)明者河野靖志, 安藤尚基, 栗山和彥, 巖浪哲, 工藤真司 申請人:杏林制藥株式會社