專利名稱：1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物、制備它們的方法和它們在治療醫(yī)學病癥中的用途。
背景技術(shù)：
從美國專利US 5,532,241和WO 00/72832已知1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪、它的生理學上可接受的鹽(US 5,532,241第7欄第30至58行)、可以制備它/它們的方法(US5,532,241實施例4)和它們在治療某些醫(yī)學病癥中的用途。US5,532,241的實施例4描述了1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的制備，首先使1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)-哌嗪與2-氯-1-甲基吡啶輸甲磺酸鹽在N-甲基吡咯烷中反應，然后與干燥的NH3反應。經(jīng)過常規(guī)的后處理，得到游離堿1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)-哌嗪。在加熱下將700mg堿溶于30ml 2-丙醇，然后用0.1n HCl的2-丙醇溶液(Merck-Art.No.1.00326)處理，直至鹽酸鹽的沉淀完全。濾出沉淀，用二乙基醚洗滌，在室溫下干燥，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽，熔點269-272℃。該文獻在別處沒有清楚地教導將會生成1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的新晶型或不同晶型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的新溶劑化物或水合物的方法的任何替代途徑或改進。前面熔點為269-272℃的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽是無定形1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽、結(jié)晶的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與游離堿1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪的混合物。
藥物化合物的某些結(jié)晶性、即形態(tài)學形態(tài)可能有助于開發(fā)適合的劑型，因為如果形態(tài)學形態(tài)在臨床和穩(wěn)定性研究中沒有保持恒定，所使用或測量的確切劑量可能在兩個批次之間沒有可比性。一旦制備了有實用性的化合物，重要的是認識在每種劑型中所呈現(xiàn)的形態(tài)學形態(tài)，以確保制備方法使用同一種形態(tài)，在每份劑量中包括等量藥物。因此，勢在必行的是確保單一形態(tài)學形態(tài)或一些已知形態(tài)學形態(tài)的組合是存在的。另外，某些形態(tài)學形態(tài)可能表現(xiàn)增強了的熱力學穩(wěn)定性，可能比其他形態(tài)學形態(tài)更適合于包括在藥物制劑中。
發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)制備1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的純晶體的方法。此外，已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪二鹽酸鹽、六種(五種+二鹽酸鹽XIII)新的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽形態(tài)、三種新的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽水合物形態(tài)、六種新的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽溶劑化物形態(tài)和純的無定形1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽以及它們的制備方法。這些形態(tài)在下文中分別被稱為I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIII、XIV、XV和XVI。在本說明書中，術(shù)語“形態(tài)”一般用作術(shù)語“變型”或“結(jié)晶變型”的同義詞。
因此，本發(fā)明提供1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽溶劑化物的結(jié)晶變型(crystalline modifications)和它們治療與預防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙、性功能障礙、進食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征和不需要的產(chǎn)后泌乳的用途。
本發(fā)明此外提供1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽水合物的結(jié)晶變型和它們治療與預防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙、性功能障礙、進食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征和不需要的產(chǎn)后泌乳的用途。
本發(fā)明還提供1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽脫水物的結(jié)晶變型和它們治療與預防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙、性功能障礙、進食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征和不需要的產(chǎn)后泌乳的用途。
本發(fā)明另外涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪二鹽酸鹽的結(jié)晶變型和它治療與預防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙、性功能障礙、進食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征和不需要的產(chǎn)后泌乳的用途。
本發(fā)明另外涉及純的無定形1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽和它治療與預防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙、性功能障礙、進食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征和不需要的產(chǎn)后泌乳的用途。
附圖的簡要說明
圖1是I型的IR吸收光譜。
圖2是II型的IR吸收光譜。
圖3是XV型的IR吸收光譜。
圖4是XI型的IR吸收光譜。
圖5是XIV型的IR吸收光譜。
圖6是V型的IR吸收光譜。
圖7是VI型的IR吸收光譜。
圖8是VIII型的IR吸收光譜。
圖9是IV型的IR吸收光譜。
圖10是III型的IR吸收光譜。
圖11是VII型的IR吸收光譜。
圖12是I型的X-射線衍射圖。
圖13是II型的X-射線衍射圖。
圖14是XV型的X-射線衍射圖。
圖15是X型的X-射線衍射圖。
圖16是XI型的X-射線衍射圖。
圖17是XIV型的X-射線衍射圖。
圖18是V型的X-射線衍射圖。
圖19是VI型的X-射線衍射圖。
圖20是VIII型的X-射線衍射圖。
圖21是IV型的X-射線衍射圖。
圖22是III型的X-射線衍射圖。
圖23是VII型的X-射線衍射圖。
圖24是IX型的X-射線衍射圖。
圖25是XIII型的X-射線衍射圖。
圖26是XVI型的X-射線衍射圖。
圖27是III、IV和VII型的能量/溫度圖。
圖28是I型的熱分析圖。
圖29是II型的熱分析圖。
圖30是III型的熱分析圖。
圖31是IV型的熱分析圖。
圖32是V型的熱分析圖。
圖33是VI型的熱分析圖。
圖34是VII型的熱分析圖。
圖35是VIII型的熱分析圖。
圖36是IX型的熱分析圖。
圖37是XI型的熱分析圖。
圖38是XIV型的熱分析圖。
圖39是XV型的熱分析圖。
圖40是XIV型的拉曼光譜。
圖41是XI型的拉曼光譜。
圖42是V型的拉曼光譜。
圖43是IV型的拉曼光譜。
圖44是III型的拉曼光譜。
圖45是II型的拉曼光譜。
圖46是I型的拉曼光譜。
發(fā)明的詳細說明現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽能夠生成溶劑化物的結(jié)晶變型。這類溶劑化物的實例包括水的溶劑化物；醇的溶劑化物，例如甲醇、乙醇、丙-1-醇或丙-2-醇；有機酯的溶劑化物，例如乙酸乙酯；腈的溶劑化物，例如乙腈；酮的溶劑化物，例如丙酮和丁酮；醚的溶劑化物，例如四氫呋喃；氯代烴的溶劑化物，例如氯仿；和烴的溶劑化物，例如正庚烷或甲苯。優(yōu)選的溶劑化物是與極性溶劑形成的，優(yōu)選水、醇、有機酯、腈、酮和醚。
優(yōu)選地，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與丙酮、四氫呋喃、甲醇、乙酸乙酯或正庚烷生成溶劑化物的結(jié)晶變型，這意味著所結(jié)合的溶劑與1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽一起構(gòu)成晶體結(jié)構(gòu)。溶劑與1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的摩爾比可以各不相同，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。優(yōu)選地，摩爾比在0.25∶1至2.5∶1之間，更優(yōu)選地在0.5∶1至1∶1之間，最優(yōu)選1∶1(正庚烷溶劑化物1/15∶1)。
應當理解的是，本發(fā)明的溶劑化物可能含有未結(jié)合的水，也就是不是結(jié)晶水的水。
優(yōu)選的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽溶劑化物的形態(tài)包括a)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與丙酮的溶劑化物I型(如下文所定義的)；b)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的溶劑化物II型(如下文所定義的)；c)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的溶劑化物XV型(如下文所定義的)；d)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的溶劑化物X型(如下文所定義的)；e)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與甲醇的溶劑化物XI型(如下文所定義的)；f)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與正庚烷的溶劑化物XIV型(如下文所定義的)。
一般而言，本發(fā)明的具體結(jié)晶形態(tài)具有某些優(yōu)于按照US 5,532,241所得產(chǎn)物的優(yōu)點。其中，最重要的優(yōu)點是降低了吸濕性，在壓片過程中具有更好的壓縮性，延長了保存期限，具有更好的熱力學穩(wěn)定性，也就是對抗熱和濕度的穩(wěn)定性，具有更好的對日光、即UV光的耐受性，
增加了堆積密度，提高了溶解度，在兩個批次之間保持恒定的生物利用度特征，在壓片過程中具有更好的流動與操控性質(zhì)，提高了顏色穩(wěn)定性，在制備過程中具有更好的過濾性質(zhì)。
因此，利用本發(fā)明的結(jié)晶形態(tài)，有可能得到蓋侖制劑，提高了兩個批次之間的均質(zhì)性、穩(wěn)定性、純度和均勻性。
根據(jù)本發(fā)明的I型具有圖1所示特征性IR吸收光譜和圖1 2所示特征性X-射線衍射圖樣。XRD圖樣是利用X-射線粉末衍射計(BrukerAXS D5000)按透過模式(Cu Kα1，PSD)測量的。IR吸收光譜是在Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光譜范圍內(nèi)測量的。光譜分辨率為2cm-1。樣品的制備一般是進行KBr壓片。光譜另外含有1709cm-1的特異性丙酮吸收峰。
借助熱分析，在30至350℃的范圍內(nèi)測量，可以進一步表征I型。圖28顯示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TAInstruments TGA 2950)測量結(jié)果。I型在50℃與180℃之間顯示去溶劑化過程。熱重量分析顯示10重量％至11重量％丙酮的存在(1∶1溶劑化物的理論值為10.82重量％)。DSC測量結(jié)果表明在200℃與260℃之間相變?yōu)閂II型。熱分析表明所得VII型在280℃與290℃之間熔化。丙酮與1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽在所述結(jié)晶變型中的摩爾比為1∶1，這意味著本發(fā)明化合物的I型結(jié)晶變型是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽一丙酮化物。
本發(fā)明還提供制備根據(jù)本發(fā)明的上述I型的方法，包含(1)將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分散在丙酮中，(2)在30℃與丙酮的沸點之間，優(yōu)選在40℃與50℃之間溫度下，加入1N鹽酸，轉(zhuǎn)化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪堿為鹽酸鹽，(3)在室溫下沉淀出I型，(4)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽丙酮化物，在室溫真空中干燥。
作為替代選擇，I型可以根據(jù)這樣的方法制備，包括(1)將III型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽懸浮在丙酮中，III型在后面將有詳細描述，(2)在室溫下攪拌幾小時或幾天，優(yōu)選10至20天，(3)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的溶劑化物，在室溫真空中干燥。
根據(jù)本發(fā)明的II型具有圖2所示特征性IR吸收光譜和圖13所示特征性X-射線衍射圖樣。XRD圖樣是利用X-射線粉末衍射計(BrukerAXS D5000)按透過模式(Cu Kα1，PSD)測量的。IR吸收光譜是在Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光譜范圍內(nèi)測量的。光譜分辨率為2cm-1。圖中所示光譜是轉(zhuǎn)化為透過率的。
借助熱分析，在30至350℃的范圍內(nèi)測量，可以進一步表征II型。圖29顯示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TAInstruments TGA 2950)測量結(jié)果。II型在120℃與180℃之間顯示去溶劑化過程。熱重量分析顯示13重量％至14重量％THF的存在(1∶1溶劑化物的理論值為13.11重量％)。DSC測量結(jié)果表明在200℃與260℃之間相變?yōu)閂II型。熱分析表明所得VII型在280℃與290℃之間熔化。四氫呋喃與1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽在所述結(jié)晶變型中的摩爾比為1∶1，這意味著本發(fā)明化合物的II型結(jié)晶變型是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的一溶劑化物。
本發(fā)明還提供制備根據(jù)本發(fā)明的上述II型的方法，包含(1)將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分散在四氫呋喃中，(2)加入1N鹽酸，轉(zhuǎn)化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪堿為鹽酸鹽，溫度在10℃與60℃之間，優(yōu)選在20℃與30℃之間，(3)在-10℃與10℃之間沉淀出II型，(4)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的溶劑化物，在室溫真空中干燥。
作為替代選擇，II型可以根據(jù)這樣的方法制備，包括(1)將III型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽懸浮在四氫呋喃中，III型在后面將有詳細描述，(2)在室溫下攪拌幾小時或幾天，優(yōu)選15至30天，(3)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽丙酮化物，在室溫真空中干燥。
根據(jù)本發(fā)明的XV型具有圖3所示特征性IR吸收光譜和圖14所示特征性X-射線衍射圖樣。XRD圖樣是利用X-射線粉末衍射計(Bruker AXS D5000)按透過模式(Cu Kα1，PSD)測量的。IR吸收光譜是在Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光譜范圍內(nèi)測量的。光譜分辨率為2cm-1。圖中所示光譜是轉(zhuǎn)化為透過率的。
借助熱分析，在30至350℃的范圍內(nèi)測量，可以進一步表征XV型。圖39顯示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TAInstruments TGA 2950)測量結(jié)果。XV型在75℃與180℃之間顯示去溶劑化過程。熱重量分析顯示13重量％至14重量％THF的存在(1∶1溶劑化物的理論值為13.11重量％)。DSC測量結(jié)果表明在200℃與260℃之間相變?yōu)閂II型。熱分析表明VII型在280℃與290℃之間熔化。四氫呋喃與1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽在所述結(jié)晶變型中的摩爾比為1∶1，這意味著本發(fā)明化合物的XV型結(jié)晶變型是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的一溶劑化物。
本發(fā)明還提供制備根據(jù)本發(fā)明的上述XV型的方法，包含(1)將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分散在四氫呋喃中，
(2)加入1N鹽酸，轉(zhuǎn)化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪堿為鹽酸鹽，溫度在-10℃與10℃之間，優(yōu)選在-5℃與+5℃之間，(3)在室溫下沉淀出XV型，(4)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的溶劑化物，在室溫真空中干燥。
根據(jù)本發(fā)明的X型具有圖15所示特征性X-射線衍射圖樣。XRD圖樣是利用X-射線粉末衍射計(Bruker AXS D5000)按透過模式(Cu Kα1，PSD)測量的。
四氫呋喃與1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽在所述結(jié)晶變型中的摩爾比為0.5∶1，這意味著本發(fā)明化合物的X型結(jié)晶變型是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的半溶劑化物。
本發(fā)明還提供制備根據(jù)本發(fā)明的上述X型的方法，包含(1)將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分散在四氫呋喃中，(2)加入1N鹽酸，轉(zhuǎn)化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪堿為鹽酸鹽，溫度在10℃與40℃之間，優(yōu)選在20℃與30℃之間，(3)在室溫下沉淀出X型，(4)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的溶劑化物，在最高80℃的溫度下干燥。
根據(jù)本發(fā)明的XI型具有圖4所示特征性IR吸收光譜和圖16所示特征性X-射線衍射圖樣。XRD圖樣是利用X-射線粉末衍射計(Bruker AXS D5000)按透過模式(Cu Kα1，PSD)測量的。IR吸收光譜是在Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光譜范圍內(nèi)測量的。光譜分辨率為2cm-1。圖中所示光譜是轉(zhuǎn)化為透過率的。
借助熱分析，在30至350℃的范圍內(nèi)測量，可以進一步表征XI型。圖37顯示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TAInstruments TGA 2950)測量結(jié)果。XI型在75℃與150℃之間顯示去溶劑化過程。熱重量分析顯示6重量％至7重量％甲醇的存在(1∶1溶劑化物的理論值為6.28重量％)。DSC測量結(jié)果表明在200℃與260℃之間相變?yōu)閂II型。熱分析表明所得VII型在280℃與290℃之間熔化。甲醇與1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽在所述結(jié)晶變型中的摩爾比為1∶1，這意味著本發(fā)明化合物的XI型結(jié)晶變型是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與甲醇的一溶劑化物。
本發(fā)明還提供制備根據(jù)本發(fā)明的上述XI型的方法，包括(1)將VI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽懸浮在甲醇中，VI型在后面將有詳細描述，溫度在55℃與甲醇的沸點之間，(2)冷卻反應混合物至-40℃與-10℃之間的溫度，優(yōu)選至-30℃，(3)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽甲醇化物，在室溫真空中干燥。
根據(jù)本發(fā)明的XIV型具有圖5所示特征性IR吸收光譜和圖17所示特征性X-射線衍射圖樣。XRD圖樣是利用X-射線粉末衍射計(Bruker AXS D5000)按透過模式(Cu Kα1，PSD)測量的。IR吸收光譜是在Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光譜范圍內(nèi)測量的。光譜分辨率為2cm-1。圖中所示光譜是轉(zhuǎn)化為透過率的。
借助熱分析，在30至350℃的范圍內(nèi)測量，可以進一步表征XIV型。圖38顯示DSC(TA Instru ments DSC 2920)和TGA(TAInstruments TGA 2950)測量結(jié)果。XIV型在75℃與150℃之間顯示去溶劑化過程。熱重量分析顯示1重量％至3重量％正庚烷的存在(15∶1溶劑化物的理論值為1.37重量％，10∶1溶劑化物的理論值為2.05重量％)。正庚烷與1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽在所述結(jié)晶變型中的摩爾比在1∶10與1∶15之間，這意味著本發(fā)明化合物的XIV型結(jié)晶變型是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與正庚烷的溶劑化物。DSC測量結(jié)果表明在80℃與120℃之間和200℃與260℃之間有相變。熱分析表明所得VII型在280℃與290℃之間熔化。
本發(fā)明還提供制備根據(jù)本發(fā)明的上述XIV型的方法，包括(1)將III型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽懸浮在正庚烷中，III型在后面將有詳細描述，(2)在室溫下攪拌幾小時或幾天，優(yōu)選15至30天，(3)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與正庚烷的溶劑化物，在室溫真空中干燥。
另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽能夠生成水合物的結(jié)晶變型。優(yōu)選地，水與1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的摩爾比在0.25∶1至2.5∶1之間，更優(yōu)選地在0.5∶1至1∶1之間，最優(yōu)選為1∶1。
應當理解，本發(fā)明的水合物可能含有未結(jié)合的水，也就是不是結(jié)晶水的水。
優(yōu)選的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽水合物的形態(tài)包括a)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽一水合物V型(如下文所定義的)；b)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽VI型(如下文所定義的)；c)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽半水合物VIII型(如下文所定義的)。
根據(jù)本發(fā)明的V型具有圖6所示特征性IR吸收光譜和圖18所示特征性X-射線衍射圖樣。XRD圖樣是利用X-射線粉末衍射計(BrukerAXS D5000)按透過模式(Cu Kα1，PSD)測量的。IR吸收光譜是在Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光譜范圍內(nèi)測量的。光譜分辨率為2cm-1。樣品的制備一般是進行KBr壓片。
借助熱分析，在30至350℃的范圍內(nèi)測量，可以進一步表征V型。圖32顯示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TAInstruments TGA 2950)測量結(jié)果。V型在25℃與100℃之間顯示脫水過程。熱重量分析顯示3重量％至4重量％水的存在(1∶1溶劑化物的理論值為3.63重量％)。DSC測量結(jié)果表明在200℃與260℃之間相變?yōu)閂II型。熱分析表明所得VII型在280℃與290℃之間熔化。
根據(jù)本發(fā)明的V型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽一水合物在其高濕度條件下的溶解度方面具有驚人的優(yōu)點。所得到的根據(jù)本發(fā)明的V型是無色固體物質(zhì)，為充分確定的晶體形式。
本發(fā)明還提供制備根據(jù)本發(fā)明的上述V型的方法，包括(1)將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽分散在四氫呋喃中，(2)向鹽酸鹽加入含水鹽酸，轉(zhuǎn)化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪堿為鹽酸鹽，(3)在室溫下沉淀出V型，(4)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽一水合物，在室溫真空中干燥。
作為替代選擇，V型還可以根據(jù)這樣的方法制備，包括(1)在5至10倍量水中攪拌IV型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽，IV型在后面將有詳細描述，(3)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽一水合物，在室溫真空中干燥，直至V型一水合物的生成，沒有過量的水。
作為替代選擇，V型還可以根據(jù)這樣的方法制備，包括(1)在水中攪拌XIII型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪二鹽酸鹽，XIII型在后面將有詳細描述，(3)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽一水合物，在室溫真空中干燥。
根據(jù)本發(fā)明的VI型具有圖7所示特征性IR吸收光譜和圖1 9所示特征性X-射線衍射圖樣。XRD圖樣是利用X-射線粉末衍射計(Bruker AXS D5000)按透過模式(Cu Kα1，PSD)測量的。IR吸收光譜是在Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光譜范圍內(nèi)測量的。光譜分辨率為2cm-1。樣品的制備一般是進行KBr壓片。
借助熱分析，在30至350℃的范圍內(nèi)測量，可以進一步表征VI型。圖33顯示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TAInstruments TGA 2950)測量結(jié)果。VI型在25℃與100℃之間顯示脫水過程。熱重量分析顯示6重量％至7重量％水的存在(1∶1.75溶劑化物的理論值為6.19重量％)。DSC測量結(jié)果表明在200℃與260℃之間相變?yōu)閂II型。熱分析表明所得VII型在280℃與290℃之間熔化。
本發(fā)明還提供制備根據(jù)本發(fā)明的上述VI型的方法，包括(1)在水中攪拌IV型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽，IV型在后面將有詳細描述，其中鹽與水的相對比例在1∶5與1∶10之間，(3)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽倍半水合物，在室溫真空中干燥。
作為替代選擇，VI型可以根據(jù)這樣的方法制備，包括(1)在水中攪拌上述II型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽一小時，(3)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽倍半水合物，在室溫真空中干燥。
根據(jù)本發(fā)明的VIII型具有圖8所示特征性IR吸收光譜和圖20所示特征性X-射線衍射圖樣。XRD圖樣是利用X-射線粉末衍射計(Bruker AXS D5000)按透過模式(Cu Kα1，PSD)測量的。IR吸收光譜是在Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光譜范圍內(nèi)測量的。光譜分辨率為2cm-1。樣品的制備一般是進行KBr壓片。
借助熱分析，在30至350℃的范圍內(nèi)測量，可以進一步表征VIII型。圖35顯示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TAInstruments TGA 2950)測量結(jié)果。VIII型在25℃與125℃之間顯示脫水過程。熱重量分析顯示1重量％至2重量％水的存在(1∶0.5溶劑化物的理論值為1.85重量％)。DSC測量結(jié)果表明所得IX型在268℃左右熔化。熱分析表明所得VII型在280℃與290℃之間熔化。
本發(fā)明還提供制備根據(jù)本發(fā)明的上述VIII型的方法，包括(1)在水中攪拌上述VI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽達12小時以上，(2)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽半水合物，在室溫真空中干燥。
作為替代選擇，VIII型可以根據(jù)這樣的方法制備，包括(1)在水中攪拌上述II型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽12小時，(2)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽半水合物，在室溫真空中干燥。
另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽生成脫水物(anhydrates)的結(jié)晶變型。
應當認為，本發(fā)明的脫水物可能含有未結(jié)合的水，也就是不是結(jié)晶水的水。
優(yōu)選的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽脫水物的形態(tài)包括a)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽IV型(如下文所定義的)；b)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽III型(如下文所定義的)；c)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽VII型(如下文所定義的)；d)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽IX型(如下文所定義的)。
根據(jù)本發(fā)明的IV型具有圖9所示特征性IR吸收光譜和圖21所示特征性X-射線衍射圖樣。XRD圖樣是利用X-射線粉末衍射計(Bruker AXS D5000)按透過模式(Cu Kα1，PSD)測量的。IR吸收光譜是在Bru ker IFS48上、在4000-400cm-1的光譜范圍內(nèi)測量的。光譜分辨率為2cm-1。樣品的制備一般是進行KBr壓片。
借助熱分析，在30至350℃的范圍內(nèi)測量，可以進一步表征IV型。圖31顯示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TAInstruments TGA 2950)測量結(jié)果。DSC測量結(jié)果表明在200℃與260℃之間相變?yōu)閂II型。熱分析表明所得VII型在280℃與290℃之間熔化。
由于它的結(jié)晶性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的IV型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽在其溶解度和在藥學加工成固體劑型方面具有驚人的優(yōu)點。IV型在水中的溶解度為0.328μg/ml。所得到的根據(jù)本發(fā)明的IV型是無色固體物質(zhì)，為充分確定的晶體形式。
如圖27所示，在較高的溫度下，例如＞100℃，IV型是最穩(wěn)定的形態(tài)。
本發(fā)明還提供制備根據(jù)本發(fā)明的上述IV型的方法，包含(1)將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分散在四氫呋喃中，(2)在20與30℃之間的溫度下加入含水鹽酸，轉(zhuǎn)化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪堿為鹽酸鹽，(3)在室溫下沉淀出V型，(4)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽一水合物V型，(5)在85至90℃真空中干燥V型，得到IV型。
作為替代選擇，IV還可以根據(jù)這樣的方法制備，包括(1)在55與65℃之間的溫度下干燥XI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽一甲醇化物，得到IV型。
這種特定的多晶型物形態(tài)(本文稱為“IV型”)具有優(yōu)于其他結(jié)晶形態(tài)的性質(zhì)，更適合于包括在藥物制劑中。
根據(jù)本發(fā)明的III型具有圖10所示特征性IR吸收光譜和圖22所示特征性X-射線衍射圖樣。XRD圖樣是利用X-射線粉末衍射計(Bruker AXS D5000)按透過模式(Cu Kα1，PSD)測量的。IR吸收光譜是在Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光譜范圍內(nèi)測量的。光譜分辨率為2cm-1。樣品的制備一般是進行KBr壓片。
借助熱分析，在30至350℃的范圍內(nèi)測量，可以進一步表征III型。
圖30顯示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TAInstruments TGA 2950)測量結(jié)果。DSC測量結(jié)果表明在200℃與260℃之間相變?yōu)閂II型。熱分析表明所得VII型在280℃與290℃之間熔化。
由于它的結(jié)晶性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的III型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽在室溫下是最穩(wěn)定的形態(tài)，這意味在室溫下熱力學穩(wěn)定的形態(tài)(圖27)。所得到的根據(jù)本發(fā)明的III型是無色固體物質(zhì)，為充分確定的晶體形式。
本發(fā)明還提供制備根據(jù)本發(fā)明的上述III型的方法，包括(1)將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分散在四氫呋喃中，(2)加入1N鹽酸，轉(zhuǎn)化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪堿為鹽酸鹽，溫度在10℃與40℃之間，優(yōu)選地在20℃與30℃之間，(3)在室溫下沉淀出II型，(4)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的溶劑化物，(5)在至少100℃的真空中干燥II型，得到III型。
根據(jù)本發(fā)明的VII型具有圖11所示特征性IR吸收光譜和圖23所示特征性X-射線衍射圖樣。XRD圖樣是利用X-射線粉末衍射計(Bruker AXS D5000)按透過模式(Cu Kα1，PSD)測量的。IR吸收光譜是在Bruker IFS48上、在4000-400cm-1的光譜范圍內(nèi)測量的。光譜分辨率為2cm-1。樣品的制備一般是進行KBr壓片。
借助熱分析，在30至350℃的范圍內(nèi)測量，可以進一步表征VII型。圖34顯示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TAInstruments TGA 2950)測量結(jié)果。DSC測量結(jié)果表明純VII型的熔點在288℃。
VII型是根據(jù)本發(fā)明的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的高溫形態(tài)。所得到的根據(jù)本發(fā)明的VII型是無色固體物質(zhì)，為充分確定的晶體形式。
本發(fā)明還提供制備根據(jù)本發(fā)明的上述VII型的方法，包括(1)在至少200℃的溫度下，優(yōu)選250℃，使上述IV型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽回火30分鐘。
根據(jù)本發(fā)明的IX型具有圖24所示特征性X-射線衍射圖樣。XRD圖樣是利用X-射線粉末衍射計(Bruker AXS D5000)按透過模式(Cu Kα1，PSD)測量的。
借助熱分析，在30至350℃的范圍內(nèi)測量，可以進一步表征IX型。圖36顯示DSC(TA Instruments DSC 2920)和TGA(TAInstruments TGA 2950)測量結(jié)果。DSC測量結(jié)果表明IX型在267℃下熔化，然后重結(jié)晶為VII型。熱分析結(jié)果表明所得VII型在280℃與290℃之間熔化。
所得到的根據(jù)本發(fā)明的IX型是無色固體物質(zhì)，為充分確定的晶體形式。
本發(fā)明還提供制備根據(jù)本發(fā)明的上述IX型的方法，包括(1)在90℃與110℃之間的溫度下，干燥上述VIII型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽，得到IX型。
另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪二鹽酸鹽生成結(jié)晶變型。
應當理解，本發(fā)明的二鹽酸鹽可能含有未結(jié)合的水，也就是不是結(jié)晶水的水。
優(yōu)選的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪二鹽酸鹽形態(tài)是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪二鹽酸鹽XIII型(如下文所定義的)。
根據(jù)本發(fā)明的XIII型(二鹽酸鹽)具有圖25所示特征性X-射線衍射圖樣。XRD圖樣是利用X-射線粉末衍射計(Bruker AXS D5000)按透過模式(Cu Kα1，PSD)測量的。
所得到的根據(jù)本發(fā)明的XIII型是無色固體物質(zhì)，為充分確定的晶體形式。
本發(fā)明還提供制備根據(jù)本發(fā)明的上述XIII型的方法，包括(1)將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分散在有機溶劑中，后者選自由四氫呋喃、乙醇、異丙醇或其與水的混合物組成的組，(2)在20與30℃之間的溫度下加入2N或濃鹽酸，轉(zhuǎn)化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪堿為鹽酸鹽，(3)在室溫下沉淀出XIII型，(4)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪二鹽酸鹽XIII型，(5)在室溫真空中干燥XIII型。
優(yōu)選地，本發(fā)明的溶劑化物是具有致密的結(jié)晶結(jié)構(gòu)的晶型，這使活性成分原料能夠被容易地加工成最終的劑型。
另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了XVI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的XVI型具有圖26所示特征性X-射線衍射圖樣。XRD圖樣是利用X-射線粉末衍射計(Bruker AXS D5000)按透過模式(Cu Kα1，PSD)測量的。
本發(fā)明還提供制備根據(jù)本發(fā)明的上述XVI型的方法，包括(1)將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽溶于摩爾比為1∶1的乙腈與水中，(2)冷凍干燥或噴霧干燥過夜，得到XVI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽。
類似地，可以在其他水可混溶性有機溶劑(四氫呋喃、醇、N-甲基吡咯烷酮)與水的混合物中進行所述冷凍干燥過程。
另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的純無定形形態(tài)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，由于溶解度和生物利用度性質(zhì)，II型和VIII型可用作延續(xù)釋放制劑的成分。II型尤其可用作延續(xù)釋放制劑的成分。
這些形態(tài)的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽或二鹽酸鹽分別以I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIII、XIV、XV和XVI型表示，它們在下文中都被稱為“本發(fā)明產(chǎn)物”，可以用于治療和預防下列病癥抑郁癥，包括重癥抑郁癥和心境障礙亞型；青春期抑郁癥，焦慮癥，包括一些焦慮癥亞型，選自伴有和/或沒有廣場恐怖的驚恐性障礙、廣場恐怖癥、強迫觀念與行為系列障礙、社會恐怖癥、特殊的恐怖癥(包括新奇事物恐怖癥)、創(chuàng)傷后應激反應障礙、急性應激反應適應癥或泛化性焦慮癥；雙相性精神障礙；躁狂；癡呆，包括阿爾茨海默氏病和多發(fā)性梗塞；與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙；性功能障礙，包括早泄；進食障礙，包括神經(jīng)性食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過盛和/或肥胖；纖維肌痛；慢性疼痛；睡眠障礙，包括睡眠障礙和嗜眠癥；精神病樣精神障礙，象精神病、精神分裂癥或分裂情感性精神障礙；腦梗塞，象中風和腦缺血；CNS障礙，例如緊張。它們還可用于治療高血壓治療(例如用α-甲基多巴)中的副作用，預防和治療腦部病癥，內(nèi)分泌學和婦科學疾病，例如治療肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征或不需要的產(chǎn)后泌乳。這些病癥在本文中稱為“所述病癥”。
本發(fā)明進一步提供包含本發(fā)明產(chǎn)品的藥物組合物或藥物。藥物組合物可以包含另外一種或多種常規(guī)的輔料和/或載體。
因而，本發(fā)明的產(chǎn)物可以被配制成常規(guī)的給藥劑型，包括經(jīng)口和腸胃外的給藥劑型。片劑或膠囊劑是優(yōu)選的制劑。它們可以借助常規(guī)的混合過程制備，并使用常規(guī)的輔料和載體，以及粘合劑、崩解劑、矯味劑等。劑量相當于US 5,532,241所述。
另外，本發(fā)明涉及含有至少一種本發(fā)明產(chǎn)物的藥物組合物治療病癥的用途。
下列組合物是優(yōu)選的包含IV型和V型的組合物。
包含IV型和V型的組合物，二者的摩爾比為約100比1至10比1。
包含活性成分的藥物制劑，活性成分基本上由IV型與V型的混合物組成。
包含活性成分的藥物制劑，活性成分基本上由IV型與V型的混合物組成，二者的摩爾比為約100比1至10比1。
包含I型和/或III型和/或VIII型的延續(xù)釋放制劑也是優(yōu)選的。
此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明產(chǎn)品制造藥物的用途，該藥物用于治療和預防病癥，例如抑郁癥、青春期抑郁、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙、性功能障礙、進食障礙、肥胖、纖維肌痛、慢性疼痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征和不需要的產(chǎn)后泌乳。
本發(fā)明進一步提供治療和/或預防任何一種或多種所述病癥的方法，該方法在需要時對患者給以有效和/或預防量的本發(fā)明產(chǎn)品。
優(yōu)選地，所治療的所述病癥是抑郁、焦慮癥，更優(yōu)選為社會焦慮癥、驚恐性障礙、泛化性焦慮癥、創(chuàng)傷后應激反應障礙和/或強迫觀念與行為障礙。
因此，本發(fā)明進一步涉及藥物制劑，包含這種多晶型物作為活性成分的藥物制劑，還涉及這種多晶型物及其制劑在某些病癥治療中的用途。
關(guān)于某些疾病的治療，可能需要采用本發(fā)明的特定結(jié)晶形態(tài)以及其它藥理活性成分。將被領(lǐng)會到的是，本發(fā)明的化合物可以與其它治療劑一起構(gòu)成聯(lián)合制劑，同時、分開或先后使用以減輕嘔吐。這類聯(lián)合制劑例如可以是雙包裝的形式。
毋庸贅述，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員借助前面的說明能夠在最完整的程度上利用本發(fā)明。優(yōu)選的具體實施方式
和實施例因此被解釋為僅供例證，無論如何也不限制其余公開內(nèi)容。在上下文中引用的所有申請、專利和出版物的完整公開內(nèi)容都結(jié)合在此作為參考。
實施例實施例1I型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的制備方法1將1g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪溶于80ml丙酮。使溶液的溫度達到50℃，向反應混合物加入0.5ml1N鹽酸。攪拌2至3分鐘后，將反應混合物冷卻至室溫，有沉淀出現(xiàn)。對所沉淀的晶體進行抽吸過濾。在室溫真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽丙酮化物I型。
方法2將2.25g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽III型分散在200ml丙酮中。攪拌14天后，過濾回收所沉淀的晶體，在室溫真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽丙酮化物I型，它呈現(xiàn)圖1的IR吸收光譜和圖12的X-射線衍射光譜。
實施例2II型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的制備方法1將1g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪溶于46.6g四氫呋喃，向反應混合物加入2.2g 1N鹽酸。沉淀和攪拌30分鐘后，對所沉淀的晶體進行抽吸過濾。在室溫真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的一溶劑化物II型，它呈現(xiàn)圖2的IR吸收光譜和圖13的X-射線衍射光譜。
方法2將3g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽III型分散在400ml四氫呋喃中。攪拌20天后，過濾回收所沉淀的晶體。在室溫真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的溶劑化物II型。
實施例3XV型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的制備在0℃下，向1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的四氫呋喃(200ml)溶液(堿與四氫呋喃的摩爾比＝1∶48)加入10ml 1N鹽酸。攪拌30分鐘后，過濾回收所沉淀的晶體。在室溫真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的溶劑化物XV型，它呈現(xiàn)圖3的IR吸收光譜和圖14的X-射線衍射光譜。
實施例4X型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的制備將8.6g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪溶于四氫呋喃，在35-37℃下，在30分鐘內(nèi)向該溶液加入19.4ml1N鹽酸和7.4ml水。攪拌5小時后，有沉淀出現(xiàn)，進行抽吸過濾。在室溫真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的溶劑化物X型，它呈現(xiàn)圖15的X-射線衍射光譜。
實施例5XI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的制備在60℃下，將3g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽IV型分散在500ml甲醇中。將反應混合物冷卻至-30℃，有沉淀出現(xiàn)。在室溫下對所沉淀的晶體進行抽吸過濾。在真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽甲醇化物XI型，它呈現(xiàn)圖4的IR吸收光譜和圖16的X-射線衍射光譜。
實施例6XIV型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的制備將3.6g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽III型分散在75ml正庚烷中。攪拌3周后，在室溫下對所沉淀的晶體進行抽吸過濾。在真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與正庚烷的溶劑化物XIV型，它呈現(xiàn)圖5的IR吸收光譜和圖17的X-射線衍射光譜。
實施例7V型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的制備方法1向1g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪的32.6g四氫呋喃溶液加入2.1g鹽酸(37重量％)。攪拌后，對所沉淀的晶體進行抽吸過濾。在室溫真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽水合物V型，它呈現(xiàn)圖6的IR吸收光譜和圖18的X-射線衍射光譜。
方法2將2.25g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽IV型分散在10至(bis)20g水中。攪拌24至48小時后，過濾回收晶體，在室溫真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽水合物V型。
方法3將10g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪二鹽酸鹽XIII型分散在1 L水中。攪拌48小時后，過濾回收晶體，在室溫真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽水合物V型。
實施例8VI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的制備方法2將10g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽II型分散在100ml水中。攪拌1小時后，過濾回收晶體，在室溫真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽水合物VI型。
實施例9VIII型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的制備方法1將1g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽VI型分散在10ml水中。攪拌12小時后，過濾回收晶體，在室溫真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽水合物VIII型，它呈現(xiàn)圖8的IR吸收光譜和圖20的X-射線衍射光譜。
方法2將10g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽II型分散在10至20g水中。攪拌1小時以上后，過濾回收晶體，在室溫真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽水合物VIII型(攪拌約1小時后，出現(xiàn)VI型，它是中間體，隨后轉(zhuǎn)化為VIII型)。
實施例10IV型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的制備方法1在85至90℃真空中干燥按照實施例7制備的V型至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽IV型，它呈現(xiàn)圖9的IR吸收光譜和圖21的X-射線衍射光譜。
方法2在60℃真空中干燥按照實施例5制備的XI型至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽IV型。
實施例11III型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的制備在100至110℃真空中干燥按照實施例2制備的II型至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽III型，它呈現(xiàn)圖10的IR吸收光譜和圖22的X-射線衍射光譜。
實施例12VII型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的制備在250℃下使按照實施例10制備的IV型回火10分鐘，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽VII型，它呈現(xiàn)圖11的IR吸收光譜和圖23的X-射線衍射光譜。
實施例13IX型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的制備在100至110℃真空中干燥按照實施例9制備的VIII型至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽IX型，它呈現(xiàn)圖24的X-射線衍射光譜。
實施例14XIII型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪二鹽酸鹽的制備將3g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪溶于100ml四氫呋喃和10ml 2N或濃鹽酸。攪拌2至3分鐘后，對所沉淀的晶體進行抽吸過濾。在室溫真空中干燥至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪二鹽酸鹽XIII型，它呈現(xiàn)圖25的特征X-射線衍射光譜。
實施例15XVI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽的制備方法1冷凍干燥將500mg 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽IV型、III型、VII型或IX型溶于100ml乙腈與100ml水的混合物。將溶液冷凍干燥過夜，得到500mg白色粉末，它呈現(xiàn)圖26的特征X-射線衍射光譜。
優(yōu)點1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽在溶劑混合物中的溶解性好于在每種單獨的溶劑中的溶解性。類似地，可以在其他水可混溶性有機溶劑(四氫呋喃、醇、N-甲基吡咯烷酮)與水的混合物中進行所述冷凍干燥過程。
方法2b)噴霧干燥將500mg 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽IV型、III型、VII型或IX型溶于100ml乙腈與100ml水的混合物。將溶液噴霧干燥，得到XVI型。
實施例16按照Alex Avdeef等人，Pharm.Pharmacol.Commun.1998，4，165-178和Alex Avdeef等人，Pharmaceutical Research 2000，17，85-89，經(jīng)由電位滴定法測量II、III、IV、V、VI和VIII型的溶解度數(shù)據(jù)。
pSOLTM溶解度測定儀，自動收集電位滴定數(shù)據(jù)，計算pH-溶解度曲線，每隔0.1pH單位打印數(shù)值?？梢栽诤量?、微克和納克水平上測定內(nèi)在溶解度。還提供了兩個新概念流量因子特性(Flux FactorProfile)和劑量限度特性(Dose Limit Profile)。這兩個概念與生物藥學分類方案是一致的。
表II溶解度數(shù)據(jù)，以μg/ml表示
下面給出各結(jié)晶變型IR光譜中最相關(guān)的峰I型3459(m)，3335(w)，3271(m)，3252(w)，3202(m)，3180(m)，3148(m)，3039(w)，3009(w)，2941(m)，2868(m)，2847(m)，2660(m)，2579(m)，2487(w)，2451(m)，2212(m)，1761(w)，1711(s)，1673(s)，1617(m)，1597(s)，1577(m)，1473(m)，1468(m)，1444(m)，1423(w)，1400(m)，1364(s)，1319(w)，1302(w)，1279(w)，1265(m)，1244(w)，1225(s)，1197(w)，1184(m)，1171(m)，1136(w)，1115(m)，1100(m)，1093(sh)，1034(w)，1013(w)，973(w)，956(m)，939(m)，925(w)，881(m)，864(m)，841(w)，832(w)，821(m)，801(m)，762(m)，738(m)，730(w)，689(sh)，673(m)，644(m)，622(w)，607(w)，580(w)，543(w)，534(w)，508(m)，500(m)，491(m)，471(w)，454(w).
II型3458(m)，3424(sh)，3348(w)，3277(w)，3204(m)，3184(m)，3036(w)，3008(w)，2972(sh)，2938(m)，2863(m)，2659(m)，2597(m)，2579(m)，2556(m)，2459(m)，2210(m)，1736(w)，1677(s)，1618(m)，1601(s)，1578(m)，1552(sh)，1474(m)，1446(m)，1402(m)，1376(m)，1368(m)，1320(m)，1302(w)，1275(w)，1262(m)，1250(m)，1221(m)，1198(w)，1186(m)，1169(m)，1156(w)，1131(w)，1116(w)，1101(w)，1065(m)，1034(w)，1011(w)，974(w)，955(m)，941(m)，925(w)，913(w)，881(m)，859(w)，833(w)，817(w)，809(w)，800(m)，762(w)，739(w)，694(w)，676(w)，640(m)，607(w)，583(w)，542(w)，506(w)，495(w)，455(w).
III型3460(m)，3337(w)，3269(m)，3257(m)，3177(m)，3145(m)，3061(m)，3033(m)，3001(w)，2936(m)，2922(sh)，2865(m)，2837(w)，2787(w)，2655(m)，2591(m)，2457(m)，2218(m)，1674(s)，1618(m)，1598(s)，1577(m)，1473(m)，1463(m)，1453(sh)，1445(m)，1402(m)，1380(m)，1368(m)，1356(m)，1329(m)，1320(m)，1304(w)，1284(w)，1265(m)，1256(m)，1240(m)，1226(m)，1215(m)，1186(m)，1172(m)，1124(m)，1097(m)，1088(sh)，1059(w)，1035(w)，987(w)，955(m)，941(m)，924(w)，918(sh)，879(m)，853(w)，835(w)，809(m)，800(m)，784(w)，762(m)，736(w)，677(w)，659(w)，629(m)，608(w)，581(w)，544(w)，495(w)，478(m)，454(w).
IV型3437(m)，3328(w)，3273(w)，3030(m)，3006(m)，2987(m)，2938(m)，2915(m)，2875(m)，2845(m)，2660(m)，2459(m)，2222(s)，1899(w)，1670(s)，1602(s)，1577(s)，1475(m)，1444(s)，1370(s)，1320(m)，1304(m)，1281(m)，1275(m)，1249(m)，1227(s)，1186(m)，1162(m)，1141(w)，1131(w)，1112(m)，1099(w)，1082(w)，1032(w)，971(w)，951(m)，942(m)，909(w)，881(m)，854(w)，822(m)，768(w)，733(w)，691(w)，660(w)，642(w)，628(w)，607(w)，581(w)，526(m)，502(w)，493(w)，471(w)，461(w).
V型3483(s)，3460(s)，3222(s)，3192(m)，3007(w)，2947(m)，2864(w)，2838(w)，2784(w)，2682(m)，2606(m)，2478(w)，2461(w)，2219(m)，1669(s)，1604(s)，1575(m)，1474(m)，1461(m)，1444(m)，1402(m)，1382(m)，1371(sh)，1362(m)，1321(w)，1304(w)，1271(m)，1263(sh)，1247(m)，1226(m)，1185(m)，1160(m)，1137(w)，1113(m)，1101(w)，1091(w)，1082(w)，1058(w)，1048(w)，1030(w)，1008(w)，972(w)，954(m)，942(m)，917(w)，883(w)，857(w)，822(m)，815(m)，767(w)，739(w)，682(w)，661(w)，641(w)，624(w)，591(w)，583(w)，529(m)，499(w).
VI型3410(s)，3334(sh)，3271(s)，3217(s)，3188(s)，3172(s)，3032(sh)，2938(m)，2915(m)，2846(m)，2675(m)，2581(m)，2539(sh)，2449(m)，2216(s)，1670(s)，1603(s)，1593(s)，1577(s)，1470(m)，1444(s)，1397(m)，1381(s)，1369(sh)，1350(m)，1323(m)，1304(m)，1272(m)，1247(m)，1219(s)，1187(m)，1164(m)，1132(m)，1120(m)，1099(m)，1030(w)，1008(w)，983(w)，960(m)，942(m)，920(w)，887(m)，854(w)，838(w)，815(m)，776(sh)，767(w)，739(w)，727(sh)，677(w)，655(w)，635(m)，607(w)，542(w)，530(w)，499(w)，472(w)，426(w).
VII型3480(sh)，3459(s)，3166(m)，3146(m)，3031(m)，3007(m)，2926(m)，2870(sh)，2853(m)，2664(m)，2570(m)，2540(sh)，2460(m)，2221(m)，1673(s)，1613(sh)，1592(s)，1578(sh)，1552(m)，1475(m)，1445(m)，1398(m)，1366(m)，1319(m)，1303(m)，1275(m)，1248(m)，1226(m)，1187(m)，1177(m)，1161(m)，1133(w)，1114(w)，1101(w)，1033(w)，1009(w)，973(w)，952(m)，942(m)，925(w)，919(w)，882(m)，855(w)，823(m)，815(m)，769(w)，735(w)，690(w)，642(m)，627(w)，608(w)，581(w)，571(w)，559(w)，547(w)，501(w).
VIII型3379(m)，3342(m)，3298(m)，3234(m)，3188(s)，3141(s)，3027(w)，2938(m)，2866(w)，2844(m)，2787(w)，2729(w)，2679(m)，2598(m)，2210(s)，1658(s)，1611(s)，1576(w)，1556(m)，1472(m)，1464(m)，1443(s)，1404(s)，1385(sh)，1369(m)，1331(sh)，1321(m)，1302(w)，1286(w)，1264(w)，1249(m)，1230(s)，1177(m)，1162(m)，1128(w)，1117(w)，1099(w)，1084(w)，1033(w)，1008(w)，971(w)，958(m)，941(m)，926(w)，917(w)，898(w)，882(w)，870(w)，857(w)，836(w)，826(w)，803(s)，767(w)，733(w)，687(m)，655(w)，641(m)，618(w)，599(w)，554(w)，535(w)，503(w)，493(w)，470(w)，439(w).
XI型3415(s)，3290(m)，3282(m)，3234(s)，3196(s)，3176(s)，3005(m)，2993(m)，2938(m)，2849(m)，2678(m)，2629(m)，2592(m)，2473(m)，2457(m)，2217(s)，1680(s)，1673(s)，1608(s)，1594(sh)，1576(s)，1474(m)，1457(sh)，1440(s)，1427(sh)，1401(m)，1372(m)，1365(m)，1354(m)，1321(m)，1304(sh)，1281(m)，1263(w)，1247(m)，1236(m)，1222(s)，1185(m)，1175(m)，1169(m)，1160(sh)，1128(m)，1121(m)，1100(m)，1086(m)，1032(w)，1019(w)，978(w)，958(m)，942(m)，921(w)，893(w)，884(m)，856(m)，813(m)，775(w)，764(w)，739(w)，731(w)，699(w)，673(m)，658(w)，634(m)，608(m)，567(m)，544(m)，535(w)，502(w)，492(w)，476(w)，466(w)，455(w).
XIV型3458(s)，2923(m)，2853(m)，2696(w)，2595(w)，2456(w)，2218(m)，1674(s)，1617(m)，1598(s)，1580(sh)，1559(sh)，1472(m)，1445(m)，1401(m)，1383(m)，1369(m)，1321(m)，1304(w)，1263(sh)，1240(m)，1226(m)，1216(m)，1186(m)，1169(m)，1159(m)，1123(m)，1096(m)，1057(w)，1034(w)，986(w)，956(m)，941(m)，924(w)，883(w)，864(w)，853(m)，810(m)，801(m)，762(m)，735(m)，641(w)，629(m)，501(m).
XV型3458(s)，3281(m)，3227(m)，3187(sh)，2935(m)，2925(sh)，2866(w)，2701(w)，2594(w)，2455(w)，2217(m)，1675(s)，1617(m)，1598(m)，1578(m)，1472(m)，1444(m)，1401(m)，1380(m)，1369(m)，1357(sh)，1320(w)，1303(w)，1265(m)，1241(m)，1227(m)，1215(m)，1203(w)，1186(w)，1172(m)，1123(w)，1097(w)，1087(w)，1032(w)，986(w)，956(w)，941(m)，924(w)，882(w)，853(w)，835(w)，812(w)，802(w)，762(w)，736(w)，676(w)，641(w)，630(w).
下面給出的是各結(jié)晶形式的拉曼光譜中最相關(guān)的峰，估計的精確度為+/-5cm-1。
I型3128(m)，3071(m)，3044(w)，3011(w)，2993(m)，2975(m)，2956(m)，2912(m)，2868(m)，2849(m)，2214(s)，1674(m)，1618(m)，1594(s)，1578(s)，1553(m)，1475(w)，1446(m)，1400(w)，1367(m)，1347(m)，1337(m)，1322(m)，1303(m)，1282(m)，1267(m)，1244(s)，1229(m)，1184(m)，1174(m)，1138(m)，1097(m)，1052(m)，1033(m)，1014(m)，974(w)，957(w)，940(m)，925(w)，914(w)，881(m)，836(w)，818(m)，794(w)，783(w)，767(w)，753(w)，729(w)，693(w)，674(w)，658(w)，644(w)，625(w)，608(w)，587(w)，581(w)，540(w)，503(w)，492(w)，477(w)，443(w)，438(w)，407(w)，380(w)，328(w)，298(w)，268(w)，252(w)，230(w)，211(w).
II型3128(w)，3113(w)，3068(m)，3040(w)，3031(w)，2992(m)，2974(m)，2957(m)，2905(m)，2865(m)，2850(m)，2222(m)，2210(s)，1679(m)，1617(m)，1603(s)，1579(s)，1552(m)，1476(w)，1447(m)，1404(w)，1369(m)，1358(m)，1347(m)，1323(m)，1304(m)，1277(m)，1266(m)，1245(m)，1233(w)，1220(w)，1186(m)，1176(m)，1134(w)，1102(w)，1051(m)，1033(m)，1010(w)，974(w)，957(w)，942(m)，927(w)，917(w)，882(m)，862(w)，846(w)，830(m)，819(m)，786(w)，767(w)，755(w)，735(w)，695(w)，679(w)，661(w)，641(w)，632(w)，608(w)，586(w)，541(w)，506(w)，495(w)，477(w)，447(w)，438(w)，405(w)，379(w)，330(w)，298(w)，270(w)，255(w)，228(w)，212(m).
III型3128(w)，3087(sh)，3061(m)，2995(m)，2984(m)，2966(m)，2957(m)，2939(m)，2916(m)，2867(m)，2790(w)，2220(s)，1675(m)，1619(s)，1595(s)，1579(s)，1554(m)，1476(w)，1446(m)，1404(w)，1376(w)，1352(m)，1328(m)，1303(m)，1285(m)，1272(m)，1266(m)，1247(s)，1228(w)，1215(w)，1170(m)，1137(w)，1098(m)，1058(w)，1034(w)，989(w)，957(m)，942(m)，924(m)，884(m)，858(w)，839(m)，826(m)，783(w)，752(w)，731(w)，702(w)，678(w)，659(w)，628(w)，609(w)，581(w)，563(w)，546(w)，496(w)，482(w)，469(w)，444(w)，409(m)，367(w)，352(w)，328(w)，285(w)，264(w)，249(w)，212(m).
IV型3160(w)，3145(w)，3109(m)，3073(m)，3008(w)，2987(m)，2973(m)，2959(w)，2936(w)，2910(m)，2870(w)，2849(m)，2797(w)，2226(s)，1665(w)，1622(m)，1588(s)，1549(m)，1478(m)，1445(m)，1410(w)，1355(m)，1346(m)，1322(m)，1277(m)，1252(m)，1189(m)，1144(w)，1116(m)，1049(w)，1034(w)，1005(w)，973(w)，943(m)，927(w)，916(w)，883(m)，831(m)，817(w)，770(w)，757(w)，736(w)，695(w)，685(w)，661(w)，642(w)，628(w)，610(w)，587(w)，536(w)，504(w)，493(w)，475(w)，460(w)，439(w)，409(w)，390(w)，344(w)，317(w)，277(w)，248(w)，223(w).
V型3112(w)，3091(m)，3074(m)，3028(w)，3004(w)，2081(m)，2933(w)，2919(m)，2866(w)，2841(w)，2787(w)，2222(s)，1663(w)，1618(m)，1607(m)，1577(s)，1552(m)，1478(m)，1440(m)，1406(w)，1381(m)，1358(m)，1342(m)，1321(m)，1307(m)，1276(m)，1252(m)，1235(m)，1189(m)，1143(w)，1105(w)，1092(w)，1052(w)，1012(w)，974(w)，944(m)，927(w)，918(w)，885(m)，860(w)，847(w)，830(m)，771(m)，757(w)，736(w)，696(w)，684(w)，660(w)，642(w)，626(w)，610(w)，583(w)，541(m)，501(w)，478(w)，441(w)，410(w)，381(w)，323(w)，302(w)，282(w)，239(w)，226(w).
XI型3133(m)，3094(w)，3078(m)，3060(m)，3004(w)，2989(m)，2968(m)，2943(m)，2923(w)，2897(m)，2871(w)，2852(w)，2835(w)，2221(s)，1676(m)，1613(s)，1578(s)，1544(m)，1473(m)，1447(m)，1424(m)，1401(w)，1375(m)，1353(m)，1342(m)，1325(m)，1302(m)，1279(m)，1264(m)，1246(m)，1233(m)，1222(w)，1197(w)，1186(w)，1171(m)，1130(w)，1102(w)，1078(m)，1049(w)，1018(w)，983(w)，959(w)，942(m)，923(m)，886(m)，857(w)，838(m)，817(m)，765(w)，749(w)，733(w)，698(w)，673(w)，658(w)，634(w)，627(w)，609(w)，566(w)，546(w)，535(w)，503(w)，492(w)，481(w)，467(w)，440(w)，432(w)，406(m)，366(w)，354(w)，327(w)，285(w)，241(w).
XIV型3128(w)，3061(m)，3002(m)，2995(m)，2983(w)，2966(m)，2957(m)，2938(m)，2914(m)，2867(m)，2219(s)，1675(m)，1619(s)，1596(s)，1579(s)，1554(m)，1475(w)，1446(m)，1404(w)，1374(w)，1352(m)，1329(w)，1322(w)，1303(m)，1285(m)，1273(m)，1265(m)，1247(m)，1228(w)，1216(w)，1204(w)，1187(w)，1170(m)，1137(w)，1098(m)，1058(w)，1034(w)，989(w)，958(w)，942(m)，924(m)，884(m)，858(w)，840(m)，825(w)，782(w)，752(w)，732(w)，701(w)，678(w)，657(w)，629(w)，609(w)，581(w)，563(w)，546(w)，536(w)，496(w)，482(w)，469(w)，443(w)，409(m)，397(w)，367(w)，328(w)，319(w)，286(w)，265(w)，248(w)，212(w).
表III多晶型物的粉末XRD圖數(shù)據(jù)(每種多晶型物取10個特征峰進行評價。控制XRD儀器在2θ±0.1°)I型
II型
III型
IV型
V型
VI型
VII型
VIII型
IX型
X型
XI型
XIII型
XIV型
*其它峰表現(xiàn)出＜3倍噪音的強度XV型
XVI型
權(quán)利要求
1.化合物，它是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽溶劑化物的結(jié)晶變型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的溶劑化物，它是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽一丙酮化物的結(jié)晶變型I。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的溶劑化物，它是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的一溶劑化物的結(jié)晶變型II。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的溶劑化物，它是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的一溶劑化物的結(jié)晶變型XV。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的溶劑化物，它是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的半溶劑化物的結(jié)晶變型X。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的溶劑化物，它是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽一甲醇化物的結(jié)晶變型XI。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的溶劑化物，它是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與正庚烷的一溶劑化物的結(jié)晶變型XIV。
8.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項的化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項的化合物制造藥物的用途，該藥物用于治療和預防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙、性功能障礙、進食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征和不需要的產(chǎn)后泌乳。
10.化合物，它是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽水合物的結(jié)晶變型。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的水合物，它是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽一水合物的結(jié)晶變型V。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的水合物，它是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽倍半水合物的結(jié)晶變型VI。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的水合物，它是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽半水合物的結(jié)晶變型VIII。
14.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求10至13任意一項的化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求10至13任意一項的化合物制造藥物的用途，該藥物用于治療和預防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙、性功能障礙、進食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征和不需要的產(chǎn)后泌乳。
16.化合物，它是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽脫水物的結(jié)晶變型。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物的結(jié)晶變型IV。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物的結(jié)晶變型III。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物的結(jié)晶變型VII。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物的結(jié)晶變型IX。
21.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求16至20任意一項的化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求16至20任意一項的化合物制造藥物的用途，該藥物用于治療和預防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙、性功能障礙、進食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征和不需要的產(chǎn)后泌乳。
23.化合物，它是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪二鹽酸鹽的結(jié)晶變型。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的二鹽酸鹽，它是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪二鹽酸鹽的結(jié)晶變型XIII。
25.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求23或24的化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求23或24的化合物制造藥物的用途，該藥物用于治療和預防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙、性功能障礙、進食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征和不需要的產(chǎn)后泌乳。
27.化合物，它是無定形1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽。
28.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求27的化合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物制造藥物的用途，該藥物用于治療和預防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙、性功能障礙、進食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征和不需要的產(chǎn)后泌乳。
30.制備根據(jù)權(quán)利要求2的I型的方法，包括(1)將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分散在丙酮中，(2)加入1N鹽酸，轉(zhuǎn)化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪堿為鹽酸鹽，溫度在30℃與丙酮的沸點之間，優(yōu)選在40℃與50℃之間，(3)在室溫下沉淀出I型，(4)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽丙酮化物，在室溫真空中干燥。
31.制備根據(jù)權(quán)利要求2的I型的方法，包括(1)將根據(jù)權(quán)利要求18的III型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽懸浮在丙酮中，(2)在室溫下攪拌幾小時或幾天，優(yōu)選10至20天，(3)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽丙酮化物，在室溫真空中干燥。
32.制備根據(jù)權(quán)利要求3的II型的方法，包括(1)將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分散在四氫呋喃中，(2)在10℃與60℃之間的溫度下加入1N鹽酸，轉(zhuǎn)化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪堿為鹽酸鹽，(3)在室溫下沉淀出II型，(4)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的溶劑化物，在室溫真空中干燥。
33.制備根據(jù)權(quán)利要求3的II型的方法，包括(1)將根據(jù)權(quán)利要求18的III型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽懸浮在四氫呋喃中，(2)在室溫下攪拌幾小時或幾天，優(yōu)選15至30天，(3)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與丙酮的溶劑化物，在室溫真空中干燥。
34.制備根據(jù)權(quán)利要求4的XV型的方法，包括(1)將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分散在四氫呋喃中，(2)在-10℃與10℃之間的溫度下加入1N鹽酸，轉(zhuǎn)化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪堿為鹽酸鹽，(3)在室溫下沉淀出XV型，(4)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的溶劑化物，在室溫真空中干燥。
35.制備根據(jù)權(quán)利要求5的X型的方法，包括(1)將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分散在四氫呋喃中，(2)在10℃與40℃之間的溫度下加入1N鹽酸，轉(zhuǎn)化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪堿為鹽酸鹽，(3)在室溫下沉淀出II型，(4)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽與四氫呋喃的溶劑化物，在最高80℃的溫度下干燥。
36.制備根據(jù)權(quán)利要求6的XI型的方法，包括(1)將根據(jù)權(quán)利要求12的VI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽懸浮在甲醇中，溫度在55℃與甲醇的沸點之間，(2)冷卻反應混合物至-40℃與-10℃之間的溫度，(3)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽甲醇化物，在室溫真空中干燥。
37.制備根據(jù)權(quán)利要求11的V型的方法，包括(1)將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分散在四氫呋喃中，(2)通過加入含水鹽酸，轉(zhuǎn)化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪堿為鹽酸鹽，(3)在室溫下沉淀出V型，(4)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽一水合物，在室溫真空中干燥。
38.制備根據(jù)權(quán)利要求11的V型的方法，包括(1)在5至10倍量水中攪拌根據(jù)權(quán)利要求17的IV型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽，(3)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽一水合物，在室溫真空中干燥，直至V型一水合物的生成，沒有過量的水。
39.制備根據(jù)權(quán)利要求11的V型的方法，包括(1)在水中攪拌根據(jù)權(quán)利要求24的XIII型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪二鹽酸鹽，(3)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽一水合物，在室溫真空中干燥。
40.制備根據(jù)權(quán)利要求12的VI型的方法，包括(1)在水中攪拌根據(jù)權(quán)利要求17的IV型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽，其中鹽與水的相對比例在1∶5與1∶10之間，(3)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽倍半水合物，在室溫真空中干燥。
41.制備根據(jù)權(quán)利要求12的VI型的方法，包括(1)在水中攪拌根據(jù)權(quán)利要求2的II型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽至少一小時，(3)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽倍半水合物，在室溫真空中干燥。
42.制備根據(jù)權(quán)利要求13的VIII型的方法，包括(1)在水中攪拌根據(jù)權(quán)利要求12的VI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽倍半水合物12小時以上，(2)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽半水合物，在室溫真空中干燥。
43.制備根據(jù)權(quán)利要求13的VIII型的方法，包括(1)在水中攪拌根據(jù)權(quán)利要求2的II型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽12小時，(2)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基1-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽半水合物，在室溫真空中干燥。
44.制備根據(jù)權(quán)利要求17的IV型的方法，包括(1)在85至90℃真空中干燥根據(jù)權(quán)利要求11的V型。
45.制備根據(jù)權(quán)利要求17的IV型的方法，包括(1)在55與65℃之間的溫度下干燥根據(jù)權(quán)利要求6的XI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽一甲醇化物。
45.制備根據(jù)權(quán)利要求18的III型的方法，包括(1)在至少100℃溫度的真空中干燥根據(jù)權(quán)利要求3的II型。
46.制備根據(jù)權(quán)利要求19的VII型的方法，包括(1)在至少200℃的溫度下，使根據(jù)權(quán)利要求17的IV型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽回火。
47.制備根據(jù)權(quán)利要求20的IX型的方法，包括(1)在90℃與110℃之間的溫度下干燥根據(jù)權(quán)利要求13的VIII型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽。
48.制備根據(jù)權(quán)利要求24的XIII型的方法，包括(1)將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪分散在有機溶劑中，后者選自由四氫呋喃、乙醇、異丙醇或其與水的混合物組成的組，(2)在20與30℃之間的溫度下加入2N或濃鹽酸，轉(zhuǎn)化1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪堿為鹽酸鹽，(3)在室溫下沉淀出XIII型，(4)借助過濾回收所沉淀的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪二鹽酸鹽XIII型，(5)在室溫真空中干燥XIII型。
49.制備根據(jù)權(quán)利要求27的XVI型的方法，包括(1)將IV、II、VII或IX型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽溶于摩爾比為1∶1的乙腈與水中，(2)冷凍干燥或噴霧干燥過夜，得到XVI型1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽。
50.組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求17的IV型和根據(jù)權(quán)利要求11的V型。
51.組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求17的IV型和根據(jù)權(quán)利要求11的V型，二者的摩爾比為約100比1至10比1。
52.包含活性成分的藥物制劑，活性成分基本上由根據(jù)權(quán)利要求17的IV型與根據(jù)權(quán)利要求11的V型的混合物組成。
53.包含活性成分的藥物制劑，活性成分基本上由根據(jù)權(quán)利要求17的IV型與根據(jù)權(quán)利要求11的V型的混合物組成，二者的摩爾比為約100比1至10比1。
54.根據(jù)權(quán)利要求50和/或51的組合物在制造藥物上的用途。
55.延續(xù)釋放制劑，包含根據(jù)權(quán)利要求2的I型和/或根據(jù)權(quán)利要求18的III型和/或根據(jù)權(quán)利要求13的VIII型。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的1－[4－(5－氰基吲哚－3－基)丁基]－4－(2－氨甲酰－苯并呋喃－5－基)－哌嗪鹽酸鹽結(jié)晶變型、1－[4－(5－氰基吲哚－3－基)丁基]－4－(2－氨甲酰－苯并呋喃－5－基)－哌嗪二鹽酸鹽結(jié)晶變型和無定形1－[4－(5－氰基吲哚－3－基)丁基]－4－(2－氨甲酰－苯并呋喃－5－基)－哌嗪鹽酸鹽，它們特別適合于制備固體藥物，該藥物用于治療或預防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙、性功能障礙、進食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征和不需要的產(chǎn)后泌乳。
文檔編號A61P15/00GK1516699SQ02812226
公開日2004年7月28日 申請日期2002年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月19日
發(fā)明者A·巴特, A 巴特, B·赫爾弗特, ぬ, S·諾恩費爾德, 鞣訊 , H·克尼爾, 岫, M·巴特爾斯, 囟, S·魯?shù)婪? 婪, H·波切爾, 卸 申請人:默克專利股份有限公司