專利名稱：新的吡啶基氰基胍化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的吡啶基氰基胍藥物及其藥物組合物，以及它們在藥物制備中的用途。
背景技術：
如吡那地爾(N-1，2，2-三甲基丙基-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍)的吡啶基氰基胍，最初的發(fā)現(xiàn)用于鉀通道的開啟，隨后作為抗高血壓劑得以開發(fā)。用更長的包含有側鏈的芳基置換吡那地爾的側鏈，導致抗高血壓活性的消失，但是另一方面，在患有Yoshida腹水腫瘤的大鼠模型中，給大鼠口服給藥，發(fā)現(xiàn)該化合物顯示出抗腫瘤的活性。
具有抗增值活性的，不同種類的吡啶基氰基胍已公開，如在EP 660823、WO 98/54141、WO 98/54143、WO 98/54144、WO 98/54145、WO00/61559和WO 00/61561。C.Schou等在Bioorganic and MedicinalChemistry Letters 7(24)，1997，pp.3095-3100中論述了這些化合物的結構-活性關系(SAR)，該文中用不同人的肺及乳腺癌細胞系和正常人的成纖維細胞，在體外測試部分吡啶基氰基胍的抗增殖作用。
對具體的氰基胍化合物即N-(6-(4-氯苯氧基)己基)-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)胍的體內(nèi)、體外測試的進一步結果報告，可參見P-J V Hjarnaa等，Cancer Res.59，1999，pp.5751-5757。與參比的抑制細胞劑道諾霉素和紫杉醇相比，該化合物在體外顯示相當?shù)男?，而對正常人的?nèi)皮細胞則顯示出相當?shù)偷目乖鲋祷钚浴Ｔ谝浦灿腥四[瘤細胞的無胸腺小鼠體內(nèi)試驗中，該化合物顯示了實質(zhì)性的抗腫瘤活性，對耐受常規(guī)抗腫瘤藥物如紫杉醇的腫瘤細胞也具有拮抗作用。
理想的藥物需要各因素間微妙的平衡，如活性、生物利用度、毒性、副作用水平、溶解度等因素，這中平衡改善了以氰基胍為基礎的藥物。
發(fā)明概述本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)新的含有雜環(huán)基的吡啶基氰基胍化合物具有驚人的高抗增殖的活性。因此，本發(fā)明涉及式I化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物和前藥 其中R1為氫、鹵素，或者為一個或多個直鏈或支鏈、飽和或未飽和的C1-6烴基，該烴基任選被如下基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、甲?；被?、氨基烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、硫代、氨基磺?；?、烷基磺酰氨基、羥基磺酰氧基、二羥基膦酰氧基或膦?；籜為直鏈或支鏈、飽和或未飽和C1-12烴二基，并任選被如下基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、甲酰基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、硫代、氨基磺?；?、烷基磺酰氨基、羥基磺酰氧基、二羥基膦?；趸蜢Ⅴ；籝為鍵、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、C(O)O、NH、C(O)NH、OC(O)或NHC(O)；Z為有5-12個環(huán)原子的芳香或非芳香雜環(huán)基，任選被如下基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、甲?；被榛?，或者一個直鏈或支鏈、飽和或未飽和的C1-4烴基，該烴基任選被如下基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、甲酰基或氨基烷基；前提是R1不與吡啶環(huán)中的氮原子連接。
本發(fā)明也涉及式I化合物在治療中的用途以及含有式I的化合物的藥物組合物。
本發(fā)明也涉及治療或預防疾病的方法，該方法包括給予患者有效量的式I化合物。
而且，本發(fā)明還涉及式I化合物在藥物制備中的用途。
發(fā)明詳述在本文中，“烴”這個詞意指僅包含氫和碳的部分，優(yōu)選具有1-18[如1-12(如1-6)]個碳原子。所說的烴的實例包括甲烷、乙烷、乙烯、乙炔、丁烷、丁烯、丁炔、異丁烷、叔丁烷、己烷、1，3-二甲基-己烷、辛烷、辛烯、壬炔、十二烷、十二烯等。從烴中分別去除一個或兩個氫原子，可得到相應的烴基和烴二基。
術語“雜環(huán)基”意指有1-3個選自N、O和S的雜原子的單環(huán)，以及有1-4個選自N、O和S的雜原子的稠合雙環(huán)。實例包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、二氫吲哚基、嘌呤基、喹啉基、1，5-二氮雜萘基、1，2-二氮雜萘基(cinnonilyl]、苯并二氫吡喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噁嗪基、四氫呋喃基、噁唑烷基、四氫吡喃基、四唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡嗪基、苯并咪唑基和苯并呋喃基。
術語“鹵素”意指氟、氯、溴和碘。
術語“藥學上可接受的鹽”意指具有酸或堿性基團的式I化合物與適當?shù)膲A或酸反應制備的鹽。這種酸的實例為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、乙酸、磷酸、乳酸、馬來酸、苯二甲酸、檸檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、氨基磺酸和富馬酸。這種堿的實例為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氨和胺。
術語“溶劑化物”意指一種化合物、特別是式I化合物與溶劑如乙醇、甘油或水相互反應形成的一種物質(zhì)，其中該物質(zhì)呈固體形式。當水是溶劑時，溶劑化物意指水合物。
術語“N-氧化物”意指本發(fā)明化合物的吡啶基N-氧化物衍生物。用適當?shù)难趸瘎┤缛芙庥诙栊匀軇?如二氯甲烷)中的3-氯-過苯甲酸氧化吡啶基氮，可以制備這些化合物。
術語“烷基”意指從烷烴(優(yōu)選有1-8個碳原子的烷烴)獲得的一價基團，如甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基和環(huán)己基。
術語“烷氧基”意指式-OR基團，其中R為如上所述的烷基。
術語“烷氧羰基”意指式-C(O)-OR基團，其中R為如上所述的烷基。
術語“烷基羰基”意指式-C(O)-R基團，其中R為如上所述的烷基。
術語“氨基烷基”意指式-R-NR’2基團，其中R為如上所述的烷基，每一個R’獨立地代表如上所述的烷基或氫。
術語“氨基羰基”意指式-C(O)-NR’2基團，其中每一個R’獨立地代表如上所述的烷基或氫。
術語“氨磺?；币庵甘?S(O)2-NR’2基團，其中每一個R’獨立地代表如上所述的烷基或氫。
術語“烷基磺酰氨基”意指式N(R’)-S(O)2-R的基團，其中R為如上所指出的烷基，R’各自獨立的代表如上所指出的烷基或氫。
術語“氨基”意指式-NR’2的基團，其中R’各自獨立的代表如上所指出的烷基或氫。
術語“前藥”意指活性化合物的衍生物，該化合物不或不必具有活性化合物的生理活性，但是可以被酶裂解(例如體內(nèi)水解)，因此在給予所述前藥時，可以釋放出活性化合物。本發(fā)明化合物的前藥的制備方法公布在International Patent Application PCT/DK01/00750。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，R1代表氫、鹵素，或者代表一個或多個直鏈或支鏈的飽和或未飽和的C1-6烴基；X代表直鏈或支鏈的飽和或未飽和的C1-12烴二基；Y代表O或C(O)；Z代表芳族或非芳族的具有5-10個環(huán)原子的雜環(huán)基。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，R1代表氫；X代表直鏈的C5-10烴二基；Y代表O；Z代表芳族或非芳族的具有5-10個環(huán)原子的雜環(huán)基；在另一個優(yōu)選的實施方案中，Z選自吡啶基、咪唑基、喹啉基和嘧啶基。
式I化合物的特定實例包括N-[6-(3-吡啶基-氧基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；N-[6-(1-咪唑基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；N-[6-(2-喹啉基-氧基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；N-[6-(3-吡啶基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；N-[6-(3-喹啉基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；和N-[6-(5-嘧啶基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍。
此外，申請人發(fā)現(xiàn)下列化合物特別適合用于式I化合物的制備中3-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基-氧基]-吡啶；3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶鹽酸鹽；3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶；1-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基]-咪唑；1-(6-氨基-1-己基)-咪唑鹽酸鹽；1-(6-氨基-1-己基)-咪唑；2-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基-氧基]-喹啉；和2-(6-氨基-1-己基-氧基)-喹啉。
通用制備方法如流程圖所示，通過使式II化合物(其中R1與式I中相同)與式III化合物(其中X、Y和Z與式I中相同)反應，制備式I化合物。
該反應可在適當?shù)娜軇?如吡啶)中、任選在叔胺(如三乙胺)和催化劑(如4-(N，N-二甲氨基)-吡啶)存在下，在室溫和100℃之間進行。在該反應中，R1、X、Y和Z可臨時包含有適當?shù)谋Ｗo性官能團。
從文獻中可獲知式II和式III化合物，或由本領域技術人員公知的方法制備。
如流程圖所示，在另一個實施方案中，使式IV硫脲(其中的取代基如在(I)中所定義，并且在需要時進行臨時保護)，，在等于或高于室溫情況下，與一或更多當量的N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCCD)和氨腈在惰性溶劑(如乙腈)中反應，產(chǎn)生式I化合物?？梢杂杀绢I域技術人員公知的方法制備式IV化合物。
藥物制劑另一方面，本發(fā)明也涉及式I化合物的藥物制劑。既可用于獸也可用于人類治療中的本發(fā)明的制劑含有活性成份和藥學上可接受的載體，還任選含有其他的治療成份。載體必須為“可接受”，意思為可與制劑的其他成份配伍，并且對受體無害。
通常而言，該制劑含有0.1-100重量％的活性成份。通常來講，該制劑的一個劑量單位包括0.07mg-1g的式I化合物。
術語“劑量單位”意指這樣一個單元，即能夠給患者施用的藥物的單劑量，并易于處理和包裝，還是物理上和化學上穩(wěn)定的單位劑量，僅包含有活性物質(zhì)或者包含活性物質(zhì)與固體或液體的藥物稀釋劑或載體的混合物。
制劑包括諸如適于口服(包括緩釋和定時釋放制劑)、直腸、腸胃外(包括皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、關節(jié)內(nèi)和經(jīng)脈內(nèi))、經(jīng)皮、眼、局部、鼻或口腔給藥的之類的制劑。
該制劑可方便的保存于單位劑量形式內(nèi)，可由制藥業(yè)已知的任一種方法制備，如在Remington，The Science and Practice of Pharmacy，20thed.，2000所介紹的。所有的方法中均包括將活性成份與載體混合的步驟，所述載體中可含有一種或多種輔助劑。通常而言，通過將活性成份與液體載體或精細分散的固體載體或兩者均勻、緊密地混合，而后如果需要，可將該混合物加工為所需的制劑。
適于口服給藥的本發(fā)明制劑，可為獨立單位形式，如膠囊、香囊、片劑或錠劑，每一種形式中都包含預定量的活性成份；粉末或顆粒形式；在水性或非水性液體(如乙醇或甘油)中的溶液或混懸液；或水包油型乳劑或油包水型乳劑。這樣的油可以為可食用油，如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。水性混懸液的適合的分散劑或懸浮劑包括合成或天然橡膠膠，如西黃蓍膠、藻酸鹽、金合歡膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性成份也可以大丸劑、干藥糖劑或糊劑的形式給藥。
將活性成份任選與一種或多種輔助成份混合，壓縮或成型制成片劑。在適當?shù)臋C器中，通過將自由流動的活性成份形式(如粉末或顆粒狀)，任選與以下物質(zhì)混合后壓片，制備壓制片劑粘合劑，如乳糖、葡萄糖、淀粉、明膠、金合歡膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、石蠟等；潤滑劑如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等；崩解劑，如淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮等；或者分散劑，如聚山梨酯80。在適當?shù)臋C器中，將粉末狀的活性成分和用惰性液體稀釋劑浸濕的適當載體的混合物，通過模制做成模制片劑。
用于直腸給藥的制劑可制成栓劑形式，其中本發(fā)明化合物與低熔點的水溶性或非水溶性的固體混合，該固體為如可可脂、氫化植物油、聚乙二醇或者聚乙二醇脂肪酸酯，酏劑可用棕櫚酸肉豆蔻酯制備。
適合腸胃外給藥的制劑最后包括無菌的活性成份的油性或水性制劑，優(yōu)選與受體血液等滲，如等滲鹽水、等滲葡萄糖溶液或緩沖液。該制劑可以方便地滅菌，例如通過細菌截留濾膜過濾、在制劑中添加滅菌劑、將制劑照射或者加熱。脂質(zhì)體制劑也適合于腸胃外給藥，參見如Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，vol.9，1994。
另外，式I化合物也可以是無菌的固體制劑，如凍干粉末，在用之前可以很容易地將其溶解于無菌溶劑中。
透皮制劑可是膏劑或貼劑。
適合眼部給藥的制劑可以是微晶形式的活性成份的無菌水制劑，如水的微晶混懸液形式。脂質(zhì)體制劑或生物可降解的聚合物體系也曾被用于傳遞眼部給藥的活性成份，如在Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，vol.2，1989中所介紹的那樣。
適合局部或眼部給藥的制劑包括液體或半液體制劑，如搽劑、洗劑、凝膠劑、敷用劑、水包油型或油包水型乳劑，如霜劑、軟膏劑或糊劑；或者為溶液或混懸劑，如滴劑。
適合口或鼻給藥的制劑包括粉劑、自動拋射和噴霧制劑，如氣溶膠和噴霧劑。
除前面提到的成份外，式I化合物的制劑還可包括一種或多種其他成份，如稀釋劑、緩沖劑、調(diào)味劑、著色劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑如羥基苯甲酸甲酯(包括抗氧化劑)、乳化劑等。
在應用本發(fā)明進行系統(tǒng)治療中，日劑量為每公斤體重的哺乳動物給予0.001-500mg、優(yōu)選0.002-100mg/kg(例如0.003-20mg/kg或0.003-5mg/kg)的式I化合物，對于成人相當于日劑量為0.01-37000mg。然而，本發(fā)明也提供具有更長給藥間隔(如每周、每三周或每月)的化合物和組合物。在皮膚病的局部治療中，軟膏、霜劑或洗劑含有0.1-750mg/g、優(yōu)選0.1-500mg/g(例如0.1-200mg/g)的式I化合物。在眼部的局部應用中，軟膏、滴劑或凝膠劑含有0.1-750mg/g、優(yōu)選0.1-500mg/g(例如0.1-200mg/g)的式I化合物?？诜M合物制劑優(yōu)選為片劑、膠囊劑或滴劑，每劑量單位含有0.07-1000mg、優(yōu)選0.1-500mg的式I化合物。
已發(fā)現(xiàn)氰基胍衍生物能夠調(diào)整IκB激酶(以下簡寫為IKK)的活性。在細胞內(nèi)，通過調(diào)整IKK的活性，能夠控制細胞內(nèi)活性NFκB水平。因此，，人們認為可將氰基胍應用于增殖性疾病和其他可以通過調(diào)節(jié)活性NFκB的水平而得到治療的疾病(如炎癥)的治療中。
NFκB是轉(zhuǎn)錄因子Rel家族的成員，普遍存在于動物細胞中。Rel蛋白能形成二聚體，二聚體中的最普遍的那個被稱為NFκB。NFKB是p50/p65異二聚體，能激活含有適當?shù)摩蔅結合位點的基因的轉(zhuǎn)錄。在未刺激細胞中，NFκB通過與NFκB抑制蛋白IκBS的相互作用，保持在胞漿中。在細胞對如抗增殖藥物或電離輻射刺激發(fā)生反應時，IκB激酶復合體(IKK)迅速被激活，并在IκB的NFκB結合域中，將兩個絲氨酸殘基磷酸化。然后該磷酸化的IκB被26S蛋白酶體降解，而NFκB不被降解，而是轉(zhuǎn)移入胞核內(nèi)lWang，Science，274，784-787，1996，Cusak，Cancer Research，60，2323-2330，2000；Karin，Immunology，12，2000，85-98]。因此，在所述細胞中，NFκB總是存在，但是是以無活性形式。轉(zhuǎn)移入胞核內(nèi)后，NFκB特別是可誘導抗凋亡基因c-IAP1、c-IAP2、TRAF1、TRAF2、Bfl-1/A1、Bcl-XL，和Mn-SOD[Platel，Oncogene，19，2000，4159-416991，致使細胞抗凋亡。該作用被稱作NFκB的抗細胞凋亡作用。因此，抗增殖藥物和電離輻射誘導細胞對治療的抗性，使這些治療無效。因此，在誘導諸如癌細胞對抗增殖藥物和/或電離輻射抗性之類的抗性中，活性NFκB是一個關鍵因素。構成上活性的NFκB在癌腫瘤抗性的細胞中被發(fā)現(xiàn)的事實，更進一步支持上述理論[Patel，Oncogene，19，4159-4169，2000]。無論減少對哪種治療的抗性，如通過控制IKK的活性，細胞內(nèi)活性NFκB水平的降低都將降低細胞內(nèi)編碼抗凋亡因子的基因表達水平[Schwartz，Surgical Oncology，8，1999，143-153]。
活性NFκB的作用不僅僅局限于防止細胞凋亡。同時，NFκB也是一個重要的炎癥和免疫基因激活劑。活性的NFκB誘導編碼環(huán)加氧酶2(COX2)的基因，COX2催化促炎前列腺素的合成。而且，在炎癥發(fā)作的后期，COX2催化抗炎的環(huán)戊烯酮前列腺素的合成。還已知COX2具有抗病毒的作用，這暗示在炎癥和病毒疾病的治療中，NFκB也可作為一個對象[Rossi，Nature，403，2000，103-108l。NFκB也負責基因的調(diào)節(jié)，這些基因?qū)芏嗥渌毎^程具有重要作用。如NFκB調(diào)節(jié)編碼細胞因子和生長因子、粘著分子、急性期反應物、受體和化學引誘物的基因[Schwartz，Surgical Oncology，8，1999，143．1531。由Rossi在Nature，403，103-108，2000中所減少的內(nèi)容進一步支持了這種觀點，其中述及另一種類型的化合物(即環(huán)戊烯酮前列腺素)抑制IκB激酶，這表明環(huán)戊烯酮前列腺素具有潛在的治療癌癥、炎癥和病毒感染的作用。
IκB與NFκB是非共價鍵結合的，掩蓋了它的核定位信號，因此可以防止其轉(zhuǎn)移入核內(nèi)。人們現(xiàn)已鑒別了各種不同的IκBS，如在多數(shù)細胞中表達的IκBα和IκBβ，在細胞內(nèi)它們與p65 Rel蛋白結合，即NFκB。在不同的刺激反應中，引起NFκB活化的不同因子使不同的IκB磷酸化。
IκB激酶復合體由三個亞單位即IKKα、IKKβ和IKKγ組成，總分子量為900kDa。IKKα和IKKβ都表現(xiàn)為IκB激酶活性，而且使IκB磷酸化，而IKKγ是一個起調(diào)整作用的亞單位。IKKα是85kDa蛋白，IKKβ是87kDa蛋白，兩個亞單位顯示很大程度的同源性。盡管IKKα和IKKβ都具有催化活性，但是令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，在IKK使IκB磷酸化的過程中，僅有IKKβ是必須的。
如上述所描述的，可通過控制IKK的活性，來控制活性NFκB的水平，以此作為治療性干預應用于增殖性疾病(如癌癥，尤其是抗性的癌)的治療中。IKK活性的控制也應用于炎癥或病毒疾病的治療中。IKK活性的控制既可作為單一的治療物，也可作為聯(lián)合治療的一部分與其他治療方法聯(lián)合應用。
細胞凋亡為基因編碼的細胞死亡程序，其特征為，細胞以自身的環(huán)境、本身內(nèi)部的新陳代謝、發(fā)育史等信息為基礎，所作出的死亡的“積極決定”。與細胞壞死不同，已被刺激進入細胞凋亡的細胞經(jīng)常能夠復活，但是為了對整個生物體有益，選擇死亡。壞死通常與創(chuàng)傷性的組織和細胞裂解有關，而在細胞凋亡過程中細胞凝縮，并以可控制的方式在細胞內(nèi)降解，在這一點上細胞凋亡與壞死也是不同的[Tran，Science and Medicine，6，18-27，1999；Williams，Trends Cell Biol.，2，263-267，1992]。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，該組合物包括式I化合物與一種或多種其他用于治療增殖性疾病的藥理活性化合物。在治療增殖性疾病中，可以與本發(fā)明的化合物共同應用的化合物的實例包括S-三嗪衍生物，如六甲蜜胺；酶，如門冬酰氨酶；抗生素，如爭光霉素、放線霉素、柔紅霉素、阿霉素、去甲氧基柔紅霉素、絲裂霉素、表柔吡星和普卡霉素；烷基化物，如白消安、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、異環(huán)磷酰胺、洛莫司汀、氮芥、左旋溶肉瘤素、丙卡巴肼和硫替派；抗代謝物，如克拉屈濱、阿糖胞苷、氟尿苷、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶、羥基脲、巰嘌呤、甲氨蝶呤、扎西它賓、噴司他丁和硫鳥嘌呤；抗有絲分裂劑，如依托泊甙、紫杉醇、替尼泊苷、長春堿、長春瑞賓和長春新堿；激素物質(zhì)類，例如芳香酶抑制劑，如氨基苯乙哌啶酮，皮質(zhì)類固醇，例如地塞米松和強的松，以及黃體生產(chǎn)素釋放激素(LH-RH)；抗雌激素，如他莫昔芬、福美司坦和來曲唑；抗雄激素，如氟他胺；生物反應調(diào)節(jié)物，例如淋巴因子，如阿地流津和其他白細胞介素；干擾素，如干擾素α；生長因子，如紅細胞生成素、非格司亭和sagramostim；分化劑，例如維生素D衍生物，如西奧骨化醇和全反視黃酸；免疫調(diào)節(jié)劑如左旋咪唑；以及單克隆抗體、腫瘤壞死因子α和血管生成抑制劑。最后，盡管電離輻射不易被定義為化合物，但是在腫瘤疾病的治療中仍被廣泛應用，也可以與本發(fā)明化合物的聯(lián)合。由于接受抗腫瘤治療的患者通常伴有嚴重的副作用，因此也需要給予本身并不是用于抗腫瘤、而是用于幫助緩解副作用的藥物。這樣的化合物包括阿米福汀、甲酰四氫葉酸和美司鈉。
具體而言，在本發(fā)明的聯(lián)合組合物中，抗增殖化合物，如紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊甙、環(huán)磷酰胺、順鉑、卡鉑、長春新堿、扎西它賓、長春瑞賓、苯丁酸氮芥、阿霉素、左旋溶肉瘤素和西奧骨化醇有效。
可以理解，在同時或連續(xù)給藥中，本發(fā)明的聯(lián)合組合物可以為化合物的混合物或者為單獨的化合物。由專業(yè)醫(yī)生或獸醫(yī)在技能范圍內(nèi)，決定連續(xù)給藥方案中的時間間隔。
具體而言，能夠通過本發(fā)明的方法治療的增殖性疾病或病癥包括各種癌癥和腫瘤疾病或病癥，包括白血病、急性髓細胞白血??；慢性髓細胞白血??；慢性淋巴細胞白血?。患顾璋l(fā)育不良、多發(fā)性骨髓瘤；霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤；小細胞肺癌或非小細胞肺癌；胃癌、腸癌或結腸直腸；前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌；頭部癌癥、腦部癌癥或頸部癌癥；尿道癌、腎癌或膀胱癌；惡性黑素瘤；肝癌；子宮癌或胰腺癌。
本發(fā)明也涉及式I化合物、任選與上述的其他抗腫瘤化合物聯(lián)合在制備藥物中的，與，應用。具體而言，所說的藥物是被用來治療增殖性疾病，如上述癌癥。
制備方法化學位移以相對于內(nèi)標四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)或氘標氯仿(13C NMR，δ＝76.81)表示，經(jīng)1H的核磁共振(NMR)光譜(300MHz)和13C的NMR(75.6MHz)測定。除非所提供的是一個區(qū)間，否則是以大約的中點值表示多重峰值，或者定義為(單峰(s)、雙峰(d)、三峰(t)、四峰(q))或者不確定(寬峰(br))。所用的有機溶劑為無水的溶劑。
制備13-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基-氧基]-吡啶將3-羥基吡啶(262mg)加入60％氫化鈉(128mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中形成的懸浮液中，在60℃條件下，攪拌混合物30分鐘。在冰中冷卻后，逐滴地添加在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶解的N-(叔丁氧基羥基)-6-溴-己胺(770mg)(Helv.Chim.Acta76891(1993))溶液，在室溫下攪拌過夜。添加冰和水，用乙醚萃取該混合物三次。用飽和氯化鈉洗滌有機相，干燥蒸發(fā)后，剩余黃色油狀物，用乙醚作為洗脫液通過硅膠色譜法純化后，得到所需的無色油化物。
1H NMR(CDCl3)δ＝8.29(bs，1H)，8.20(m，1H)，7.18(m，2H)，4.53(bs，1H)，4.00(t，2H)，3.13(q，2H)，1.80(m，2H)，1.44(s，9H)，1.60-1.30(m，6H)制備23-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶鹽酸鹽3-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基-氧基]-吡啶(180mg)用乙醚中的過量的氯化氫處理，攪拌45分鐘后，在真空中蒸發(fā)。用乙醚研制、傾析和蒸發(fā)得到標題化合物，為無色粉末。
1H NMR(DMSO)δ＝8.64(d，1H)，8.46(d，1H)，8.08(m，1H)，8.08(bs，3H)，7.88(dd，1H)，4.20(t，2H)，2.74(m，2H)，1.76(m，2H)，1.59(m，2H)，1.41(m，4H)制備33-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶鹽酸鹽水溶液用氫氧化鈉調(diào)成強堿性，用氯仿萃取兩次。在真空中干燥并蒸發(fā)有機相，得到黃色油狀物，沒有進一步純化在下一步驟中應用。
制備41-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基]-咪唑咪唑(70mg)和1.4M甲醇鈉鹽(1ml)添加入N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，混合物在室溫下攪拌30分鐘。再添加溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的N-叔丁氧基羰基-6-溴-己胺(280mg)溶液，80-90℃下加熱30分鐘后，在室溫下持續(xù)攪拌過夜。真空蒸發(fā)后，與丙酮一起攪拌，過濾得到濾液，蒸發(fā)后，用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)作為洗脫液通過硅膠色譜法純化，得到標題化合物，為一無色油化物。
1H NMR(CDCl3)δ＝7.46(t，1H)，7.05(t，1H)，6.90(t，1H)，4.60(bs，1H)，3.92(t，2H)，3.08(q，2H)，1.76(m，2H)，1.44(s，9H)，1.44(m，2H)，1.32(m，4H)制備51-(6-氨基-1-己基)-咪唑鹽酸鹽該制備如制備2所描述的，唯一不同是由1-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基]-咪唑替代3-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基-氧基]-吡啶。無色晶體。
1H NMR(DMSO)δ＝14.99(bs，1H)，9.31(t，1H)，8.23(bs，3H)，7.86(t，1H)，7.71(t，1H)，4.22(t，2H)，2.73(m，2H)，1.81(m，2H)，1.58(m，2H)，1.36(m，2H)，1.23(m，2H)制備61-(6-氨基-1-己基)-咪唑；該制備如制備3所描述，唯一不同是由1-(6-氨基-1-己基)-咪唑鹽酸鹽替代3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶鹽酸鹽。無色油狀物。
制備72-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基-氧基]-喹啉該化合物的制備如制備1所描述，唯一不同是由2-羥基喹啉代替3-羥基吡啶。用乙酸乙酯作為洗脫液，通過硅膠色譜法純化粗制品，得到所需的化合物，為一無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ＝7.66(d，1H)，7.56(m，2H)，7.35(bd，1H)，7.22(m，1H)，6.70(d，1H)，4.57(bs，1H)，4.28(m，2H)，3.12(m，2H)，1.75(m，2H)，1.44(s，9H)，1.55-1.35(m，6H)制備82-(6-氨基-1-己基-氧基)-喹啉用乙醚中過量的氯化氫處理2-[6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-己基-氧基]-喹啉(480mg)，在室溫下攪拌1小時。通過過濾分離結晶物，在水中再溶解結晶物，然后用氫氧化鈉調(diào)成強堿性，用氯仿萃取兩次。經(jīng)過碳酸鉀干燥、過濾和蒸發(fā)有機相，產(chǎn)生標題化合物，為一無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ＝7.66(d，1H)，7.56(m，2H)，7.36(m，1H)，7.22(m，1H)，6，69(d，1H)，4.29(m，2H)，2.70(t，2H)，1.76(m，2H)，1.65(bs，2H)，1.45(m，6H)實施例1N-[6-(3-吡啶基-氧基)-1-己基]-N’-氰基-N” -(4-吡啶基)-胍將3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶(150mg)、S-甲基-N-氰基-N’-4-吡啶基-異硫脲(123mg)、三乙胺(0.18ml)、4-(N，N-二甲氨基)-吡啶(3.5mg)和吡啶(5ml)的混合液在60℃下攪拌過夜。冷卻到室溫后，在真空中用甲苯蒸發(fā)兩次，去除吡啶，剩余物分布在水和乙酸乙酯之間。干燥并蒸發(fā)有機相，得到的粗制品用乙酸乙酯/甲醇/氨水(40∶10∶2.5)作為洗脫劑通過硅膠色譜法純化。收集純的流分并和蒸發(fā)，從乙酸乙酯中結晶出標題化合物。
1H NMR(DMSO)δ＝9.40(bs，1H)，8.38(bd，2H)，8.28(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.86(bt，1H)，7.37(m，1H)，7.31(dd，1H)，7.22(bs，2H)，4.04(t，2H)，3.28(q，2H)，1.74(m，2H)，1.56(m，2H)，1.40(m，4H)實施例2N-[6-(1-咪唑基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；該化合物的制備如實施例1所描述，唯一不同是由1-(6-氨基-1-己基)-咪唑替代3-[6-氨基-1-己基]-吡啶。
1H NMR(DMSO)δ＝9.35(bs，1H)，8.39(m，2H)，7.86(bt，1H)，7.61(t，1H)，7.22(m，2H)，7.14(t，1H)，6.88(t，1H)，3.94(t，2H)，3.26(q，2H)，1.70(m，2H)，1.52(m，2H)，1.27(m，4H)實施例3
N-[6-(2-喹啉基-氧基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；該制備如實施例1所描述，唯一不同是由2-(6-氨基-1-己基-氧基)-喹啉替代3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶。
1H NMR(DMSO)δ＝9.39(bs，1H)，8.38(m，2H)，7.90(d，1H)，7.87(bt，1H)，7.73(m，1H)，7.62(m，1H)，7.55(bd，1H)，7.30-7.10(m，3H)，6.61(d，1H)，4.23(m，2H)，3.27(q，2H)，1.61(m，2H)，1.54(m，2H)，1.39(m，4H)實施例4N-[6-(3-吡啶基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；該制備如實施例1所描述，唯一不同是由3-(6-氨基-1-己基)-吡啶替代3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶。
13C NMR(DMSO)δ＝157.0，150.1，149.5，146.9，145.8，137.4，135.6，123.3，116.4，114.5，41.7，31.9，30.4，28.5，28.1，25.8實施例5N-[6-(3-喹啉基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；該制備如實施例1所描述，唯一不同是由3-(6-氨基-1-己基)-喹啉替代3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶。
13C NMR(DMSO)δ＝157.0，151.9，150.1，146.2，145.7，135.0，133.7，128.5，128.4，127.7，127.5，126.4，116.4，114.5，41.7，32.1，30.3，28.5，28.1，25.8實施例6N-[6-(5-嘧啶基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；該制備如實施例1所描述，唯一不同是由5-[6-氨基-1-己基]-嘧啶替代3-[6-氨基-1-己基-氧基]-吡啶。
13C NMR(DMSO)δ＝157.1，156.6，156.2，149.9，145.5，135.3，116.3，114.4，41.7，29.9，29.2，28.4，28.0，25.權利要求
1.式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物和前藥 其中R1為氫、鹵素，或者為一個或多個直鏈或支鏈、飽和或未飽和的C1-6烴基，該烴基任選被如下基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、甲?；?、氨基、氨基烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、硫代、氨基磺?；⑼榛酋０被?、羥基磺酰氧基、二羥基膦酰氧基或膦?；?；X為直鏈或支鏈、飽和或未飽和C1-12烴二基，并任選被如下基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、甲酰基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、硫代、氨基磺?；?、烷基磺酰氨基、羥基磺酰氧基、二羥基膦?；趸蜢Ⅴ；?；Y為鍵、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、C(O)O、NH、C(O)NH、OC(O)或NHC(O)；Z為有5-12個環(huán)原子的芳香或非芳香雜環(huán)基，任選被如下基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、甲?；被榛?，或者一個直鏈或支鏈、飽和或未飽和的C1-4烴基，該烴基任選被如下基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、甲?；虬被榛?；前提是R1不與吡啶環(huán)中的氮原子連接。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1為氫、鹵素，或者一個或多個直鏈或支鏈、飽和或未飽和C1-4烴基；X為直鏈或支鏈、飽和或未飽和C4-12烴二基；Y為鍵、O或C(O)；Z為有5-10個環(huán)原子的芳香或非芳香雜環(huán)基。
3.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1為氫；X為直鏈C5-10烴二基；Y為O；Z為有5-10個環(huán)原子的芳香或非芳香雜環(huán)基。
4.根據(jù)權利要求1的化合物，其中的Z為吡啶基、咪唑基、喹啉基或嘧啶基。
5.根據(jù)權利要求1的化合物，該化合物選自N-[6-(3-吡啶基-氧基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；N-[6-(1-咪唑基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；N-[6-(2-喹啉基-氧基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；N-[6-(3-吡啶基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；N-[6-(3-喹啉基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；和N-[6-(5-嘧啶基)-1-己基]-N’-氰基-N”-(4-吡啶基)-胍；
6.根據(jù)權利要求1-5中任一項的化合物，該化合物用于治療。
7.藥物組合物，該組合物包括根據(jù)權利要求1-5中任一項的化合物，任選還含有其他藥理活性成份，以及任選還含有藥學上可接受的賦形劑。
8.根據(jù)權利要求7的組合物，該組合物為劑量單位形式。
9.根據(jù)權利要求7或8中任一項的組合物，該組合物中所說的其他藥理活性化合物選自紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊甙、環(huán)磷酰胺、順鉑、卡鉑、長春新堿、扎西它賓、長春瑞賓、苯丁酸氮芥、阿霉素、左旋溶肉瘤素和西奧骨化醇。
10.治療增殖性疾病的方法，該方法包括給予需要此類治療的患者有效量的根據(jù)權利要求1-5中任一項的化合物。
11.根據(jù)權利要求10的方法，其中所說的增殖性疾病選自白血??；急性髓細胞白血?。宦运杓毎籽。宦粤馨图毎籽?；脊髓發(fā)育不良；多發(fā)性骨髓瘤；霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤；小細胞肺癌或非小細胞肺癌；胃癌、腸癌或結腸直腸癌；前列腺；卵巢或乳腺癌；頭部癌癥、腦部癌癥或頸部癌癥；尿道癌、腎癌或膀胱癌；惡性黑素瘤；肝癌、子宮癌或胰腺癌。
12.治療炎癥疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的患者有效量的根據(jù)權利要求1-5中任一項的化合物。
13.根據(jù)權利要求1-5中任一項的化合物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、N－氧化物和前藥，其中R1為氫、鹵素，或者為一個或多個直鏈或支鏈、飽和或未飽和的C
文檔編號A61K45/00GK1509283SQ02810102
公開日2004年6月30日 申請日期2002年5月24日 優(yōu)先權日2001年5月24日
發(fā)明者F·比約克林, F 比約克林 申請人:利奧制藥有限公司