專利名稱：具有效cb1-拮抗活性的4,5-2氫-1h-吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎4，5-二氫-1H-吡唑衍生物、該類化合物的制備方法、及含有一個或多個該化合物作為主要成分的藥物組合物。
上述4，5-二氫-1H-吡唑為有效的大麻素類(CB1)受體拮抗劑因而可用來治療涉及大麻素(cannabinoid)神經(jīng)傳導的疾病。
大麻素類存在于印度大麻Cannabis sativa中且若干世紀來用作藥劑。(Mechoulam，R.and Feigenbaum，J.J.Prog.Med.Chem.1987，24，159)。然而，僅在過去十年內(nèi)，大麻素領(lǐng)域內(nèi)的研究才揭示了大麻素受體及其(內(nèi)源性)激動劑及拮抗劑的關(guān)鍵性信息。二種不同亞型大麻素受體(CB1及CB2)的發(fā)現(xiàn)及后續(xù)克隆促進了新穎大麻素受體拮抗劑的研究(Munro，S.等人，Nature 1993，365，61.Matsuda，L.A.及Bonner，T.I.大麻素受體，Pertwee，R.G.Ed.1995，117，AcademicPress，倫敦)。此外，醫(yī)藥公司開始有興趣從事用于治療與大麻素系統(tǒng)相關(guān)失調(diào)的疾病的大麻素藥物的發(fā)展(Consroe，P.神經(jīng)生物學病1998，5，534.Pop，E.Curr.Opin.In CPNS Investigational Drugs 1999，1，587，Greenberg，D.A.Drug News Perspect.1999，12，458.Pertwee.R.G.，神經(jīng)生物學2001的進展，63，569)。迄今為止，已知幾種CB1受體拮抗劑。Sanofi公開了它們的二芳基吡唑同類物作為選擇性CB1受體拮抗劑。代表例為SR-141716A(Dutta，A.K.等人，Med.Chem.Res.1994，5，54.Lan，R等人，J.Med.Chem.1999，42，769.Nakamura-Palacios，E.M.等人，CNS Drug Rev.1999，5，43)。CP-272871如同SR141716A為吡唑衍生物，但較SR141716A效果更低及對CB1受體亞型選擇性更低(Meschler，J.P.等人，Biochem.Pharmacol.2000，60，1315)。氨基烷基吲哚被揭示為CB1受體拮抗劑。代表例為Iodopravadoline(AM-630)，其于1995年被介紹。AM-630為中度活性CB1受體拮抗劑，但有時作為弱局部激動劑(Hosohata，K.等人，Life Sc.1997，61，PL115)。來自Eli Lilly的研究人員描述經(jīng)芳基-芳酰基取代的苯并呋喃作為選擇性CB1受體拮抗劑(例如LY-320135)(Felder，C.C.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284，291)。3-烷基-5，5′-聯(lián)苯基咪唑烷二酮被描述為大麻素受體配位體，其被指定為大麻素拮抗劑(Kanyonyo，M.等人，Biorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2233)。Aventis Pharma要求保護二芳基亞甲基氮雜環(huán)丁烷類似物作為CB1受體拮抗劑(Mignani，S.等人，專利FR 2783246，2000；Chem.Abstr.2000，132，236982)。Sanofi-Synthelabo要求保護三環(huán)吡唑作為CB1拮抗劑(Barth，F(xiàn).等人，專利WO 0132663，2001；Chem.Abstr.2001，134，340504)。據(jù)報導，許多CB1受體拮抗劑作為活體外反向激動劑(Landsman，R.S.等人，Eur.J.Pharmacol.1997，334，R1)。綜述提供大麻素研究領(lǐng)域的良好全貌(Mechoulam，R.等人，Prog.Med.Chem.1998，35，199.Lambert，D.M.Curr.Med.Chem.1999，6，635.Mechoulam，R.等人，Eur.J.Pharmacol.1998，359，1.Williamson，E.M.及Evans，F(xiàn).J.Drugs 2000，60，1303.Pertwee，R.G.AddictionBiology 2000，5，37.Robson，P.Br.J.Psychiatry 2001，178，107.Pertwee，R.G.Prog.Neurobiol.2001，63，569.Goya，P及Jagerovic，N.Exp.Opin.Ther.專利2000，10，1529.Pertwee，R.G.Gut 2001，48，859)。
令人驚奇地已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(Ia)或(Ib)的新穎4，5-二氫-1H-吡唑衍生物、其藥物前體、其互變異構(gòu)物及其鹽呈現(xiàn)出大麻素-CB1受體的有效及選擇性拮抗，
其中-R及R1獨立地代表苯基、噻吩基或吡啶基，所述基團可被1，2或3個取代基Y取代，其相同或不同選自基團C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲基硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單或二烷基(C1-2)-氨基、單或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺?；?、二甲基硫酰氨基、C1-3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺?；⑶杌?、氨甲?；被酋；耙阴；?，或R及/或R1代表萘基，-R2代表氫、羥基、C1-3-烷氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，-R3代表氫原子或支鏈或直鏈C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基可被羥基取代，-R4代表氫原子或支鏈或直鏈C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10雜烷基、C3-8非芳香雜環(huán)烷基或C4-10非芳香雜環(huán)烷基-烷基部分，該部分可含有一個或多個來自基團(O，N，S)的雜原子，該部分可被酮基、三氟甲基、C1-3烷基、羥基、氨基、單烷基氨基、或二烷基氨基或氟原子取代，或R4代表氨基、羥基、苯氧基或芐氧基或R4代表支鏈或直鏈C1-8烷氧基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基或C6-9環(huán)烯基烷基，該基團可含有硫、氮或氧原子、酮基或-SO2-基，該C1-8烷氧基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基或C6-9環(huán)烯基烷基可被羥基、三氟甲基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基或氟原子取代。或R4代表苯基、芐基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基或苯乙基，其中芳香環(huán)可被1，2或3個取代基Y取代，其中Y具有以上給出的定義，或R4代表NR8R9基，條件是，R3代表氫原子或甲基且R8及R9相同或不同，并代表C1-4烷基或C2-4三氟烷基或R8及R9與和它們鍵合的氮原子一起形成具有4至8個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分可含有氧或硫原子或酮基或-SO2-基或附加氮原子，該飽和或不飽和雜環(huán)部分可被C1-4烷基取代，或R3及R4與和它們鍵合其的氮原子一起形成具有4至10個環(huán)原子的飽和或不飽和、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分可含有一個或多個來自O(shè)，N，S的原子或酮基或-SO2-基，該部分可被C1-4烷基、羥基烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、氨基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或六氫-1H-氮雜基，-R5及R6互相獨立代表氫原子或支鏈或直鏈C1-8烷基或鏈烯基，所述基團可含有一個或多個來自O(shè)，N，S的雜原子、酮基或-SO2-基且該基團可被羥基或氨基取代，或R5及R6互相獨立代表C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基，其可含有一個或多個來自O(shè)，N，S的雜原子或-SO2-基且該基團可被羥基、烷基(C1-3)、-SO2-基、酮基、氨基、單烷基氨基(C1-3)或二烷基氨基(C1-3)取代，或R5代表萘基或苯基，該苯基可被1，2或3個取代基Y取代，其中Y具有以上給出的定義，條件是，R6代表氫原子或支鏈或直鏈烷基(C1-5)，該烷基可含有一個或多個來自O(shè)，N，S的雜原子或-SO2-基且該烷基可被羥基、酮基或氨基取代，或R5及R6與和它們鍵合的氮原子一起形成單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的烷基或鏈烯基，其可含有來自O(shè)，N，S的環(huán)雜原子、酮基或SO2基且其單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的烷基或鏈烯基可被羥基、烷基(C1-3)、SO2基、酮基、氨基、單烷基氨基(C1-3)、二烷基氨基(C1-3)、吡咯烷基或哌啶基取代，該單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烷基或鏈烯基可含有增環(huán)的苯基，該增環(huán)的苯基可被1或2個取代基Y取代，其中Y具有上述定義，-R7代表支鏈或直鏈C1-3烷基。
式(Ia)及(Ib)的化合物至少存在一個手性中心(在4，5-二氫-1H-吡唑部分的C4位)內(nèi)。本發(fā)明涉及具有式(Ia)或(Ib)的化合物的外消旋體、非對映異構(gòu)體的混合物及單獨的立體異構(gòu)物。有意義的式(Ia)或(Ib)的特定化合物在4，5-二氫-1H-吡唑部分的C4位具有絕對立體構(gòu)型，如式(1a*)及(1b*)所示
本發(fā)明還涉及具有式(Ia)或(Ib)的化合物的E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體及E/Z混合物。
本發(fā)明的化合物可形成適于通過使用輔助物質(zhì)和/或液態(tài)或固態(tài)載體物質(zhì)的常規(guī)方法的給藥形式。
由于有效的CB1拮抗活性，根據(jù)本發(fā)明的化合物適于用來治療精神病學的疾病如精神病、焦慮、抑郁、注意力不足、記憶障礙、認知障礙、食欲不振、肥胖癥、成癮、肉欲、藥物依賴及神經(jīng)學疾病如神經(jīng)變性疾病、癡呆、肌張力異常、肌肉痙摩、震顫、癲癇、多發(fā)性硬化、外傷性腦損傷、中風、帕金森氏癥、阿爾海默氏病、癲癇、亨廷頓氏病、托雷德氏癥候群、腦局部缺血、腦中風、顱腦外傷、中風、脊髓損傷、神經(jīng)發(fā)炎、斑硬化、病毒性腦炎、脫髓鞘相關(guān)疾病以及用來治療疼痛疾病，包括神經(jīng)疼痛，及其它涉及大麻素神經(jīng)傳導的疾病，包括治療膿毒性休克、青光眼、癌癥、糖尿病、嘔吐、惡心、哮喘、呼吸道疾病、腸胃病、胃潰瘍、腹瀉及心血管病。
本發(fā)明化合物對大麻素CB1受體的親合力是使用中國田鼠卵巢(CHO)細胞的膜制劑測定的，其中人類大麻素CB1受體連同[3H]CP-55,940作為放射配位體被穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染。在新鮮制備的細胞膜制劑加入或不加入本發(fā)明化合物用[3H]-配位體的培育后，在玻璃纖維過濾器上進行鍵合以及游離配位體的分離。用液體閃爍計數(shù)測定過濾器上的放射性。
本發(fā)明化合物的大麻素CB1拮抗活性是使用其中人類大麻素CB1受體穩(wěn)定表達的CHO細胞的功能研究來測定的。腺苷?；h(huán)化酶是使用forskolin刺激并通過定量累積的環(huán)AMP測定的。CB1受體用CB1受體激動劑(例如，CP-55，940或(R)-WIN-55，212-2)的伴隨活化作用可以濃縮依賴方式減弱cAMP的forskolin誘導的累積。此CB1受體介導的應(yīng)答可被CB1受體拮抗劑如本發(fā)明的化合物拮抗。
具有式(II)的中間體(參照以下)可根據(jù)已知方法獲得，例如a)Francotte，E.；Tong，Z.Chem.Abstr.126，213598；b)Rempfler，H.及Kunz，W.Chem.Abstr.113，40432；c)Rempfler，H.及Kunz，W.Chem.Abstr.107，217473。
具有式(III)(其中R2代表氫)的中間體(參照以下)可根據(jù)已知方法獲得，例如a)EP 0021506；b)DE 2529689；c)Grosscurt，A.C.等人，J.Agric.Food Chem.1979，27，(2)，406。
具有式(III)(其中R2代表羥基)的中間體可通過使具有式(II)的化合物與肼或肼水合物反應(yīng)獲得， 此反應(yīng)最好在有機溶劑如乙醇中進行，可得具有式(III)(其中R2代表羥基)的化合物， 本發(fā)明化合物的適當合成路線如下合成路線A步驟1使具有式(III)的化合物
與具有式(IV)的化合物的反應(yīng)， 此反應(yīng)最好在有機溶劑如二氯甲烷中進行，可得具有式(V)的化合物，其中R，R1，R2，R3及R6具有上述對化合物(Ia)的定義，且其是新穎的。
步驟2使具有式(V)的化合物與化合物R7-X(其中X代表離去基團，例如，碘化物基團，并且R7具有上述對(Ib)的定義)反應(yīng)，可得具有式(Ib)的化合物， 此反應(yīng)最好在堿如三乙胺的存在下進行。
步驟3使具有式(Ib)的化合物與具有式HNR3R4(其中R3及R4具有上述定義)的胺的反應(yīng)，類似于Synth.Commun.1996，26，(23)，4299所述的方法。此反應(yīng)可得具有式(Ia)的化合物。
合成路線A1步驟1使具有式(V)的化合物 在汞(II)鹽如HgCl2的存在下，與具有式HNR3R4(其中R3及R4具有上述定義)的胺的反應(yīng)，以得具有式(Ia)的化合物。
此反應(yīng)最好在有機溶劑如乙腈內(nèi)進行，類似于Synth.Commun.1996，26，(23)，4299所述的方法。
合成路線A2步驟1使具有式(III)的化合物 與具有式(VI)的異氰酸酯的反應(yīng)，接著用胺HNR5R6處理，
此反應(yīng)最好在有機溶劑如二氯甲烷中進行，可得具有式(VII)的化合物。有式(VII)的化合物(其中R，R1，R2，R5及R6具有上述對化合物(1a)的定義)具有新穎性。
步驟2使具有式(VII)的化合物與鹵化劑如PCl5的反應(yīng)，可得具有式(VIII)的化合物。
其中R10代表鹵原子，例如，氯原子。此反應(yīng)最好在有機溶劑如氯苯中進行。具有式(VIII)(其中R，R1，R2，R5及R6具有上述對化合物(Ia)的定義且其中R10代表鹵原子)的化合物具有新穎性。
步驟3使具有式(VIII)的化合物與具有式HNR3R4(其中R3及R4具有上述定義)的胺的反應(yīng)，最好在惰性有機溶劑如二氯甲烷中進行，以得到具有式(Ia)的化合物。
合成路線A3步驟1使具有式(III)的化合物
與具有式(IX)的化合物的反應(yīng) 以得具有式(Ib)的化合物，(參照，例如，Chem.Ber.1966，99，2885及Chem.Ztg.1984，108，(12)，404)。
化合物的制備用下面實施例說明。
實施例13-(4-氯苯基)-N′-(((乙基)丙基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒(carboxamidine)部分A攪拌下，將3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑(6.52g，25.4mmol)于氮氣氛下加到((乙基)丙基氨基)磺?；惲虼杷狨?5.98g，25.4mmol)的干燥二氯甲烷溶液中。在攪拌90分鐘后，所得溶液在真空中濃縮并通過柱層析(CH2Cl2，硅膠，Rf～0.45)純化。所得固體用乙醚重結(jié)晶，得3-(4-氯苯基)-N-(((乙基)丙基氨基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺(6.57g，56％產(chǎn)率)。熔點144-146℃。
部分B冷甲胺(4mL)加入3-(4-氯苯基)-N-(((乙基)丙基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺(2.32g，5mmol)于乙腈(20mL)內(nèi)的攪拌的懸浮液中。將HgCl2(1.5g)于乙腈(10mL)內(nèi)的溶液加入所得溶液中。將所得黑色懸浮液攪拌4小時。過濾除去沉淀物。濾液在真空中濃縮、溶解于二氯甲烷內(nèi)并用0.5N NaOH水溶液及水連續(xù)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥、過濾及真空濃縮。所得油用乙醚晶化，得3-(4-氯苯基)-N′-(((乙基)丙基氨基)磺?；?-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒(1.78g，77％產(chǎn)率)。熔點(MP)129-131℃。
以類似方式，制備下列具有式(1a)的化合物2.3-(4-氯苯基)-N′-(((乙基)甲基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點112-115℃。
3.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺?；?-N-(2-羥基乙基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點104-106℃。
4.3-(4-氯苯基)-N-(2-羥基乙基)-N′-((哌啶-1-基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。MS(ESI+)490(MH+))。
5.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺?；?-N-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。MS(ESI+)547(MH+))。
6.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。無定型。
7.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。MS(ESI+)505(MH+))。
8.3-(4-氯苯基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N′((二甲基氨基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。無定型。
9.3-(4-氯苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-N′((哌啶-1-基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。MS(ESI+)557(MH+))。
10.3-(4-氯苯基)-N-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。MS(ESI+)559(MH+))；熔點174-176℃。
11.3-(4-氯苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N′-((二甲基氨基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。無定型。
12.3-(4-氯苯基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N′-((二甲基氨基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。無定型。
13.3-(4-氯苯基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N′-((二乙基氨基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。MS(ESI+)519(MH+)。
14.3-(4-氯苯基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N′-((二乙基氨基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒半富馬酸鹽。熔點182-185℃。
15.3-(4-氯苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N′-((哌啶-1-基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。無定型。
16.3-(4-氯苯基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N′-((吡咯烷-1-基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。無定型。
17.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。無定型。
18.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-(2-羥基乙基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點123-126℃。
19.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。無定型。Rf～0.4(乙醚)。
20.3-(4-氯苯基)-N′-(((乙基)丙基氨基)磺?；?-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點129-131℃。
21.3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-((吡咯烷-1-基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。無定型。Rf～0.3(MTBE)。
22.3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-(((甲基)丙基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點132-134℃。
23.3-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-N′-((吡咯烷-1-基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。無定型。Rf～0.25(MTBE)。
24.3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-((哌啶-1-基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點175-177℃。
25.3-(4-氯苯基)-N′-((六氫-1H-氮雜-1-基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。無定型。
26.3-(4-氯苯基)-N′-((二丙基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點141-142℃。
27.3-(4-氯苯基)-N′-(((異丙基)甲基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點134-136℃。
28.3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-((八氫吖辛因-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點165-168℃。
29.3-(4-氯苯基)-N-乙基-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。無定型。
30.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺?；?-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點166-168℃。
實施例313-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺?；?-N-丙基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒部分A在-5℃下將3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑(5.13g，20mmol)于干燥二氯甲烷(125mL)內(nèi)的溶液極緩慢地加入氯磺?；惽杷狨?1.73mL，20mmol)于干燥二氯甲烷(20mL)的攪拌溶液中。在攪拌30分鐘后，使反應(yīng)混合物到達室溫并再攪拌2小時。冷卻至0℃后，加入液態(tài)二甲胺(5mL)，所得溶液在0℃下另外攪拌1小時并在室溫下攪拌2小時。溶液用水洗滌、經(jīng)hyflo(硅藻土)過濾并在真空中濃縮。閃蒸層析(MTBE，Rf～0.3)得到3-(4-氯苯基)-N-((二甲基氨基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲酰胺(4.75g，58％)。熔點210-212℃。
部分B將3-(4-氯苯基)-N-((二甲基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲酰胺(1.47g，3.62mmol)與五氯化磷(0.80g，3.84mmol)于氯苯(20mL)中的混合物在回流溫度下加熱1小時。在真空中濃縮后，所形成的3-(4-氯苯基)-N-((二甲基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨酰(carboximidoyl)氯懸浮于干燥二氯甲烷中并在0℃下與冷正丙胺(1.0mL)反應(yīng)。攪拌1小時后，將混合物溶解于乙酸乙酯中并用水洗滌并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)柱層析(二氯甲烷/丙酮＝19/1(v/v)，Rf～0.35)純化得油(0.82g)。用乙醚結(jié)晶，接著用乙醇重結(jié)晶，得3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺?；?-N-丙基-4-苯基-4，5-二-氫-1H-吡唑-1-脒(0.38g，23％產(chǎn)率)。熔點(MP)127-129℃。
以類似方式，制備下列具有式(1a)的化合物32.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-(2-氟乙基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點128-131℃。
33.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺?；?-4-苯基-N-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點158-159℃。
34.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺?；?-N-甲氧基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點170-172℃。
實施例353-(4-氯苯基)-N-((哌啶-1-基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯(carboximidothioic acid methyl ester)部分A將3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑(68.3g，266mmol)于氮氣氛圍下加入(哌啶-1-基)磺?；惲虼杷狨?54.77g，266mmol)的干燥二氯甲烷(900mL)的攪拌溶液中。在攪拌16小時后，加入附加量的二氯甲烷。所得溶液用水洗滌二次、經(jīng)Na2SO4過濾并在真空中濃縮。在加入MTBE后，殘余物結(jié)晶。收集結(jié)晶物質(zhì)并用MTBE洗滌以提供3-(4-氯苯基)-4-苯基-N-((哌啶-1-基)磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺(77.6g，63％產(chǎn)率)。
部分B將三乙胺(18.0mL，130mmol)加入3-(4-氯苯基)-4-苯基-N-((哌啶-1-基)磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺(30g，64.9mmol)于丙酮(1L)中的攪拌溶液中。向所得黃色溶液中加入甲基碘(9.12g，64mmol)，所得溶液在室溫下攪拌16小時。過濾除去形成的沉淀物。濾液用水洗滌、在真空中濃縮得黃色固體。用MTBE重結(jié)晶可得3-(4-氯苯基)-N-((哌啶-1-基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯(27.9g，90％產(chǎn)率)。熔點192-194℃。
以類似方式，制備下列具有式(1b)的化合物36.3-(4-氯苯基)-N-((二甲基氨基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。熔點159-160℃。
37.3-(4-氯苯基)-N-((二乙基氨基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。熔點141-143℃。
38.3-(4-氯苯基)-4-苯基-N-((1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。熔點143-145℃。
39.3-(4-氯苯基)-N-((乙基)苯基氨基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。熔點143-146℃。
40.3-(4-氯苯基)-N-((二乙基氨基)磺?；?-4-羥基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。無定型。
41.3-(4-氯苯基)-N-((二乙基氨基)磺?；?-4-(吡啶-4-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。無定型。
42.3-(4-氯苯基)-N-((哌啶-1-基)磺?；?-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。無定型。
43.3-(4-氯苯基)-N-((二甲基氨基)磺?；?-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。無定型。
44.3-(4-氯苯基)-N-(((乙基)甲基氨基)磺?；?-4-(吡啶-3-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。熔點133-136℃。
45.3-4-(氯苯基)-N-((哌啶-1-基)磺?；?-4-(吡啶-3-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。熔點182-185℃。
46.3-(4-氯苯基)-N-((嗎啉-4-基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。熔點202-204℃。
47.3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苯基)-N-((嗎啉-4-基)磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。熔點205-207℃。
48.3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苯基)-N-((哌啶-1-基)磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。熔點196-198℃。
49.3-(4-氯苯基)-4-(2-氯苯基)-N-((二甲基氨基)磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。熔點181-183℃。
50.3-(4-氯苯基)-4-(2，6-二氟苯基)-N-((嗎啉-4-基)磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。熔點231-233℃。
51.3-(4-氯苯基)-4-(2，6-二氟苯基)-N-((哌啶-1-基)磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。熔點221-225℃。
52.3-(4-氯苯基)-4-(2，6-二氟苯基)-N-((二甲基氨基)磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。熔點181-185℃。
53.3-(4-氯苯基)-N-((1，1-二氧化硫代嗎啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)磺酰基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。熔點216-217℃。
54.3-(5-氯噻吩-2-基)-N-((二乙基氨基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞氨基硫代酸甲酯。無定型。
實施例553-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-((哌啶-1-基)磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒將冷甲胺(15mL)加入3-(4-氯苯基)-N-((哌啶-1-基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-亞胺硫代酸甲酯(10.0g，21mmol)于甲醇(75mL)中的冷卻混合物(＜0℃)中。讓所得混合物到達室溫并在50℃下攪拌3小時。冷卻至室溫后，混合物在真空中濃縮、溶解于二氯甲烷中、用水洗滌二次、經(jīng)Na2SO4干燥、過濾及在真空中濃縮。隨后進行的閃蒸層析(EtOAc/MeOH/NH4OH(25％aq.)＝95/5/0.5(v/v))，接著用二異丙醚重結(jié)晶，得白色固體的3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-((哌啶-1-基)磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒(7.87g，81％產(chǎn)率)。熔點175-177℃。
以類似方式，制備下列包括表1所列的具有式(Ia)的化合物56.3-(4-氯苯基)-N-環(huán)丙基-4-苯基-N′-((哌啶-1-基)磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點142-144℃。
57.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺?；?-N-甲基-4-羥基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點180-182℃。
58.3-(5-氯噻吩-2-基)-N′-((二乙基氨基)磺?；?-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點122-123℃。
59.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺?；?-N-異丙基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點169-170℃。
60.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺?；?-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點144-146℃。
61.3-(4-氯苯基)-N-環(huán)丙基-N′-((二乙基氨基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點150-151℃。
62.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺?；?-N-乙基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點116-119℃。
63.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-N，N-二甲基-4-羥基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點135-137℃。
64.N′-((二乙基氨基)磺?；?-N，N-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點159-160℃。
65.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺?；?-N-異丙基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點81-85℃。
66.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺?；?-N-乙基，N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。無定型。
67.3-(4-氯苯基)-N-乙基，N-甲基-N′-((哌啶-1-基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點178℃。
68.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺?；?-N-乙基-4-羥基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點162-165℃。
69.3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-((1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。無定型。
70.3-(4-氯苯基)-N′-(((乙基)苯基氨基)磺?；?-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點145-147℃。
71.N′-((二乙基氨基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-(吡啶-4-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點109-111℃。
72.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點157-159℃。
73.3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺酰基)-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點85-89℃。
74.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺?；?-N-甲基-4-(吡啶-4-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點178-182℃。
75.3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-((哌啶-1-基)磺?；?-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點168-170℃。
76.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺?；?-N-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點65-68℃。
77.3-(4-氯苯基)-N′-(((乙基)甲基氨基)磺?；?-N-甲基-4-(吡啶-3-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點125-128℃。
78.3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-((哌啶-1-基)磺?；?-4-(吡啶-3-基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點174-177℃。
79.3-(4-氯苯基)-4-(2，6-二氟苯基)-N-甲基-N′-((嗎啉-4-基)磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點223-235℃。
80.3-(4-氯苯基)-4-(2，6-二氟苯基)-N′-((二甲基氨基)磺?；?-N-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點214-216℃。
81.3-(4-氯苯基)-4-(2，6-二氟苯基)-N-甲基-N′-((哌啶-1-基)磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點260-263℃。
82.3-(4-氯苯基)-4-(3-氟苯基)-N-甲基-N′-((哌啶-1-基)磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點170℃。
83.3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苯基)-N-甲基-N′-((哌啶-1-基)磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點223-225℃。
84.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺?；?-4-(2-氟苯基)-N-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點173-175℃。
85.3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺?；?-4-(3-氟苯基)-N-甲基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點110℃。
86.3-(4-氯苯基)-4-(2-氟苯基)-N-甲基-N′-((嗎啉-4-基)磺酰基)-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點165-168℃。
87.3-(4-氯苯基)-N′-((1，1-二氧化硫代嗎啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)磺?；?-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點268-271℃。
88.3-(4-氯苯基)-N′-((4-羥基哌啶-1-基)磺?；?-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒。熔點80℃。

表1
實施例943-(4-氯苯基)-N-((4-甲基哌啶-1-基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-羧酸亞胺硫代酸甲酯部分A在100℃下于氮氣氛下將3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑(3.21g，11.3mmol)、[(4-甲基哌啶-1-基)磺?；鵠二硫代亞氨基碳酸二甲酯(3.08g，12.0mmol)及吡啶(25mL)的攪拌混合物加熱24小時。在冷卻至室溫后，混合物在真空中濃縮、加入水，所得混合物用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物用水洗滌二次、經(jīng)Na2SO4過濾并在真空中濃縮。隨后的閃蒸層析純化提供無定型固體3-(4-氯苯基)-N-((4-甲基哌啶-1-基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-羧酸亞胺硫代酸甲酯(4.24g，76％產(chǎn)率)。(Rf～0.1，EtOAc/甲醇＝95/5(v/v))。
以類似方式，制備下列具有式(Ib)的化合物95.3-(4-氯苯基)-N-(((2-(二甲基氨基)乙基)乙基氨基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-羧酸亞胺硫代酸甲酯。熔點158℃。
96.N-((二乙基氨基)磺酰基)-3-(4-氟苯基)-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-羧酸亞胺硫代酸甲酯。無定型。Rf～0.4(MTBE)。
97.3-(4-氯苯基)-N-(([1，4′]雙哌啶-1′-基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-羧酸亞胺硫代酸甲酯。熔點245℃。
98.3-(4-氯苯基)-N-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-羧酸亞胺硫代酸甲酯，油狀物。Rf～0.15(甲醇/二氯甲烷＝5/95(v/v))。
99.3-(4-氯苯基)-N-((4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-羧酸亞胺硫代酸甲酯。無定型。Rf～0.10(甲醇/二氯甲烷＝5/95(v/v))。
實施例100(-)-(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-((哌啶-1-基)磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒使用手性固定相Chiralpak AD，用外消旋3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-((哌啶-1-基)磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒(7.87g，17.1mmol)的手性層析分離獲得無定型固體狀(-)-(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-4-苯基-N′-((哌啶-1-基)磺?；?-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒(3.8g，8.3mmol))([α25D]＝-139°，c＝0.006，MeOH)。流動相由甲醇/二乙胺＝999/1(v/v)組成。
以類似方式，由對應(yīng)的外消旋體制備下列光學純的化合物101.(-)-(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-((二乙基氨基)磺?；?-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒(手性固定相Chiralcel OD)。流動相由己烷/2-丙醇＝80/20(v/v)所組成。([α25D]＝-147°，c＝0.01，MeOH)。無定型。
102.(-)-(4S)-3-(4-氯苯基)-N′-((二甲基氨基)磺?；?-N-甲基-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒(手性固定相Chiralcel AD)。流動相由甲醇/二乙胺＝999/1(v/v)組成。([α25D]＝-171°，c＝0.005，MeOH)。無定型。
103.(-)-(4S)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-N′-((嗎啉-4-基)磺?；?-4-苯基-4，5-二氫-1H-吡唑-1-脒([α25D]＝-144°，c＝0.01，MeOH)。(手性固定相Chiralcel AD)。流動相由乙醇組成。無定型。
權(quán)利要求
1.一種通式(Ia)或(Ib)的化合物 其中-R及R1獨立地代表苯基、噻吩基或吡啶基，所述基團可被1，2或3個取代基Y取代，其相同或不同選自基團C1-3-烷基或烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲基硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、單或二烷基(C1-2)-氨基、單或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺酰基、二甲基硫酰氨基、C1-3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨甲酰基、氨磺?；耙阴；騌及/或R1代表萘基，-R2代表氫、羥基、C1-3-烷氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，-R3代表氫原子或支鏈或直鏈C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基可被羥基取代，-R4代表氫原子或支鏈或直鏈C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、C2-10雜烷基、C3-8非芳香雜環(huán)烷基或C4-10非芳香雜環(huán)烷基-烷基部分，該部分可含有一個或多個來自基團(O，N，S)的雜原子，該部分可被用酮基、三氟甲基、C1-3烷基、羥基、氨基、單烷基氨基、或二烷基氨基或氟原子，或R4代表氨基、羥基、苯氧基或芐氧基或R4代表支鏈或直鏈C1-8烷氧基、C3-8鏈烯基、C5-8鏈環(huán)烯基或C6-9環(huán)烯基烷基，該基團可含有硫、氮或氧原子、酮基或-SO2-基，該C1-8烷氧基、C3-8鏈烯基、C5-8環(huán)烯基或C6-9環(huán)烯基烷基可被羥基、三氟甲基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基或氟原子取代?；騌4代表苯基、芐基、吡啶基、噻吩基、吡啶基甲基或苯乙基，其中芳香環(huán)可被1，2或3個取代基Y取代，其中Y具有以上給出的定義，或R4代表NR8R9基，條件是，R3代表氫原子或甲基且R8及R9為相同或不同，并代表C1-4烷基或C2-4三氟烷基或R8及R9與和它們鍵合其的氮原子一起形成具有4至8個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分可含有氧或硫原子或酮基或-SO2-基或附加氮原子，該飽和或不飽和雜環(huán)部分可被C1-4烷基取代，或R3及R4與和它們鍵合其的氮原子一起形成具有4至10個環(huán)原子的飽和或不飽和、單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)部分，該雜環(huán)部分可含有一個或多個來自O(shè)，N，S的原子或酮基或-SO2-基，該部分可被C1-4烷基、羥基烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、氨基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、單烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或六氫-1H-氮雜基，-R5及R6互相獨立代表氫原子或支鏈或直鏈C1-8烷基或鏈烯基，所述基團可含有一個或多個來自O(shè)，N，S的雜原子、酮基或-SO2-基且該基團可被羥基或氨基取代，或R5及R6相互獨立代表C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基，其可含有一個或多個來自O(shè)，N，S的雜原子或-SO2-基且該基團可被羥基、烷基(C1-3)、-SO2-基、酮基、氨基、單烷基氨基(C1-3)或二烷基氨基(C1-3)取代，或R5代表萘基或苯基，該苯基可被1，2或3個取代基Y取代，其中Y具有以上給出的定義，條件是，R6代表氫原子或支鏈或直鏈烷基(C1-5)，該烷基可含有一個或多個來自O(shè)，N，S的雜原子或-SO2-基且該烷基可被羥基、酮基或氨基取代，或R5及R6與和它們鍵合其的氮原子一起形成單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的烷基或鏈烯基，其可含有來自O(shè)，N，S的環(huán)雜原子、酮基或SO2基且其單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的烷基或鏈烯基可用羥基、烷基(C1-3)、SO2基、酮基、氨基、單烷基氨基(C1-3)、二烷基氨基(C1-3)、吡咯烷基或哌啶基，該單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的烷基或鏈烯基可含有增環(huán)的苯基，該增環(huán)的苯基可被1或2個取代基Y取代，其中Y具有上述定義，-R7代表支鏈或直鏈C1-3烷基，及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥物前體及其鹽。
2.藥物組合物，其含有藥理學有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物作為活性成分。
3.制備權(quán)利要求2的藥物組合物的方法，其特征為將如權(quán)利要求1的化合物制成適合給藥的形式。
4.制備具有式(Ib)的化合物的方法，其特征為，制備一種化合物，其中R，R1-2，R5-R6及R7具有權(quán)利要求1所給出的定義，其通過1)使具有式(III)的化合物與具有式(IV)的化合物反應(yīng)，得到具有式(V)的化合物，使其與式R7-X的化合物反應(yīng)，或2)使具有式(III)的化合物與具有式(IX)的化合物反應(yīng)。
5.制備具有式(Ia)的化合物的方法，其特征為，制備一種化合物，其中R及R1-R6具有權(quán)利要求1所給出的定義，其通過1)使具有式(Ib)的化合物與式HNR3R4的胺反應(yīng)，或2)在汞鹽(II)存在下，使具有式(V)的化合物與式HNR3R4的胺反應(yīng)，或3)使具有式(III)的化合物與具有式(VI)的化合物反應(yīng)，得到具有式(VII)的化合物，使其與鹵化劑反應(yīng)，得到式(VIII)的化合物，使其與式HNR3R4的胺反應(yīng)。
6.一種通式(V)的化合物 其中R，R1，R2，R5及R6具有權(quán)利要求1所給出的定義。
7.通式(VII)的化合物 其中R，R1，R2，R5及R6具有權(quán)利要求1所給出的定義。
8.一種通式(VIII)的化合物 其中R，R1，R2，R5及R6具有權(quán)利要求1所給出的定義且其中R10代表鹵原子。
9.權(quán)利要求1的化合物用于制備治療涉及大麻素神經(jīng)傳導疾病的藥物組合物的用途。
10.權(quán)利要求9的用途，其特征在于，所述疾病為精神病學疾病如精神病、焦慮、抑郁、注意力不足、記憶障礙、認知障礙、食欲不振、肥胖癥、成癮、肉欲、藥物依賴及神經(jīng)學疾病如神經(jīng)變性的疾病、癡呆、肌張力異常、肌肉痙摩、震顫、癲癇、多發(fā)性硬化、外傷性腦損傷、中風、帕金森氏癥、阿爾海默氏病、癲癇、亨廷頓氏病、托雷德氏癥候群、腦局部缺血、腦中風、顱腦外傷、中風、脊髓損傷、神經(jīng)發(fā)炎、斑硬化、病毒性腦炎、脫髓鞘相關(guān)疾病以及用來治療疼痛疾病，包括神經(jīng)疼痛，及其它涉及大麻素神經(jīng)傳導的疾病，包括治療膿毒性休克、青光眼、癌癥、糖尿病、嘔吐、惡心、哮喘、呼吸道疾病、腸胃病、胃潰瘍、腹瀉及心血管病。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為有效的大麻素(CB
文檔編號A61P25/16GK1529595SQ02808134
公開日2004年9月15日 申請日期2002年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月21日
發(fā)明者C·G·克魯斯, J·H·M·蘭吉, J·緹普克, A·H·J·赫曼斯, H·H·范司徒文博格, C G 克魯斯, J 赫曼斯, M 蘭吉, 湛, 范司徒文博格 申請人:索爾瓦藥物有限公司