專利名稱：Erk2的雜環(huán)抑制劑及其應用的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于藥物化學領域并涉及屬于蛋白激酶抑制劑、尤其是ERK抑制劑的吡唑類化合物、含有這類化合物的組合物和使用方法。這些化合物用于治療由蛋白激酶抑制劑緩解的癌癥和其它疾病。
背景技術(shù)：
哺乳動物促分裂原活化蛋白(MAP)1激酶是介導胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑的絲氨酸/蘇氨酸激酶(Cobb和Goldsmith，1995，《生物學與化學雜志》(J Biol.Chem.)，270，14843；Davis，1995，《分子學生殖與發(fā)育》(Mol.Reprod.Dev.)42，459)。MAP激酶家族中的成員共有序列相似性和保守結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)域且包括ERK2(胞外信號調(diào)節(jié)激酶)、JNK(Jun N-末端激酶)和p38激酶。JNKs和p38激酶作為對促炎細胞因子TNF-α和白細胞介素-1的反應而被激活且被諸如熱激這樣的細胞應激反應、超滲透性、紫外線照射、脂多糖類和蛋白合成抑制劑激活(Derijard等，1994，《細胞》(Cell)76，1025；Han等，1994，《科學》(Science)265，808；Raingeaud等，1995，《生物學與化學雜志》(J Biol.Chem.)270，7420；Shapiro和Dinarello，1995，《美國國家科學院學報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)92，12230)。相反，ERKs被促分裂原和生長因子激活(Bokemeyer等.1996，《國際腎臟學》(Kidney Int.)49，1187)。
ERK2是當Thr183和Tyr185被MAP激酶即激酶MEK1上游磷酸化時達到最大活性的廣泛分布的蛋白激酶(Anderson等，1990，《自然》(Nature)343，651；Crews等，1992，《科學》(Science)258，478)。在活化時，ERK2使許多調(diào)節(jié)蛋白磷酸化，包括蛋白激酶Rsk90(Bjorbaek等，1995，《生物學與化學雜志》(J Biol.Chem.)270，18848)和MAPKAP2(Rouse等，1994，《細胞》(Cell)78，1027)；以及轉(zhuǎn)錄因子，諸如ATF2 (Raingeaud等，1996，《細胞分子生物學》(Mol.CellBiol.)16，1247)、Elk-1(Raingeaud等1996)、c-Fos(Chen等，1993《美國國家科學院學報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)90，10952)和c-Myc(Oliver等，1995，《國家科學院實驗生物學與藥物》(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.)210，162)。ERK2也是Ras/Raf依賴途徑的下游靶物(Moodie等，1993，《科學》(Science)260，1658)且可以輔助傳遞來自這些可能的癌基因蛋白質(zhì)中的信號。已經(jīng)證實ERK2在乳腺癌細胞的負生長控制中起作用(Frey和Mulder，1997，《癌癥研究》(Cancer Res.)57，628)且已經(jīng)報導了ERK2在人乳腺癌中的超表達(Sivaraman等，1997，《臨床研究雜志》(J Clin.Invest.)99，1478)。活化的ERK2還與內(nèi)皮縮血管肽刺激的呼吸道平滑肌細胞的增殖有關，從而提示了這種激酶在哮喘中的作用(Whelchel等，1997，《美國呼吸道細胞分子生物學雜志》(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.)16，589)。
Aurora-2是涉及諸如結(jié)腸癌、乳腺癌和其它實體瘤這樣的人癌癥的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。認為這種激酶參與調(diào)節(jié)細胞周期的蛋白磷酸化。特別地，Aurora-2可以在控制有絲分裂過程中染色體的準確分離中起作用。對細胞周期的錯誤調(diào)節(jié)可以導致細胞增殖和其它異常情況。在人結(jié)腸癌組織中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)aurora-2蛋白是超表達的。參見Bischoff等，《歐洲分子生物學協(xié)會雜志》(EMBO J.)，1998，17，3052-3065；Schumacher等，《細胞生物學雜志》(J.Cell Biol.)，1998，143，1635-1646；Kimura等，《生物學與化學雜志》(J.Biol.Chem.)，1997，272，13766-13771。
糖原合酶激酶-3(GSK-3)是由各自被不同基因編碼的α和β同種型組成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶[Coghlan等，《化學與生物學》(Chemistry & Biology)，7，793-803(2000)；Kim和Kimmel，《最新遺傳學與發(fā)育觀點》(Curr.Opinion Genetics Dev.)，10，508-514(2000)]。GSK-3涉及不同的疾病，包括糖尿病、阿爾茨海默病、諸如嚴重的抑制性障礙和神經(jīng)變性疾病這樣的CNS疾病和心肌肥大(cardiomyocete hypertrophy)[WO 99/65897；WO 00/38675；和Haq等，《細胞生物學雜志》(J.Cell Biol.)(2000)151，117]。這些疾病可以由GSK-3起作用的某些細胞信號傳導途徑中的異常操作所導致或由它們產(chǎn)生。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GSK-3使許多調(diào)節(jié)蛋白磷酸化并調(diào)節(jié)其活性。這些蛋白質(zhì)包括屬于對糖原合成必不可少的限速酶的糖原合酶、微管締合蛋白Tau、基因轉(zhuǎn)錄因子β連還蛋白、翻譯起始因子elF2B和ATP檸檬酸裂合酶、axin、熱激因子-1、c-Jun、c-Myc、c-Myb、CREB和CEPBα。這些不同蛋白靶物與細胞代謝、增殖、分化和發(fā)育的許多方面中的GSK-3相關。
在涉及II型糖尿病治療的GSK-3介導的途徑中，胰島素誘導的信號傳導導致細胞葡萄糖攝取和糖原合成。沿著這種途徑，GSK-3是胰島素誘導的信號的負調(diào)節(jié)物。一般來說，胰島素的存在導致GSK-3介導的磷酸化受到抑制和糖原合酶失活。GSK-3的抑制導致糖原合成和葡萄糖攝取增加[Klein等，PNAS，93，8455-9(1996)；Cross等，《生物化學雜志》(Biochem.J.)，303，21-26(1994)；Cohen，《生物化學協(xié)會學報》(Biochem.Soc.Trans.)，21，555-567(1993)；Massillon等，《生物化學雜志》(Biochem.J.)299，123-128(1994)]。
然而，在胰島素反應低下的糖尿病患者中，盡管存在的胰島素血液水平相對較高，但是糖原合成和葡萄糖吸收卻不能增加。這一結(jié)果導致異常高的血糖水平，同時伴有可以最終導致心血管疾病、腎衰和失明的急性和長期作用。在這類患者中，正常胰島素誘導的GSK-3抑制作用不能發(fā)生。還報導了在患有II型糖尿病的患者中，GSK-3超表達[WO 00/38675]。
因此，認為GSK-3的治療抑制劑可用于治療患對胰島素反應低下的糖尿病患者。
GSK-3活性還與阿爾茨海默病有關。這種疾病的特征在于眾所周知的β-淀粉樣肽和形成胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)。這些神經(jīng)纖維纏結(jié)含有超磷酸化的Tau蛋白，其中Tau在異常位點上被磷酸化。已經(jīng)證實GSK-3使細胞和動物模型中的這些異常位點磷酸化。此外，已經(jīng)證實GSK-3的抑制防止了Tau在細胞中超磷酸化[Lovestone等，《最新生物學》(Current Biology)4，1077-86(1994)；Brownlees等，《神經(jīng)學報導》(Neuroreport)8，3251-55(1997)]。因此，認為GSK-3活性可以促進神經(jīng)纖維纏結(jié)生成和阿爾茨海默病的進展。
GSK-3的另一種底物是在通過GSK-3磷酸化后降解的β-連環(huán)蛋白。已經(jīng)在精神分裂癥患者中報導了β-連環(huán)蛋白水平下降且這種下降還與其它涉及神經(jīng)細胞死亡增加的疾病相關[Zhong等，《自然》(Nature)，395，698-702(1998)；Takashima等，PNAS，90，7789-93(1993)；Pei等，《神經(jīng)病理學實驗雜志》(J.Neuropathol.Exp)，56，70-78(1997)]。
作為GSK-3生物重要性的結(jié)果，目前關注的是治療上有效的GSK-3抑制劑。近來已經(jīng)報導了抑制GSK-3的小分子[WO 99/65897(Chiron)和WO 00/38675(SmithKline Beecham)]。
從文獻中已知了芳基取代的吡咯類。特別是已經(jīng)將三芳基吡咯類(US 5,837,719)報導為具有胰高血糖素拮抗劑活性。已經(jīng)將1，5-二芳基吡唑類描述為p38抑制劑(WO 9958523)。
對開發(fā)用于治療與ERK2活化相關的各種疾病的新治療方法存在非常希望的醫(yī)療需求。對這些疾病中的許多而言，目前可得到的治療選擇是不足的。
因此，強烈關注用于治療與蛋白激酶活化相關的各種疾病的新型而有效的蛋白激酶抑制劑，包括ERK2抑制劑。
本發(fā)明的描述目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物及其組合物有效地用作蛋白激酶抑制劑、尤其是用作ERK2的抑制劑。這些化合物具有一般通式I 或其藥物上可接受的衍生物，其中Sp是含有5元雜芳環(huán)的間隔基，其中環(huán)A和QR2在非鄰位上與Sp連接；且其中Sp至多含兩個R6取代基，條件是Sp上兩個可取代的碳環(huán)原子不能同時被R6取代；Z1和Z2各自獨立地選自N或CH；T和Q各自為獨立選擇的連接基；U選自-NR7-、-NR7CO-、-NR7CONR7-、-NR7CO2-、-O-、-CONR7-、-CO-、-CO2-、-OC(O)-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-NR7SO2NR7-或-SO2-；m和n各自獨立地選自0或1；R1選自氫、CN、鹵素、R、N(R7)2、OR或OH；R2選自-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2、-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2、-N(R4)2或-NR4(CH2)yN(R4)2；y是0-6；R3選自R7、R、-(CH2)yCH(R8)R、CN、-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)N(R4)2；R各自獨立地選自未被取代或取代的基團，這些基團選自C1-6脂族基、C6-10芳基、含5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或含3-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)；R4各自獨立地選自R、R7、-COR7、-CO2R、-CON(R7)2、-SO2R7、-(CH2)yR5或-(CH2)yCH(R5)2；R5各自獨立地選自R、OR、CO2R、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、CN或SO2N(R7)2；R6各自獨立地選自R7、F、Cl、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、NRuCOR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、CN或SO2N(R7)2；R7各自獨立地選自氫或未被取代或取代的C1-6脂族基或同一氮上的兩個R7與氮一起連接成5-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；R8選自R、(CH2)wOR7、(CH2)wN(R4)2或(CH2)wSR7；且w各自獨立地選自0-4。
作為本文所用的，除非另有說明，應使用下列定義。術(shù)語＂未被取代或取代的＂可以與術(shù)語＂取代的或未取代的＂或與術(shù)語＂(未)取代的＂互換使用。除非另有說明，未被取代或取代的基團可以在該基團每一可取代的位置上帶有取代基且每一取代彼此獨立。
本文所用的術(shù)語＂脂族＂或＂脂族基＂指的是完全飽和或含有一個或多個不飽和單元的C1-C12烴鏈或完全飽和或含有一個或多個不飽和單元、但并非芳族的單環(huán)C3-C8烴或雙環(huán)C8-C12烴(本文也稱作＂碳環(huán)＂或＂環(huán)烷基＂)，它們各自帶有與分子剩余部分的單一連接點，其中在所述的雙環(huán)環(huán)系中的任意各環(huán)含有3-7個環(huán)原子。例如，合適的脂族基包括但不限于直鏈或支鏈的或烷基、鏈烯基、炔基及其雜化物，諸如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。
單獨使用或作為較大部分的部分使用的術(shù)語＂烷基＂、＂烷氧基＂、＂羥基烷基＂、＂烷氧基烷基＂和＂烷氧基羰基＂包括含有1-12個碳原子的直鏈和支鏈。單獨使用或作為較大部分的部分使用的術(shù)語＂鏈烯基＂和＂炔基＂應包括含有2-12個碳原子的直鏈和支鏈。
術(shù)語＂鹵代烷基＂、＂鹵代鏈烯基＂和＂鹵代烷氧基＂指的是被一個或多個鹵原子取代的烷基、鏈烯基或烷氧基，視具體情況而定。術(shù)語＂鹵素＂指的是F、Cl、Br或I。
術(shù)語＂雜原子＂指的是氮、氧或硫且包括氮和硫的任意氧化形式以及任意堿性氮的季銨化形式。此外，術(shù)語＂氮＂包括雜環(huán)上可取代的氮。作為帶有0-3個選自氧、硫或氮的雜原子的飽和或部分不飽和環(huán)的實例，所述的氮可以是N(如3，4-二氫-2H-吡咯基中的)、NH(如吡咯烷基中的)或NR+(如N-取代的吡咯烷基中的)。
單獨使用或作為與＂芳烷基＂、＂芳烷氧基＂或＂芳氧基烷基＂同樣較大部分的部分使用的術(shù)語＂芳基＂指的是帶有總計為5-14個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)系，其中在該環(huán)系中至少有一個環(huán)是芳香環(huán)且其中在該環(huán)系中的各環(huán)含有3-7個環(huán)原子。術(shù)語＂芳基＂可以與術(shù)語＂芳基環(huán)＂互換使用。本文所用的術(shù)語＂雜環(huán)＂、＂雜環(huán)基＂或＂雜環(huán)的＂指的是帶有5-14個環(huán)原子的非芳族的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的環(huán)系，其中一個或多個環(huán)原子是雜原子，其中該環(huán)系中的各環(huán)含有3-7個環(huán)原子。單獨使用或作為與＂雜芳烷基＂或＂雜芳烷氧基＂同樣較大部分的部分使用的術(shù)語＂雜芳基＂指的是帶有總計為5-14個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)系，其中在該環(huán)系中至少有一個環(huán)是芳香環(huán)、在該環(huán)系中至少有一個環(huán)含有一個或多個雜原子且其中在該環(huán)系中的各環(huán)含有3-7個環(huán)原子。術(shù)語＂雜芳基＂可以與術(shù)語＂雜芳基環(huán)＂或術(shù)語＂雜芳族＂互換使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳烷氧基等)可以含有一個或多個取代基。芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基中的不飽和碳原子上的適宜取代基選自鹵素、-RO、-ORO、-SRO、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、被護OH(諸如酰氧基)、苯基(Ph)、被RO取代的Ph、-O(Ph)、被RO取代的O-(Ph)、-CH2(Ph)、被RO取代的-CH2(Ph)、-CH2CH2(Ph)、被RO取代的-CH2CH2(Ph)、-NO2、-CN、-N(RO)2、-NROC(O)RO、-NROC(O)N(RO)2、-NROCO2RO、-NRONROC(O)RO、-NRONROC(O)N(RO)2、-NRONROCO2RO、-C(O)C(O)RO、-C(O)CH2C(O)RO、-CO2RO、-C(O)RO、-C(O)N(RO)2、-OC(O)N(RO)2，-S(O)2RO、-SO2N(RO)2，-S(O)RO、-NROSO2N(RO)2、-NROSO2RO、-C(＝S)N(RO)2、-C(＝NH)-N(RO)2、-(CH2)yNHC(O)RO或-(CH2)yNHC(O)CH(V-RO)(RO)，其中RO各自獨立地選自氫、未被取代或取代的C1-6脂族、未被取代的5-6元雜芳基和雜環(huán)、苯基(Ph)、-O(Ph)或-CH2(Ph)CH2(Ph)，其中y是0-6；且V是連接基。RO的脂族基上的取代基選自NH2、NH(C1-4脂族)、N(C1-4脂族)2、鹵素、C1-4脂族、OH、O-(C1-4脂族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族)、-O(鹵代C1-4脂族)或鹵代C1-4脂族。
脂族基或非芳族雜環(huán)可以含有一個或多個取代基。脂族基或非芳族雜環(huán)中的飽和碳上的適宜取代基選自上述對芳基或雜芳基中不飽和碳所列的那些取代基和如下取代基＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝N-、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中R*各自獨立地選自氫或未被取代或取代的C1-6脂族。R*脂族基上的取代基選自NH2、NH(C1-4脂族)、N(C1-4脂族)2、鹵素、C1-4脂族、OH、O-(C1-4脂族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族)、-O(鹵代C1-4脂族)或鹵代C1-4脂族。
非芳族雜環(huán)中氮上的取代基選自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氫、未被取代或取代的C1-6脂族、未被取代或取代的苯基(Ph)、未被取代或取代的-O(Ph)、未被取代或取代的-CH2(Ph)、未被取代或取代的-CH2CH2(Ph)或未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)基。R+的脂族基或苯環(huán)上的取代基選自NH2、NH(C1-4脂族)、N(C1-4脂族)2、鹵素、C1-4脂族、OH、O-(C1-4脂族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族)、-O(鹵代C1-4脂族)或鹵代C1-4脂族。
術(shù)語＂亞烷基鏈＂指的是可以是完全飽和或帶有一個或多個不飽和單元的未被取代或取代的直鏈或支鏈碳鏈?？蛇x的取代基如上對脂族基所述。
術(shù)語＂間隔基＂指的是隔離與之連接的分子的其它部分并使之定向的基團，使得該化合物有利地與酶活性位點上的官能基發(fā)生相互作用。本文所用的間隔基隔離所述活性位置內(nèi)的環(huán)A和QR2并使它們定向，使得它們可以形成與存在于ERK2酶活性位置內(nèi)的官能基的有利相互作用。當所述的間隔基是5-元雜芳香環(huán)時，環(huán)A和QR2如下所說明的連接在非相鄰位置＂B＂和＂C＂上且5-元環(huán)在位置＂D＂上與環(huán)A連接且在位置＂E＂上與QR2連接。
優(yōu)選＂D＂與＂C＂之間的距離為3.7，＂D＂與＂E＂之間的距離為5.0，＂B＂與＂C＂之間的距離為2.2且＂B＂與＂E＂之間的距離為3.5，其中上述各距離可在±0.2的范圍。
所述的間隔基本身也可以在所述活性位點上形成其它的相互作用以進一步提高所述化合物的抑制活性。例如，當Sp是吡咯時，吡咯-NH可以在ERK2酶的活性位點上形成另一氫鍵。
術(shù)語＂連接基＂指的是連接化合物兩個部分的有機部分。連接基一般由諸如氧或硫這樣的原子、諸如-NH-、-CH2-、-CO-這樣的單元或諸如亞烷基鏈這樣的原子鏈組成。連接基的分子量一般在約14-200的范圍。連接基的實例包括未被取代或取代的飽和或不飽和C1-6亞烷基鏈，且其中所述鏈中的至多兩個飽和碳未被取代或被-C(O)-、-C(O)C(O)-、-CONR7-，CONR7NR7-、-CO2-、-OC(O)-、-NR7CO2-、-O-、-NR7CONR7、-OC(O)NR7、-NR7NR7-、-NR7CO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR7、-SO2NR7-或-NR7SO2-取代。
本文所用的連接基Q連接Sp與R2。Q也可以在ERK2結(jié)合位點上形成其它的相互作用以進一步提高所述化合物的抑制活性。當Q是諸如-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)C(O)-、-CONH-、-CO2NH-、-CONHNH-、-NHCO-、-OC(O)NH-或-NHCO2-這樣含羰基的部分或諸如-SO2-、-SO2NH-或-NHSO2-這樣含磺酰基的部分時，所述的羰基或磺酰氧基與ERK2結(jié)合位點上的54位賴氨酸形成氫鍵。當Q是諸如-CH2NH-或-NHNH-這樣含NH的部分時，NH-基與ERK2結(jié)合位點上的167位天冬氨酸殘基形成氫鍵。當Q是諸如烷基鏈、-O-或-S-這樣的疏水基時，Q在ERK2結(jié)合位點上形成其它疏水相互作用。
R2在ERK2結(jié)合位點內(nèi)形成疏水相互作用，尤其是與54位賴氨酸和167位天冬氨酸的側(cè)鏈碳發(fā)生相互作用。R2還可以與由33-38位氨基酸殘基構(gòu)成的富含甘氨酸的環(huán)形成疏水相互作用。當R2被取代時，取代基可以在所述結(jié)合位點上形成其它相互作用以便提高所述化合物的抑制活性。例如，當R2上的取代基是氫鍵給體或氫鍵受體時，所述的取代基與存在于結(jié)合位點上的酶結(jié)合水分子形成氫鍵。
本文所用的連接基T在存在時連接Sp與R1。T還可以在ERK2結(jié)合位點上形成其它相互作用以便進一步提高所述化合物的抑制活性。當T是諸如-CO-、-CO2-、-OCO-、-COCO-、-CONH-、-CO2NH-、-CONHNH-、-NHCO-或-NHCO2-這樣含羰基的基團或諸如-SO2-、-SO2NH-或-NHSO2-這樣含磺酰基的基團時，所述的羰基或磺酰氧基與ERK2結(jié)合位點上第105位谷氨酰胺的NH形成氫鍵。當T是諸如-CH2NH-或-NHNH-這樣含NH的基團時，所述的NH基與105位谷氨酰胺的羰基形成氫鍵。當T是諸如烷基鏈、-O-或-S-這樣的疏水基時，T與105位谷氨酰胺和84位異亮氨酸的側(cè)鏈碳形成其它的疏水相互作用。
已經(jīng)通過本領域技術(shù)人員所公知的制作分子模型程序測定了本發(fā)明化合物與ERK2結(jié)合位點之間的本文所述的結(jié)合相互作用。這些制作分子模型程序包括QUANTA[“分子模擬”(Molecular Simulations)，Inc.，Burlington，Mass.，1992]和SYBYL[“制作分子模型軟件”(Molecular Modeling Software)，Tripos Associates，Inc.，St.Louis，Mo.，1992]。本文對ERK2酶所用的氨基酸編號相當于檢索寄存號#P28482的Swiss-Prot數(shù)據(jù)庫入口。Swiss-Prot數(shù)據(jù)庫是由瑞士日內(nèi)瓦的“歐洲生物信息學研究院(EBI)”(European BioinformaticsInstitute(EBI))發(fā)布的國際蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫?？梢栽趙ww.ebi.ac.uk/swissprot下找到該數(shù)據(jù)庫。
本發(fā)明的化合物限于那些在化學上適宜和穩(wěn)定的化合物。因此，僅允許上述化合物上的取代基或變化的組合，條件是這類組合產(chǎn)生穩(wěn)定或化學上適宜的化合物。穩(wěn)定的化合物或化學上適宜的化合物是溫度在40℃或40℃以下、沒有水分或其它化學反應條件保持至少1周時化學結(jié)構(gòu)基本上不發(fā)生改變的一種化合物。
除非另有說明，本文所述的結(jié)構(gòu)還指包括該結(jié)構(gòu)的所有立體化學形式；即各不對稱中心的R和S構(gòu)型。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學異構(gòu)體以及對映體和非對映體混合物屬于本發(fā)明范圍內(nèi)。除非另有說明，本文所述的結(jié)構(gòu)還指包括僅在一個或多個富含同位素的原子存在下不同的化合物。例如，具有除氫被氘或氚取代或碳被富含13C-或14C-的碳取代外的本結(jié)構(gòu)的化合物屬于本發(fā)明的范圍。
可以將通式I的化合物或其鹽配制成組合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述的組合物是藥物上可接受的組合物。在一個實施方案中，該組合物包括有效抑制生物樣品或患者體內(nèi)的蛋白激酶、特別是ERK2的用量的蛋白激酶抑制劑。在另一個實施方案中，可以配制本發(fā)明的化合物及其包括有效治療或預防ERK-2-介導的疾病的用量的蛋白激酶抑制劑和藥物上可接受的載體、佐劑或賦形劑的藥物組合物以便對患者給藥。
術(shù)語＂患者＂包括人和獸的受治療者。
本文所用的術(shù)語＂生物樣品＂包括但不限于細胞培養(yǎng)物或其提取物；適合于體外試驗的酶制備物；獲自哺乳動物的活檢物或其提取物；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其它體液或其提取物。
本發(fā)明的另一個方面涉及ERK-2-介導的疾病的治療或預防方法，該方法包括根據(jù)患者對這類治療的需求對其給予治療有效量的通式I化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本文所用的術(shù)語＂ERK-2-介導的疾病＂或＂疾?。⒅傅氖且阎狤RK-2起作用的任意疾病或其它有害情況。術(shù)語＂ERK-2-介導的疾?。⒒颍⒓膊。⑦€指那些通過用ERK-2抑制劑治療而得到緩解的疾病或情況。這類疾病包括但不限于癌癥；中風；糖尿病；肝大；心血管疾病，包括心肥大；阿爾茨海默?。荒倚岳w維化；病毒性疾?。蛔陨砻庖卟。粍用}粥樣硬化；再狹窄；銀屑??；過敏性疾病，包括哮喘；炎癥；神經(jīng)性疾病；和與激素相關的疾病。術(shù)語＂癌癥＂包括但不限于乳腺癌；卵巢癌；宮頸癌；前列腺癌；睪丸癌；生殖泌尿道癌；食道癌；喉癌；成膠質(zhì)細胞瘤；成神經(jīng)細胞瘤；胃癌；皮膚癌；角化棘皮瘤；肺癌；表皮樣瘤；大細胞癌；小細胞癌；肺腺癌；骨癌；結(jié)腸癌；腺瘤；胰腺癌；腺癌；甲狀腺癌；濾泡性癌；未分化癌；乳頭狀癌；精原細胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和膽道癌；腎癌；骨髓疾??；淋巴樣疾病；霍金奇病；毛發(fā)細胞癌；口腔癌和咽癌(口腔)；唇癌；舌癌；口腔癌；咽癌；小腸癌；結(jié)腸直腸癌；大腸癌；直腸癌；腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌；和白血病。
本方法尤其用于治療通過使用ERK2或其它蛋白激酶抑制劑而得到緩解的疾病。盡管將本發(fā)明的化合物指定為ERK2抑制劑，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的某些化合物也抑制其它蛋白激酶，諸如GSK3、Aurora2、Lck、CDK2和AKT3。
本發(fā)明的另一個方面涉及抑制生物樣品中ERK-2活性的方法，該方法包括使所述的生物樣品與通式I的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物接觸的步驟。
本發(fā)明的另一個方面涉及患者體內(nèi)ERK-2活性的抑制方法，該方法包括對患者給予通式I的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本發(fā)明的另一個方面涉及Aurora-2-介導的疾病的治療或預防方法，該方法包括根據(jù)患者對這類治療的需求對其給予治療有效量的通式I化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本文所用的術(shù)語＂Aurora-2-介導的疾?。⒒颍⒓膊。⒅傅氖且阎狝urora起作用的任意疾病或其它有害情況。術(shù)語＂Aurora-2-介導的疾病＂或＂疾?。⑦€指那些通過用Aurora-2抑制劑治療而得到緩解的疾病或情況。這類疾病包括但不限于癌癥。術(shù)語＂癌癥＂包括但不限于下列癌癥結(jié)腸癌、乳腺癌、胃癌和卵巢癌。
本發(fā)明的另一個方面涉及抑制生物樣品中Aurora-2活性的方法，該方法包括使所述的生物樣品與通式I的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物接觸的步驟。
本發(fā)明的另一個方面涉及患者體內(nèi)Aurora-2活性的抑制方法，該方法包括對患者給予通式I的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本發(fā)明的另一個方面涉及GSK-3-介導的疾病的治療或預防方法，該方法包括根據(jù)患者對這類治療的需求對其給予治療有效量的通式I化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本文所用的術(shù)語＂GSK-3-介導的疾?。⒒颍⒓膊。⒅傅氖且阎狦SK-3起作用的任意疾病或其它有害情況。這類疾病或情況包括但不限于糖尿病、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、與AIDS相關的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化(AML)、多發(fā)性硬化(MS)、精神分裂癥、心肌肥大(cardiomycete hypertrophy)、再灌注/局部缺血和脫毛癥。
本發(fā)明的一個方面涉及根據(jù)患者需求促進患者體內(nèi)糖原合成和/或降低血糖水平的方法，該方法包括對患者給予治療有效量的通式I的化合物或其藥物上可接受的組合物步驟。該方法尤其用于糖尿病患者。另一種方法涉及抑制超磷酸化Tau蛋白產(chǎn)生，該方法用于使阿爾茨海默病停止或時緩解。另一種方法涉及抑制β-連環(huán)蛋白磷酸化，該方法用于治療精神分裂癥。
本發(fā)明的另一個方面涉及抑制生物樣品中GSK-3活性的方法，該方法包括使所述的生物樣品與通式I的化合物接觸的步驟。
本發(fā)明的另一個方面涉及抑制患者體內(nèi)GSK-3活性的方法，該方法包括對患者給予通式I的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
抑制生物樣品中ERK2、Aurora2、CDK2、GSK-3、Lck或AKT3激酶活性用于本領域技術(shù)人員所公知的公知目的。這類目的的實例包括但不限于輸血、器官移植、生物樣本的儲存和生物試驗。
術(shù)語＂藥物上可接受的載體、佐劑或賦形劑＂指的是可以與本發(fā)明化合物一起對患者給予且不會破壞所述化合物藥理活性的無毒性載體、佐劑或賦形劑。
有效抑制蛋白激酶、例如Aurora-2和GSK-3的量是與沒有抑制劑情況下的該酶活性相比可適度抑制該激酶活性的用量?？梢詫⑷我夥椒ㄓ糜跍y定抑制作用，諸如例如下述的生物試驗例。
可以用于這些藥物組合物的藥物上可接受的載體包括但不限于離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，諸如人血清清蛋白；緩沖物質(zhì)，諸如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，諸如硫酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；基于纖維素的物質(zhì)；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯類；蠟類；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物；聚乙二醇；和羊毛脂。
可以通過口服、非腸道、通過吸入噴霧、局部、直腸、鼻部、口含、陰道內(nèi)或通過植入的儲蓄器給予本發(fā)明的組合物。本文所用的術(shù)語＂非腸道＂包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關節(jié)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、損害內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選通過口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給予該組合物。
本發(fā)明的組合物的無菌可注射劑型可以是水或油狀混懸液。可以按照本領域中公知的技術(shù)、使用合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑來配制這些混懸液。這種無菌可注射制劑也可以是含無毒性非腸道可接受的稀釋劑或溶劑的無菌可注射溶液或混懸液、例如作為1，3-丁二醇的溶液。在可以使用的可接受載體和溶劑中有水、林格液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常將無菌固定油類用作溶劑或混懸介質(zhì)。為了這一目的，可以使用包括合成單或二甘油酯類在內(nèi)的任意溫和的固定油。諸如油酸及其甘油酯衍生物這樣的脂肪酸類在作為諸如橄欖油或蓖麻油這樣的天然藥物上可接受的油、尤其是以其聚氧乙撐化形式時用于制備可注射的制劑。這些油溶液或混懸液還可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用于配制包括乳劑和混懸劑在內(nèi)的藥物上可接受劑型的相似分散劑。還可以將諸如吐溫、司盤或其它乳化劑這樣其它常用的表面活性劑和常用于配制藥物上可接受的固體、液體或其它劑型這樣的生物利用度促進劑用于配制目的。
可以通過口服給予任意口服可接受的劑型形式的本發(fā)明藥物組合物，包括但不限于膠囊、片劑、含水混懸劑或溶液。就口服應用的片劑而言，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。一般也可以添加諸如硬脂酸鎂這樣的潤滑劑。為了以膠囊劑型形式進行口服給藥，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當口服應用需要含水混懸劑時，將活性組分與乳化劑和混懸劑混合。如果需要，也可以加入某些增甜劑、香料和著色劑。
另一方面，可以以用于直腸給藥的栓劑形式給予本發(fā)明的藥物組合物。可以通過將活性劑與合適的非刺激性賦形劑混合來制備它們，所述的非刺激性賦形劑在室溫下是固體，而在直腸穩(wěn)定下是液體且由此在直腸中熔化以釋放所述藥物。這類物質(zhì)包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇類。
還可以通過局部給予本發(fā)明的藥物組合物，尤其是當治療靶包括易于通過局部施用進入的區(qū)域或器官時更是如此，所述的區(qū)域或器官包括眼睛、皮膚或下部腸道。易于為這些區(qū)域后器官中的每一種制備合適的局部用制劑。
可以對下部腸道局部施用直腸栓劑(參見上文)或合適的灌腸劑。
為了進行局部施用，可以將所述的藥物組合物配制成含有懸浮于或溶于一種或多種載體中的活性組分的合適軟膏。局部給予本發(fā)明化合物的載體包括但不限于礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。另一方面，可以將該藥物組合物配制成含有懸浮于或溶于一種或多種藥物上可接受的載體的活性組分的合適的洗劑或霜劑。合適的載體包括但不限于礦物油、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟基酯類蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二醇、芐醇和水。
為了眼部應用，可以使用或不使用諸如benzylalkonium chloride這樣的防腐劑將所述的藥物組合物配制成等滲的pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水的微粉化混懸液或優(yōu)選配制成等滲的pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水的溶液。另一方面，為了眼部應用，可以將該藥物組合物配制成軟膏、諸如凡士林軟膏。
還可以通過鼻部噴霧或吸入給予本發(fā)明的藥物組合物。按照藥物制劑領域中眾所周知的技術(shù)來制備這類組合物且可以使用芐醇或其它合適的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其它加溶劑或分散劑將它們制成鹽水溶液。
除本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明化合物的藥物上可技術(shù)的衍生物也可以用于治療或預防上述確定的疾病或疾患的組合物。
＂藥物上可接受的衍生物＂指的是本發(fā)明化合物的任意藥物上可接受的鹽、酯或酯的鹽或其它衍生物，在對接受者給藥時，它們能夠直接或間接提供本發(fā)明的化合物或其抑制性代謝物或其殘余物。特別有利的衍生物是在將這類化合物給予患者(例如通過使口服給予的化合物更易于吸收入血液)時提高本發(fā)明化合物生物利用度或促進母體化合物轉(zhuǎn)運至相對于母體種類的生物隔室(例如大腦或淋巴系統(tǒng))的那些化合物。
本發(fā)明化合物的藥物上可接受的鹽包括那些來源于藥物上可接受的無機和有機酸和堿的鹽。合適的酸式鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、甘醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酰酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。諸如草酸這樣的其它酸可以用于制備用作獲得本發(fā)明化合物及其藥物上可接受的酸加成的鹽的中間體的鹽而并非使用其自身藥物上可接受的形式。
來源于合適的堿的鹽包括堿金屬(例如鈉和鉀)、堿土金屬(例如鎂)、銨和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明還關注本文公開的化合物中含任意堿性氮的基團的季銨化。可以通過這類季銨化獲得水或油溶性或可分散產(chǎn)品。
可以與載體物質(zhì)合并而生產(chǎn)單一劑型的蛋白激酶抑制劑的量隨所治療的患者和特定的給藥方式而改變。優(yōu)選應將該組合物進行配制，使得可以將0.01-100mg/kg體重/天的抑制劑用量給予接受這些組合物的患者。
還應理解用于任意特定患者的特定劑量和治療方案取決于各種因素，包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康情況、性別、飲食、給藥時間、排泄率、藥物組合和治療的臨床醫(yī)師的判斷以及所治療特定疾病的嚴重程度。
還可以將本發(fā)明的激酶抑制劑或藥物組合物制成用于涂敷可植入醫(yī)用裝置的組合物，所述的醫(yī)用裝置諸如有假體、人造瓣膜、血管植入物、支架和導管。例如，已經(jīng)將血管支架用于克服再狹窄(術(shù)后血管壁重新變窄)。然而，使用支架或其它可植入裝置的患者會冒血塊形成或血小板活化的危險?？梢酝ㄟ^用包括激酶抑制劑的藥物上可接受的組合物預涂敷所述裝置來預防或減輕這些不需要的副作用。合適的涂敷材料和涂敷的可植入裝置的一般制品描述在美國專利US 6,099,562、US 5,886,026和US 5,304,121中。所述的涂敷材料一般是生物相容性聚合物材料，諸如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物?？梢钥蛇x地用氟硅氧烷、多糖類(polysaccarides)、聚乙二醇、磷脂類或其組合進一步覆蓋這些涂敷材料以賦予該組合物控釋特性。用本發(fā)明激酶抑制劑涂敷的可植入裝置是本發(fā)明的另一個實施方案。
隨特定蛋白激酶介導的所治療或預防疾病的不同，可以將一般給藥用于治療或預防該病的其它治療劑與本發(fā)明的抑制劑一起給藥。例如，在治療癌癥的過程中，可以將其它化學治療劑或抗增殖劑與本發(fā)明的蛋白激酶抑制劑聯(lián)用以治療癌癥。這些活性劑包括但不限于阿霉素、地塞米松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉醇、干擾素和鉑衍生物。
還可以與本發(fā)明抑制劑聯(lián)用的其它活性劑的實例包括但不限于用于治療糖尿病的可注射或吸入劑型的活性劑，諸如胰島素或胰島素類似物、glitazones、α糖苷酶抑制劑、雙胍類、胰島素致敏物和磺酰脲類；消炎藥，諸如皮質(zhì)類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑，諸如環(huán)孢素、他克莫司、雷帕霉素、麥考酚酸嗎乙酯、干擾素、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺和柳氮磺吡啶；神經(jīng)營養(yǎng)因子，諸如乙酰膽堿酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥藥、離子通道阻斷劑、利魯唑和抗帕金森藥；用于治療心血管疾病的活性劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿藥、硝酸酯類、鈣通道阻斷劑和抑制素；用于治療肝病的活性劑，諸如皮質(zhì)類固醇、考來烯胺、干擾素和抗病毒藥；用于治療血液病的活性劑，諸如皮質(zhì)類固醇、抗白血病藥和生長因子；以及用于治療免疫缺陷疾病的活性劑，諸如β球蛋白。
可以將那些其它活性劑與含有蛋白激酶抑制劑的組合物分開給藥作為多劑量方案的組成部分。另一方面，這些活性劑可以作為混有單一組合物中本發(fā)明蛋白激酶抑制劑的單一劑型的組成部分。
本發(fā)明的化合物可以以可選的互變異構(gòu)形式存在。除非另有說明，互變異構(gòu)體的代表用以指包括另一種互變異構(gòu)體。
因此，本發(fā)明涉及通式I的化合物或其藥物上可接受的衍生物，其中環(huán)A是如下所示的吡啶(II)、嘧啶(III)或三嗪(IV)環(huán) 其中Sp、TmR1、R2、UnR3、Q和T如上所述。
通式I中合適的Sp基團的實例包括如下所示的吡咯(a)、咪唑(b)、吡唑(c)、三唑(d)、噁唑(e)、異噁唑(f)、1，3-噻唑(g)、1，2-噻唑(h)、呋喃(i)和噻吩(j) 其中a-j中的每一個未被取代或被R6取代。
通式I中優(yōu)選的TmR1基團選自氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團。當R1未被取代或取代的苯基或脂族基團時，該苯基或脂族基團上的優(yōu)選取代基是R7、鹵素、硝基、烷氧基和氨基。優(yōu)選的TmR1基團是甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3和CH2NHCH3。通式I中更優(yōu)選的TmR1基團是下表1中所列的那些基團。
通式I中優(yōu)選的R3基團是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族基、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團。這類基團的實例包括甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、芐基、異噁唑基、四氫呋喃基和異丙基。當R3是未被取代或取代的苯基時，該苯環(huán)上優(yōu)選的取代基是鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、O芐基、O苯基、OCF3、OH、SO2NH2和亞甲二氧基。當R3是-CH(R8)R時，這類基團的實例包括-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基和-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基。優(yōu)選的Un基團在存在時是-CH2-、-O-、-NR7-、-NHCO-和-NHCO2-。通式I中更優(yōu)選的UnR3基團是下表1中所列的那些基團。
當R2是R5時，優(yōu)選的R5基團是吡咯烷-1-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基和哌嗪-1-基、4-甲基[1，4]二吖庚環(huán)(diazepan)-1-基、4-苯基哌嗪-1-基，其中各基團未被取代或被取代。當R2是(CH2)yR5、(CH2)yCH(R5)2或-N(R4)2時，優(yōu)選的R5基團進一步選自吡啶-3-基、吡啶-4-基、咪唑基、呋喃-2-基、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫呋喃-2-基、環(huán)己基、苯基、芐基、-CH2OH、-(CH2)2OH和異丙基，其中各基團未被取代或被取代。R5上優(yōu)選的取代基是-OH、吡啶基、哌啶基和未被取代或取代的苯基。當R2是-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2時，優(yōu)選的R8基團是R7和OR7、諸如OH和CH2OH且優(yōu)選的R5如上所述。通式I中優(yōu)選的-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2基團是-CH(OH)CH(OH)苯基和-CH(Me)CH(OH)苯基。其它優(yōu)選的-QR2基團是下表1中所列的那些基團。
通式I的優(yōu)選化合物是具有一個或多個、更優(yōu)選一個以上且最優(yōu)選所有選自下列特征組成的組的特征的那些化合物(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、氨基、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(c)Q是-CO-、-CO2-、-CONH-、-SO2-、-SO2NH-、-OC(O)NH-、-C(O)ONH-或-CONHNH-；(d)R2是-NR4(CH2)yN(R4)2、-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2；(f)R4是R、R7或-(CH2)yCH(R5)2；和(g)R5是選自C1-6脂族基、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基的未被取代或取代的基團。
通式I的更優(yōu)選的化合物是具有一個或多個、更優(yōu)選一個以上或最優(yōu)選所有選自下列特征組成的組的特征的那些化合物(a)R3選自氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、異丙基、-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基、-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基或未被取代或取代的苯基、芐基或異噁唑基；
(b)TmR1選自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；(c)Q是-CO-、-CONH-、-SO2-或-SO2NH-；(d)R2是-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2，其中R8是OH或CH2OH；和(e)R5是-CH2OH、-(CH2)2OH、異丙基或選自吡咯烷-1-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基[1，4]二吖庚環(huán)(diazepan)-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、咪唑基、呋喃-2-基、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫呋喃-2-基、環(huán)己基、苯基或芐基的未被取代或被取代的基團。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案涉及通式I′的化合物或其藥物上可接受的衍生物 其中Sp是含有5-元雜芳環(huán)的間隔基，其中環(huán)A和Q′R2′在非鄰位上與Sp連接；且其中Sp至多帶有兩個R6取代基，條件是Sp上的兩個可取代的碳環(huán)原子不同時被R6取代；Z1和Z2各自獨立地選自N或CH；Q′選自-CO2-、-C(O)NR7-或-SO2NR7-；T是連接基；U選自-NR7-、-NR7CO-、-NR7CONR7-、-NR7CO2-、-O-、-CONR7-、-CO-、-CO2-、-OC(O)-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-NR7SO2NR7-或-SO2-；m和n各自獨立地選自0或1；
R1選自氫、CN、鹵素、R、N(R7)2、OR或OH；R2′選自-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2；y是0-6；R3選自R7、R、-(CH2)yCH(R8)R、CN、-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)N(R4)2；R各自獨立地選自未被取代或取代的基團，這些基團選自C1-6脂族基、C6-10芳基、含有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或含有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)；R4各自獨立地選自R、R7、-COR7、-CO2R、-CON(R7)2、-SO2R7、-(CH2)yR5或-(CH2)yCH(R5)2；R5各自獨立地選自R、OR、CO2R、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、CN或SO2N(R7)2；R6各自獨立地選自R7、F、Cl、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、CN或SO2N(R7)2；R7各自獨立地選自氫或未被取代或取代的C1-6脂族基或同一氮上的兩個R7與單連接成5-8元雜環(huán)基或雜芳環(huán)；R8選自R、(CH2)wOR7、(CH2)wN(R4)2或(CH2)wSR7；且w各自獨立地選自0-4。
通式I′中合適的Sp基團的實例包括如下所示的吡咯(a)、咪唑(b)、吡唑(c)、三唑(d)、噁唑(e)、異噁唑(f)、1，3-噻唑(g)、1，2-噻唑(h)、呋喃(i)和噻吩(j) 其中a-j中的每一個未被取代或被R6取代。
因此，本發(fā)明涉及通式I′的化合物，其中環(huán)A是如下所示的吡啶(II′)、嘧啶(III′)或三嗪(IV′)環(huán)或其藥物上可接受的衍生物 其中Sp、TmR1、Q′R2′和UnR3如上所述。
通式I′中優(yōu)選的R5基團是R或OR7。這類基團的實例包括OH、CH2OH、碳環(huán)基或未被取代或取代的5或6-元芳基或雜芳基環(huán)，諸如苯基、吡啶基和環(huán)己基。
通式I′中優(yōu)選的R8基團是R或OR7，其中R是選自C1-4脂族基、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或芳基環(huán)的未被取代或取代的基團。這類基團的是包括苯基、甲基、乙基、OH和CH2OH。R5芳基或雜芳基環(huán)上優(yōu)選的取代基是鹵素、鹵代烷基、OR°和R°。
通式I′中優(yōu)選的TmR1基團是氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團。當R1未被取代或取代的苯基或脂族基團時，該苯基或脂族基團上的優(yōu)選取代基是R7、鹵素、硝基、烷氧基和氨基。優(yōu)選的TmR1基團包括甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3和CH2NHCH3。通式I′中更優(yōu)選的TmR1基團是下表1中所列的那些基團。
通式I′中優(yōu)選的R3基團是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族基、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團。這類基團的實例包括甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、芐基、異噁唑基、四氫呋喃基和異丙基。當R3是未被取代或取代的苯基時，該苯環(huán)上優(yōu)選的取代基是鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、O芐基、O苯基、OCF3、OH、SO2NH2和亞甲二氧基。當R3是-CH(R8)R時，這類基團的實例包括-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基和-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基。優(yōu)選的Un基團在存在時是-CH2-、-O-、-NR7-、-NHCO-和-NHCO2-。通式I′中更優(yōu)選的UnR3基團是下表1中所列的那些基團。
通式I′的優(yōu)選化合物是具有一個或多個、更優(yōu)選一個以上且最優(yōu)選所有選自下列特征組成的組的特征的那些化合物(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、氨基、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(c)R5是R或OR7，其中R是碳環(huán)基或未被取代或取代的5-6元芳基或芳基環(huán)。
通式I′的更優(yōu)選的化合物是具有一個或多個、更優(yōu)選一個以上或最優(yōu)選所有選自下列特征組成的組的特征的那些化合物(a)R3選自氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、異丙基、-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基、-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基或未被取代或取代的苯基、芐基或異噁唑基；(b)TmR1選自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；(c)R5是OH、CH2OH、碳環(huán)基或未被取代或取代的苯基或吡啶基環(huán)，且Q′是C(O)NH。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案涉及通式I″的化合物或其藥物上可接受的衍生物
其中Sp是含有5-元雜芳環(huán)的間隔基，其中環(huán)A和C(O)NHCH[(CH2)1-2OH]R5在非鄰位上與Sp連接；且其中Sp至多帶有兩個R6取代基，條件是Sp上的兩個可取代的碳環(huán)原子不同時被R6取代；Z1和Z2各自獨立地選自N或CH；T是連接基；U選自-NR7-、-NR7CO-、-NR7CONR7-、-NR7CO2-、-O-、-CONR7-、-CO-、-CO2-、-OC(O)-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-NR7SO2NR7-或-SO2-；m和n各自獨立地選自0或1；R1選自氫、CN、鹵素、R、N(R7)2、OR或OH；R3選自R7、R、-(CH2)yCH(R8)R、CN、-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)N(R4)2；R各自獨立地選自未被取代或取代的基團，這些基團選自C1-6脂族基、C6-10芳基、含有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或含有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)；R4各自獨立地選自R、R7、-COR7、-CO2R、-CON(R7)2、-SO2R7、-(CH2)yR5或-(CH2)yCH(R5)2；R5各自獨立地選自R、OR、CO2R、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、CN或SO2N(R7)2；R6各自獨立地選自R7、F、Cl、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、CN或SO2N(R7)2；R7各自獨立地選自氫或未被取代或取代的C1-6脂族基或同一氮上的兩個R7與單連接成5-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；R8選自R、(CH2)wOR7、(CH2)wN(R4)2或(CH2)wSR7；且w各自獨立地選自0-4。
通式I″中合適的Sp基團的實例包括如下所示的吡咯(a)、咪唑(b)、吡唑(c)、三唑(d)、噁唑(e)、異噁唑(f)、1，3-噻唑(g)、1，2-噻唑(h)、呋喃(i)和噻吩(j) 其中a-j中的每一個未被取代或被R6取代。
因此，本發(fā)明涉及通式I″的化合物或其藥物上可接受的衍生物，其中環(huán)A是如下所示的吡啶(II″)、嘧啶(III″)或三嗪(IV″)環(huán) 其中Sp、TmR1、UnR3和R5如上所述。
通式I″中優(yōu)選的TmR1基團選自氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團。當R1未被取代或取代的苯基或脂族基團時，該苯基或脂族基團上的優(yōu)選取代基是R7、鹵素、硝基、烷氧基和氨基。優(yōu)選的TmR1基團包括甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3和CH2NHCH3。通式I″中更優(yōu)選的TmR1基團是下表1中所列的那些基團。
通式I″中優(yōu)選的R3基團是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族基、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團。這類基團的實例包括甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、芐基、異噁唑基、四氫呋喃基和異丙基。當R3是未被取代或取代的苯基時，該苯環(huán)上優(yōu)選的取代基是鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、O芐基、O苯基、OCF3、OH、SO2NH2和亞甲二氧基。當R3是-CH(R8)R時，這類基團的實例包括-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基和-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基。優(yōu)選的Un基團在存在時是-CH2-、-O-、-NR7-、-NHCO-和-NHCO2-。通式I″中更優(yōu)選的UnR3基團是下表1中所列的那些基團。
通式II″中優(yōu)選的R5基團是未被取代或取代的6-元芳基、雜芳基和碳環(huán)基環(huán)，諸如苯基、吡啶基和環(huán)己基。
通式I″的優(yōu)選化合物是具有一個或多個、更優(yōu)選一個以上且最優(yōu)選所有選自下列特征組成的組的特征的那些化合物(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族基、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；和(c)R5是未被取代或取代的6-元芳基、雜芳基或碳環(huán)基環(huán)。
通式I″的更優(yōu)選的化合物是具有一個或多個、更優(yōu)選一個以上或最優(yōu)選所有選自下列特征組成的組的特征的那些化合物(a)R3選自氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、異丙基、-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基、-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基或未被取代或取代的苯基或芐基；(b)TmR1選自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；和(c)R5是環(huán)己基或未被取代或取代的苯基或吡啶基環(huán)。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案涉及通式I°的化合物或其藥物上可接受的衍生物
其中Sp是含有5-元雜芳環(huán)的間隔基，其中環(huán)A和C(O)NHCH(R8)CH(R5)2在非鄰位上與Sp連接；且其中Sp至多帶有兩個R6取代基，條件是Sp上的兩個可取代的碳環(huán)原子不同時被R6取代；Z1和Z2各自獨立地選自N或CH；T是連接基；U選自-NR7-、-NR7CO-、-NR7CONR7-、-NR7CO2-、-O-、-CONR7-、-CO-、-CO2-、-OC(O)-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-NR7SO2NR7-或-SO2-；m和n各自獨立地選自0或1；R1選自氫、CN、鹵素、R、N(R7)2、OR或OH；y是0-6；R3選自R7、R、-(CH2)yCH(R8)R、CN、-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)N(R4)2；R4各自獨立地選自R、R7、-COR7、-CO2R、-CON(R7)2、-SO2R7、-(CH2)yR5或-(CH2)yCH(R5)2；R各自獨立地選自未被取代或取代的基團，這些基團選自C1-6脂族基、C6-10芳基、含有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或含有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)；R5各自獨立地選自R、OR、CO2R、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、CN或SO2N(R7)2；R6各自獨立地選自R7、F、Cl、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、CN或SO2N(R7)2；R7各自獨立地選自氫或未被取代或取代的C1-6脂族基或同一氮上的兩個R7與單連接成5-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；R8選自R、(CH2)wOR7、(CH2)wN(R4)2或(CH2)wSR7；且w各自獨立地選自0-4。
通式I°中合適的Sp基團的實例包括如下所示的吡咯(a)、咪唑(b)、吡唑(c)、三唑(d)、噁唑(e)、異噁唑(f)、1，3-噻唑(g)、1，2-噻唑(h)、呋喃(i)和噻吩(j) 其中a-j中的每一個未被取代或被R6取代。
因此，本發(fā)明涉及通式I°的化合物或其藥物上可接受的衍生物，其中環(huán)A是如下所示的吡啶(II°)、嘧啶(III°)或三嗪(IV°)環(huán) 其中Sp、TmR1、R5、UnR3和R8如上所述。
通式I°中優(yōu)選的R5基團是R或OR7。這類基團的實例包括OH、CH2OH、碳環(huán)基或未被取代或取代的5或6-元芳基或雜芳基環(huán)，諸如苯基、吡啶基和環(huán)己基。
通式I°中優(yōu)選的R8基團是R或OR7，其中R是選自C1-4脂族基、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或芳基環(huán)的未被取代或取代的基團。這類基團的是包括苯基、甲基、乙基、OH和CH2OH。R5芳基或雜芳基環(huán)上優(yōu)選的取代基是鹵素、鹵代烷基、OR°和R°。
通式I°中優(yōu)選的TmR1基團選自氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團。當R1未被取代或取代的苯基或脂族基團時，該苯基或脂族基團上的優(yōu)選取代基是R7、鹵素、硝基、烷氧基和氨基。優(yōu)選的TmR1基團是甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3和CH2NHCH3。通式I°中更優(yōu)選的TmR1基團是下表1中所列的那些基團。
通式I°中優(yōu)選的R3基團是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族基、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團。這類基團的實例包括甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、芐基、異噁唑基、四氫呋喃基和異丙基。當R3是未被取代或取代的苯基時，該苯環(huán)上優(yōu)選的取代基是鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、O芐基、O苯基、OCF3、OH、SO2NH2和亞甲二氧基。當R3是-CH(R8)R時，這類基團的實例包括-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基和-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基。優(yōu)選的Un基團在存在時是-CH2-、-O-、-NR7-、-NHCO-和-NHCO2-。通式I°中更優(yōu)選的UnR3基團是下表1中所列的那些基團。
通式I°的優(yōu)選化合物是具有一個或多個、更優(yōu)選一個以上且最優(yōu)選所有選自下列特征組成的組的特征的那些化合物(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族基、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、氨基、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；和(c)R5是R或OR7，其中R是碳環(huán)基或未被取代的5或6-元芳基或雜芳基環(huán)。
通式I°的更優(yōu)選的化合物是具有一個或多個、更優(yōu)選一個以上或最優(yōu)選所有選自下列特征組成的組的特征的那些化合物(a)R3選自氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、異丙基、-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基、-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基或未被取代或取代的苯基、芐基或異噁唑基；(b)TmR1選自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；和(c)R5是OH、CH2OH、碳環(huán)基或未被取代或取代的苯基或吡啶基環(huán)。
一個優(yōu)選的實施方案涉及通式III-a的化合物或其藥物上可接受的衍生物 通式III-a中優(yōu)選的TmR1基團是氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團。當R1未被取代或取代的苯基或脂族基團時，該苯基或脂族基團上的優(yōu)選取代基是R7、鹵素、硝基、烷氧基和氨基。這類優(yōu)選的TmR1基團的實例包括甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3和CH2NHCH3。通式III-a中更優(yōu)選的TmR1基團是下表1中所列的那些基團。
通式III-a中優(yōu)選的R3基團是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族基、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團。這類基團的實例包括甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、芐基、異噁唑基、四氫呋喃基和異丙基。當R3是未被取代或取代的苯基時，該苯環(huán)上優(yōu)選的取代基是鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、O芐基、O苯基、OCF3、OH、SO2NH2和亞甲二氧基。當R3是-CH(R8)R時，這類基團的實例包括-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基和-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基。優(yōu)選的Un基團在存在時是-CH2-、-O-、-NR7-、-NHCO-和-NHCO2-。通式III-a中更優(yōu)選的UnR3基團是下表1中所列的那些基團。
當R2是R5時，優(yōu)選的R5基團是吡咯烷-1-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基和哌嗪-1-基、4-甲基[1，4]二吖庚環(huán)(diazepan)-1-基、4-苯基-哌嗪-1-基，其中各基團未被取代或被取代。當R2是(CH2)yR5、(CH2)yCH(R5)2或-N(R4)2時，優(yōu)選的R5基團選自吡啶-3-基、吡啶-4-基、咪唑基、呋喃-2-基、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫呋喃-2-基、環(huán)己基、苯基、芐基、-CH2OH、-(CH2)2OH和異丙基，其中各基團未被取代或被取代。R5上優(yōu)選的取代基是-OH、吡啶基、哌啶基和未被取代或取代的苯基。當R2是-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2時，優(yōu)選的R8基團是R7和OR7、諸如OH和CH2OH其它優(yōu)選的-QR2基團是下表1中所列的那些基團。
通式III-a的優(yōu)選化合物是具有一個或多個、更優(yōu)選一個以上且最優(yōu)選所有選自下列特征組成的組的特征的那些化合物(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族基、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(c)Q是-CO-、-CO2-、-CONH-、-SO2-、-SO2NH-、-OC(O)NH-、-C(O)ONH-或-CONHNH-；(d)R2是-NR4(CH2)yN(R4)2、-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2；(f)R4是R、R7或-(CH2)yCH(R5)2；和(g)R5是選自苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基的未被取代或取代的基團。
通式III-a的更優(yōu)選的化合物是具有一個或多個、更優(yōu)選一個以上或最優(yōu)選所有選自下列特征組成的組的特征的那些化合物(a)R3選自氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、異丙基、-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基、-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基或未被取代或取代的苯基或芐基；(b)TmR1選自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；(c)Q是-CO-、-CONH-、-SO2-或-SO2NH-；(d)R2是-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2，其中R8是OH或CH2OH；和(e)R5是-CH2OH、-(CH2)2OH、異丙基或選自吡咯烷-1-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基[1，4]二吖庚環(huán)(diazepan)-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、咪唑基、呋喃-2-基、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫呋喃-2-基、環(huán)己基、苯基或芐基的未被取代或被取代的基團。
通式III-a的優(yōu)選化合物包括通式III-a’的那些化合物或其藥物上可接受的衍生物 通式III-a’中優(yōu)選的R5基團是未被取代或取代的6-元芳基、雜芳基和碳環(huán)基環(huán)，諸如苯基、吡啶基和環(huán)己基。
通式III-a’中優(yōu)選的TmR1基團是氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳環(huán)或雜芳環(huán)的未被取代或取代的基團。當R1未被取代或取代的苯基或脂族基團時，該苯基或脂族基團上的優(yōu)選取代基是R7、鹵素、硝基、烷氧基和氨基。優(yōu)選的TmR1基團是甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3和CH2NHCH3和下表1中所列的那些基團。
通式III-a’中優(yōu)選的R3基團是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族基、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團。這類基團的實例包括甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、芐基、異噁唑基、四氫呋喃基和異丙基。當R3是未被取代或取代的苯基時，該苯環(huán)上優(yōu)選的取代基是鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、O芐基、O苯基、OCF3、OH、SO2NH2和亞甲二氧基。當R3是-CH(R8)R時，這類基團的實例包括-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基和-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基。優(yōu)選的Un基團在存在時是-CH2-、-O-、-NR7-、-NHCO-和-NHCO2-。通式III-a’中更優(yōu)選的UnR3基團是下表1中所列的那些基團。
通式III-a’的優(yōu)選化合物是具有一個或多個、更優(yōu)選一個以上且最優(yōu)選所有選自下列特征組成的組的特征的那些化合物(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族基、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1基團是氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；和(c)R5是未被取代或取代的6-元芳基、雜芳基或碳環(huán)基環(huán)。
通式III-a’的更優(yōu)選的化合物是具有一個或多個、更優(yōu)選一個以上或最優(yōu)選所有選自下列特征組成的組的特征的那些化合物(a)R3選自氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、異丙基、-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基、-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基或未被取代或取代的苯基或芐基；(b)TmR1選自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；和(c)R5是環(huán)己基或未被取代或取代的苯基或吡啶基環(huán)。
通式III-a的優(yōu)選化合物包括通式III-a°的那些化合物或其藥物上可接受的衍生物
通式III-a°中優(yōu)選的R5基團是R或OR7。這類基團的實例包括OH、CH2OH、碳環(huán)基或未被取代或取代的6-元芳基或雜芳基環(huán)，諸如苯基、吡啶基和環(huán)己基。通式III-a°中優(yōu)選的R8基團是R或OR7，其中R是選自C1-4脂族基、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或芳基環(huán)的未被取代或取代的基團。這類基團的是包括苯基、甲基、乙基、OH和CH2OH。
通式III-a°中優(yōu)選的TmR1基團選自氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團。當R1未被取代或取代的苯基或脂族基團時，該苯基或脂族基團上的優(yōu)選取代基是R7、鹵素、硝基、烷氧基和氨基。優(yōu)選的TmR1基團包括甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3和CH2NHCH3。通式III-a°中更優(yōu)選的TmR1基團是下表1中所列的那些基團。
通式III-a°中優(yōu)選的R3基團是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族基、3-6元雜基或5-6元芳基環(huán)或雜芳環(huán)未被取代或取代的基團。這類基團的實例包括甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、芐基、異噁唑基、四氫呋喃基和異丙基。當R3是未被取代或取代的苯基時，該苯環(huán)上優(yōu)選的取代基是鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、O芐基、O苯基、OCF3、OH、SO2NH2和亞甲二氧基。當R3是-CH(R8)R時，這類基團的實例包括-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基和-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基。優(yōu)選的Un基團在存在時是-CH2-、-O-、-NR7-、-NHCO-和-NHCO2-。通式III-a°中更優(yōu)選的UnR3基團是下表1中所列的那些基團。
通式III-a°的優(yōu)選化合物是具有一個或多個、更優(yōu)選一個以上且最優(yōu)選所有選自下列特征組成的組的特征的那些化合物
(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族基、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；和(c)R5是R或OR7且R8是R7或OR7。
通式III-a°的更優(yōu)選的化合物是具有一個或多個、更優(yōu)選一個以上或最優(yōu)選所有選自下列特征組成的組的特征的那些化合物(a)R3選自氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、異丙基、-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基、-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基或未被取代或取代的苯基或芐基；(b)TmR1選自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；和(c)R5是OH、CH2OH、苯基、吡啶基或環(huán)己基且R8是甲基、乙基、OH或CH2OH。
通式III-a的優(yōu)選化合物如下表1中所列。表1中更優(yōu)選的化合物是通式III-a′或III-a°的那些化合物。表1A.通式III-a的化合物
















A將用于上表1中所示的通式III-a化合物的化合物名稱列在附錄A中。
上述通式III-a化合物是這樣一些化合物，其中環(huán)A是嘧啶環(huán)且Sp是吡咯環(huán)。環(huán)A是帶有如上所示的另一Sp環(huán)的吡啶、嘧啶或三嗪的通式I的抑制劑在結(jié)構(gòu)上也與通式III-a化合物相似且由下表2中所示的下列一般通式II-b-II-j、III-b-III-j和IV-b-IV-j代表表2



上述表2中所示的化合物在結(jié)構(gòu)上與通式III-a的化合物相似，其中通式III-a的吡咯環(huán)被下列各Sp環(huán)所取代咪唑(b)、吡唑(c)、三唑(d)、噁唑(e)、異噁唑(f)、1，3-噻唑(g)、1，2-噻唑(h)、呋喃(i)和噻吩(j)。因此，上述表2中所示的化合物中的優(yōu)選QR2、TmR1和UnR3如上述對通式III-a化合物所述。
本發(fā)明在另一個實施方案中提供了包括上述表2中所示的化合物和藥物上可接受的載體的藥物上可接受的組合物。
本發(fā)明的另一個方面涉及ERK2-介導的疾病的治療或預防方法，該方法包括根據(jù)患者對這類治療的需要對其給予治療有效量的上表2中所示的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本發(fā)明的另一個方面涉及抑制患者體內(nèi)ERK2活性的方法，該方法包括對患者給予上表2中所示的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本發(fā)明的另一個方面涉及Aurora-2-介導的疾病的治療或預防方法，該方法包括根據(jù)患者對這類治療的需要對其給予治療有效量的上表2中所示的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本發(fā)明的另一個方面涉及抑制患者體內(nèi)Aurora-2活性的方法，該方法包括對患者給予上表2中所示的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本發(fā)明的另一個方面涉及GSK-3-介導的疾病的治療或預防方法，該方法包括根據(jù)患者對這類治療的需要對其給予治療有效量的上表2中所示的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本發(fā)明的一個方面涉及根據(jù)患者需要促進其糖原合成和/或降低其血糖水平的方法，該方法包括對所述患者給予治療有效量的上表2中所示的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。該方法尤其用于糖尿病患者。另一種方法涉及抑制超磷酸化Tau蛋白的產(chǎn)生，該方法用于終止或減緩阿爾茨海默病的進展。另一種方法涉及抑制β-連環(huán)蛋白的磷酸化。該方法用于治療精神分裂癥。
本發(fā)明的另一個方面涉及抑制患者體內(nèi)GSK-3活性的方法，該方法包括對所述患者給予上表2中所示的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
另一種方法涉及抑制生物樣品中ERK2、Aurora-2或GSK-3活性的方法，該方法包括使所述的生物樣品與有效抑制ERK2、Aurora-2或GSK-3用量的上表2中所示的化合物或其藥物上可接受的組合物接觸的步驟。
上述各方法均涉及如上所述優(yōu)選使用上表2中所示的優(yōu)選化合物抑制ERK2、Aurora-2或GSK-3或治療由此減輕的疾病。
一般可以按照本領域技術(shù)人員所公知的對類似化合物的方法來制備本發(fā)明的化合物，正如通過下面所示的一般反應流程I-XII和合成實施例所說明的。
反應流程I 試劑和條件(a)TmR1CH2COCl，AlCl3，CH2Cl2，2小時，RT；(b)DMF，24小時，室溫；(c)(Me2N)2-CHOt-Bu，THF，24小時，室溫；(d)胍，EtOH，12小時，回流；(e)硫脲，EtOH，K2CO3，12小時，回流；(f)m-CPBA，EtOH；(g)UnR3-NH2，DMSO，130℃。
上述反應流程I表示用于制備本發(fā)明通式III-a的吡咯-3-基化合物的一般合成途徑，此時R2是未被取代或取代的苯基或脂族基。在步驟(a)中，將未被取代或取代的酰基氯與化合物1、二氯甲烷和三氯化鋁混合而生成化合物2。在使用苯甲?；；鹊那闆r中，可將苯環(huán)上的各種取代基用于該反應。在許多情況中也可以使用脂族?；?。合適的R2基團的實例包括但不限于上述表1中所列的那些基團。
通過用胺3的DMF溶液處理化合物2來形成酰胺4。當胺3是伯胺時，該反應在環(huán)境溫度下進行。當胺3是仲胺時，將該反應在50℃下加熱而使反應完全且得到酰胺4。
通過在環(huán)境溫度下用(Me2N)2-CHOt-Bu處理酰胺4來形成步驟(c)中的烯胺5。另一方面，還通過使用二甲基甲酰胺-二甲基乙縮醛(DMF-DMA)使該反應生成步驟(c)中的烯胺5。使用DMF-DMA的反應一般需要升溫來得到烯胺5，而使用(Me2N)2-OtBu具有在環(huán)境溫度下進行反應而得到較高純度的烯胺5的優(yōu)點。
通過在升溫下用胍處理烯胺5而形成步驟(d)中的嘧啶化合物6。另一方面，應用取代的胍產(chǎn)生氨基取代基，正如8所解釋的。
作為可選的方法，在步驟(e)中可以用S-甲基硫脲使中間體5環(huán)化成2-硫代甲基嘧啶7，可以依次用m-CPBA將其氧化成砜。隨后磺?；梢员话啡〈扇〈陌被奏?。
通過制備型HPLC(反相，10-90％MeCN水溶液、15分鐘內(nèi))分離作為表1中典型的由該方法合成的通式III-a的化合物。將用于生產(chǎn)這些化合物的具體條件列在實施例中。
反應流程II
試劑和條件(a)K2CO3，DMA，100℃。
上述反應流程II表示由中間體5和N-取代的胍(9)制備化合物8的一般方法?？梢园凑杖缟纤镜牧鞒虉DI的步驟(a)、(b)和(c)來制備中間體5。用N-取代的胍(9)和碳酸鉀的二甲基乙酰胺溶液處理化合物5而生成化合物8。該反應適合于使各種N-取代的胍類形成通式III-a的化合物。將用于生產(chǎn)這些化合物的具體條件列在實施例中。
反應流程III 試劑和條件(a)純AlCl3，RT；(b)DMF，24小時，室溫；(c)多磷酸，1小時，25-140℃；(d)POCl3，DMF，回流；(e)NH2-UnR3，iPrOH，回流。
上述反應流程III表示用于制備本發(fā)明通式II-a的吡咯-3-基化合物的一般合成途徑?？梢酝ㄟ^步驟(c)、(d)、和(e)、按照JACS，1957，pp79中所述的方法將中間體5轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物8。
反應流程IV 試劑和條件(a)MeOH，吡啶，Cl2；(b)胍；(c)溴，乙酸；(d)NaCN，DMF；(e)6，多磷酸，1小時，25-140℃；(f)POCl3，DMF，回流；(g)NH2-UnR3，iPrOH，回流；(h)SeO2；(i)MeNH。
上述反應流程IV表示可以用于制備本發(fā)明通式II-b的咪唑-4-基化合物的一般合成途徑?？梢酝ㄟ^步驟(e)、(f)、和(g)、按照JACS，1957，pp 79中所述的方法將中間體5轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物8。
反應流程V
試劑和條件(a)MeOH，吡啶，Cl2；(b)3；(c)溴，乙酸；(d)NaCN，DMF；(e)6，多磷酸，1小時，25-140℃；(f)POCl3，DMF，回流；(g)NH2-UnR3，iPrOH，回流。
上述反應流程V表示可以用于制備本發(fā)明通式II-b′的咪唑-2-基化合物的一般合成途徑?？梢酝ㄟ^步驟(e)、(f)、和(g)、按照JACS，1957，pp 79中所述的方法將中間體5轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物8。
反應流程VI 試劑和條件(a)(b)3；(c)5，多磷酸，1小時，25-140℃；(d)POCl3，DMF，回流；(g)NH2-UnR3，iPrOH，回流；(f)硝酸鈰銨上述反應流程VI表示可以用于制備本發(fā)明通式II-c的吡唑-3-基化合物的一般合成途徑?？梢酝ㄟ^步驟(c)、(d)、和(e)、按照JACS，1957，pp 79中所述的方法將中間體4轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物7。
流程圖VII
試劑和條件(a)1，1′-羰基二咪唑(CDI)，三乙胺，THF；(b)N-丁基鋰，THF，-78℃；(c)6，多磷酸，1小時，25-140℃；(d)POCl3，DMF，回流；(e)NH2-UnR3，iPrOH，回流。
上述反應流程VII表示可以用于制備本發(fā)明通式II-e′的噁唑-2-基化合物的一般合成途徑?？梢酝ㄟ^步驟(c)、(d)、和(e)、按照JACS，1957，pp 79中所述的方法將中間體5轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物8。
流程圖VIII 試劑和條件(a)N-丁基鋰，TMEDA，-78℃；(b)N-丁基鋰，THF，-78℃；(c)6，多磷酸，1小時，25-140℃；(d)POCl3，DMF，回流；(e)NH2-UnR3，iPrOH，回流。
上述反應流程VIII表示可以用于制備本發(fā)明通式II-g′的噻唑-2-
基化合物的一般合成途徑?？梢酝ㄟ^步驟(c)、(d)、和(e)、按照JACS，1957，pp 79中所述的方法將中間體5轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物8。
流程圖IX 試劑和條件(a)N-丁基鋰，Bu3SnCl；(b)叔丁基鋰，THF，-78℃；(c)MeOCO2Me；(d)4，Pd(0)；(e)6，多磷酸，1小時，25-140℃；(f)POCl3，DMF，回流；(g)NH2-UnR3，iPrOH，回流。
上述反應流程IX表示可以用于制備本發(fā)明通式II-g的噻唑-4-基化合物的一般合成途徑?？梢酝ㄟ^步驟(e)、(f)、和(g)、按照JACS，1957，pp 79中所述的方法將中間體5轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物8。
反應流程X
試劑和條件(a)CH3OCH2CH2COC1，A1Cl3，CH2Cl2，2.5小時，RT；(b)DMF，24小時，室溫；(c)(Me2N)2-CHOt-Bu，THF，24小時，室溫；(d)N-取代的胍，EtOH，12小時，回流；(e)BBr3，CH2Cl2，Na2CO3。
上述流程圖X表示用于制備通式III-a化合物的一般合成途徑，其中TmR1是甲氧基甲基或羥基甲基。在步驟(a)中，將3-甲氧基丙?；扰c化合物1、二氯甲烷和三氯化鋁混合而生成化合物2。
通過用胺3的DMF溶液處理化合物2來形成酰胺4。當胺3是伯胺時，該反應在環(huán)境溫度下進行。當胺3是仲胺時，將該反應在50℃下加熱而使反應完全且得到酰胺4。通過在環(huán)境溫度下用(Me2N)2-CHOt-Bu處理酰胺4來形成步驟(c)中的烯胺5。
通過在升溫下用胍處理烯胺5而形成步驟(d)中的嘧啶化合物6。另一方面，應用取代的胍產(chǎn)生氨基取代基。
為了形成TmR1是羥基甲基的化合物，可以用BBr3的二氯甲烷溶液處理中間體6而形成化合物7。本領域技術(shù)人員會認識到可以進一步衍生化合物7上的羥基甲基而得到各種通式III-a的化合物。將用于生產(chǎn)這些化合物的具體條件列在實施例中。
反應流程XI
試劑和條件(a)R2NH2，MeCN，0℃-25℃，12小時；(b)AlCl3，CH2Cl2，25℃；(c)MeOH∶H2O(2∶1)，37℃。
上述反應流程XI表示用于制備通式IV-a的三嗪化合物的一般方法。按照與上述流程圖I步驟(b)中所述的方式進行步驟(a)。按照與上述流程圖I步驟(a)中所述的方式進行步驟(b)?？梢园凑誋irsch，J.；Petrakova，E.；Feather，M.S.在《碳水化合物化學雜志》(J CarbohydrChem)[JCACDM]1995，14(8)，1179-1186中所述的方法形成步驟(c)中的三嗪環(huán)。另一方面，可以按照Siddiqui，A.U.；Satyanarayana，Y.；Rao，U.M.；Siddiqui，A.H.在《化學研究綜述雜志》(J Chem Res，Synop)[JRPSDC]1995(2)，43中所述的方法進行步驟(c)。
反應流程XII 試劑和條件(a)K2CO3，DMA，100℃，24小時。
使用說明化合物III-a-226的制備方法，上述反應流程XII表示用于制備Un是NR7的通式III-a化合物的一般合成途徑。通過在升溫下用胍6處理烯胺5而形成步驟(a)中的嘧啶化合物III-a-226。另一方面，應用取代的胍產(chǎn)生偕腙肼基取代基。
本發(fā)明在另一個實施方案中提供了包括通式I′、I″、I°、III-a、III-a′或III-a°的化合物和藥物上可接受的載體的藥物上可接受的組合物。
本發(fā)明的另一個方面涉及ERK2-介導的疾病的治療或預防方法，該方法包括根據(jù)患者對這類治療的需要對其給予治療有效量的通式I′、I″、I°、III-a、III-a′或III-a°的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本發(fā)明的另一個方面涉及抑制患者體內(nèi)ERK2活性的方法，該方法包括對患者給予通式I′、I″、I°、III-a、III-a′或III-a°的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本發(fā)明的另一個方面涉及Aurora-2-介導的疾病的治療或預防方法，該方法包括根據(jù)患者對這類治療的需要對其給予治療有效量的通式I′、I″、I°、III-a、III-a′或III-a°的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本發(fā)明的另一個方面涉及抑制患者體內(nèi)Aurora-2活性的方法，該方法包括對患者給予通式I′、I″、I°、III-a、III-a′或III-a°的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本發(fā)明的另一個方面涉及GSK-3-介導的疾病的治療或預防方法，該方法包括根據(jù)患者對這類治療的需要對其給予治療有效量的通式I′、I″、I°、III-a、III-a′或III-a°的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本發(fā)明的一個方面涉及根據(jù)患者需要促進其糖原合成和/或降低其血糖水平的方法，該方法包括根據(jù)患者對這類治療的需要對其給予治療有效量的通式I′、I″、I°、III-a、III-a′或III-a°的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。該方法尤其用于糖尿病患者。另一種方法涉及抑制超磷酸化Tau蛋白的產(chǎn)生，該方法用于終止或減緩阿爾茨海默病的進展。另一種方法涉及抑制β-連環(huán)蛋白的磷酸化。該方法用于治療精神分裂癥。
本發(fā)明的另一個方面涉及抑制患者體內(nèi)GSK-3活性的方法，該方法包括對患者給予治療有效量的通式I′、I″、I°、III-a、III-a′或III-a°的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本發(fā)明的另一個方面涉及CDK-2-介導的疾病的治療或預防方法，該方法包括根據(jù)患者對這類治療的需要對其給予治療有效量的通式I′、I″、I°、III-a、III-a′或III-a°的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本文所用的術(shù)語＂CDK-2-介導的疾?。⒒颍⒓膊。⒅傅氖且阎狢DK-2起作用的任意疾病或其它有害情況。術(shù)語＂CDK-2-介導的疾?。⒒颍⒓膊。⑦€指那些通過用CDK-2抑制劑治療而得到緩解的疾病或情況。這類疾病包括但不限于癌癥、阿爾茨海默病、再狹窄、血管發(fā)生、腎小球腎炎、巨細胞病毒、HIV、皰疹、銀屑病、動脈粥樣硬化、禿頂或諸如類風濕性關節(jié)炎這樣的自身免疫病。參見Fischer，P.M.和Lane，D.P.，《最新藥物化學》(Current Medicinal Chemistry)，7，1213-1245(2000)；Mani，S.，Wang，C.，Wu，K.，F(xiàn)rancis，R.和Pestell，R.，《實驗藥物研究觀點》(Exp.Opin.Invest.Drugs)，9，1849(2000)；Fry，D.W.和Garrett，M.D.，《腫瘤、內(nèi)分泌和代謝研究藥物中的最新觀點》(Current Opinion in Oncologic，Endocrine & MetabolicInvestigational Drugs)，2，40-59(2000)。
本發(fā)明的另一個方面涉及Lck-介導的疾病的治療或預防方法，該方法包括根據(jù)患者對這類治療的需要對其給予治療有效量的通式I′、I″、I°、III-a、III-a′或III-a°的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本文所用的術(shù)語＂Lck-介導的疾病＂或＂Lck-介導的疾病情況＂指的是已知Lck起作用的任意疾病或其它有害情況。術(shù)語＂Lck-介導的疾?。⒒颍ck-介導的疾病情況＂還指那些通過用Lck抑制劑治療而得到緩解的疾病或情況。Lck-介導的疾病包括但不限于自身免疫病，諸如移植體排斥、過敏反應、類風濕性關節(jié)炎和白血病。已經(jīng)描述了Lck與各種疾病的相關性[Molina等，《自然》(Nature)，357，161(1992)]。
本發(fā)明的另一個方面涉及Lck-介導的疾病的治療或預防方法，該方法包括根據(jù)患者對這類治療的需要對其給予治療有效量的通式I′、I″、I°、III-a、III-a′或III-a°的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物的步驟。
本文所用的術(shù)語＂AKT3-介導的疾?。⒒颍?AKT3-介導的疾病情況＂指的是已知AKT3起作用的任意疾病或其它有害情況。術(shù)語＂AKT3-介導的疾?。⒒颍KT3-介導的疾病情況＂還指那些通過用AKT抑制劑治療而得到緩解的疾病或情況。AKT3-介導的疾病或疾病情況包括但不限于增殖性疾病、癌癥和神經(jīng)變性疾病。已經(jīng)描述了AKT3與各種疾病的相關性[Zang，Q.Y.等，《癌基因》(Oncogene)，19(2000)]和[Kazuhiko，N.，等，《神經(jīng)科學雜志》(The Journal of Neuroscience)，20(2000)]。
另一種方法涉及抑制生物樣品中ERK2、Aurora-2、Lck、AKT3或GSK-3活性的方法，該方法包括使所述的生物樣品與有效抑制ERK2、Aurora-2或GSK-3用量的通式I′、I″、I°、III-a、III-a′或III-a°的化合物或包括所述化合物的藥物上可接受的組合物接觸的步驟。
上述各方法均涉及如上所述優(yōu)選使用如上所述的通式I′、I″、I°、III-a、III-a′或III-a°的優(yōu)選化合物抑制ERK2、Aurora-2、Lck、AKT3或GSK-3或治療由此減輕的疾病。更優(yōu)選使用通式I′、I″、I°、III-a′或III-a°的優(yōu)選化合物且最優(yōu)選使用通式I″、I°、III-a、III-a′或III-a°的優(yōu)選化合物來實施上述各方法。
為了能夠更完整地理解本文所述的本發(fā)明，列出了下面的實施例。應理解的是這些實施例僅用于解釋目的而并非以任何方式來限制本發(fā)明。
合成實施例就將HPLC法命名為＂A＂的化合物而言，使用下列方法在22分鐘內(nèi)以1mL/分鐘并在214nm使水MeCN、0.1％TFA(95∶5→0∶100)梯度運動。就將HPLC法命名為＂B＂的化合物而言，使用下列方法在8分鐘內(nèi)以1mL/分鐘并在214nm使水MeCN、0.1％TFA(90∶10→0∶100)梯度運動。A和B方法中的每一種均使用YMC ODS-AQ 55 120A柱、大小為3.0×150mm。本文所用的術(shù)語＂Rt＂指的是與使用命名的HPLC法的化合物相關的以分鐘計的保留時間。
實施例1
2，2，2-三氯-1-(4-苯基乙?；?1H-吡咯-2-基)乙酮(1)在干燥的燒瓶中將苯基乙?；?1當量)與2-三氯乙?；量?1當量)在最少量的二氯甲烷(DCM)中混合以溶解反應劑。在環(huán)境溫度下向所得溶液中加入三氯化鋁(1當量)。2小時后使該反應混合物直接上硅膠柱。用10％乙酸乙酯-50％乙酸乙酯的己烷溶液進行梯度洗脫而得到產(chǎn)率為60％的化合物1。1H NMR(CDCl3)δ 4.0(s，2H)，7.1-7.35(m，7H)，9.7(br s，NH)。使用方法B的HPLC得到的Rt為4.9分鐘。LC/MS(M+1)330.2，(M-1)328.1。
實施例2 2，2，2-三氯-1-(4-(3-氯苯基)乙?；?1H-吡咯-2-基)乙酮(1)在干燥的燒瓶中將3-氯苯基乙?；?1當量)與2-三氯乙?；量?1當量)在最少量的二氯甲烷(DCM)中混合。在環(huán)境溫度下向所得溶液中加入三氯化鋁(1當量)。2小時后使該反應混合物直接上硅膠柱。用10％乙酸乙酯-50％乙酸乙酯的己烷溶液進行梯度洗脫而得到化合物2。使用方法A的HPLC得到的Rt為15分鐘。
LC/MS(M+1)330.2，(M-1)328.1。
實施例3
1-[5-(2，2，2-三氯-乙酰基)-1H-吡咯-3-基)-丙-1-酮(3)在干燥的燒瓶中將3-丙?；?1當量)與2-三氯乙酰基吡咯(1當量)在最少量的二氯甲烷(DCM)中混合。在環(huán)境溫度下向所得溶液中加入三氯化鋁(1當量)。2小時后使該反應混合物直接上硅膠柱。用10％乙酸乙酯-50％乙酸乙酯的己烷溶液進行梯度洗脫而得到化合物3。
實施例4 4-苯基乙?；?1H-吡咯-2-甲酸芐酰胺(4)在環(huán)境溫度下向化合物1(1當量)溶于DMF所得到的溶液中加入芐胺(1.2當量)。24小時后蒸發(fā)溶劑且不用純化而使用粗產(chǎn)物4。使用方法B的HPLC得到的Rt為3.8分鐘。FIA/MS(M+1)319.3，(M-1)317.2。
實施例5
2-(3-氯苯基)-1-[5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-3-基]-乙酮(5)在環(huán)境溫度下向化合物2(1當量)溶于DMF所得到的溶液中加入嗎啉(1.2當量)。24小時后蒸發(fā)溶劑且不用純化而使用粗產(chǎn)物5。FIA/MS(M+1)333.3，(M-1)331.2。1H NMR與預測的結(jié)構(gòu)一致。
實施例6 4-丙?；?1H-吡咯-2-甲酸3，4-二氟芐酰胺(6)在環(huán)境溫度下向化合物3(1當量)溶于DMF所得到的溶液中加入3，4-二氟芐胺(1.2當量)。24小時后蒸發(fā)溶劑且不用純化而使用粗產(chǎn)物6。
實施例7 4-(3-二甲氨基-2-苯基-丙烯?；?-1H-吡咯-2-甲酸芐酰胺(7)在環(huán)境溫度下向化合物4(1當量)溶于THF所得到的溶液中加入(Me2N)2CHOt-Bu(3當量)。24小時后蒸發(fā)溶劑且不用純化而使用粗產(chǎn)物7。1H NMR(CDCl3)δ4.4(s，2H)，4.8(s，NH)，6.8-7.4(m，13H)。
實施例8
2-(3-氯-苯基)-3-二甲氨基-1-[5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酮(8)在環(huán)境溫度下向化合物5(1當量)溶于THF所得到的溶液中加入(Me2N)2CHOt-Bu(3當量)。24小時后蒸發(fā)溶劑且不用純化而使用粗產(chǎn)物8。使用方法B的HPLC得到的Rt為11.2分鐘。
實施例9 4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3，4-二氟-芐酰胺(III-a-74)步驟1在環(huán)境溫度下向化合物6(1當量)溶于THF所得到的溶液中加入(Me2N)2CHOt-Bu(3當量)。24小時后蒸發(fā)溶劑且不用純化而使用粗產(chǎn)物。
步驟2在環(huán)境溫度下向上述步驟1中形成的化合物(1當量)溶于乙醇所得到的溶液中加入胍(3當量)并在回流狀態(tài)下加熱所得混合物。12小時后蒸發(fā)溶劑并通過制備型HPLC(反相；10→90％MeCN水溶液；15分鐘)純化粗產(chǎn)物而得到所需化合物III-a-74。使用方法B的HPLC得到的Rt為7.9分鐘。1H NMR與預測的結(jié)構(gòu)一致。FIA/MS Obs.M+1/M1。
實施例10 {4-[2-氨基-5-(3-氯苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-嗎啉-4-基-甲酮(III-a-72)在環(huán)境溫度下向化合物8(1當量)溶于乙醇所得到的溶液中加入胍(3當量)并在回流狀態(tài)下加熱所得混合物。12小時后蒸發(fā)溶劑并通過制備型HPLC(反相；10→90％MeCN水溶液；15分鐘)純化粗產(chǎn)物而得到所需化合物III-a-72。使用方法B的HPLC得到的Rt＝7.9分鐘。1H NMR與預測的結(jié)構(gòu)一致。FIA/MS Obs.(M+1)384.4amu。
實施例11 N-(2-羥基-1-(S)-苯基-乙基)-鹽酸胍將(S)-苯基甘氨醇(glycinol)(0.38g，2.7mmol)和bis-Boc胍(N)-三氟甲磺酸鹽(0.9g，2.3mmol)與二氯甲烷(無水，5mL)混合并在環(huán)境溫度下攪拌過夜。通過HPLC驗證反應完成。將該混合物用乙酸乙酯稀釋、用2M亞硫酸氫鈉、鹽水洗滌、然后用MgSO4干燥、過濾并在真空中濃縮。將bis-Boc胍中間體用4N HCl/二噁烷(5mL)處理并在室溫下攪拌至完全脫保護(48小時)而得到標題化合物。
實施例12
4-[2-(2-羥基-1-(S)-苯基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基1-(S)-苯基-乙基)-酰胺(III-a-155)將4-(3-二甲氨基-2-甲基-丙烯酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺(100mg，0.29mmol)與N-(S)-苯基甘氨醇鹽酸胍(126mg)和碳酸鉀(121mg)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中混合。加熱所得混懸液并在100℃下攪拌24小時。將粗物質(zhì)用乙酸乙酯稀釋、用飽和NaHCO3、鹽水洗滌、用MgSO4干燥并在真空中濃縮。通過制備型HPLC(Gilson柱＝CombiHT SB-C189 5 FM 21.2mm×100mm，洗脫劑＝0.1％TFA MeCN/H2O梯度)、隨后通過制備型TLC(硅膠，5％MeOH的CH2Cl2溶液)純化而得到化合物III-a-155、為淡黃色固體(8.0mg)。HPLC方法B，Rt＝4.76分鐘；MS(FIA)458.2(M+1)，456.1(M-1)；1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實施例13 4-(2-環(huán)丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺(III-a-162)將4-(3-二甲氨基-2-甲基-丙烯?；?-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺(100mg，0.29mmol)與環(huán)丙基胍·HCl(80mg)和碳酸鉀(121mg)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中混合。加熱所得混懸液并在100℃下攪拌24小時。將粗物質(zhì)用乙酸乙酯稀釋、用飽和NaHCO3、鹽水洗滌、用MgSO4干燥并在真空中濃縮。通過制備型TLC(硅膠，1∶1EtOAc∶己烷)純化而得到化合物III-a-162、為黃色固體(7.8mg)。HPLC方法B，Rt＝4.29分鐘；LC/MS(m/z)378.2(M+1)，376.2(M-1)；1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實施例14 3-甲氧基-1-[5-(2，2，2-三氯-乙?；?-1H-吡咯-3-基]丙-1-酮向2-三氯乙?；量?1.0當量，4.67g，22mmol)溶于二氯甲烷(5mL)所得到的溶液中加入3-甲氧基丙?；?1.0當量，22mmol)、然后分小部分加入三氯化鋁(1.0當量，2.93g，22mmol)。2.5小時后，對該粗混合物進行硅膠層析(2％MeOH的DCM溶液)而得到3.0gFriedel-Craft產(chǎn)物。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實施例15
4-(3-甲氧基-丙?；?-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺向冷卻至0℃的3-甲氧基-1-[5-(2，2，2-三氯-乙酰基)-1H-吡咯-3-基]丙-1-酮(3.0g，10mmol)溶于乙腈(50mL)所得到的溶液中加入(S)-(+)-苯基甘氨醇(glycinol)(1.2當量，1.65g，12mmoi)并在室溫下將所得混合物攪拌3天。在減壓條件下除去溶劑并通過硅膠層析純化殘余物(5％MeOH的DCM溶液)而得到5.3g的標題化合物、為白色固體。HPLC方法B，Rt＝4.2分鐘；LC/MS(m/z)317.03(M+1)，315.00(M-1)；1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實施例16 4-(3-二甲氨基-2-甲氧基甲基-丙烯?；?-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺在室溫至50℃下和THF中將4-(3-甲氧基-丙酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺用過量的Bredereck試劑處理3天。在減壓條件下除去溶劑并將濃縮物直接用于下一步。HPLC方法B，Rt＝5.0分鐘＂寬峰＂。
實施例17
4-(5-甲氧基甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-(S)-苯基-乙基)酰胺(III-a-164)將4-(3-二甲氨基-2-甲氧基甲基-丙烯?；?-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺(0.27mmol)與苯基胍(73mg)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中混合并在90℃下將所得混懸液加熱35小時。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋、用飽和NaHCO3和鹽水洗滌、用MgSO4干燥并在真空中濃縮。通過制備型HPLC(Gilson柱＝CombiHT SB-C1895 FM，21.2mm×100mm，洗脫劑＝0.1％TFA MeCN/H2O梯度)純化粗產(chǎn)物而得到III-a-164、為黃色固體(3.2mg)。
LC/MS(m/z)444.16(M+1)，442.19(M-1)；HPLC方法B，Rt＝5.16分鐘1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實施例18 4-(5-羥基甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺(III-a-165)向冷卻至-78℃的III-a-164(15mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(2mL)所得到的溶液中加入BBr3(135μL，0.13mmol)。15分鐘后將該反應體系溫至室溫。45分鐘后用飽和碳酸鈉溶液使該反應驟停并將所得混合物再攪拌30分鐘，此后用乙酸乙酯提取。將有機層合并并用鹽水洗滌且然后用硫酸鈉干燥。通過制備型TLC(硅膠，7％MeOH的CH2Cl2溶液)純化該粗混合物而得到III-a-165、為淡棕色固體(1.6mg)。HPLC方法B，Rt＝4.54分鐘；LC/MS(m/z)430.15(M+1)，428.03(M-1)；1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實施例19 4-(2-氨基-5-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺(III-a161)將上述實施例16中形成的烯胺(0.27mmol)與鹽酸胍(51mg)和K2CO3(100mg)在N，N-二甲基乙酰胺(4mL)中混合。加熱該不均勻的混合物并在90℃下攪拌35小時。將粗物質(zhì)用乙酸乙酯稀釋、用飽和NaHCO3和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并在真空中濃縮。通過制備型HPLC(Gilson柱＝CombiHT SB-C189 5 FM，21.2mm×100mm，洗脫劑＝0.1％TFA MeCN/H2O梯度)純化而得到III-a-161、為黃色固體(2.0mg)。LC/MS(m/z)368.12(M+1)，366.15(M-1)，Rt(HPLC)＝3.77分鐘，1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實施例20
4-(2-巰基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺將4-(3-二甲氨基-2-甲氧基甲基-丙烯?；?-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺(17.6mmol，6.0g)與硫脲(39mmol，3.0g)和碳酸鉀(53mmol，7.3g)在乙醇(50mL)中混合并將所得混懸液在90℃下加熱24小時。在真空中除去溶劑并將所得黑色固體用水稀釋且通過過濾濾出該固體。將該固體用乙酸乙酯洗滌兩次并用HCl(2N)將水溶液酸化至pH 5-6。通過過濾濾出形成的固體且然后用乙酸乙酯提取兩次。將合并的有機相用硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑而得到標題化合物、為棕色固體(3.0g，產(chǎn)率48％)。HPLC方法B，Rt＝3.7分鐘，1HNMR與結(jié)構(gòu)一致。
實施例21 4-(5-甲基-2-丙基硫烷基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺在室溫下向4-(2-巰基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-(S)-苯基乙基)-酰胺(7.7mmol，2.74mmol)溶于氨水(15％)所得到的溶液中加入正丙基碘(11.6mmol，1.1mL)。在室溫下將該溶液攪拌過夜。通過過濾收集產(chǎn)生的固體并直接用于下一步。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實施例22 4-[5-甲基-2-(丙烷-1-磺?；?-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺將上述實施例21中制備的硫代丙基化合物(7.7mmol，3.05g)溶于120mL乙醇。向維持在室溫下的該溶液中加入m-CPBA(70％w/w％，23.1mmol，4.0g)。在室溫下將該溶液再攪拌4小時。在真空中除去溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯，然后用氫氧化鈉水溶液(1N)洗滌4次。用硫酸鈉干燥有機相并在真空中濃縮而得到標題化合物、為白色固體(1.7g，2步的產(chǎn)率為51％)。HPLC方法B，Rt＝5.4分鐘。1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實施例23
4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(carboylic acid)(2-羥基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺向4-[5-甲基-2-(丙-1-磺?；?-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺(47μmol，20mg)溶于DMSO(1mL)所得到的溶液中加入乙胺(0.5mmol，150μL)。將該混合物在1302下加熱24小時而得到標題化合物。LC/MS(m/z)366.2(M+1)；HPLC方法B，Rt＝4.2分鐘；1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實施例24 4-[2-(N′，N′-二甲基-肼基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-(S)-苯基乙基)-酰胺(III-a-226)向4-(3-二甲氨基-2-甲氧基甲基-丙烯?；?-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺(0.15mmol，50mg)溶于DMA(2mL)所得到的溶液中加入二甲基-N，N-氨基胍·2HCl(0.17mmol，30mg)和碳酸鉀(0.36mmol，50mg)。將該反應混合物在100℃下攪拌48小時。通過高真空＂GeneVac＂除去溶劑并通過制備型HPLC(Gilson柱＝CombiHTSB-C189 5μM 21.2mm×100mm，洗脫劑＝0.1％TFA MeCN/H2O梯度)、隨后通過制備性TLC(硅膠，5％ MeOH的CH2Cl2溶液)＂雙洗脫純化＂純化殘余物而得到化合物III-a-226、為淡黃色固體(1.3mg)。HPLC方法B，Rt＝4.03分鐘；LC/MS(m/z)381.1(M+1)，379.1(M-1)；1H NMR與結(jié)構(gòu)一致。
實施例25 乙醇胍向N，N′-二-boc-N″-三氟甲基胍(800mg，2mmol)和TEA(0.28mL，2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)所得到的混合物中加入乙醇胺鹽酸鹽(200mg，2mmol)。然后將該混合物攪拌過夜，隨后用EtOAc稀釋、用硫酸氫鈉(2M)、飽和碳酸氫鈉洗滌、用NaSO4干燥并在真空中濃縮。通過閃蒸塔色譜法純化粗殘余物，其中使用20％CH2Cl2/己烷洗脫而得到白色固體(0.56g，92％).)。1H NMR(CDCl3)δ4.18(q，2H)，1.60(d，18H)，1.37(t，3H)。向這種雙-Boc胍中加入4MHCl/二噁烷(5mL)。將該混合物攪拌24小時且然后濃縮而得到標題化合物(0.26g)。1H NMR(MeOD)δ3.92(q，2H)，1.27(t，3H).MS(M+1)104。
實施例26 4-(2-乙醇氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-(S)-苯基-乙基)-酰胺(III-a-195)向4-(3-二甲氨基-2-甲基-丙烯?；?-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基甲基-1-(S)-苯基-乙基)酰胺(0.1mmo1)和K2CO3(55mg，0.4mmol)溶于DMF(1mL)所得到的混合物中加入乙醇胍鹽酸鹽(0.2mmol)。將所得混懸液在90℃下攪拌6小時。將該反應混合物過濾并在真空中濃縮濾液。通過制備型HPLC(Gilson柱＝CombiHT SB-C189 5μM 21.2mm×100mm，洗脫劑＝0.1％TFA MeCN/H2O梯度)純化粗殘余物而得到化合物III-a-195、為黃色油狀物(21mg)。HPLC(方法B)Rt＝4.08分鐘；MS(M+1)382.1。
實施例27 氨基甲酸乙酯胍將肼基甲酸乙酯(208mg，2mmol)加入到N′N′-二-boc N″-三氟甲基胍(800mg，2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)所得到的溶液中。將該混合物攪拌過夜、然后用EtOAc稀釋、用硫酸氫鈉，(2M)、飽和碳酸氫鈉洗滌、用NaSO4干燥并在真空中濃縮。通過閃蒸塔色譜法純化粗殘余物，其中使用30％EtOAc/己烷洗脫而得到白色固體(0.55g)。向這種雙-boc胍中加入4M HCl/二噁烷(5mL)。將該混合物攪拌24小時且然后濃縮至得到標題化合物。1H NMR(MeOD)δ3.4.18(d，2H)，3.26(s，1H)，1.28(t，3H).MS(M+1)134。
實施例28
4-(2-氨基甲酸乙酯-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-(s)-苯基-乙基)-酰胺(III-a-218)向4-(3-二甲氨基-2-甲基-丙烯酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基甲基-1-(S)-苯基-乙基)酰胺(0.1mmol)和K2CO3(55mg，0.4mmol)溶于DMF(1mL)所得到的混合物中加入氨基甲酸乙酯胍鹽酸鹽(0.2mmol)。將所得混懸液在90℃下攪拌6小時。將該反應混合物過濾并在真空中濃縮濾液。通過制備型HPLC(Gilson柱＝CombiHTSB-C189 5μM 21.2mm×100mm，洗脫劑＝0.1％TFA MeCN/H2O梯度)純化粗殘余物而得到化合物III-a-218、為黃色油狀物(10mg)。HPLC(方法B)Rt＝4.03分鐘；MS(M+1)425.1.1H NMR(MeOD)8.08(s，1H)；7.87(s，1H)；7.7(s，1H)，7.24-7.5(m，5H)；5.15(t，1H)，4.2(m，2H)，3.85(m，2H)；2.5(s，3H)。
實施例29我們已經(jīng)通過與上述實施例1-28中所述和流程圖I-XII中所說明的基本上相似的方法制備了通式III-a的其它化合物。將這些混合物的特征化數(shù)據(jù)概括在下表3中且包括LC/MS、HPLC和1H NMR數(shù)據(jù)。
如果合適，將1H NMR數(shù)據(jù)概括在下表3中，其中＂Y＂表示可得到1H NMR數(shù)據(jù)且發(fā)它們與結(jié)構(gòu)一致?；衔锞幪栂喈斢诒?中所列的化合物編號。
表3.所選擇的化合物的特征化數(shù)據(jù)
生物測試可以在體外、體內(nèi)或細胞系中檢測作為蛋白激酶抑制劑的本發(fā)明化合物的活性。體外試驗包括測定對活化蛋白激酶的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制作用的試驗?？蛇x的體外試驗對所述抑制劑與所述蛋白激酶的結(jié)合能力進行定量?？梢酝ㄟ^在結(jié)合前對抑制劑進行放射性標記、分離抑制劑/蛋白激酶復合物并測定所結(jié)合的放射性標記的量來確定抑制劑結(jié)合率。另一方面，可以通過進行將新抑制劑與結(jié)合已知放射性配體的蛋白激酶一起保溫的競爭性實驗來測定抑制劑結(jié)合率。將用于進行這些試驗的具體條件列在實施例30-37中。
實施例30ERK抑制試驗通過分光光度酶聯(lián)試驗檢測化合物對ERK2的抑制作用(Fox等(1998)《蛋白質(zhì)科學》(Protein Sci)7，2249)。在該試驗中，在30℃下和pH 7.5的0.1M HEPES緩沖液中將固定濃度的活化ERK2(10 nM)與不同濃度的化合物的DMSO(2.5％)溶液一起保溫10分鐘，所述的緩沖劑含有10mM MgCl2、2.5mM烯醇丙酮酸磷酸、200uM NADH、150ug/mL丙酮酸激酶、50ug/mL乳酸脫氫酶和200uM erktide肽。通過添加65uM ATP啟動該反應。監(jiān)測340nM處吸收度的下降率。根據(jù)作為抑制劑濃度函數(shù)的下降率數(shù)據(jù)估計IC50。
表4表示ERK2抑制試驗中本發(fā)明選擇的化合物活性的結(jié)果?；衔锏木幪栂喈斢诒?中化合物的編號。具有命名為＂A＂的活性的化合物提供了小于或等于33％的抑制百分比；具有命名為＂B＂的活性的化合物提供了24％-66％的抑制百分比；而具有命名為＂C＂的活性的化合物提供了67％-100％的抑制百分比。具有命名為＂D＂的活性的化合物提供的Ki小于0.1微摩爾；具有命名為＂E＂的活性的化合物提供的Ki為0.1-1.0微摩爾；且具有命名為＂F＂的活性的化合物提供的Ki大于1.0微摩爾。
表4.所選擇的化合物的ERK2抑制活性
實施例31ERK2抑制細胞增殖試驗可以通過細胞增殖試驗檢測化合物對ERK2的抑制作用。在本試驗中，通過向RPMI 1640培養(yǎng)基(JRH Biosciences)中添加10％胎牛血清和青霉素/鏈霉素溶液來制備完全培養(yǎng)基。將結(jié)腸癌細胞(HT-29細胞系)以10,000個細胞/孔/150μL的接種密度加入到96孔平板的84個孔中。通過在37℃下保溫2小時使細胞與平板粘附2小時。通過在完全培養(yǎng)基中連續(xù)稀釋而得到下列濃度制備測試化合物溶液20μM、6.7μM、2.2μM、0.74uM、0.25μM和0.08μM。將測試化合物溶液(50μL)加入到含細胞的72個各孔中。向剩余的含細胞的12個孔中僅加入完全培養(yǎng)基(200μL)而得到對照組以測定最大增殖量。向剩余的12個空孔中加入完全培養(yǎng)基而得到載體對照組以便測定背景。將平板在37℃下保溫3天。將3H-胸苷(1mCi/mL，New England Nuclear，Boston，MA)儲備溶液在RPMI培養(yǎng)基中稀釋至20μCi/mL，然后將20 uL的該溶液中加入到各孔中。將平板在37℃下再保溫8小時，然后收集并使用液體閃爍計數(shù)器分析3H-胸苷攝取量。
經(jīng)證實化合物III-a-116、III-a-139和III-a-136各自具有小于0.1μM的IC50。
實施例32ERK1抑制試驗通過分光光度酶聯(lián)試驗檢測化合物對ERK1的抑制作用(Fox等(1998)《蛋白質(zhì)科學》(Protein Sci)7，2249)。在該試驗中，在30℃下和pH 7.6的0.1M HEPES緩沖液中將固定濃度的活化ERK1(20nM)與不同濃度的化合物的DMSO(2.0％)溶液一起保溫10分鐘，所述的緩沖劑含有10mM MgCl2、2.5mM烯醇丙酮酸磷酸、200uM NADH、150ug/mL丙酮酸激酶、50ug/mL乳酸脫氫酶和200uM erktide肽。通過添加140uM ATP(20uL)啟動該反應。監(jiān)測340nM處吸收度的下降率。根據(jù)作為抑制劑濃度函數(shù)的下降率數(shù)據(jù)估計Ki。
發(fā)現(xiàn)具有小于0.1uM的抑制ERK1的活性的化合物實例包括III-a-202、III-a-204和III-a-205。
實施例33GSK-3抑制試驗使用標準酶聯(lián)系統(tǒng)篩選具有抑制GSK-3β(AA 1-420)活性的化合物(Fox等(1998)《蛋白質(zhì)科學》(Protein Sci.)7，2249)。反應在含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300uMNADH、1mM DTT和1.5％DMSO的溶液中進行。本試驗中底物的終濃度為20uM ATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和300uM肽(HSSPHQS(PO3H2)EDEEE，American Peptide，Sunnyvale，CA)。反應在30℃和20nM GSK-3β下進行。酶聯(lián)系統(tǒng)中成分的終濃度為2.5mM烯醇丙酮酸磷酸、300uMNADH、30ug/ml丙酮酸激酶和10ug/ml乳酸脫氫酶。
制備含有上述所列試劑、但不包括ATP和關注的測試化合物的試驗儲備緩沖溶液。在30℃下將該試驗儲備緩沖溶液(175ul)在96孔平板內(nèi)與5ul終濃度在0.002uM-30uM的所關注的測試化合物一起保溫10分鐘。一般來說，通過在子板中用測試化合物的DMSO溶液制備連續(xù)稀釋液(來自10mM化合物儲備溶液)來進行12點滴定。通過添加20ul的ATP(終濃度20uM)來啟動該反應。在30℃下使用Molecular Devices Spectramax平板讀出器(Sunnyvale，CA)在10分鐘內(nèi)獲得反應率。根據(jù)作為抑制劑濃度函數(shù)的反應率數(shù)據(jù)確定Ki值。
表5表示ERK3抑制試驗中本發(fā)明選擇的化合物活性的結(jié)果?；衔锏木幪栂喈斢诒?中化合物的編號。具有命名為＂A＂的活性的化合物提供的Ki小于0.1微摩爾；具有命名為＂B＂的活性的化合物提供的Ki為0.1-1.0微摩爾；且化合物具有命名為＂C＂的活性的化合物提供的Ki大于1.0微摩爾。
表5.所選擇化合物的GSK3抑制活性
實施例34AURORA-2抑制試驗使用標準酶聯(lián)試驗、按照下列方式篩選具有抑制Aurora-2的能力的化合物(Fox等(1998)《蛋白質(zhì)科學》(Protein Sci)7，2249)。
向含有0.1M HEPES 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、25mMNaCl、2.5mM烯醇丙酮酸磷酸、300mM NADH、30mg/ml丙酮酸激酶、10mg/ml乳酸脫氫酶、40mM ATP和800uM肽(LRRASLG，American Peptide，Sunnyvale，CA)的試驗儲備緩沖溶液中加入終濃度為30uM的本發(fā)明化合物的DMSO溶液。將所得混合物在30℃下保溫10分鐘。通過添加10uL的Aurora-2儲備溶液而使本試驗中的終濃度為70nM來啟動該反應。通過在30℃下的5分鐘內(nèi)使用BioRadUltramark平板讀出器(Hercules，CA)監(jiān)測340nm處的吸收度而得到反應率。根據(jù)作為抑制劑濃度函數(shù)的反應率數(shù)據(jù)確定Ki值。
發(fā)現(xiàn)抑制Aurora-2化合物實例包括III-a-116、III-a-117、III-a-136、III-a-138、IIIa-139、III-a-140和III-a-141。
實施例35CDK-2抑制試驗使用標準酶聯(lián)試驗、按照下列方式篩選具有抑制CDK-2的能力的化合物(Fox等(1998)《蛋白質(zhì)科學》(Protein Sci)7，2249)。
向含有0.1M HEPES 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、25mMNaCl、2.5mM烯醇丙酮酸磷酸、300mM NADH、30mg/ml丙酮酸激酶、10mg/ml乳酸脫氫酶、100mM ATP和100uM肽(MAHHHRSPRKRAKKK，American Peptide，Sunnyvale，CA)的試驗儲備緩沖溶液中加入終濃度為30uM的本發(fā)明化合物的DMSO溶液。將所得混合物在30℃下保溫10分鐘。
通過添加10uL的CDK-2/Cyclin A儲備溶液而使本試驗中的終濃度為25nM來啟動該反應。通過在30℃下的5分鐘讀取時間內(nèi)使用BioRad Ultramark平板讀出器(Hercules，CA)監(jiān)測340nm處的吸收度而得到反應率。根據(jù)作為抑制劑濃度函數(shù)的反應率數(shù)據(jù)確定Ki值。
證實下列化合物對CDK-2具有小于0.1μM的Ki值III-a-116、III-a-142、IIIa-149和III-a-152。
證實下列化合物對CDK-2具有0.1μM-1μM的Ki值III-a-146、IIIa-148、III-a-150、III-a-155、III-a-162和III-a-174。
證實下列化合物對CDK-2具有1.0μM-20.0gM的Ki值III-a-117、IIIa-156和III-a-159。
實施例36LCK抑制試驗使用基于放射性的試驗或分光光度試驗評價作為人Lck激酶抑制劑的化合物。
Lck抑制試驗A基于放射性的試驗檢測作為表達并純化自桿狀病毒細胞的全長牛胸腺Lck激酶(來自Upstate Biotechnology，目錄號14-106)抑制劑的化合物。通過將來自ATP的33P并入組成為Glu∶Tyr＝4∶1隨機聚Glu-Tyr聚合物底物的酪氨酸(Sigma，目錄號P-0275)來監(jiān)測Lck激酶活性。下面是檢測成分的終濃度0.025M HEPES，pH 7.6；10mM MgCl2；2mM DTT；0.25mg/ml BSA；10uM ATP(1-2uCi33P-ATP/反應)；5mg/ml聚Glu-Tyr；和1-2個單位的重組人Src激酶。在典型試驗中，將除ATP外的全部反應成分預混合并等分入試驗平板孔。向各孔中加入溶于DMSO的抑制劑而得到2.5％的DMSO終濃度。將試驗平板在30℃下保溫10分鐘，此后啟動與33P-ATP的反應。在反應20分鐘后，用150μl含有20mM Na3PO4的10％三氯乙酸(TCA)使該反應驟停。然后將冷卻樣品轉(zhuǎn)入安裝在濾板真空岐管上的96-孔過濾平板(Whatman，UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter，目錄號7700-3310)。用含有20mMNa3PO4的10％TCA將濾板洗滌4次且然后用甲醇洗滌4次。隨后向各孔中加入200μl的閃爍液體。密封該平板并在TopCount閃爍計數(shù)器上對與濾膜結(jié)合的放射性的量進行定量。將混入的放射性繪制為抑制劑濃度的函數(shù)。該數(shù)據(jù)適合于競爭性抑制動力學模型以得到化合物的Ki。
Lck抑制試驗B分光光度試驗使用酶聯(lián)試驗對通過人重組Lck激酶-催化的聚Glu-Tyr底物磷酸化而由ATP產(chǎn)生的ADP進行定量(Fox等(1998)《蛋白質(zhì)科學》(Protein Sci)7，2249)。在該試驗中，就激酶反應中產(chǎn)生的每一個分子而言，將一個分子的NADH氧化成NAD。隨后在340nm處便利地發(fā)現(xiàn)NADH消失。
下面是試驗成分的終濃度0.025M HEPES，pH 7.6；10mMMgCl2；2mM DTT；5mg/ml聚Glu-Tyr；和50nM的重組人Lck激酶。酶聯(lián)系統(tǒng)成分的終濃度為2.5mM烯醇丙酮酸磷酸、200uMNADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10ug/ml乳酸脫氫酶。
在典型試驗中，將除ATP外的全部反應成分預混合并等分入試驗平板孔。向各孔中加入溶于DMSO的抑制劑而得到2.5％的DMSO終濃度。將試驗平板在30℃下保溫10分鐘，此后啟動與150μl ATP的反應。在分子裝置平板讀出器上檢測340nm處吸收度隨時間改變的、即反應率。使作為抑制劑濃度函數(shù)的的反應率數(shù)據(jù)適合于競爭性抑制動力學模型以得到化合物的Ki。
證實下列化合物對Lck具有小于1μM的Ki值III-a-170、III-a-171、III-a-172、III-a-173、III-a-181和III-a-203。
證實下列化合物對Lck具有1.0μM-20.0μM的Ki值III-a-204、III-a-205、III-a-206和III-a-207。
實施例37AKT3抑制試驗使用標準酶聯(lián)試驗、按照下列方式篩選具有抑制AKT3的能力的化合物(Fox等(1998)《蛋白質(zhì)科學》(Protein Sci)7，2249)。試驗在100mM HEPES 7.5、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT和1.5％DMSO的混合物中進行。本試驗中底物終濃度為170μM ATP(SigmaChemicals)和200uM肽(RPRAATF，American Peptide，Sunnyvale，CA)。試驗在30℃和45nM AKT3下進行。酶聯(lián)系統(tǒng)中成分的終濃度為2.5mM烯醇丙酮酸磷酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶。
制備含有除AKT3、DTT和所關注的測試化合物外的全部試劑的試驗儲備緩沖溶液。將56ul的儲備溶液置于384孔平板中，隨后添加1ul的含有測試化合物(化合物終濃度30uM)的2mM DMSO儲備溶液。在30℃下將該平板預保溫約10分鐘并通過添加10ul酶(終濃度45nM)和1mM DTT來啟動該反應。在30℃下使用BioRad Ultramark平板讀出器(Hercules，CA)在約5分鐘讀取時間內(nèi)得到反應率。滴定表現(xiàn)出大于50％抑制作用的化合物與含有檢測混合物和DMSO而不含測試化合物的標準孔來測定IC50值。
抑制AKT3的本發(fā)明選擇的化合物包括III-a-238。
盡管我們已經(jīng)列出了本發(fā)明的許多實施方案，但是顯然可以改變我們的基本構(gòu)成以便提供應用本發(fā)明化合物和方法的其它實施方案。因此，可以理解的是本發(fā)明的范圍由待批權(quán)利要求而非由實施例代表的具體實施方案來定義。
附錄A表1化合物編號III-a-的名稱14-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸二甲基酰胺；2{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-吡咯烷-1-基-甲酮；3{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-吡咯烷-1-基-甲酮；44-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；5[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮；6[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[1，4′]二哌啶基-1′-基-甲酮；7{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；8{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[1，4′]二哌啶基-1′-基-甲酮；9[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基][1，4′]二哌啶基-1′-基-甲酮；10{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[1，4′]二哌啶基-1′-基-甲酮；11[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；12[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；13[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮；14[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基][4-(4-氟-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮；15[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮；
16{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-嗎啉-4-基-甲酮；174-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)酰胺；18[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮；194-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；204-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)酰胺；21{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；22{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮；23{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮；24{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮；25{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮；26{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-嗎啉-4-基-甲酮；27{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；28{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[1，4′]二哌啶基-1′-基-甲酮；294-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸芐基-甲基-酰胺；30[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；31[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(2-羥基甲基-哌啶-1-基)-甲酮；32[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)1H-吡咯-2-基]-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮；334-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸芐基-甲基-酰胺；34{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮；35{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)甲酮；364-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸芐基-甲基-酰胺；37[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮；38[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-甲基-[1，4]二吖庚環(huán)(diazepan)-1-基)-甲酮；39[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮；404-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸芐基-甲基-酰胺；41{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-甲基-[1，4]二吖庚環(huán)(diazepan)-1-基)甲酮；424-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸芐基-甲酰胺；43{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[2-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]甲酮；44{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮；45[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；46[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；47[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；48[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮；49{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]甲酮；50{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；51{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-甲基-[1，4]二吖庚環(huán)(diazepan)-1-基)甲酮；521-(4-{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；53{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮；54{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；55[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基](4-甲基-[1，4]二吖庚環(huán)(diazepan)-1-基)-甲酮；561-(4-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H--2-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；57{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-甲基-[1，4]二吖庚環(huán)(diazepan)-1-基)甲酮；58[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；594-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；60[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[2-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮；
61{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[2-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮；624-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-甲基-酰胺；63{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮；64[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；65{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；66{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；67{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮；68{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；691-{4-[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；70{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；71[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]吡咯烷-1-基-甲酮；72{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-嗎啉-4-基-甲酮；734-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸芐酰胺；744-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3，4-二氟-芐酰胺；754-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；764-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸-4-氟-芐酰胺；774-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-芐酰胺；
784-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸4-甲氧基-芐酰胺；794-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-芐基酰胺；804-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(四氫-呋喃-2-基甲基)-酰胺；814-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(四氫-呋喃-2-基甲基)-酰胺；824-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2甲酸(3-羥基-1-苯基-丙基)-酰胺；834-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-羥基-1-苯基-丙基)-酰胺；844-(2，5-二氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-芐酰胺；854-(2-氨基-5-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-芐酰胺；864-(5-乙酰氨基-2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-芐酰胺；874-[2-氨基-5-(3-甲基-脲基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-芐酰胺；884-(2-氨基-5-羥基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-芐酰胺；894-(2-氨基-5-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟芐酰胺；904-(2-氨基-5-羥基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟芐酰胺；914-[2-環(huán)己基氨基-5-(3-甲基-脲基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟芐酰胺；924-[2-乙酰氨基-5-(3-甲基-脲基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟芐酰胺；934-(5-羥基-2-甲磺酰氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟芐酰胺；944-(2-氨基-5-甲磺?；?嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟芐酰胺；954-(2-氨基-5-羥基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3，4-二氟-芐酰胺；964-(2-環(huán)己基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3，4-二氟-芐酰胺；974-[2-氨基-5-(3，5-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(吡啶-4-基甲基)酰胺；984-[5-(3，5-二氯-苯基)-2-苯基氨基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸3-三氟甲基芐酰胺；994-[2-氨基-5-(3，5-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；1004-[2-氨基-5-(3，5-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺；1014-[2-氨基-5-(3，5-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-二甲氨基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；1024-[2-氨基-5-(3，5-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸4-甲磺酰基芐基酰胺；1034-[5-(3，5-二氯-苯基)-2-苯基氨基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺；1044-[5-(3，5-二氯-苯基)-2-苯基氨基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；1054-[2-氨基-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1064-(2-氨基-5-丙基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；1074-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；1084-(5-甲基-2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)酰胺；
1094-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；1104-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；1114-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸丙酰胺；1124-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；1134-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(萘-1-基甲基)-酰胺；1144-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸環(huán)丙基酰胺；1154-(2-乙氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸2-三氟甲基-芐基酰胺；1164-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；1174-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1184-(2-乙氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(4-甲基-環(huán)己基)-酰胺；1194-(5-乙基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸異丙基酰胺；1204-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺；1214-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸芐基-甲基-酰胺；1224-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-甲基-酰胺；1231-{4-[4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1244-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；1254-(2-氨基-5-乙基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；1264-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-苯氧基-乙基)-酰胺；1274-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-甲基-3-苯基丙基)-酰胺；1284-(5-甲基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-酰胺；1294-(5-甲基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-羥基甲基-3-甲基丁基)-酰胺；1304-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-羥基甲基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺；1314-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(四氫-呋喃-2-基甲基)-酰胺；1324-[2-(2-二乙氨基-乙基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸3，4-二氟芐酰胺；1334-[5-甲基-2-(2-哌啶-1-基-喹唑啉-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸芐酰胺；1344-(5-甲基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；1354-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；1364-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1374-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1384-[2-(3-羥基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1394-[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1404-[5-甲基-2-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；
1414-[2-(3-芐氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1424-[2-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1434-(5-環(huán)己基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；1444-(5-環(huán)丙基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；1454-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；1464-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；1474-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；1484-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；1494-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1504-(2-芐基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；1514-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1524-[2-(4-芐氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1534-(2-異丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；1544-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1554-[2-(2-羥基-1-苯基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1564-[2-(2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1574-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1584-(2-異丁基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；1594-[2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1604-(5-甲氧基甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；1614-(2-氨基-5-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；1624-(2-環(huán)丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；1634-(5-甲基-2-丙氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；1644-(5-甲氧基甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；1654-(5-羥基甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；1664-[2-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1674-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；1684-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；1694-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-2-苯基-乙基)-酰胺；
1704-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-羥基甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；1714-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-羥基甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；1724-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-羥基-1-苯基-丙基)-酰胺；1734-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-羥基-1-苯基-丙基)-酰胺；1744-[2-(1-羥基甲基-環(huán)丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1754-[2-(2-羥基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1764-[2-(2-羥基-1-甲基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1774-[2-(2-羥基-丙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1784-[2-(2-羥基-丙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1794-[2-(2-羥基-環(huán)己基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1214-[2-(2-羥基-1-甲基-乙氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1214-[2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1804-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-甲酰胺；1814-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-甲酰胺；1834-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-2-苯基-乙基)-甲酰胺；184{[4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-苯基-乙酸甲酯；1864-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-甲基-酰胺；1874-(2-乙氨基-5-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；1884-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；1894-(2-乙氨基-5-羥基甲基-嘧啶-4-基)-1H-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；1904-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；1914-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；1924-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(2-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；1934-[2-(2-環(huán)丙基-1-羥基甲基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1944-[2-(2，3-二甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1954-(2-乙氧基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；1964-[2-(1-羥基甲基-2-甲基-丙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；1974-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-氧-1-苯基-丙基)-酰胺；1984-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
1994-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；2004-[2-(2-氯-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；2014-[2-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；2004-[2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；2024-(2-環(huán)丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；2034-(2-環(huán)丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)-乙基]-酰胺；2044-(2-環(huán)丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；2054-(2-環(huán)丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；2064-(2-甲氧基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；2074-(2-異丙氧基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；2084-[2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；2094-[2-(2-氯-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；2104-[2-(2-羥基-1-苯基-乙氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；2114-[2-(2，3-二甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；2124-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；2134-(2-乙酰基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；2144-(5-甲基-2-鄰甲苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；2154-[5-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；2164-{5-甲基-2-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]嘧啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；2174-{5-甲基-2-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]嘧啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；218N′-4-[5-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]-5-甲基-嘧啶-2-基}肼甲酸乙酯；2194-{5-甲基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；2204-(2-環(huán)丙基甲氧基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；2214-[2-(異噁唑-3-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；2224-[2-(2-羥基-1-甲基-乙氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；2234-(5-甲基-2-鄰甲苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；2244-(5-甲基-2-鄰甲苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；2254-[2-(2-羥基-乙氧基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；2264-[2-(N′，N′-二甲基-肼基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；
2274-[5-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；2284-[5-甲基-2-(嗎啉-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；2294-[5-甲基-2-(5-甲基-異噁唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；2304-{2-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羥基-乙氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；2314-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；2324-[2-(1-羥基甲基-丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；2334-[2-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；2344-[2-(1-羥基甲基-丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；2354-[2-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；2364-[2-(1-羥基甲基-丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；2374-[5-甲基-2-(2-甲基-環(huán)丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；和2384-(2-氰基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺。
權(quán)利要求
1.抑制患者體內(nèi)ERK-2活性的方法，該方法包括對所述患者給予通式I的化合物或其藥物上可接受的衍生物的步驟 其中Sp是含有5元雜芳環(huán)的間隔基，其中環(huán)A和QR2在非鄰位上與Sp連接；且其中Sp至多含兩個R6取代基，條件是Sp上兩個可取代的碳環(huán)原子不能同時被R6取代；Z1和Z2各自獨立地選自N或CH；T和Q各自為獨立選擇的連接基；U選自-NR7、-NR7CO-、-NR7CONR7-、-NR7CO2-、-O-、-CONR7-、-CO-、-CO2-、-OC(O)-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-NR7SO2NR7-或-SO2-；m和n各自獨立地選自0或1；R1選自氫、CN、鹵素、R、N(R7)2、OR或OH；R2選自-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2、-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2、-N(R4)2或-NR4(CH2)yN(R4)2；y是0-6；R3選自R7、R、-(CH2)yCH(R8)R、CN、-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)N(R4)2；R各自獨立地選自未被取代或取代的基團，這些基團選自C1-6脂族基、C6-10芳基、含5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或含3-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)；R4各自獨立地選自R、R7、-COR7、-CO2R、-CON(R7)2、-SO2R7、-(CH2)yR5或-(CH2)yCH(R5)2；R5各自獨立地選自R、OR、CO2R、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、CN或SO2N(R7)2；R6各自獨立地選自R7、F、Cl、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、CN或SO2N(R7)2；R7各自獨立地選自氫或未被取代或取代的C1-6脂族基或同一氮上的兩個R7與氮一起連接成5-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；R8選自R、(CH2)wOR7、(CHwN(R4)2或(CH2)wSR7；且w各自獨立地選自0-4。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中Sp選自下列化合物之一或其藥物上可接受的衍生物
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的化合物具有選自下列特征組成的組的一種或多種特征(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1基團是氫、氨基、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基環(huán)或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(c)Q是-CO-、-CO2-、-CONH-、-SO2-、-SO2NH-、-OC(O)NH-、-C(O)ONH-或-CONHNH-；(d)R2是-NR4(CH2)yN(R4)2、-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2；(f)R4是R、R7或-(CH2)yCH(R5)2；和(g)R5是選自C1-6脂族基、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基的未被取代或取代的基團。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基環(huán)或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、氨基、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(c)Q是-CO-、-CO2-、-CONH-、-SO2-、-SO2NH-、-OC(O)NH-、-C(O)ONH-或-CONHNH-；(d)R2是-NR4(CH2)yN(R4)2、-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2；(f)R4是R、R7或-(CH2)yCH(R5)2；和(g)R5是選自C1-6脂族基、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基的未被取代或取代的基團。
5.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的化合物具有選自下列特征組成的組的一種或多種特征(a)R3選自氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、異丙基、-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基、-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基或未被取代或取代的苯基、芐基或異噁唑基；(b)TmR1選自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；(c)Q是-CO-、-CONH-、-SO2-或-SO2NH-；(d)R2是-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2，其中R8是OH或CH2OH；和(e)R5是-CH2OH、-(CH2)2OH、異丙基或選自吡咯烷-1-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基[1，4]二吖庚環(huán)(diazepan)-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、咪唑基、呋喃-2-基、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫呋喃-2-基、環(huán)己基、苯基或芐基的未被取代或被取代的基團。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中(a)R3選自氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、異丙基、-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基、-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基或未被取代或取代的苯基、芐基或異噁唑基；(b)TmR1選自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；(c)Q是-CO-、-CONH-、-SO2-或-SO2NH-；(d)R2是-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2，其中R8是OH或CH2OH；和(e)R5是-CH2OH、-(CH2)2OH異丙基或選自吡咯烷-1-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基[1，4]二吖庚環(huán)(diazepan)-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、咪唑基、呋喃-2-基、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫呋喃-2-基、環(huán)己基、苯基或芐基的未被取代或被取代的基團。
7.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的化合物是通式III-a的化合物或其藥物上可接受的衍生物
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的化合物具有選自下列特征組成的組的一種或多種特征(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(c)Q是-CO-、-CO2-、-CONH-、-SO2-、-SO2NH-、-OC(O)NH-、-C(O)ONH-或-CONHNH-；(d)R2是-NR4(CH2)yN(R4)2、-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2；(f)R4是R、R7或-(CH2)yCH(R5)2；和(g)R5是選自苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基的未被取代或取代的基團。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(c)Q是-CO-、-CO2-、-CONH-、-SO2-、-SO2NH-、-OC(O)NH-、-C(O)ONH-或-CONHNH-；(d)R2是-NR4(CH2)yN(R4)2、-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2；(f)R4是R、R7或-(CH2)yCH(R5)2；和(g)R5是選自苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基的未被取代或取代的基團。
10.抑制生物樣品中ERK-2活性的方法，該方法包括使所述的樣品與通式I的化合物或其藥物上可接受的衍生物接觸的步驟 其中Sp是含有5元雜芳環(huán)的間隔基，其中環(huán)A和QR2在非鄰位上與Sp連接；且其中Sp至多含兩個R6取代基，條件是Sp上兩個可取代的碳環(huán)原子不能同時被R6取代；Z1和Z2各自獨立地選自N或CH；T和Q各自為獨立選擇的連接基；U選自-NR7、-NR7CO-、-NR7CONR7-、-NR7CO2-、-O-、-CONR7-、-CO-、-CO2-、-OC(O)-、-NR7SO2-、-SO2NR7、-NR7SO2NR7-或-SO2-；m和n各自獨立地選自0或1；R1選自氫、CN、鹵素、R、N(R7)2、OR或OH；R2選自-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2、-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2、-N(R4)2或-NR4(CH2)yN(R4)2；y是0-6；R3選自R7、R、-(CH2)yCH(R8)R、CN、-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)N(R4)2；R各自獨立地選自未被取代或取代的基團，這些基團選自C1-6脂族基、C6-10芳基、含5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或含3-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)；R4各自獨立地選自R、R7、-COR7、-CO2R、-CON(R7)2、-SO2R7、-(CH2)yR5或-(CH2)yCH(R5)2；R5各自獨立地選自R、OR、CO2R、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、CN或SO2N(R7)2；R6各自獨立地選自R7、F、Cl、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、CN或SO2N(R7)2；R7各自獨立地選自氫或未被取代或取代的C1-6脂族基或同一氮上的兩個R7與氮一起連接成5-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；R8選自R、(CH2)wOR7、(CH2)wN(R4)2或(CH2)wSR7；且w各自獨立地選自0-4。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中Sp選自下列化合物之一或其藥物上可接受的衍生物
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的化合物具有選自下列特征組成的組的一種或多種特征(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、氨基、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(c)Q是-CO-、-CO2-、-CONH-、-SO2-、-SO2NH-、-OC(O)NH-、-C(O)ONH-或-CONHNH-；(d)R2是-NR4(CH2)yN(R4)2、-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2；(f)R4是R、R7或-(CH2)yCH(R5)2；和(g)R5是選自C1-6脂族基、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基的未被取代或取代的基團。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、氨基、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(c)Q是-CO-、-CO2-、-CONH-、-SO2-、-SO2NH-、-OC(O)NH-、-C(O)ONH-或-CONHNH-；(d)R2是-NR4(CH2)yN(R4)2、-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2；(f)R4是R、R7或-(CH2)yCH(R5)2；和(g)R5是選自C1-6脂族基、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基的未被取代或取代的基團。
14.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的化合物具有選自下列特征組成的組的一種或多種特征(a)R3選自氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、異丙基、-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基、-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基或未被取代或取代的苯基、芐基或異噁唑基；(b)TmR1選自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；(c)Q是-CO-、-CONH-、-SO2-或-SO2NH-；(d)R2是-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2，其中R8是OH或CH2OH；和(e)R5是-CH2OH、-(CH2)2OH、異丙基或選自吡咯烷-1-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基[1，4]二吖庚環(huán)(diazepan)-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、咪唑基、呋喃-2-基、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫呋喃-2-基、環(huán)己基、苯基或芐基的未被取代或被取代的基團。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中(a)R3選自氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、異丙基、-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基、-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基或未被取代或取代的苯基、芐基或異噁唑基；(b)TmR1選自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；(c)Q是-CO-、-CONH-、-SO2-或-SO2NH-；(d)R2是-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2，其中R8是OH或CH2OH；和(e)R5是-CH2OH、-(CH2)2OH、異丙基或選自吡咯烷-1-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基[1，4]二吖庚環(huán)(diazepan)-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、咪唑基、呋喃-2-基、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫呋喃-2-基、環(huán)己基、苯基或芐基的未被取代或被取代的基團。
16.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的化合物是通式III-a的化合物或其藥物上可接受的衍生物
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述的化合物具有選自下列特征組成的組的一種或多種特征(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(c)Q是-CO-、-CO2-、-CONH-、-SO2-、-SO2NH-、-OC(O)NH-、-C(O)ONH-或-CONHNH-；(d)R2是-NR4(CH2)yN(R4)2、-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2；(f)R4是R、R7或-(CH2)yCH(R5)2；和(g)R5是選自苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基的未被取代或取代的基團。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(c)Q是-CO-、-CO2-、-CONH-、-SO2-、-SO2NH-、-OC(O)NH-、-C(O)ONH-或-CONHNH-；(d)R2是-NR4(CH2)yN(R4)2、-(CH2)yR5、-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2；(f)R4是R、R7或-(CH2)yCH(R5)2；和(g)R5是選自苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基的未被取代或取代的基團。
19.抑制患者ERK-2活性的方法，該方法包括對所述患者給予選自下列化合物組成的組的化合物的步驟4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸二甲基酰胺；{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-吡咯烷-1-基-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-吡咯烷-1-基-甲酮；4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮；[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[1，4′]二哌啶基-1′-基-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[1，4′]二哌啶基-1′-基-甲酮；[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[1，4′]二哌啶基-1′-基-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[1，4′]二哌啶基-1′-基-甲酮；[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮；[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮；[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-嗎啉-4-基-甲酮；4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮；4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-嗎啉-4-基-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[1，4′]二哌啶基-1′-基-甲酮；4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸芐基-甲基-酰胺；[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(2-羥基甲基-哌啶-1-基)-甲酮；[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮；4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸芐基-甲基-酰胺；{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮；4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸芐基-甲基-酰胺；[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮；[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-甲基-[1，4]二吖庚環(huán)(diazepan)-1-基)-甲酮；[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮；4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸芐基-甲基-酰胺；{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-甲基-[1，4]二吖庚環(huán)(diazepan)-1-基)-甲酮；4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸芐基-甲基酰胺；{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[2-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]甲酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮；[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-甲基-[1，4]二吖庚環(huán)(diazepan)-1-基)甲酮；1-(4-{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-甲基-[1，4]二吖庚環(huán)(diazepan)-1-基)-甲酮；1-(4-{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-甲基-[1，4]二吖庚環(huán)(diazepan)-1-基)甲酮；[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基](3-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-[2-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[2-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮；4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-甲基-酰胺；{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮；[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮；1-{4-[4-(2-氨基-5-間甲苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；{4-[2-氨基-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；[4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]吡咯烷-1-基-甲酮；{4-[2-氨基-5-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-嗎啉-4-基-甲酮；4-(2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸芐酰胺；4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3，4-二氟-芐酰胺；4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸-4-氟-芐酰胺；4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-芐酰胺；4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸4-甲氧基-芐酰胺；4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-芐酰胺；4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(四氫-呋喃-2-基甲基)-酰胺；4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(四氫-呋喃-2-基甲基)-酰胺；4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-羥基-1-苯基-丙基)-酰胺；4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-羥基-1-苯基-丙基)-酰胺；4-(2，5-二氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-芐酰胺；4-(2-氨基-5-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-芐酰胺；4-(5-乙酰氨基-2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-芐酰胺；4-[2-氨基-5-(3-甲基-脲基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-芐酰胺；4-(2-氨基-5-羥基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-芐酰胺；4-(2-氨基-5-甲氨基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-芐酰胺；4-(2-氨基-5-羥基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-芐酰胺；4-[2-環(huán)己基氨基-5-(3-甲基-脲基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-芐酰胺；4-[2-乙酰氨基-5-(3-甲基-脲基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-芐酰胺；4-(5-羥基-2-甲磺酰氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-芐酰胺；4-(2-氨基-5-甲磺?；?嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3-氯-4-氟-芐酰胺；4-(2-氨基-5-羥基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3，4-二氟-芐酰胺；4-(2-環(huán)己基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸3，4-二氟-芐酰胺；4-[2-氨基-5-(3，5-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；4-[5-(3，5-二氯-苯基)-2-苯基氨基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸3-三氟甲基芐酰胺；4-[2-氨基-5-(3，5-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-[2-氨基-5-(3，5-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺；4-[2-氨基-5-(3，5-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-二甲氨基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；4-[2-氨基-5-(3，5-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸4-甲磺酰基芐酰胺；4-[5-(3，5-二氯-苯基)-2-苯基氨基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-酰胺；4-[5-(3，5-二氯-苯基)-2-苯基氨基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；4-[2-氨基-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-氨基-5-丙基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；4-(5-甲基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)酰胺；4-(2-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸丙酰胺；4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(萘-1-基甲基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸環(huán)丙基酰胺；4-(2-乙氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸2-三氟甲基-芐酰胺；4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(4-甲基-環(huán)己基)-酰胺；4-(5-乙基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸異丙基酰胺；4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺；4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸芐基-甲基-酰胺；4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-甲基-酰胺；1-{4-[4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺；4-(2-氨基-5-乙基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-苯氧基-乙基)-酰胺；4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-甲基-3-苯基丙基)-酰胺；4-(5-甲基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-酰胺；4-(5-甲基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-羥基甲基-3-甲基丁基)-酰胺；4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-羥基甲基-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺；4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(四氫-呋喃-2-基甲基)-酰胺；4-[2-(2-二乙氨基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸3，4-二氟芐酰胺；4-[5-甲基-2-(2-哌啶-1-基-喹唑啉-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸芐酰胺；4-(5-甲基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(3-羥基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[5-甲基-2-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(3-芐氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(5-環(huán)己基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-(5-環(huán)丙基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；4-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-芐氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(4-芐氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-異丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-羥基-1-苯基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-異丁基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-[2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(5-甲氧基甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-(2-氨基-5-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-(2-環(huán)丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-(5-甲基-2-丙氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-[2-(2-羥基-1-苯基-乙氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)-酰胺；4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)-酰胺；4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-2-苯基-乙基)甲基-酰胺4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-苯基乙基)-酰胺；4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲基(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)甲基-酰胺4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-羥基甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-羥基甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-羥基-1-苯基-丙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-羥基-1-苯基-丙基)-酰胺；4-[2-(1-羥基甲基-環(huán)丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-羥基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-羥基-1-甲基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-羥基-丙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-羥基-丙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-羥基-環(huán)己基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(5-羥基甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；{[4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-苯基-乙酸甲酯；4-[2-(2-羥基-1-甲基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-甲基-酰胺；4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-甲基酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-吡啶-3-基乙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-羥基甲基-嘧啶-4-基)-1H-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(2-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-[2-(2-環(huán)丙基-1-羥基甲基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2，3-二甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-乙氧基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-[2-(1-羥基甲基-2-甲基-丙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-氧-1-苯基-丙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；4-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；4-[2-(2-氯-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；4-[2-(2-羥基-1-苯基-乙氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；4-[2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；4-(2-環(huán)丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；4-(2-環(huán)丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)-乙基]-酰胺；4-(2-環(huán)丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-(2-環(huán)丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；4-(2-甲氧基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-(2-異丙氧基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-[2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-氯-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-羥基-1-苯基-乙氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2，3-二甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；4-(2-乙酰氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-(5-甲基-2-鄰甲苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-[5-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-{5-甲基-2-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]嘧啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-{5-甲基-2-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]嘧啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；N′-4-[5-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]-5-甲基-嘧啶-2-基}肼甲酸乙酯；4-{5-甲基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-環(huán)丙基甲氧基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(異噁唑-3-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-(2-氰基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-羥基-1-甲基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；4-(5-甲基-2-鄰甲苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；4-(5-甲基-2-鄰甲苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-[2-(2-羥基-乙氧基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(N′，N′-二甲基-肼基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[5-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[5-甲基-2-(嗎啉-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-[5-甲基-2-(5-甲基-異噁唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-{2-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羥基-乙氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-[2-(1-羥基甲基-丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-[2-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-[2-(1-羥基甲基-丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(1-羥基甲基-丙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基-)-酰胺；和4-[5-甲基-2-(2-甲基-環(huán)丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺。
20.通式I′的化合物或其藥物上可接受的衍生物 其中Sp是含有5元雜芳環(huán)的間隔基，其中環(huán)A和Q′R2′在非鄰位上與Sp連接；且其中Sp至多含兩個R6取代基，條件是Sp上兩個可取代的碳環(huán)原子不能同時被R6取代；Z1和Z2各自獨立地選自N或CH；T是連接基；Q′選自-CO2-、-C(O)NR7-或-SO2NR7-；U選自-NR7、-NR7CO-、-NR7CONR7-、-NR7CO2-、-O-、-CONR7-、-CO-、-CO2-、-OC(O)-、-NR7SO2-、-SO2NR7、-NR7SO2NR7-或-SO2-；m和n各自獨立地選自0或1；R1選自氫、CN、鹵素、R、N(R7)2、OR或OH；R2′選自-(CH2)yCH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2；y是0-6；R3選自R7、R、-(CH2)yCH(R8)R、CN、-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)N(R4)2；R各自獨立地選自未被取代或取代的基團，這些基團選自C1-6脂族基、C6-10芳基、含5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或含3-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)；R4各自獨立地選自R、R7、-COR7、-CO2R、-CON(R7)2、-SO2R7、-(CH2)yR5或-(CH2)yCH(R5)2；R5各自獨立地選自R、OR、CO2R、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、CN或SO2N(R7)2；R6各自獨立地選自R7、F、Cl、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、CN或SO2N(R7)2；R7各自獨立地選自氫或未被取代或取代的C1-6脂族基或同一氮上的兩個R7與氮一起連接成5-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；R8選自R、(CH2)wOR7、(CHwN(R4)2或(CH2)wSR7；且w各自獨立地選自0-4。
21.權(quán)利要求20所述的化合物，其中Sp選自下列化合物之一或其藥物上可接受的衍生物
22.權(quán)利要求21所述的化合物，其中所述的化合物具有選自下列特征組成的組的一種或多種特征(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、氨基、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；和(c)R5是R或OR7，其中R是碳環(huán)基或未被取代或取代的5-6元芳基或雜芳基環(huán)。
23.權(quán)利要求22所述的化合物，其中(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、氨基、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團； 和(c)R5是R或OR7，其中R是碳環(huán)基或未被取代或取代的5-6元芳基或雜芳基環(huán)。
24.權(quán)利要求22所述的化合物，其中所述的化合物具有選自下列特征組成的組的一種或多種特征(a)R3選自氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、異丙基、-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基、-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基或未被取代或取代的苯基、芐基或異噁唑基；(b)TmR1選自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；和(c)R5是OH、CH2OH、碳環(huán)基或未被取代或取代的苯基或吡啶基環(huán)，且Q′是C(O)NH。
25.權(quán)利要求24所述的化合物，其中(a)R3選自氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、異丙基、-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基、-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基或未被取代或取代的苯基、芐基或異噁唑基；(b)TmR1選自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；和(c)R5是OH、CH2OH、碳環(huán)基或未被取代或取代的苯基或吡啶基環(huán)，且Q′是C(O)NH。
26.權(quán)利要求21所述的化合物，其中所述的化合物是通式I″的化合物或其藥物上可接受的鹽
27.權(quán)利要求26所述的化合物，其中所述的化合物具有選自下列特征組成的組的一種或多種特征(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團； 和(c)R5是未被取代或取代的6-元芳基、雜芳基或碳環(huán)基環(huán)。
28.權(quán)利要求27所述的化合物，其中(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；和(c)R5是未被取代或取代的6-元芳基、雜芳基或碳環(huán)基環(huán)。
29.權(quán)利要求21所述的化合物，其中所述的化合物是通式I°的化合物或其藥物上可接受的鹽
30.權(quán)利要求29所述的化合物，其中所述的化合物具有選自下列特征組成的組的一種或多種特征(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、氨基、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團； 和(c)R5是R或OR7，其中R是碳環(huán)基或未被取代或取代的5-6元芳基或雜芳基環(huán)。
31.權(quán)利要求30所述的化合物，其中(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、氨基、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團； 和(c)R5是R或OR7，其中R是碳環(huán)基或未被取代或取代的5或6-元芳基或雜芳基環(huán)。
32.通式III-a′的化合物或其藥物上可接受的衍生物 其中T是連接基；U選自-NR7-、-NR7CO-、-NR7CONR7-、-NR7CO2-、-O-、-CONR7-、-CO-、-CO2-、-OC(O)-、-NR7SO2-、-SO2NR7、-NR7SO2NR7-或-SO2-；m和n各自獨立地選自0或1；R1選自氫、CN、鹵素、R、N(R7)2、OR或OH；R3選自R7、R、-(CH2)yCH(R8)R、CN、-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)N(R4)2；R各自獨立地選自未被取代或取代的基團，這些基團選自C1-6脂族基、C6-10芳基、含5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或含3-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)；R4各自獨立地選自R、R7、-COR7、-CO2R、-CON(R7)2、-SO2R7、-(CH2)yR5或-(CH2)yCH(R5)2；R5各自獨立地選自R、OR、CO2R、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、CN或SO2N(R7)2；R6各自獨立地選自R7、F、Cl、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、CN或SO2N(R7)2；R7各自獨立地選自氫或未被取代或取代的C1-6脂族基或同一氮上的兩個R7與氮一起連接成5-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；R8選自R、(CH2)wOR7、(CH2)wN(R4)2或(CH2)wSR7；且w獨立地選自0-4。
33.權(quán)利要求32所述的化合物，其中所述的化合物具有選自下列特征組成的組的一種或多種特征(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族基、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；和(c)R5是未被取代或取代的6-元芳基、雜芳基或碳環(huán)基環(huán)。
34.權(quán)利要求33所述的化合物，其中(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族基、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團； 和(c)R5是未被取代或取代的6-元芳基、雜芳基或碳環(huán)基環(huán)。
35.權(quán)利要求33所述的化合物，其中所述的化合物具有選自下列特征組成的組的一種或多種特征(a)R3選自氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、異丙基、-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基、-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基或未被取代或取代的苯基或芐基；(b)TmR1選自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；和(c)R5是環(huán)己基或未被取代或取代的苯基或吡啶基環(huán)。
36.權(quán)利要求35所述的化合物，其中(a)R3選自氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、異丙基、-CH(CH2OH)苯基、-CH(CH2OH)乙基、-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)異丙基、-CH(CH2OH)CH2環(huán)丙基或未被取代或取代的苯基或芐基；(b)TmR1選自未被取代或取代的苯基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、CH2OCH3、CH2OH、OH、NH2、NHCH3、NHAc、NHC(O)NHCH3或CH2NHCH3；和(c)R5是環(huán)己基或未被取代或取代的苯基或吡啶基環(huán)。
37.通式III-a°的化合物或其藥物上可接受的衍生物 其中T是連接基；U選自-NR7-、-NR7CO-、-NR7CONR7-、-NR7CO2-、-O-、-CONR7-、-CO-、-CO2-、-OC(O)-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-NR7SO2NR7-或-SO2-；m和n各自獨立地選自0或1；R1選自氫、CN、鹵素、R、N(R7)2、OR或OH；y是0-6；R3選自R7、R、-(CH2)yCH(R8)R、CN、-(CH2)yCH(R8)CH(R5)2或-(CH2)yCH(R8)N(R4)2；R各自獨立地選自未被取代或取代的基團，這些基團選自C1-6脂族基、C6-10芳基、含5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或含3-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)；R4各自獨立地選自R、R7、-COR7、-CO2R、-CON(R7)2、-SO2R7、-(CH2)yR5或-(CH2)yCH(R5)2；R5各自獨立地選自R、OR、CO2R、(CH2)yN(R)2、N(R7)2、OR7、SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、CN或SO2N(R7)2；R6各自獨立地選自R7、F、Cl、(CH2)yN(R7)2、N(R7)2、OR7、SR7、NR7COR7、NR7CON(R7)2、CON(R7)2、SO2R7、NR7SO2R7、COR7、CN或SO2N(R7)2；R7各自獨立地選自氫或未被取代或取代的C1-6脂族基或同一氮上的兩個R7與氮一起連接成5-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；R8選自R、(CH2)wOR7、(CH2)wN(R4)2或(CH2)wSR7；且w獨立地選自0-4。
38.權(quán)利要求37所述的化合物，其中所述的化合物具有選自下列特征組成的組的一種或多種特征(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族基、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團； 和(c)R5是R或OR7且R8是R7或OR7。
39.權(quán)利要求38所述的化合物，其中(a)R3是氫、碳環(huán)基、-CH(R8)R或選自C1-4脂族基、3-6元雜環(huán)或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團；(b)TmR1是氫、N(R4)2、OH、3-6元碳環(huán)基或選自C1-6脂族或5-6元芳基或雜芳基環(huán)的未被取代或取代的基團； 和(c)R5是R或OR7且R8是R7或OR7。
40.選自下列化合物組成的組的化合物4-[2-氨基-5-(3-氯-2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-甲基-酰胺；4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-羥基-1-苯基-丙基)-酰胺；4-(2-氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-羥基-1-苯基-丙基)-酰胺；4-[2-氨基-5-(3，5-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-[2-氨基-5-(3，5-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-二甲氨基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；4-[5-(3，5-二氯-苯基)-2-苯基氨基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；4-[2-氨基-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-甲基-酰胺；4-(5-甲基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-羥基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺；4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-羥基甲基-2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-酰胺；4-(5-甲基-2-甲氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-[2-(3-羥基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-[5-甲基-2-(4-氨磺?；?苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-[2-(3-芐氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-[2-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-(5-環(huán)己基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-(5-環(huán)丙基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2甲酸[1-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；4-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-芐氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(3，4-二甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-[2-(4-芐氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-(2-異丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-[5-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-[2-(2-羥基-1-苯基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-異丁基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-(5-甲氧基甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-(2-氨基-5-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-環(huán)丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-(5-甲基-2-丙氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-羥基-1-苯基-乙氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-2-苯基-乙基)-甲基-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-2-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-甲基-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-羥基甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-羥基甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-羥基-1-苯基-丙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(3-羥基-1-苯基-丙基)-酰胺；4-[2-(1-羥基甲基-環(huán)丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-[2-(2-羥基-1-甲基-乙氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-羥基-丙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-[2-(2-羥基-丙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-[2-(2-羥基-環(huán)己基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-(5-羥基甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；{[4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-苯基-乙酸甲酯；4-[2-(2-羥基-1-甲基-乙氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(3，4-二甲氨基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-甲基-酰胺；4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-甲基-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-羥基甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2甲酸[1-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(2-氟-苯基)-2-羥基-乙基]酰胺；4-[2-(2-環(huán)丙基-1-羥基甲基-乙基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2，3-二甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-(2-乙氧基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(1-羥基甲基-2-甲基-丙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-氧-1-苯基-丙基)-酰胺；4-(2-乙氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；4-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；4-[2-(2-氯-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；4-[2-(2-羥基-1-苯基-乙氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；4-[2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；4-(2-環(huán)丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；4-(2-環(huán)丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)-乙基]-酰胺；4-(2-環(huán)丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-(2-環(huán)丙基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；4-(2-甲氧基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(2-異丙氧基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-[2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-氯-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-羥基-1-苯基-乙氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2，3-二甲基-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(3-氟-苯基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；4-(2-乙酰氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(5-甲基-2-鄰甲苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[5-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-{5-甲基-2-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]嘧啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-{5-甲基-2-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基1-苯基-乙基)-酰胺；N′-{4-[5-(2-羥基-1-苯基-乙基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]-5-甲基-嘧啶-2-基}-肼甲酸乙酯；4-{5-甲基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-(2-環(huán)丙基甲氧基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-[2-(異噁唑-3-基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-(2-氰基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；4-(5-甲基-2-鄰甲苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；4-(5-甲基-2-鄰甲苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-[2-(2-羥基-乙氧基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-[2-(N′，N′-二甲基-肼基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-[5-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[5-甲基-2-(嗎啉-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)酰胺；4-[5-甲基-2-(5-甲基-異噁唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；4-{2-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羥基乙氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基}-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-(5-甲基-2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]酰胺；4-[2-(1-羥基甲基-丙基氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-[2-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸[1-(3-氯-苯基)-2-羥基-乙基]-酰胺；4-[2-(1-羥基甲基-丙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-間甲苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基-乙基)-酰胺；4-[2-(1-羥基甲基-丙氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺；和4-[5-甲基-2-(2-甲基-環(huán)丙基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯-2-甲酸(2-羥基-1-苯基乙基)-酰胺。
41.包括權(quán)利要求化合物20-40中任意一項的化合物和藥物上可接受的載體的組合物。
42.權(quán)利要求41所述的組合物，進一步包括另一種治療劑。
43.抑制患者體內(nèi)ERK2、GSK-3、Aurora、CDK2或Lck活性的方法，該方法包括對所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求41所述的組合物的步驟。
44.權(quán)利要求43所述的方法，其中所述的方法抑制患的ERK2活性。
45.根據(jù)患者需要治療其ERK2-介導的疾病的方法，所述的方法包括對所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求41所述的組合物的步驟。
46.權(quán)利要求45所述的方法，進一步包括對所述患者給予另一種治療劑的步驟。
47.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的疾病選自癌癥、中風、糖尿病、肝大、心血管疾病、阿爾茨海默病、囊性纖維化、病毒性疾病、自身免疫病、動脈粥樣硬化、再狹窄、銀屑病、過敏性疾病、炎癥、神經(jīng)性疾病、激素相關疾病、與器官移植相關的疾病、免疫缺陷性疾患、毀壞性骨疾病、增生性疾病、感染性疾病、與細胞死亡相關的疾病、凝血酶誘導的血小板聚集、慢性髓細胞樣白血病(CML)、肝病、涉及T細胞活化的病理性免疫疾病或CNS疾患。
48.權(quán)利要求47所述的方法，其中所述的疾病是癌癥。
49.權(quán)利要求48所述的方法。其中所述的疾病是選自下列的癌癥乳腺癌；卵巢癌；宮頸癌；前列腺癌；睪丸癌；生殖泌尿道癌；食道癌；喉癌；成膠質(zhì)細胞瘤；成神經(jīng)細胞瘤；胃癌；皮膚癌；角化棘皮瘤；肺癌；表皮樣瘤；大細胞癌；小細胞癌；肺腺癌；骨癌；結(jié)腸癌；腺瘤；胰腺癌；腺癌；甲狀腺癌；濾泡性癌；未分化癌；乳頭狀癌；精原細胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和膽道癌；腎癌；骨髓疾??；淋巴樣疾??；霍金奇病；毛發(fā)細胞癌；口腔癌和咽癌(口腔)；唇癌；舌癌；口腔癌；咽癌；小腸癌；結(jié)腸直腸癌；大腸癌；直腸癌；腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌；或白血病。
50.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的疾病是心血管疾病。
51.權(quán)利要求50所述的方法，其中所述的疾病是選自再狹窄、心肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗死或充血性心力衰竭的心血管疾病。
52.根據(jù)患者需治療其GSK-3介導的疾病的方法，所述的方法包括對所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求41所述的組合物的步驟。
53.權(quán)利要求52所述的方法，進一步包括對所述患者給予另一種治療劑的步驟。
54.權(quán)利要求52所述的方法，其中所述的疾病是糖尿病。
55.權(quán)利要求52所述的方法，其中所述的疾病是阿爾茨海默病。
56.權(quán)利要求52所述的方法，其中所述的疾病是精神分裂癥。
57.根據(jù)患者需要促進其糖原合成的方法，該方法包括對所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求41所述的組合物的步驟。
58.根據(jù)患者需要降低其血糖水平的方法，該方法包括對所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求41所述的組合物的步驟。
59.根據(jù)患者需要抑制其Tau蛋白過磷酸化的方法，該方法包括對所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求41所述的組合物的步驟。
60.根據(jù)患者需要抑制其β-連環(huán)蛋白磷酸化的方法，該方法包括對所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求41所述的組合物的步驟。
61.根據(jù)患者需要治療其Aurora-2介導的疾病的方法，該方法包括對所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求41所述的組合物的步驟。
62.權(quán)利要求61所述的方法，進一步包括對所述患者給予另一種治療劑的步驟。
63.權(quán)利要求61所述的方法，其中所述的疾病選自結(jié)腸癌、乳腺癌、胃癌或卵巢癌。
64.CDK-2介導的疾病的治療方法，該方法包括根據(jù)患者需要對其給予治療有效量的權(quán)利要求41的組合物的步驟。
65.權(quán)利要求64所述的方法，其中所述的疾病選自癌癥、阿爾茨海默病、再狹窄、血管發(fā)生、腎小球腎炎、巨細胞病毒、HIV、皰疹、銀屑病、動脈粥樣硬化、禿頂或自身免疫病。
66.Lck介導的疾病的治療方法，該方法包括根據(jù)患者需要對其給予治療有效量的權(quán)利要求41的組合物的步驟。
67.權(quán)利要求66所述的方法，其中所述的疾病選自自身免疫病或移植體排斥。
68.抑制生物樣品中ERK2、Aurora-2、GSK-3、CDK-2或Lck活性的方法，該方法包括使所述生物樣品與權(quán)利要求20-40中任意一項的化合物接觸的步驟。
69.用于涂敷可植入裝置的組合物，它包括權(quán)利要求20的化合物和適合于涂敷所述可植入裝置的載體。
70.用權(quán)利要求69的組合物涂敷的可植入裝置。
全文摘要
本文描述了用作蛋白激酶抑制劑的具有通式(I)的化合物，其中Z
文檔編號A61P1/16GK1494541SQ02805766
公開日2004年5月5日 申請日期2002年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月9日
發(fā)明者曹景蓉, J·格林, M·黑爾, F·馬爾泰斯, J·斯特勞布, 唐青, A·阿羅諾夫, ┧, 乩筒, 夼搗 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司