專利名稱：治療炎性腸病的復(fù)方青黛劑及制備方法
所屬技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明涉及利用天然植物制備治療炎性腸病的中藥復(fù)方組合物，及其制備方法。
背景技術(shù)：
炎癥性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克隆病(CD)，它們是一種頑固性難治性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與腸道局部免疫應(yīng)答過度有關(guān)，目前臨床缺少療效比較肯定、毒副作用小的治療藥物，尚無特效的治療辦法。因此，人們在研究具有綜合治療作用并且毒副作用小的抗UC治療藥中，十分重視中醫(yī)中藥的開發(fā)和利用。本申請人的課題組從事中藥青黛治療此癥已有多年，并已發(fā)表過專題文章、申請新藥批號、申請專利(CN1202361A治療炎性腸病的中藥青黛散，1997.6.18)。原青黛散地加工工藝是將各成分藥常規(guī)粉碎后，過120目篩混勻制成粉末、膠囊和懸浮液劑。工藝精度不高，藥物顆粒較粗，藥物的純度和生物利用度低。隨著研究的深入，還發(fā)現(xiàn)在先專利申請的組分配伍也欠佳
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療炎性腸病的復(fù)方青黛劑擴(kuò)制備方法。復(fù)方青黛劑用于潰瘍性結(jié)腸炎、慢性結(jié)腸炎、克隆氏病等引起的腹瀉，由藥用植物制備，其特征是組份重量配比如下青黛554g、枯礬185g、川黃柏308g、兒茶148g、珍珠粉61g。
制備治療炎性腸病的中藥復(fù)方青黛劑的方法，包括制成不同劑型，其特征是將青黛、枯礬、兒茶分別粉碎成最細(xì)粉，青黛含靛蘭(C16H10N2O2)不得少于2.0％；珍珠超細(xì)干式粉碎成顆粒細(xì)度5-10μm的超細(xì)粉；川黃柏采用乙醇提取，回收乙醇，干燥得干膏，粉碎成最細(xì)粉；將上述五味組成物的粉末過篩混勻，總量分為250份。按藥用劑量配比取1/250份制劑。
本發(fā)明的治療炎性腸病的復(fù)方青黛劑與以前的青黛散雖組份相同，但配比不同。特別是制備方法，是對在先專利申請青黛散制備工藝的進(jìn)一步改進(jìn)。它分別采用超微粉碎及提純工藝，使藥物顆粒更細(xì)，藥物之溶解度更大，生物利用度更高，灌腸后更容易吸收。劑型也增加了濃縮乳劑，提高了有效藥量的選擇度。本發(fā)明提純細(xì)化工藝的優(yōu)點是充分利用藥物的有效成分，本發(fā)明工藝制備的青黛顆粒劑是將各成份藥經(jīng)超微粉碎成最細(xì)顆粒(5-10μm)。例如黃柏的主要成分為小檗堿，藥根堿、木蘭花堿等生物堿和黃柏酮、黃柏內(nèi)酯等成分，為了最大限度提取黃柏中有效成分，采用50％乙醇提取黃柏經(jīng)乙醇提純，纖維含量明顯減少，大大提高了工藝精度。，并對影響提取的主要因素如溶媒用量、乙醇濃度、提取時間等條件采用正交試驗，以黃柏中小檗堿轉(zhuǎn)移率為指標(biāo)進(jìn)行直觀分析和方差分析以優(yōu)選最佳提取條件。經(jīng)工藝改進(jìn)后，現(xiàn)5.0克青黛散與4.0克青黛顆粒劑有效成分相同，可將藥物制成散劑、顆粒劑、乳劑、膠囊等。特別是乳劑此時藥物的純度、溶解度、生物利用度等明顯提高，因纖維含量少，對胃腸的刺激減小，病人用藥時的不適感減輕，灌腸的保留時間明顯延長。且因藥物純度的提高，更利于制成膠囊和便于病人攜帶，臨床療效也進(jìn)一步提高。


附圖1為本發(fā)明方法工序框圖
具體實施方式
治療炎性腸病的中藥復(fù)方青黛劑，由藥用植物制備，其特征是組份重量配比如下青黛554g 枯礬185g 川黃柏308g 兒茶148g 珍珠粉61g。
制備治療炎性腸病的青黛劑的方法，包括制成乳化劑、膠囊、栓劑、丸劑等不同劑型，其特征是青黛、枯礬、兒茶分別揀選、粉碎、過篩、除去雜質(zhì)、絨毛，制成最細(xì)粉，相當(dāng)于120-200目，青黛含靛蘭(C16H10N2O2)不得少于2.0％；珍珠超細(xì)干式粉碎成顆粒細(xì)度5-10μm的超細(xì)粉；川黃柏用50％乙醇提取三次，黃柏用50％乙醇提取三次，第一次8倍量，提取2小時，第二、三次均為6倍量提取1小時，收集三次提取液，濾過，回收乙醇，減壓干燥，粉碎成最細(xì)粉。將上述五味組成物的粉末過六號篩，混勻，將總量分為250份。各劑型以含復(fù)方青黛劑1/250份為準(zhǔn)，按常規(guī)制藥工藝加入賦型劑。
顆粒劑采用糊精漿為粘合劑制粒，糊精漿濃度為5％，加入量為上述藥藥粉量的65-70％為佳，用5％糊精漿制軟材，制粒，經(jīng)80℃干燥，制成1000g，整粒分裝即得。每袋裝4g，含復(fù)方青黛劑1/250份。一次成品率可達(dá)80-85％。
用本發(fā)明組合物和方法制得的復(fù)方青黛劑，藥用劑量口服成人量每次含復(fù)方青黛劑1/250份，每日兩次；灌腸或栓劑每次用含復(fù)方青黛劑1/250份或兩份。
青黛品種混雜，用高效液相色譜法做含量測定。符合藥典≥2.0％規(guī)定方可投料。本發(fā)明用福建省建黛集團(tuán)地道藥材為原料，含靛蘭達(dá)2.4％。本品為深藍(lán)色顆粒，味苦。應(yīng)符合顆粒劑項下的各項規(guī)定(中國藥典2000年版一部附錄IB)。照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VID)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-水(60∶40)為流動相，檢測波長為604nm，流速1.0ml/min，理論板數(shù)按靛藍(lán)色譜峰計算，應(yīng)不低于5000。
對照品溶液的制備取靛藍(lán)對照品3.50mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加氯仿40ml溶解，超聲處理5分鐘使溶解，放冷，加氯仿稀釋至刻度，搖勻，濾過制成每1ml含0.07mg的對照品溶液。
供試品溶液的制備取裝量差異檢查項下樣品，研細(xì)，取0.14g，研細(xì)，精密稱定，置燒瓶中，加氯仿90ml，回流提取2小時，放冷，濾過，濾液置100ml量瓶中，加氯仿稀釋至刻度，搖勻，濾液經(jīng)微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。
測定法精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5μl，注入液相色譜儀中，測定色譜峰面積，計算，即得。
本品每克含青黛按靛藍(lán)(C10H10N2O2)計算，不得少于9mg。密封，陰涼干燥處。
本發(fā)明方法所述珍珠超細(xì)粉化用QLM-IV型號氣流磨粉碎，將珍珠采用超細(xì)干式粉碎成顆粒細(xì)度5-10μm的超細(xì)粉。壓縮氣體經(jīng)噴管加速成超音速氣流射入粉碎室，粉碎室中物料經(jīng)高速氣流加速后相互對撞破碎，粉碎后的物料被氣流送到分級區(qū)，由分級輪分選出所需細(xì)度的粉，未滿足要求的粗粉返回研磨區(qū)繼續(xù)研磨，細(xì)粉隨氣流進(jìn)入收集器收集，空氣濾過排入大氣。收集5-10μm超細(xì)粉備用。
試驗結(jié)果見表1
表1
珍珠粗顆粒(g) 氣流磨型號 超細(xì)粉量(g) 殘渣量(g) 出粉率(％)
1000 QLM-IV 965 25 96.5
1000 QLM-IV 960 28 96
1000 QLM-IV 975 18 97.5
本發(fā)明所述黃柏，根據(jù)臨床用藥經(jīng)驗選用川黃柏，該藥中主要成分為小檗堿，藥根堿、木蘭花堿等生物堿和黃柏酮、黃柏內(nèi)酯等成分，為了最大限度提取黃柏中有效成分，采用乙醇提取，并對影響提取的主要因素如溶媒用量、乙醇濃度、提取時間等條件采用正交試驗，以黃柏中小檗堿轉(zhuǎn)移率為指標(biāo)進(jìn)行直觀分析和方差分析以優(yōu)選最佳提取條件。
表9
(1)正交表表設(shè)計如表2。
試驗因素水平表 表2
(2)試驗方法、試驗數(shù)據(jù)及結(jié)果
每份分別取川黃柏100g(已知小檗堿含量1.51％)，按L9(3)4正交表進(jìn)行試驗提取，回收乙醇減壓干燥，干膏稱重，并測定小檗堿含量，計算其轉(zhuǎn)移率，試驗結(jié)果，試驗數(shù)據(jù)方差分析見表3和表4。
試驗數(shù)據(jù)表 表3
小檗堿含小檗堿理 小檗堿實 轉(zhuǎn)移率
序號 A B C干膏重(g)量(mg/g)論量(mg) 測量(mg) (％)
1 1 1 116.1439.57 1510 638.66 42.29
2 1 2 220.26(+4)38.04 1510 770.69 51.04
3 1 3 321.74(+6)35.08 1510 762.56 50.50
421217.76 46.231510 821.0854.38
522316.18 50.671510 819.8054.29
623118.98(+4) 36.801510 698.4646.26
731318.14 50.961510 924.4161.22
832117.82 47.361510 843.9755.89
933220.18(+4) 41.401510 835.4555.33
K1 143.83 157.89 144.44
K2 154.93 161.22 160.75
K3 172.44 152.09 166.01
47.94 52.63 48.15 CT＝24669.94
51.64 53.74 53.58 QA＝24808.64
57.48 50.69 55.34 QB＝24684.17
R 9.543.047.19QC＝24754.27
注表3中干膏重項下的括號內(nèi)容是加入糊精量，由于該醇度下提取物較粘，干燥困難，故加入了少量糊精。
小檗堿轉(zhuǎn)移率方差分析表表4
以上表3、表4結(jié)果分析，從直觀上看R值最大的因素A以A3為最好、次之因素C以C3為最佳，R值最小的是因素B數(shù)值比較接近以BC略大；從方差分析看均無顯著性差異，但其F值A(chǔ)＞C＞B，與直觀分析是一致的。綜上所述，A3、C3為最優(yōu)，B因素的B2略佳，但考慮到在制備過程中提取物較粘，干燥較困難，加之與B1結(jié)果較接近，故B因素選B1為適宜。
因此，綜合分析優(yōu)選的最佳提取條件為A3B1C3。
即用50％乙醇提取三次，每次8、6、6倍量，提取2.0、1.0、1.0小時。
(3)驗證試驗
為了驗證上述選擇的A3B1C3提取條件的可靠性，進(jìn)行驗證試驗，即取黃柏100g，按A3B1C3條件進(jìn)行試驗，提取干膏稱重，含量測定，計算轉(zhuǎn)移率，結(jié)果見表5。
驗證試驗數(shù)據(jù)表 表5
以上結(jié)果與正交試驗結(jié)果基本一致，說明試驗數(shù)據(jù)穩(wěn)定、可靠，工藝條件可行，可以進(jìn)入中試生產(chǎn)。
(4)試驗儀器、方法與條件
儀器島津CS-930薄層掃描儀
λS＝345nm λR＝370nm SX＝3
薄層條件硅膠G板
展開劑川黃柏的展開劑。
苯——醋酸乙酯——異丙醇——甲醇——濃氨液(12∶6∶3∶3∶1)在飽和氨蒸氣下展開
供試品溶液的制備取本品粉末0.1g，精密稱定，置50ml定量瓶中，加乙醇40ml，超聲處理(功率250W，頻率33KHE)20分鐘，放冷，加乙醇稀釋至刻度，搖勻。
對照品溶液的制備鹽酸小檗堿11.32mg→50ml(02264mg/ml)。
四、本品多為粉末入藥，疏散性強(qiáng)，粘著性極差，成型困難，顆粒易碎，進(jìn)行如下試驗。
(1)試驗方法及實驗數(shù)據(jù)
對成型條件進(jìn)行了試驗研究，結(jié)果見表6表6
比較1-2％與5％糊精漿制粒，前者成品率低，成型顆粒在包裝，運輸中易碎，而后者沒有此弊端，故采用5％糊精漿制粒，進(jìn)行3次同條件的實驗，條件穩(wěn)定、數(shù)據(jù)可靠。本發(fā)明中以藥材粉末制粒，粘著性極差，成粒困難，顆粒易碎，采用糊精漿為粘合劑制粒，經(jīng)三批實驗，證明糊精漿濃度為5％，加入量為藥粉量的65-70％為佳，一次成品率可達(dá)80-85％。
(2)中試研究
在前面成熟條件下，中試3批，每批青黛、川黃柏、枯礬、兒茶、珍珠，投料量為12.56kg。結(jié)果見表7。
表7
(3)中試可控條件見表8
表8
(4)中試結(jié)論
經(jīng)3批中試試驗981201、981202、981203，證明糊精漿的濃度為5％，加入量為藥粉量的65-70％為佳，一次成品率可達(dá)80-85％，以上結(jié)構(gòu)表明該工藝合理，可以批量生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1、治療炎性腸病的復(fù)方青黛劑，用于潰瘍性結(jié)腸炎、慢性結(jié)腸炎、克隆氏病等引起的腹瀉，由藥用植物制備，其特征是組份如下青黛554g枯礬185g 川黃柏308g 兒茶148g 珍珠粉61g。
2、制備治療炎性腸病的復(fù)方青黛劑的方法，包括制成不同劑型，其特征是將權(quán)利1所述青黛、枯礬、兒茶分別粉碎、過篩、除去雜質(zhì)、絨毛，粉碎成最細(xì)粉，青黛含靛蘭(C16H10N2O2)不得少于2.0％；珍珠超細(xì)干式粉碎成顆粒細(xì)度5-10μm的超細(xì)粉；川黃柏采用乙醇提取，用50％乙醇提取三次，每次8、6、6倍量，提取2.0、1.0、1.0小時，回收乙醇，干燥得干膏，粉碎成最細(xì)粉；將上述五味組份的粉末過篩混勻，總量分為250份，按藥用劑量配比取1/250份制劑。
3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是珍珠采用超細(xì)干式粉碎壓縮氣體經(jīng)噴管加速成超音速氣流射入粉碎室，粉碎室中物料經(jīng)高速氣流加速后相互對撞破碎，粉碎后的物料被氣流送到分級區(qū)，由分級輪分選出所需細(xì)度的粉，未滿足要求的粗粉返回研磨區(qū)繼續(xù)研磨，細(xì)粉隨氣流進(jìn)入收集器收集，空氣濾過排入大氣。
4、根據(jù)權(quán)利要求1和2制得的復(fù)方青黛劑，其特征是藥用劑量口服成人量每次含復(fù)方青黛劑1/250，每日兩次；灌腸或栓劑每次用含復(fù)方青黛劑1/250份。
5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是制劑可制成顆粒劑采用糊精漿為粘合劑，糊精漿濃度為5％，加入量為上述藥粉量的65-70％，制軟材、制粒，經(jīng)80℃干燥，制成1000g，一次成品率可達(dá)80-85％；整粒分裝，每袋裝4g，含復(fù)方青黛劑1/250份。
6、根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是復(fù)方青黛劑還可制成乳化劑、膠囊、栓劑、丸劑，各劑型以含復(fù)方青黛劑1/250份為準(zhǔn)，按常規(guī)制藥工藝加入賦型劑。
全文摘要
治療炎性腸病的中藥復(fù)方青黛劑，用于潰瘍性結(jié)腸炎、慢性結(jié)腸炎、克隆氏病等引起的腹瀉，其特征是組份如下青黛554g、枯礬185g、川黃柏308g、兒茶148g、珍珠粉61g。制備方法，包括制成不同劑型，其特征是將青黛、枯礬、兒茶分別粉碎成最細(xì)粉，青黛含靛藍(lán)(C16H10N2O2)不得少于2.0％；珍珠超細(xì)干式粉碎成顆粒細(xì)度5－10μm的超細(xì)粉；川黃柏采用乙醇提取，回收乙醇，干燥得干膏，粉碎成最細(xì)粉；將上述五味組成物的粉末過篩混勻，按配比制劑。它采用超微粉碎及提純工藝，使藥物顆粒更細(xì)，藥物溶解度更大，生物利用度更高，灌腸后更容易吸收。劑型也增加了濃縮乳劑，提高了有效藥量的選擇度。
文檔編號A61P29/00GK1509733SQ02156950
公開日2004年7月7日 申請日期2002年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月26日
發(fā)明者杜立陽, 宗士群, 劉悅, 劉艷, 徐振興, 宋桂琴, 王慶顯, 劉桂敏 申請人:中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院