專利名稱：骨形成刺激劑、其合成方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種具有通式(I)的化合物， 其中R1選自H、Boc、ArSO2、Aba、Ac或Aca，R2選自H、OH或NO2，R3選自H或NO2，R1選自H、OH或NO2，R5選自Aba-OH、AbaNH2、AbaNHEt、AbaNMe2、Aca-OH、AcaNH2、AcaNHEt或AcaNMe2。所述的化合物是一種安全有效、成本較低的骨形成刺激劑。本發(fā)明還提供了含有該化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
成骨細胞與破骨細胞在骨組織發(fā)育與再建過程中是作用相反、平衡調(diào)控的一對因素。由于老年化及一些藥物副作用的影響，破骨細胞過渡活躍，使骨代謝失衡，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。補充鈣或服用抑制破骨細胞活性的藥物，只能部分改善骨質(zhì)疏松造成的后果。只有同時應(yīng)用抑制破骨細胞活性及促進成骨細胞活性這兩種藥物，才可能是治療骨質(zhì)疏松癥的理想方式。
目前臨床上治療骨質(zhì)疏松的藥物有如下幾種雙磷酸鹽、雌激素類、降鈣素等等。
雙磷酸鹽，包括依替磷酸鈉(Etidronate)、氯甲雙磷酸鈉(Clodronate)、阿侖磷酸鈉(Alendronate)及最新一代的利賽磷酸鈉(Risedronate)等直接抑制破骨細胞的形成，對骨質(zhì)疏松引起的疼痛有一定的療效。但持續(xù)用藥會降低骨轉(zhuǎn)化率，增加骨脆性，存在骨折的危險。此外還導(dǎo)致消化道不良反應(yīng)、軟組織鈣化、蛋白尿、發(fā)熱等副作用。
雌激素類，包括尼爾雌醇、乙炔雌二醇、安宮黃體酮等均可用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療，可明顯緩解快速骨丟失、降低骨折發(fā)生率及骨痛等癥狀。它們的最大不足是有時引起乳腺和子宮內(nèi)膜增生及癌癥的風險。由此限制了雌激素的廣泛應(yīng)用。
降鈣素可有效降低血清鈣、抑制骨吸收。主要作用于高血鈣癥及骨質(zhì)疏松引起的疼痛及變形性骨炎。但因其分子量大于3200，是一種大分子，因此存在異蛋白樣不良反應(yīng)，如出現(xiàn)皮疹、尋麻疹、皮膚瘙癢。在神經(jīng)系統(tǒng)方面往往出現(xiàn)頭痛、頭暈、步態(tài)不穩(wěn)、手足麻木、抽搐等。在消化系統(tǒng)方面會出現(xiàn)食欲不振、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、胃部不適及便秘等。一些服用降鈣素的患者還會出現(xiàn)肝臟損害現(xiàn)象。此外，價格昂貴也限制了降鈣素的廣泛應(yīng)用。
其他藥物如氟化物、活性鈣劑、異黃酮及補腎壯骨的中藥等尚未肯定其確切的療效。
綜合上述現(xiàn)有技術(shù)，雙磷酸鹽是目前治療骨質(zhì)疏松的首選藥物，在臨床上是使用最多的治療骨質(zhì)疏松藥。上面述及的藥物有許多是以破骨細胞為靶點的骨吸收抑制劑，它們只能一定程度地減少骨量丟失，但不能很好地改善骨質(zhì)量。一味強調(diào)骨吸收抑制劑的應(yīng)用，只會削弱老年骨質(zhì)疏松患者本已衰退的骨再建能力。臨床上可供選擇的刺激骨形成的藥物很少，氟抑制劑及重組的PTH等雖然可以增加骨重量，但至今尚難肯定其降低遠期骨折率的效果，而骨折率的下降是解除患者痛苦、治療骨質(zhì)疏松的最終目標[邱明才，中華醫(yī)學雜志，2001，81(14)833～835]。最新問世的重組甲狀旁腺激素PTH的分子量很大，在機體內(nèi)存在異蛋白類副作用的可能，而且它的成本較高。
因此，有必要開發(fā)一種安全有效、成本較低的骨形成刺激劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于開發(fā)一種安全有效、成本較低的骨形成刺激劑。
根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供了一種具有通式(I)的化合物，
其中R1為H、Boc、ArSO2、Aba、Ac或Aca，R2為H、OH或NO2，R3為H或NO2，R4為H、OH或NO2，R5為Aba-OH、AbaNH2、AbaNHEt、AbaNMe2、Aca-OH、AcaNH2、AcaNHEt或AcaNMe2。
優(yōu)選地，所述的R1為H，R2為OH，R3為H，R4為H，R5為Aca-OH。
本發(fā)明還提供了具有通式(I)的化合物的制備方法，包括以下步驟(1)將Aca在(Boc)2O/t-BuOH存在下反應(yīng)成Boc-Aca-OH，在BrCH2COPh/TEA存在下反應(yīng)生成Boc-Aca-Opac，在3.5N HCl/HOAc條件下生成H-Aca-Opac，在Boc-Phe-OH/EDC/HOBt下生成Boc-Phe-Aca-Opac，再次在3.5N HCl/HOAc條件下生成H-Phe-Aca-Opac；(2)將Boc-Tyr-OH和Gly在ClCOOiBu/NMM存在下合成Boc-Tyr-Gly-OH；以及(3)將H-Phe-Aca-Opac與Boc-Tyr-Gly-OH在EDC/HOBt存在下生成Boc-Tyr-Gly-Phe-Aca-Opac，在Zn/HOAC條件下將其合成Boc-Tyr-Gly-Phe-Aca-Opac-OH，再次在3.5N HCl/HOAc條件下生成H-Tyr-Gly-Phe-Aca-OH。
本發(fā)明進一步提供了具有通式(I)的化合物在制備治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松的藥物中的用途。
本發(fā)明具有通式(I)的化合物可以優(yōu)選與雙磷酸鹽聯(lián)合用藥。
優(yōu)選地，所述的雙磷酸鹽為依替磷酸鈉。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它含有具有通式(I)的化合物和/或雙磷酸鹽。
所述的雙磷酸鹽優(yōu)選為依替磷酸鈉。
優(yōu)選地，所述的藥物組合物還含有鈣制劑和/或維生素D。所述的化合物可以安全有效的用作骨形成刺激劑，且成本較低。


圖1是G35I的合成流程圖。
圖2顯示不同濃度G35I對成骨細胞生長的影響。
具體實施例方式
本發(fā)明以成骨細胞生長肽(OGP)羧基末端10-14片段肽(簡稱OGP5)為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，進行局部結(jié)構(gòu)非天然化。改構(gòu)方式如下 經(jīng)化學合成得到30個OGP-5改構(gòu)物，全部為新的分子實體(NME)，并經(jīng)FAB-MS證明結(jié)構(gòu)。它們的結(jié)構(gòu)如表1所示
表1 骨形成刺激劑的化學結(jié)構(gòu)編號 R1R2R3R4R5OGP5 H OHHH -Gly-Gly-OHG34C H OHHH -Gly-Gly-NHEtG34D Boc OHHH -Gly-Gly-NHEtG35I H OHHH -Aca-OHG36D H OHHH -Aba-OHG36E Boc OHHH Aba-OPacG36F AcOHHH -Aba-OHG36G(＝OGP 5)G36H Boc OHHH -Gly-Gly-OHG36I H OHHHG36J H OHHH -Aba-OPacG38H H OHHH -AbaN(CH3)2G38I H OHHHG38K H OHHH -Aba-NHEtG41F H OHHH -Aca-NHOHG48A H OHHNO2-Aca-NHEtG48B Tos OHHNO2-Aca-NHEtG48C HO-PhCO- OHHNO2-Aca-NHEtH8A H OHNO2H -Aca-OHH8B H OHNO2H -Aca-OPacH8C H OHNO2H -Aca-NHEtH8D Aba- H HOH -OHH8E Aba- H HOH -NHEtH8F Aba- H HOH -OPacH8G Aca- H HOH -OHH9A Aca- H HOH -OPacH9B Aca- H HOH -NHEtH9C Aba- NO2HOH -OPacH9D Aba- NO2HOH -OHH9E Aba- NO2HOH -NHEt
體外成骨細胞活性篩選表明，多數(shù)化合物均能明顯刺激人成骨細胞增生。有效濃度為10-7～10-8M。
整體動物實驗(重復(fù)3次)顯示化合物G35I，G38I，G38K等在6項骨形成態(tài)學參數(shù)TBV/TTV(％)，S/N(mm2/mm2)，TBV/SBV(％)，MTPT(um)，MTPD(mm2)及MTPS(um)等方面與不治療組相比較，上述三個化合物的療效與利賽磷酸鈉相當(如TBV/SBV，MTPD，MTPS三項指標)。而且在TBV/TTV，S/V及MTPR三項指標上，G35I，G38I，G38K的效果比利賽磷酸鈉還強，可以有效地防止骨小梁丟失。
G35I的合成反應(yīng)條件a)(Boc)2O/tBuOHb)BrCH2CO-Ph/TEAc)3.5N HCl/HOAc d)Boc-Phe-OH/EDC/HOBte)ClCOOiBu/NMM f)EDC/HOBtg)Zn/HOAc(1)的合成實施例1Boc-Aca-OH的制備將1311.7mg(10mmol)NH2-Aca-OH于100ml茄型瓶中，加入2.5ml水、400mg(10mmol)NaOH及3ml t-BuOH溶解，于攪拌下逐滴加入2.400g(11mmol)(Boc)2O的2.5ml t-BuOH液，約需30分鐘，溫度略有升高，稍加保溫后，加入15ml叔丁醇，于室溫下強力攪拌過夜，茚三酮反應(yīng)為陰性時示反應(yīng)完全，加入50ml水稀釋，以石油醚(×3)洗滌，水層在冰水浴及強力攪拌下，加入125ml EtOAC，以1NHCl調(diào)pH至2，分出EtOAC層，水層以EtOAC萃取三次，合并EtOAC層，依次以H2O(×3)，鹽水(×3)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸干濾液，放置后，析出白色結(jié)晶，加石油醚洗滌，濾出，得到白色固體。稱重1.619g，收率70.09％，mp31-33℃。
實施例2
Boc-Aca-OPac的制備將5472.5mg(27.5mmol)的溴代苯乙酮于100ml園底瓶中，加入乙酸乙酯溶解，于0℃及攪拌下加入5775mg(25mmol)Boc-Aca-OH及3.93ml(27.5mmol)三乙胺的乙酸乙酯溶液，室溫反應(yīng)至原料消失，加水稀釋，水層以乙酸乙酯萃取兩次，乙酸乙酯層依次以飽和的NaHCO3(×2)，H2O(×2)，飽和NaCl(×2)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，蒸干濾液成黃色油，放置后固化，加石油醚洗滌，濾出，干燥，得到白色固體。稱重8220mg，收率95.30％，mp65-67℃。
實施例3HCl.NH2-Aca-OPac的制備將9.608g(27.53mmol)的Boc-Aca-oPac置于250ml茄型瓶中，于冰水浴及攪拌下滴加3.5NHCl/HOAC至全溶，再于室溫下反應(yīng)至原料消失，減壓蒸除溶劑，得到黃色油狀物，加無水乙醚研磨，洗滌，過濾，得到白色固體。稱重7.543g，收率95.97％。
實施例4Boc-Phe-Aca-OPac的制備將571mg(2mmol)的HCl.NH2-Aca-OPac，551.8mg(2.08mmol)的Boc-Phe-OH和337mg(2.2mmol)的HOBt置于100ml圓底瓶中，加入少量干燥的DMF溶解，在-16℃及攪拌下于20分鐘之內(nèi)滴加421mg(2.2mmol)EDC.HCl/0.4ml(2.2mmol)DIEA/DMF的混濁液，10分鐘后再于室溫反應(yīng)24小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，加入大量水稀釋，以乙酸乙酯萃取兩次，乙酸乙酯液依次以1NHCl(×2)、H2O(×2)、飽和NaHCO3(×2)、H2O(×2)、飽和鹽水(×2)洗滌，以無水Na2SO4干燥后，濾液蒸干，得到白色粉末，以石油醚充分洗滌，濾出。稱重906mg，收率91.33％，mp87-89℃，F(xiàn)AB-MSm/z 497[M+1]，C28H36N2O6.
實施例5HCl.NH2-Phe-Aca-OPac的制備將827mg(1.67mmol)的Boc-phe-Aca-OPac置于100ml茄型瓶中，于冰水浴及攪拌下加入HCl/HOAc至全溶，20分鐘后，再于室溫反應(yīng)至原料消失，加入無水乙醇，蒸除HCl/HOAc，得到黃色透明油狀物，經(jīng)無水乙醚研磨，得到白色粉末。稱重646mg，收率89.58％，mp110-114℃。
(2)的合成實施例6Boc-Tyr-Gly-OH的制備將338mg(4.5mmol)Gly-OH及180mg(4.5mmol)NaOH溶于水中，預(yù)冷，備用(a)。將844mg(3mmol)Boc-Tyr-OH置于100ml的茄型瓶中，加入無水THF溶解，再加入0.33ml(3mmol)NMM，于-16℃及攪拌下滴加0.405ml(3mmol)IBCF，2分鐘后，加入(a)，繼續(xù)攪拌，30分鐘后，撤除冰鹽浴，于室溫下反應(yīng)至原料消失，蒸除THF，加水稀釋，以乙酸乙酯萃取兩次，水層在冰水浴及攪拌下以1NHCl調(diào)pH至2，再以乙酸乙酯萃取兩次，乙酸乙酯層依次以1NHCl(×2)、H2O(×2)、飽和鹽水(×2)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥后，濾液蒸干，加EtOAC/Et2O析出固體，濾出，得到白色固體。稱重447mg，收率29.63％，mp170-171℃。
G35I的合成實施例7Boc-Tyr-Gly-Phe-Aca-OPac的制備縮合條件同Boc-Phe-Aca-OPac的操作，得到白色粉末。稱重618mg，收率70.1％，氨基酸分析Gly 0.98(1)，Phe 1.06(1)，Tyr 0.95(1)實施例8Boc-Tyr-Gly-Phe-Aca-OH的制備將300mg(0.42mmol)的Boc-Tyr-Gly-Phe-Aca-OPac置于100ml的園底瓶中，于外浴45℃下加入約25mlHOAc溶解，于加熱及攪拌下分批加入5g(76.9mmol)Zn粉，繼續(xù)攪拌至原料消失，濾除沉淀，用無水乙醇洗滌，合并濾液，蒸干，用乙酸乙酯溶解，移入分液漏斗中，依次經(jīng)1NHCl(×2)、飽和鹽水(×2)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥后，于40℃外浴下減壓濃縮至稠狀物，以無水乙醚研洗，濾出，干燥得到白色粉末。稱重180mg，收率71.8％。
實施例9
HCl.NH2-Tyr-Gly-Phe-Aca-OH的制備脫除Boc操作同HCl.NH2-Phe-Aca-OPac，得到白色粉末。稱重136mg，收率85％，F(xiàn)AB-MSm/z 499[M+1]。
試驗例10G35I對體外人成骨細胞增殖活性的作用按何濤等人建立的方法(成人OC骨髓培養(yǎng)法的建立和鑒定，中華骨科雜志，1999，1959)進行人胚胎長骨來源的骨骼細胞體外培養(yǎng)。
其結(jié)果如圖1所示。由圖1可以看到不同處理因素作用下的成骨細胞在體外培養(yǎng)第7天細胞數(shù)量均達到峰值，隨后細胞數(shù)量逐漸減少。在這個培養(yǎng)體系中，不同濃度的G35I均有不同程度的刺激人成骨細胞增生的作用。在峰值這點，濃度為10-7和10-8摩爾/升時G35I這種作用最顯著。
試驗例11G35I對切除卵巢大鼠的骨形成刺激劑活性實驗動物為3月齡的Wistar雌性大鼠，評均體重151.35克。隨機分為如下5組OVX組(切除卵巢，不給藥治療)、S組(正常對照組)、Eti組(去卵巢后給予依替磷酸鈉，4mg/Kg/d.×2周，皮下)、G35I組(去卵巢后給予G35I，30nmol/d/只，皮下)以及Eti+G35I組(去卵巢后同時給予依替磷酸鈉及G35I，用量同上)。
處死動物前進行四環(huán)素標記，四環(huán)素50毫克/千克體重/天，灌胃，連續(xù)2天，9天后再灌胃兩天3天后股動脈放血處死大鼠。
0.5％戊巴比妥鈉，20-30毫克/千克體重腹腔注射。藥物起效后，于背部脊柱旁切口約3-4厘米，鈍性分離組織，進入腹膜后用止血鉗將卵巢拉至體外，普通縫線節(jié)扎后切除，將剩余組織放回原處，局部予青霉素后縫合傷口。
骨標本經(jīng)10％甲醛固定2天，取脛骨近端用砂紙磨成2-3mm厚，暴露骨髓腔，置于0.5％Villanueva染色劑中染色72小時。在磁力攪拌器攪拌下，依次用75％乙醇，80％乙醇，95％乙醇，100％乙醇，丙酮和甲基丙烯酸甲脂脫水脫脂，然后將標本置于塑料包埋盒中，用聚甲基丙烯酸甲酯進行包埋，放入真空干燥箱中干燥，待包埋塊變硬后取出。用Polycut切片機切成10-15微米厚的骨切片，在普通和熒光顯微鏡下用Opton Contron半自動圖象分析儀測量其形態(tài)學參數(shù)。
骨形態(tài)學參數(shù)的表示方法1.全部骨組織體積(Total Tissue Volume，TTV)(mm3)包括骨皮質(zhì)的體積和海綿骨的體積。
2.海綿骨體積(Sponge Bone Volume，SBV)(mm3)骨髓腔和骨小梁的體積之和。
3.骨小梁體積(Trabecular Bone Volume，TBV)(mm3)骨小梁中礦化骨和未礦化的類骨質(zhì)的體積之和。
4.骨小梁表面(Trabecular Bone Surface，TBS)(mm2)所測范圍內(nèi)的骨小梁表面積。
5.骨小梁體積和全部骨組織體積之比(TBV/TTV)(％)測量范圍內(nèi)骨小梁體積占全部骨組織體積的百分比。
6.骨小梁表面和體積之比(S/V)(mm2/(mm3)即TBS/TBV之間的比值，表明單位骨小梁體積所擁有的骨表面多少。
7.骨小梁體積和海綿骨體積之比(TBV/SBV)(％)測量范圍內(nèi)骨小梁體積占海綿骨體積的百分比。
8.平均骨小梁板厚度(Mean Trabecularplate Thickness，MTPT)(μm)該參數(shù)是根據(jù)骨小梁體積和骨小梁表計算出來，即MTPT=TBVTBS×2000]]>9.平均骨小梁板密度(Mean Trabecular Plate Density，MTPD)(/mm2)該參數(shù)表明每mm2骨小梁的數(shù)量。
MTPD=TBVSBV×10MTPT]]>10.平均骨小梁板間隙(Mean Trabecular Plate Spacing，MTPS)(μm)代表骨小梁板之間的距離。
MTPS=1000MTPD-MTPT]]>
試驗結(jié)果見表2和表3。
表2 G35I治療組大鼠脛骨近端形態(tài)學參數(shù)(x±s)參數(shù)OVX組 S組 Eti組G35I組TBV/TTV(％) 8.30±2.74 20.03±3.57*e11.55±3.55 14.64±1.32*sS/V(mm2/mm3) 40.52±5.09 36.12±2.32e 44.16±5.66 33.14±3.42*eTBV/SBV(％) 11.09±4.32 24.50±4.26* 14.36±4.26s 18.58±2.00*sMTPT(μm) 50.03±6.44 55.63±3.56e 45.87±5.48 60.89±6.35*eMTPD(/(mm2)2.25±0.86 4.40±0.63* 3.17±1.04*s 3.06±0.29sMTPS(μm) 469.28±253.11 175.77±35.01* 301.92±122.34* 268.03±28.46*表3 G35I治療組大鼠脛骨近端形態(tài)學參數(shù)(x±s)參數(shù) Eti+G35I組 FpTBV/TTV(％) 15.18±3.28*Se 12.67＜0.01S/V(mm2/mm3) 37.72±1.77e 6.81 ＜0.01TBV/SBV(％) 18.82±3.66*S10.67＜0.01MTPT(μm)53.12±2.64eg7.33 ＜0.01MTPD(/(mm2) 3.56±0.77* 6.39 ＜0.01MTPS(μm)238.91±61.13* 4.28 ＜0.01*代表與OVX比較，s、e、g分別代表與S組，eti組和G35I組比較有顯著意義從表2的數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，G35I的六項骨形態(tài)學參數(shù)均優(yōu)于陽性治療藥(Eti組)。說明G35I可在一定程度上防止小梁骨的丟失并改善骨小梁的空間結(jié)構(gòu)，即增加骨小梁的厚度，減少骨小梁間的距離。這些效果對減少患者骨折，解除骨質(zhì)疏松患者的痛苦，提高生活質(zhì)量具有重要意義。
權(quán)利要求
1.一種具有通式(I)的化合物， 其中R1選自H、Boc、ArSO2、Aba、Ac或Aca，R2選自H、OH或NO2，R3選自H或NO2，R4選自H、OH或NO2，R5選自Aba-OH、AbaNH2、AbaNHEt、AbaNMe2、Aca-OH、AcaNH2、AcaNHEt或AcaNMe2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有通式(I)的化合物，包括具有通式(I)的化合物，其中R1為H，R2為OH，R3為H，R4為H，R5為Gly-Gly-OH；具有通式(I)的化合物，其中R1為H，R2為OH，R3為H，R4為H，R5為Gly-Gly-NHEt；具有通式(I)的化合物，其中R1為Boc，R2為OH，R3為H，R4為H，R5為Gly-Gly-NHEt；具有通式(I)的化合物，其中R1為H，R2為OH，R3為H，R4為H，R5為Aba-OH；具有通式(I)的化合物，其中R1為Boc，R2為OH，R3為H，R4為H，R5為Aba-OPac；具有通式(I)的化合物，其中R1為Ac，R2為OH，R3為H，R4為H，R5為Aba-OH；具有通式(I)的化合物，其中R1為Boc，R2為OH，R3為H，R4為H，R5為Gly-Gly-OH；具有通式(I)的化合物，其中R1為H，R2為OH，R3為H，R4為H，R5為 具有通式(I)的化合物，其中R1為H，R2為OH，R3為H，R4為H，R5為Aba-OPac；具有通式(I)的化合物，其中R1為H，R2為OH，R3為H，R4為H，R5為AbaN(CH3)2；具有通式(I)的化合物，其中R1為H，R2為OH，R3為H，R4為H，R5為 具有通式(I)的化合物，其中R1為H，R2為OH，R3為H，R4為H，R5為Aba-NHEt；具有通式(I)的化合物，其中R1為H，R2為OH，R3為H，R4為H，R5為Aca-NHOH；具有通式(I)的化合物，其中R1為H，R2為OH，R3為H，R4為NO2，R5為Aca-NHEt；具有通式(I)的化合物，其中R1為Tos，R2為OH，R3為H，R4為NO2，R5為Aca-NHEt；具有通式(I)的化合物，其中R1為HO-PhCO-，R2為OH，R3為H，R4為NO2，R5為Aca-NHEt；具有通式(I)的化合物，其中R1為H，R2為OH，R3為NO2，R4為H，R5為Aca-OH；具有通式(I)的化合物，其中R1為H，R2為OH，R3為NO2，R4為H，R5為Aca-OPac；具有通式(I)的化合物，其中R1為H，R2為OH，R3為NO2，R4為H，R5為Aca-NHEt；具有通式(I)的化合物，其中R1為Aba，R2為H，R3為H，R4為OH，R5為OH；具有通式(I)的化合物，其中R1為Aba，R2為H，R3為H，R4為OH，R5為NHEt；具有通式(I)的化合物，其中R1為Aba，R2為H，R3為H，R4為OH，R5為OPac；具有通式(I)的化合物，其中R1為Aca，R2為H，R3為H，R4為OH，R5為OH；具有通式(I)的化合物，其中R1為Aca，R2為H，R3為H，R4為OH，R5為OPac；具有通式(I)的化合物，其中R1為Aca，R2為H，R3為H，R4為OH，R5為NHEt；具有通式(I)的化合物，其中R1為Aba，R2為NO2，R3為H，R4為OH，R5為OPac；具有通式(I)的化合物，其中R1為Aba，R2為NO2，R3為H，R4為OH，R5為OH；以及具有通式(I)的化合物，其中R1為Aba，R2為NO2，R3為H，R4為OH，R5為NHEt；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有通式(I)的化合物，其中R1為H，R2為OH，R3為H，R4為H，R5為Aca-OH。
4.如權(quán)利要求1或2所述的具有通式(I)的化合物的制備方法，包括以下步驟(1)將Aca在(Boc)2O/t-BuOH存在下反應(yīng)成Boc-Aca-OH，在BrCH2COPh/TEA存在下反應(yīng)生成Boc-Aca-Opac，在3.5N HCl/HOAc條件下生成H-Aca-Opac，在Boc-Phe-OH/EDC/HOBt下生成Boc-Phe-Aca-Opac，再次在3.5N HCl/HOAc條件下生成H-Phe-Aca-Opac；(2)將Boc-Tyr-OH和Gly在ClCOOiBu/NMM存在下合成Boc-Tyr-Gly-OH；以及(3)將H-Phe-Aca-Opac與Boc-Tyr-Gly-OH在EDC/HOBt存在下生成Boc-Tyr-Gly-Phe-Aca-Opac，在Zn/HOAC條件下將其合成Boc-Tyr-Gly-Phe-Aca-Opac-OH，再次在3.5N HCl/HOAc條件下生成H-Tyr-Gly-Phe-Aca-OH。
5.如權(quán)利要求1或2所述的具有通式(I)的化合物在制備治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松的藥物中的用途。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于所述的具有通式(I)的化合物可以與雙磷酸鹽聯(lián)合用藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于所述的雙磷酸鹽為依替磷酸鈉。
8.一種藥物組合物，其特征在于其中含有具有通式(I)的化合物和/或雙磷酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于所述的雙磷酸鹽為依替磷酸鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的組合物，其特征在于其中還含有鈣制劑和/或維生素D。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有通式(I)的化合物，其中R
文檔編號A61P19/00GK1504479SQ0215383
公開日2004年6月16日 申請日期2002年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月28日
發(fā)明者王德心, 田桂杰, 林浩, 劉喆, 邱傳亮 申請人:中國醫(yī)學科學院藥物研究所