專利名稱：一種緩解或治療孕婦惡心、嘔吐及營養(yǎng)的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及維生素B6和抗惡心藥物。
上述的藥物的微丸膠囊的四種成份可以制成A、B、C、D四種微丸，微丸A包含維生素B6，微丸B包含碳酸鈣，微丸C包含葉酸，微丸D包含維生素B12。
上述的藥物的四種成份可以制成A、B、E三種微丸，微丸A包含維生素B6，微丸B包含碳酸鈣，微丸E包含維生素B12和葉酸。
上述的藥物的四種成份可以制成A、F二種微丸，微丸A包含維生素B6，微丸F包含碳酸鈣、維生素B12和葉酸，其中碳酸鈣與葉酸之間用隔離層隔離。
上述的藥物中含有維生素B6的微丸可以制成緩釋微丸。
上述的藥物中的不同的微丸采用空白丸芯外包衣的方法以調(diào)節(jié)粒徑，以達(dá)到不同微丸的粒徑相似，便于不同的微丸之間混合均勻。
本發(fā)明的藥物的每天劑量每55公斤人體重服用維生素B6為20～125mg；葉酸為0.01～3mg；維生素B12為10～15mg；碳酸鈣為100～550mg。
本發(fā)明的藥物有下述特點1、在發(fā)明的藥物中維生素B6被設(shè)計為緩釋，主要是考慮到非緩釋片一日要服用三次，患者容易忘記服藥，并且血藥濃度波動大，從理論上講，緩釋制劑，一日只需服藥一次。由于是在清晨服用，患者容易按時服用，同時能保持相對平穩(wěn)的血藥濃度。
本發(fā)明在研制過程中進(jìn)行了一系列的實驗研究，首先對長效制劑的種類進(jìn)行選擇，最終確定了緩釋微丸這種長效制劑，主要是因為a、安全系數(shù)高一個膠囊是由上百粒緩釋微丸組成，若有個別小丸進(jìn)入胃腸道后發(fā)生迅速崩解釋藥的現(xiàn)象，其影響是微小的，而緩釋片若有崩釋現(xiàn)象，因其單次劑量比普通制劑大，其后果將比較嚴(yán)重；b、不必?fù)?dān)心因片劑太大而帶來吞咽困難等問題，不必?fù)?dān)心因片劑被咀嚼而失去緩釋效果；c、膠囊可以打開和流質(zhì)一起服用，并且仍能保持緩釋效果。
本藥物將維生素B12、葉酸、碳酸鈣設(shè)計為速釋微丸。
2、從制劑角度來看在本藥物中量最小的維生素B12含量與量最大的碳酸鈣含量相差約4萬倍，其他如與維生素B6相差約6000倍，與葉酸相差約80倍。維生素B12因其量少，很難在工藝中控制其含量，目前的分析方法僅將維生素B12列為鑒別項，而無法保證其含量，在大生產(chǎn)中易導(dǎo)致批次之間差異大，而使臨床效果個體差異變大。
從臨床效果來看孕婦常見的巨幼紅細(xì)胞性貧血即是由于缺乏維生素B12或(和)葉酸所致，因此，對于妊娠期的巨幼紅細(xì)胞性貧血主要采用維生素B12治療，輔以葉酸。
本發(fā)明將維生素B12、葉酸制成一種微丸，將兩種主藥混合均勻后制成微丸，不僅可保證葉酸的含量，還可間接的保證維生素B12的含量，保證大生產(chǎn)中批次間的維生素B12的含量基本上無差異。
3、本發(fā)明的藥物葉酸和碳酸鈣兩者不直接接觸，避免了兩者之間的相互作用，保證了藥效。本發(fā)明的藥物在(25±2)℃，相對濕度(60±10)％的環(huán)境下，放置12個月，葉酸和碳酸鈣的含量基本不變。
本發(fā)明的藥物不僅對孕婦惡心、嘔吐有緩解或治療作用，而且對于運動疾病如暈車、暈船，過敏反應(yīng)，消化不良，由于精神壓力緊張以及化療所引起的惡心、嘔吐都有一定的療效。
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以磷酸鹽溶液(取磷酸二氫鉀7.39g與氫氧化鉀0.43g，加水稀釋至1000ml，邊攪拌邊加三乙胺6ml，用50％磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值至6.3±0.1)-甲醇(88∶12)為流動相，檢測波長為280nm。
2)測定法取本品20粒內(nèi)容物，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量，置200ml容量瓶中，加磷酸鹽緩沖液(pH6.8)適量，超聲使溶解，冷卻，加磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度，搖勻，過濾，精密量取20ul注入液相色譜儀，另精密稱取經(jīng)水分測定的葉酸對照品適量，加磷酸鹽緩沖液(pH6.8)定量稀釋制成每1ml中含葉酸2ug的溶液，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。2、碳酸鈣測定方法精密稱取葉酸含量項下的細(xì)粉適量，置100ml量瓶中，加少量水潤濕，加稀鹽酸5ml使碳酸鈣完全溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，過濾。精密量取上述濾液10ml，置錐形瓶中，加水10ml，氨-氯化銨緩沖液(pH10.0)10ml，稀硫酸鎂試液1滴和鉻黑T指示劑少量，用乙二胺四醋酸二鈉滴定液(0.05mol/L)滴定。(四)、分析實驗數(shù)據(jù)見表1表1 溫度(25±2)℃，相對濕度(60±10)％放置 由以上數(shù)據(jù)看，葉酸若與碳酸鈣直接混合，則在一定濕度條件下易吸收空氣中的水分而發(fā)生變質(zhì)。
實施例2本發(fā)明的緩解或治療孕婦惡心、嘔吐及營養(yǎng)的藥物的微丸膠囊將該藥物的四種成份分別制成微丸A、微丸B、微丸E三種微丸。
微丸A維生素B6微丸B碳酸鈣微丸E維生素B12+葉酸將微丸A、微丸B和微丸E灌裝1號膠囊制備方法1)微丸Aa)稱取處方量維生素B6、賦形劑、填充劑、粘合劑等原輔料，制微丸，為丸A1。
b)放入沸騰造粒器中，加入隔離層包衣材料進(jìn)行包衣，達(dá)到增重要求，為丸A2。
c)放入沸騰造粒器中，加入緩釋包衣材料進(jìn)行包衣，達(dá)到增重要求，為丸A3。
d)放入沸騰造粒器中，加入胃溶包衣材料進(jìn)行包衣，達(dá)到增重要求，即為成品微丸A。2)微丸B
a)處方量稱取碳酸鈣、賦形劑、填充劑、粘合劑等原輔料，制微丸，為丸B1。
b)放入沸騰造粒器中，加入胃溶包衣材料進(jìn)行包衣，達(dá)到增重要求，即為成品微丸B。3)微丸Ea)稱取處方量20～30目空白丸芯，置入沸騰造粒器中，按處方量稱取維生素B12、葉酸、胃溶包衣材料，將主藥與包衣材料溶于包衣溶劑中，配制成包衣溶液，置入沸騰造粒器，進(jìn)行包衣，使葉酸含量合格，為丸E1。
b)放入沸騰造粒器中，加入胃溶包衣材料進(jìn)行包衣，達(dá)到增重要求，即為成品微丸E。
實施例3本發(fā)明的緩解或治療孕婦惡心、嘔吐及營養(yǎng)的藥物的微丸膠囊將該藥物的四種成份分別制成微丸A和微丸F二種微丸微丸A維生素B6微丸F碳酸鈣+葉酸+維生素B12，其中碳酸鈣用隔離層包衣材料包衣，與葉酸隔離將微丸A與微丸F灌裝2號膠囊制備方法1)微丸A制法同實施例2微丸A制法。
2)微丸Fa)處方量稱取碳酸鈣、賦形劑、粘合劑等原輔料，制微丸，為丸F1。
b)放入沸騰造粒器中，加入隔離層包衣材料進(jìn)行包衣，達(dá)到增重要求，為丸F2。
c)放入沸騰造粒器中，按處方稱取葉酸、維生素B12和胃溶包衣材料，配成包衣溶液，進(jìn)行包衣，使葉酸含量合格，為丸F3。
d)放入沸騰造粒器中，加入胃溶包衣材料進(jìn)行包衣，達(dá)到增重要求，即為成品微丸F。
將上述兩種膠囊仍按實施例1的含量測定方法進(jìn)行測定，結(jié)果見表2表2 溫度(25±2)℃，相對濕度(60±10)％放置 由上表數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的緩解或治療孕婦惡心、嘔吐及營養(yǎng)的藥物可以避免葉酸與碳酸鈣之間相互作用。
實施例4制備本發(fā)明藥物的工藝條件優(yōu)化選擇本實施例以本發(fā)明的藥物采用三種微丸形式，即微丸A含維生素B6；微丸B含碳酸鈣；微丸E含葉酸+維生素B12作為例子，采用BZJ-360M型包衣造粒機(jī)與FL-5型沸騰造粒器，分別對兩種儀器進(jìn)行最優(yōu)條件的篩選根據(jù)藥物和輔料的性質(zhì)，目前有多種制備載藥微丸的工藝途徑，如擠出-滾圓法，丸芯上藥法、離心造丸法、熱熔融制丸法等，本實施例采用丸芯上藥法制備各主藥。
丸芯上藥法系以空白丸芯為載體，根據(jù)藥物的溶解度、劑量和穩(wěn)定性等性質(zhì)，將藥物以溶液、混懸液或粉術(shù)形式包裹至空白丸芯表面，制備成載藥微丸。
根據(jù)上述主藥的性質(zhì)及用量的大小，將微丸A與微丸B都設(shè)計為粉末上藥法，將微丸E設(shè)計為溶液上藥法。(一)、BZJ-360M型包衣造粒機(jī)維生素B6采用氣流粉碎設(shè)備將藥物微粉化，并與賦形劑粘合劑和助流劑混合均勻，取60目空白丸芯于BZJ-360M型包衣造粒機(jī)底盤中旋轉(zhuǎn)離心。
碳酸鈣采用氣流粉碎設(shè)備將藥物微粉化，并與賦形劑粘合劑和助流劑混合均勻，取80目空白丸芯于BZJ-360M型包衣造粒機(jī)底盤中旋轉(zhuǎn)離心。
粉術(shù)上藥法的主要影響因素是(1)主機(jī)轉(zhuǎn)速，(2)供粉速率，(3)粘合劑噴漿速率，(4)噴霧壓力。
將四種因素進(jìn)行最優(yōu)化篩選(1)主機(jī)轉(zhuǎn)速

注脆碎度測定方法將微丸置于流化床底噴裝置，在包衣工藝條件下流化15分鐘，篩去細(xì)粉，計算微丸重量損失與原始重量的比值。因此主機(jī)轉(zhuǎn)速優(yōu)選后兩者，范圍為200～350r/m(2)供粉速率與噴漿速率

協(xié)調(diào)供粉速率與粘合劑噴漿速率是粉末上藥法的操作關(guān)鍵，可避免微丸過濕而粘結(jié)，或供粉過快而導(dǎo)致物料槽內(nèi)藥粉過多，造成上藥率和微丸脆碎度不理想，同時考慮生產(chǎn)過程中的成本核算問題，故在本藥物制備中，優(yōu)選噴漿速度20～40r/m，供粉速度40～60r/m。(3)噴霧壓力

本藥物制備中優(yōu)選噴霧壓力為0.1～0.3MPa。(二)、FL-5型沸騰造粒器葉酸和維生素B12微丸；將該主藥混懸于水中，將胃溶包衣材料攪拌中加入該水溶液中，高速攪拌約45分鐘，成均勻的膠體溶液，即為包衣液，將市售品空白丸芯(20-30目)置于沸騰造粒器底噴裝置物料槽內(nèi)，流化預(yù)熱后，噴入含藥包衣液，吹干即得。
溶液上藥法主要影響因素(1)流化溫度，(2)霧化壓力，(3)蠕動泵速，(4)流化風(fēng)量將四種影響因素進(jìn)行優(yōu)化篩選(1)流化溫度

水分散體包衣技術(shù)是目前包衣工藝中一個重要發(fā)展方向(徐惠南.藥物新劑型與新技術(shù).陸彬主編，北京；人民衛(wèi)生出版社，1998261)，本實施例采用的水分散體包衣材料對包衣溫度的控制有較高要求，包衣溫度具有蒸發(fā)水分和軟化聚合物粒子的雙重作用，因此不僅與干燥效率有關(guān)，還決定了包衣成膜情況，故而，溫度為包衣過程中的關(guān)鍵因素。
因此，本實施例優(yōu)選流化溫度40～60℃。(2)霧化壓力

故優(yōu)選霧化壓力0.1～0.3MPa。(3)蠕動泵速

為提高生產(chǎn)效率，優(yōu)選蠕動泵速10～20ml/min(4)流化風(fēng)量

根據(jù)以上情況，優(yōu)選沸騰負(fù)壓0.2～0.5MPa綜上所述本藥物在制備過程中克服工藝上的難關(guān)，從微丸成分工藝設(shè)計到生產(chǎn)設(shè)備工藝參數(shù)的選擇，為達(dá)到所需的成品質(zhì)量要求，均通過大量的實驗驗證，在以上工作條件下，可達(dá)到最好的工藝效果。
實施例5本藥物選用三種微丸形式，由微丸A(維生素B6)、微丸B(碳酸鈣)、微丸E(葉酸+維生素B12)組成。
微丸A(含藥封閉層、不含藥封閉層、控釋衣層、封閉衣層)含藥封閉層由以下組分組成本藥物選用三種微丸形式，由微丸A(維生素B6)、微丸B(碳酸鈣)、微丸E(葉酸+維生素B12)組成。
微丸A(含藥封閉層、不含藥封閉層、控釋衣層、封閉衣層)含藥封閉層由以下組分組成(以重量計，以下同)維生素B6100份空白丸芯(60目)20～35份粘合劑0.5份～2份賦形劑2份～10份助流劑5份～10份不含藥封閉層由以下組分組成歐巴代10～20份水80份～100份(揮發(fā)后不占總重)控釋衣層由以下組分組成乙基纖維素10份～20份表面活性劑1份～5份增塑劑5份～10份水80份～100份(揮發(fā)后不占總重)封閉衣層由以下組分組成歐巴代5份～10份水80份～100份(揮發(fā)后不占總重)(一)、含藥封閉層的制備采用氣流粉碎設(shè)備將1000g維生素B6微粉化，并與5g～22g粘合劑、20g～100g賦形劑和50g～100g助流劑混合均勻，取60目空白丸芯200～350g于BZJ-360M型包衣造粒機(jī)底盤中按上述最優(yōu)工藝條件下旋轉(zhuǎn)離心制粒，篩選20-30目微丸800g～900g。(二)、不含藥封閉層的制備
(1)包衣混懸液的配制將100～1200克歐巴代于高速攪拌中加入800克～1000克蒸餾水中，攪拌約45分鐘，至形成均勻的膠體溶液。
(2)包衣上述1175g～1300g克微丸干燥后，將8000～1000ml混懸液噴霧包衣于含藥微丸上，干燥。(三)、控釋衣層的制備(1)包衣液的配制將100～200克乙基纖維素、10～50克表面活性劑、50～100克增塑劑，800～1000g蒸餾水低速攪拌約10分鐘。
(2)控釋衣層的制備繼續(xù)用800～1000ml控釋包衣液噴霧包衣，干燥。(四)、封閉衣層的制備(1)包衣混懸液的配制將50～100克歐巴代于高速攪拌中加入800～1000ml蒸餾水中，攪拌約45分鐘，至形成均勻的膠體溶液。
(2)包衣繼續(xù)將800～1000ml混懸液噴霧包衣，干燥，得微丸A。微丸A中維生素B6占微丸A總重量的56％。微丸B(含藥封閉層、封閉衣層)含藥封閉層由以下組分組成碳酸鈣 100份空白丸芯(80目) 5份～25份粘合劑 1份～3份賦形劑 2份～4份助流劑 2份～5份封閉衣層由以下組分組成歐巴代 5份～10份水 80份～90份(揮發(fā)后不占總重)(一)、含藥封閉層的制備采用氣流粉碎設(shè)備將1000g碳酸鈣微粉化，并與10g～30g粘合劑、20g～40g賦形劑和20g～50g助流劑混合均勻，取80目空白丸芯50～250g于BZJ-360M型包衣造粒機(jī)底盤中按上述最優(yōu)工藝條件下旋轉(zhuǎn)離心制粒，篩選20-30目微丸約800g～900g。(二)、封閉層的制備
(1)包衣混懸液的配制將50～100克歐巴代于高速攪拌中加入800～900克蒸餾水中，攪拌約45分鐘，至形成均勻的膠體溶液。
(2)包衣含藥800～900克微丸干燥后，將800ml～900ml混懸液噴霧包衣于含藥微丸上，干燥，得微丸B。微丸B中碳酸鈣占微丸B總重量的83％。微丸C(含藥封閉層、封閉衣層)含藥封閉層由以下組分組成葉酸10份維生素B120.125份空白丸芯300份～400份歐巴代 10份～30份水 30份～70份(揮發(fā)后不占總重)封閉衣層由以下組分組成歐巴代 5份～10份水 80份～100份(揮發(fā)后不占總重)(一)、含藥封閉層的制備(1)含藥包衣混懸液的配制葉酸和維生素B12按比例混合均勻后，將20克該混合主藥混懸于60～150克蒸餾水中，于攪拌中加入20克～50克胃溶包衣材料，高速攪拌約45分鐘，成均勻的膠體溶液，即為包衣液。
(2)含藥封閉層的制備將市售品空白丸芯(20-30目)600～800克，置于沸騰造粒器底噴裝置物料槽內(nèi)，流化預(yù)熱后，噴入含藥包衣液約60～150ml，吹干即得。(二)、封閉層的制備(1)包衣混懸液的配制將10～20克歐巴代于高速攪拌中加入160ml～200ml蒸餾水中，攪拌約45分鐘，至形成均勻的膠體溶液。
(2)包衣繼續(xù)將160～200ml混懸液噴霧包衣于含藥微丸上，干燥，得微丸C。微丸C中葉酸占微丸C總重的2.5％。維生素B12占微丸C總重量的0.03％。將微丸A、B和C以重量比67∶300∶20混合均勻，將入膠囊，每顆膠囊含微丸A 67mg，微丸B 300mg，微丸C20mg，成人每日服用1～2顆膠囊。
本實施例中，空白丸芯為市售品(由微晶纖維素和淀粉組成)；胃溶包衣材料可以是歐巴代、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或它們的混合物；緩釋包衣材料可以是乙基纖維素、乙基纖維素水混懸液、丙烯酸樹脂系列、醋酸纖維素、或聚乳酸；賦形劑可以是微晶纖維素、乳糖、淀粉、甘露醇或糊精；助流劑可以是二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂，表面活性劑可以是聚二氧甲基硅氧烷、十二烷基硫酸鈉或十六醇；增塑劑可以是三醋酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、蓖麻油、椰子油或聚乙二醇6000；粘合劑可以是聚維酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、或羥乙基纖維素。
實施例6維生素B6緩釋部分釋放度實驗本藥物中維生素B6是緩釋微丸，緩釋微丸的處方設(shè)計可以是分兩種方法1、應(yīng)用不同的阻滯劑包衣成不同時間釋放的微丸，最后混合2、通過包衣厚度控制釋放。
本文中選擇后者進(jìn)行制備，分別采用乙基纖維素水混懸液、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹脂II作為緩釋包衣材料包衣制備，并進(jìn)行釋放度測定介質(zhì) 250ml磷酸鹽緩沖液(pH6.8)轉(zhuǎn)速 50r/m釋放度測定法 中國藥典2000版二部附錄XD第一法溶出裝置 中國藥典2000版二部附錄XC第三法裝置表3不同包衣材料的維生素B6緩釋丸釋放B6的累積百分比(％) 根據(jù)表3和

圖1數(shù)據(jù)可看出這三種緩釋材料均能達(dá)到緩釋效果，其中以乙基纖維素水混懸液的緩釋效果最好，其在16h之內(nèi)幾乎呈零級釋放，故本發(fā)明選取乙基纖維素水混懸液為最佳緩釋材料。
權(quán)利要求
1.一種緩解或治療孕婦惡心、嘔吐及營養(yǎng)的藥物，該藥物主要含有維生素B6、維生素B12、葉酸和碳酸鈣，其特征是上述四種成份制成不同的微丸，并且葉酸和碳酸鈣互相不直接接觸，微丸置于膠囊中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征是上述四種成份制成A、B、C、D、四種微丸，微丸A包含維生素B6，微丸B包含碳酸鈣，微丸C包含葉酸，微丸D包含維生素B12。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征是上述四種成份制成A、D、E三種微丸，微丸A包含維生素B6，微丸B包含碳酸鈣，微丸E包含維生素B12和葉酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征是上述四種成份制成A、F、二種微丸，微丸A包含維生素B6，微丸F包含碳酸鈣，維生素B12和葉酸，其中碳酸鈣與葉酸之間用隔離層隔離。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物，其特征是含有維生素B6的微丸制成緩釋微丸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物，其特征是不同的微丸的粒徑相似。
全文摘要
一種緩解或治療孕婦惡心、嘔吐及營養(yǎng)的藥物，它主要包含維生素B
文檔編號A61P3/02GK1403092SQ0213843
公開日2003年3月19日 申請日期2002年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月15日
發(fā)明者楊鵬輝 申請人:南京英迪科技開發(fā)有限公司