專(zhuān)利名稱(chēng)：燈盞花素緩釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種燈盞花素藥用劑型，尤其涉及一種燈盞花素緩釋膠囊及其制備方法，是用于中風(fēng)癱瘓、冠心病、心絞痛等病癥治療、預(yù)防的良好藥物形式，屬中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種燈盞花素緩釋膠囊藥用劑型，其填充物包括作為活性成分的燈盞花素、空白丸芯和用來(lái)將燈盞花素粉粘附于空白丸芯上的粘合劑以及表面封閉用的包衣層，所述粘合劑和包衣層由聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素組成，其中聚乙烯吡咯烷酮占總填充物重量的12.5％，乙基纖維素占總填充物重量的1％。
本發(fā)明還提供了制備上述燈盞花素緩釋膠囊的方法，該方法包括如下處方步驟a.處方(1000粒)原料燈盞花素 60g輔料空白丸芯(25-30目)287g聚乙烯吡咯烷酮 50g乙基纖維素 4g乙醇(藥用規(guī)格) 適量b.通過(guò)處方配比，利用聚乙烯吡咯烷酮與乙基纖維素組成粘合劑，將燈盞花素粉粘附于空白丸芯上，再于載藥小丸外層用聚乙烯吡咯烷酮與乙基纖維素組成的溶液對(duì)小丸進(jìn)行封閉，形成具有緩釋效果的膜控小丸，按標(biāo)示量填裝于0號(hào)膠囊。
本發(fā)明所提供的制備方法按如下步驟進(jìn)行(1)按1∶0.04～0.12比例稱(chēng)取聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素，放入95％乙醇溶液中溶脹，使其完全溶解，制成乙醇溶液，使其中聚乙烯吡咯烷酮的濃度為40-60mg/ml，乙基纖維素的濃度為2-6mg/ml，作為粘合劑備用；(2)稱(chēng)取處方量空白丸芯置包衣造粒機(jī)中，調(diào)節(jié)主機(jī)轉(zhuǎn)速120±2轉(zhuǎn)/分，噴液速度6～12ml/分，熱風(fēng)溫度20～35℃，藥丸控制溫度20～35℃，噴口壓力0.1～0.15兆帕，在上述條件下，均勻加入燈盞花素粉，同時(shí)噴入步驟(2)制備的乙醇溶液進(jìn)行粘合，直至溶液噴完，制得含藥小丸；(3)小丸放入包衣造粒機(jī)中，調(diào)節(jié)主機(jī)轉(zhuǎn)速120±2轉(zhuǎn)/分，噴液速度4～12ml/分，熱風(fēng)溫度25～45℃，藥丸控制溫度25～45℃，噴口壓力0.1～0.2兆帕，在上述條件下，于含藥小丸表面噴以聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素的混合乙醇溶液進(jìn)行表面封閉，封閉用的混合乙醇溶液中聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素為處方量減去粘合用量，其中聚乙烯吡咯烷酮的濃度為40-60mg/ml，乙基纖維素的濃度為2-6mg/ml，直至溶液噴完，即得膜控緩釋小丸；(4)經(jīng)干燥、過(guò)篩、裝囊，即為燈盞花素緩釋膠囊。
本發(fā)明中所提供的燈盞花素緩釋膠囊能夠以較快速度釋放，克服了原有劑型的溶出度差，藥物作用時(shí)間短的缺點(diǎn)，可以在較短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到所需有效血藥濃度，并可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持所需血藥濃度，生物利用度高，提高了藥物的療效，減少了每日服用量和次數(shù)，且病人服用方便，便于攜帶，服用次數(shù)減少，一日只需服用兩次，每次1粒。是冠心病、心絞痛、心肌梗塞等患者的良好維持藥物；本發(fā)明所用方法針對(duì)中藥特點(diǎn)設(shè)計(jì)，具有整體先進(jìn)性，流程簡(jiǎn)單，制得緩釋膠囊具備明顯緩釋體外特征。
所得膠囊在1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)和7小時(shí)的釋放度分別為標(biāo)示量(每粒膠囊含燈盞花素為60mg)的10-25％、30-50％、55-75％和80％以上。
釋放度測(cè)定方法取燈盞花素緩釋膠囊，照溶出度測(cè)定一法(中國(guó)藥典2000版二部附錄XC I)，以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀68.05g，加水9000ml溶解，用10％氫氧化鈉調(diào)pH＝6.30±0.05，加水至10000ml)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速30轉(zhuǎn)/分鐘，依法操作，經(jīng)1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)和7小時(shí)，各取溶液4ml，濾過(guò)，并同時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的磷酸鹽緩沖液，取續(xù)濾液作為供試品溶液，照以下色譜條件分別測(cè)定；另取野黃芩苷對(duì)照品適量，加磷酸鹽緩沖液溶解稀釋成對(duì)照品溶液，每1ml對(duì)照品溶液中含0.05mg野黃芩苷對(duì)照品，同法測(cè)定。按外標(biāo)法計(jì)算膠囊在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放度值。
釋放度測(cè)定色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鈉(含0.01％三乙胺，用磷酸調(diào)pH值為4.3)-乙腈(80∶20)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)335nm，流速1.00ml/min；進(jìn)樣量20μl；柱溫室溫。
在體內(nèi)生物利用度試驗(yàn)中，用上述制備方法制得的緩釋膠囊和普通市售片劑進(jìn)行了比較，具有明顯的緩釋特征和效果，參見(jiàn)表1。
表1 燈盞花素緩釋膠囊和燈盞花素片藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)參數(shù) 燈盞花素緩釋膠囊燈盞花素片K(h-1)0.13 0.27Ka(h-1) 0.33 1.39T1/2(h)5.8 2.6Ta1/2(h) 2.1 0.5Tmax(h)4.8 1.6Cmax(μg/ml) 8.4 15.6AUC(μg*h/ml) 109.1 85.5
注K表觀消除速度常數(shù)；Ka表觀吸收速度常數(shù)；T1/2消除半衰期；Ta1/2吸收半衰期；Tmax達(dá)峰時(shí)間；Cmax峰血藥濃度；AUC血藥濃度-時(shí)間曲線下面積。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)給出的具體實(shí)施例可以進(jìn)一步清楚的說(shuō)明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限定。本發(fā)明所用的聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素均為市售商品。
(2)稱(chēng)取聚乙烯吡咯烷酮25g和乙基纖維素2g(100∶8)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500ml。
(3)稱(chēng)取處方量空白丸芯置包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，均勻加入燈盞花素粉，同時(shí)噴以粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，制得含藥小丸。
(4)于相同包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，在含藥小丸表面噴以封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，即得燈盞花素膜控緩釋小丸。
(5)37℃干燥后，過(guò)篩、裝囊，即為燈盞花素緩釋膠囊，每粒膠囊含燈盞花素60mg，囊重0.4g(±0.04g)。
操作參數(shù)表

實(shí)施例二(1)稱(chēng)取聚乙烯吡咯烷酮25g和乙基纖維素1.5g(100∶6)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500ml。
(2)稱(chēng)取聚乙烯吡咯烷酮25g和乙基纖維素2.5g(100∶10)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500ml。
(3)稱(chēng)取處方量空白丸芯置包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，均勻加入燈盞花素粉，同時(shí)噴以粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，制得含藥小丸。
(4)于相同包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，在含藥小丸表面噴以封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，即得燈盞花素膜控緩釋小丸。
(5)37℃干燥后，過(guò)篩、裝囊，即為燈盞花素緩釋膠囊，每粒膠囊含燈盞花素60mg，囊重0.4g(±0.04g)。
操作參數(shù)表

實(shí)施例三(1)稱(chēng)取聚乙烯吡咯烷酮25g和乙基纖維素1g(100∶4)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500ml。
(2)稱(chēng)取聚乙烯吡咯烷酮25g和乙基纖維素3g(100∶12)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500ml。
(3)稱(chēng)取處方量空白丸芯置包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，均勻加入燈盞花素粉，同時(shí)噴以粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，制得含藥小丸。
(4)于相同包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，在含藥小丸表面噴以封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，即得燈盞花素膜控緩釋小丸。
(5)37℃干燥后，過(guò)篩、裝囊，即為燈盞花素緩釋膠囊，每粒膠囊含燈盞花素60mg，囊重0.4g(±0.04g)。
操作參數(shù)表

實(shí)施例四(1)稱(chēng)取聚乙烯吡咯烷酮25g和乙基纖維素2.5g(100∶10)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500ml。
(2)稱(chēng)取聚乙烯吡咯烷酮25g和乙基纖維素1.5g(100∶6)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500ml。
(3)稱(chēng)取處方量空白丸芯置包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，均勻加入燈盞花素粉，同時(shí)噴以粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，制得含藥小丸。
(4)于相同包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，在含藥小丸表面噴以封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，即得燈盞花素膜控緩釋小丸。
(5)37℃干燥后，過(guò)篩、裝囊，即為燈盞花素緩釋膠囊，每粒膠囊含燈盞花素60mg，囊重0.4g(±0.04g)。
操作參數(shù)表

實(shí)施例五(1)稱(chēng)取聚乙烯吡咯烷酮25g和乙基纖維素3g(100∶12)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500ml。
(2)稱(chēng)取聚乙烯吡咯烷酮25g和乙基纖維素1g(100∶4)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500ml。
(3)稱(chēng)取處方量空白丸芯置包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，均勻加入燈盞花素粉，同時(shí)噴以粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，制得含藥小丸。
(4)于相同包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，在含藥小丸表面噴以封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，即得燈盞花素膜控緩釋小丸。
(5)37℃干燥后，過(guò)篩、裝囊，即為燈盞花素緩釋膠囊，每粒膠囊含燈盞花素60mg，囊重0.4g(±0.04g)。
操作參數(shù)表

實(shí)施例六(1)稱(chēng)取聚乙烯吡咯烷酮20g和乙基纖維素2g(100∶10)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500ml。
(2)稱(chēng)取聚乙烯吡咯烷酮30g和乙基纖維素2g(100∶6.7)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500ml。
(3)稱(chēng)取處方量空白丸芯置包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，均勻加入燈盞花素粉，同時(shí)噴以粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，制得含藥小丸。
(4)于相同包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，在含藥小丸表面噴以封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，即得燈盞花素膜控緩釋小丸。
(5)37℃干燥后，過(guò)篩、裝囊，即為燈盞花素緩釋膠囊，每粒膠囊含燈盞花素60mg，囊重0.4g(±0.04g)。
操作參數(shù)表

實(shí)施例七(1)稱(chēng)取聚乙烯吡咯烷酮30g和乙基纖維素2g(100∶6.7)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500ml。
(2)稱(chēng)取聚乙烯吡咯烷酮20g和乙基纖維素2g(100∶10)，放入95％乙醇溶液中溶脹，振搖，完全溶解后，補(bǔ)加95％乙醇配制成封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液500ml。
(3)稱(chēng)取處方量空白丸芯置包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，均勻加入燈盞花素粉，同時(shí)噴以粘合用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，制得含藥小丸。
(4)于相同包衣造粒機(jī)中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，在含藥小丸表面噴以封閉用聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素混合乙醇溶液，直至溶液噴完，即得燈盞花素膜控緩釋小丸。
(5)37℃干燥后，過(guò)篩、裝囊，即為燈盞花素緩釋膠囊，每粒膠囊含燈盞花素60mg，囊重0.4g(±0.04g)。操作參數(shù)表

權(quán)利要求
1.一種燈盞花素緩釋膠囊藥用劑型，其特征在于其填充物包括作為活性成分的燈盞花素、空白丸芯和用來(lái)將燈盞花素粉粘附于空白丸芯上的粘合劑以及表面封閉用的包衣層，所述粘合劑和包衣層由聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素組成，其中聚乙烯吡咯烷酮占總填充物重量的12.5％，乙基纖維素占總填充物重量的1％。
2.實(shí)施如權(quán)利要求1所述燈盞花素緩釋膠囊的制備方法，該方法包括如下處方和步驟a.處方(1000粒)原料燈盞花素 60g輔料空白丸芯(25-30目)287g聚乙烯吡咯烷酮 50g乙基纖維素 4g乙醇(藥用規(guī)格) 適量b.通過(guò)處方配比，利用聚乙烯吡咯烷酮與乙基纖維素組成粘合劑，將燈盞花素粉粘附于空白丸芯上，再于載藥小丸外層用聚乙烯吡咯烷酮與乙基纖維素組成的溶液對(duì)小丸進(jìn)行封閉，形成具有緩釋效果的膜控小丸，按標(biāo)示量填裝于0號(hào)膠囊。
3.按照權(quán)利要求2所述的制備方法，該方法按如下步驟進(jìn)行(1)按1∶0.04～0.12比例稱(chēng)取聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素，放入95％乙醇溶液中溶脹，使其完全溶解，制成乙醇溶液，使其中聚乙烯吡咯烷酮的濃度為40-60mg/ml，乙基纖維素的濃度為2-6mg/ml，作為粘合劑備用；(2)稱(chēng)取處方量空白丸芯置包衣造粒機(jī)中，調(diào)節(jié)主機(jī)轉(zhuǎn)速120±2轉(zhuǎn)/分，噴液速度6～12ml/分，熱風(fēng)溫度20～35℃，藥丸控制溫度20～35℃，噴口壓力0.1～0.15兆帕，在上述條件下，均勻加入燈盞花素粉，同時(shí)噴入步驟(1)制備的乙醇溶液進(jìn)行粘合，直至溶液噴完，制得含藥小丸；(3)將含藥小丸放入包衣造粒機(jī)中，調(diào)節(jié)主機(jī)轉(zhuǎn)速120±2轉(zhuǎn)/分，噴液速度4～12ml/分，熱風(fēng)溫度25～45℃，藥丸控制溫度25～45℃，噴口壓力0.1～0.2兆帕，在上述條件下，于含藥小丸表面噴以聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素的混合乙醇溶液進(jìn)行表面封閉，封閉用的混合乙醇溶液中聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素為處方量減去粘合用量，其中聚乙烯吡咯烷酮的濃度為40-60mg/ml，乙基纖維素的濃度為2-6mg/ml，直至溶液噴完，即得膜控緩釋小丸；(4)經(jīng)干燥、過(guò)篩、裝囊，即為燈盞花素緩釋膠囊。
全文摘要
燈盞花素緩釋膠囊及其制備方法，涉及一種中藥燈盞花素緩釋膠囊藥用劑型及制備工藝。膠囊包括活性成分燈盞花素、空白丸芯和用來(lái)將燈盞花素粉粘附于空白丸芯上的粘合劑及表面封閉用的包衣層，粘合劑和包衣層由聚乙烯吡咯烷酮和乙基纖維素組成，每粒膠囊含燈盞花素為60mg。制備時(shí)將空白丸芯放入包衣造粒機(jī)中，加入燈盞花素粉，同時(shí)噴以粘合劑，制成含藥小丸，再于表面進(jìn)行封閉，制得緩釋膠囊。本發(fā)明克服了原片劑型溶出度差，藥物作用時(shí)間短的缺點(diǎn)，可在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到所需有效血藥濃度，并可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持所需血藥濃度，生物利用度高，減少了每日服用量和次數(shù)，一日只需服用兩次，每次1粒，是冠心病、心絞痛、心肌梗塞等患者的良好維持藥物。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1478480SQ0212931
公開(kāi)日2004年3月3日 申請(qǐng)日期2002年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月30日
發(fā)明者羅國(guó)安, 王義明, 饒毅, 曹進(jìn), 魏惠珍 申請(qǐng)人:清華大學(xué)