專利名稱：：用于治療乙型肝炎的β-L-2'-脫氧-核苷的制作方法相關(guān)說明本申請(qǐng)是1999年8月10日申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)枮?9809553.2(PCT/US99/18149)申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。除了煙草以外，在導(dǎo)致人的癌癥方面HBV是第二位的。雖然假定它可以直接導(dǎo)致癌癥的發(fā)展，或通過慢性炎癥、肝硬化和與感染有關(guān)的細(xì)胞再生而間接導(dǎo)致癌癥的發(fā)展，但是HBV誘導(dǎo)癌癥的機(jī)理仍是未知的。乙型肝炎已經(jīng)成為在世界性的流行病。在經(jīng)過宿主不知道已被感染的2-6個(gè)月的潛伏期之后，HBV感染可能引起急性肝炎和肝損傷，這可能會(huì)引起腹痛、黃疸以及血液中某些酶指標(biāo)升高。HBV可能會(huì)引起急性重型肝炎，并會(huì)快速發(fā)展，這是常常導(dǎo)致患者死亡的疾病，所述的疾病會(huì)使肝臟的大部分受到破壞。典型的患者能夠從急性肝炎期恢復(fù)。但是，在一些患者的血液中高水平的病毒抗原繼續(xù)發(fā)展，或者不穩(wěn)定，或周期性引起慢性感染。慢性感染可導(dǎo)致慢性遷延性肝炎。慢性遷延性肝炎的患者在發(fā)展中國家是很普遍的。到1991年中期，僅在非洲就有二億二千五百萬慢性的HBV攜帶者，在全世界大約有三億病毒攜帶者。慢性遷延性肝炎可引起疲勞，肝硬變和肝細(xì)胞癌，原發(fā)肝癌。在西方發(fā)達(dá)國家，HBV感染的高發(fā)人群包括和HBV攜帶者或他們的血液樣品接觸的人。HBV的流行病學(xué)調(diào)查與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)非常相似，這說明了為什么在AIDS患者或與AIDS有關(guān)的綜合癥患者中常常會(huì)出現(xiàn)HBV感染。但是，HBV比HIV的傳染性更強(qiáng)。但是，最近通過基因工程已經(jīng)生產(chǎn)出疫苗，并且被廣泛應(yīng)用。不幸的是，疫苗對(duì)已經(jīng)感染了HBV的人沒有幫助。α-干擾素是由基因工程制備的蛋白質(zhì)，每天用其治療是允許的，但是治療的成功率只有三分之一左右。另外，干擾素也不能口服給藥?，F(xiàn)已鑒定出具有抗HBV活性的一些合成核苷。BCH-189，的(-)-對(duì)映體，已知為3TC，是U.S.P5,539,116(Liotta等人)要求保護(hù)的產(chǎn)品，已經(jīng)被U.S.FoodandDrugAdministration批準(zhǔn)用于肝炎的治療。另外，也可參見EP-A-0494119A1，申請(qǐng)人為BioChemPhanna，Inc.。順式-2-羥甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜戊烷(″FTC″)具有抗HBV活性，參見WO92/15308；Furman等人，″TheAnti-HepatitisBVirusActivities，Cytotoxicities，andAnabolicProfilesofthe(-)and(+)Enantiomersofcis-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1，3-oxathiolane-5-yl]-Cytosine″，AntimicrobialAgentsandChemotherapv，1992年12月，p2686-2692；和Cheng等人，JournalofBiologicalChemistry，Vol.267(20)，13938-13942(1992)。vonJanta-Lipinski等人公開的3′-氟-改性的-β-2′-脫氧核糖核苷5′-三磷酸酯可用于抑制乙型肝炎的多聚酶(J.Med.Chem.，1998，41，2040-2046)。具體地說，已經(jīng)公開了下述核苷的5′-磷酸酯是有效的HBVDNA多聚酶抑制劑3′-脫氧-3′-氟-β-L-胸腺嘧啶核苷(β-L-FTTP)，2′，3′-二脫氧-3′-氟-β-L-5-胞嘧啶核苷(β-L-FdCTP)，and2′，3′-二脫氧-3′-氟-β-L-5-甲基胞嘧啶核苷(β-L-FMethCTP)。WO96/13512(GenencorInternational，Inc.和Lipitek，Inc.)公開的某些L-呋喃核糖基核苷可用于治療癌癥和病毒。特別是公開了此類化合物治療癌癥和HIV的應(yīng)用。U.S.P5,565,438，5,567,688和5,587,362(Chu等人)公開了2′-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶核苷(L-FMAU)用于治療乙型肝炎和EpsteinBarr病毒的應(yīng)用。YaleUniversityandUniversityofGeorgiaResearchFoundation，Inc.在WO92/18517中公開了用于治療乙型肝炎病毒的L-FddC(β-L-5-氟-2′，3′-二脫氧胞苷)。核苷類β-L-2′-脫氧胞苷(β-L-2′-dC)，β-L-2′-脫氧胸苷(β-L-dT)和β-L-2′-脫氧腺苷(β-L-2′-dA)的合成在本領(lǐng)域是已知的。1972年，AntoninHoly首次公開了β-L-dC和β-L-dT，“NucleicAcidComponentsandTheirAnalogs.CLIII.Preparationof2′-deoxy-L-RibonucleosidesofthePyrimidineSeries″，Collect.Czech.Chem.Commun.，(1972)，37(12)，4072-87。MorrisS.Zedeck等人在Mol.Phys.(1967)，3(4)，386-95中首次公開了用于抑制Pseudomonastestosteroni中誘導(dǎo)酶合成的β-L-dA。某些2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是已知的，它們具有抗腫瘤和選擇性的抗病毒活性。Verri等人公開了2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷作為抗腫瘤劑和抗皰疹病毒劑(Mol.Pharmacol.(1997)，51(1)，132-138和Biochem.J(1997)，328(1)，317-20)。Saneyoshi等人指出2′-脫氧-L-核苷可作為反轉(zhuǎn)錄酶(1)抑制劑，用于控制反轉(zhuǎn)錄病毒和治療AIDS，參見Jpn.KokalTokkyoKoho，JP06293645(1994)。Giovanni等人嘗試用2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷治療假狂犬病病毒(PRV)，見Biochem.J.，(1993)，294(2)，381-5。Tyrsted等人(Biochim.Biophys.Acta(1968)，155(2)，619-22)和Bloch等人(J.Med.Chem.，(1967)，10(5)，908-12)研究了用于化療的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷。本領(lǐng)域已知β-L-2′-脫氧胸苷(β-L-dT)可用于抑制皰疹復(fù)合病毒1型(HSV-1)胸腺嘧啶激酶(TK)。lotti等人在WO92/08727中指出β-L-dT是通過HSV-1TK，而不是通過人的TK選擇性抑制D-胸苷的磷酸化作用。Spaldari等人報(bào)道了L-胸苷被皰疹復(fù)合病毒1型胸腺嘧啶激酶磷酸化，并且抑制病毒生長(zhǎng)，J.Med.Chem.，(1992)，35(22)，4214-20。鑒于乙型肝炎已經(jīng)成為世界范圍的流行病，其對(duì)感染的患者具有嚴(yán)重的，并且常常是悲劇式的結(jié)果，因此對(duì)給宿主提供新的、有效低毒的治療藥物，以治療人的病毒感染有強(qiáng)烈的需求。因此，本發(fā)明的目的是提供治療人或其它宿主的乙型肝炎感染的新方法和新的組合物。本發(fā)明公開的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷，或其藥學(xué)上可接受的前藥，或其鹽，或含有這些化合物的藥用制劑用于預(yù)防和治療乙型肝炎感染和其它有關(guān)的癥狀，如抗HBV抗體陽性和HBV-陽性癥狀、由HBV引起的慢性肝炎、肝硬化、急性肝炎、暴發(fā)性肝炎、慢性遷延性肝炎和疲勞。這些化合物或制劑也可以用于預(yù)防性地防止或延遲患有HBV抗體陽性或HBV-抗原陽性或與HBV接觸的個(gè)體的臨床癥狀的發(fā)展。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷衍生物是下式化合物其中R選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧烷基，CO-芳氧基烷基，CO-取代的芳基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳烷基磺?；?，氨基酸殘基，一、二或三磷酸酯，或磷酸酯衍生物；以及BASE是嘌呤或嘧啶堿基，它們可選擇地被取代。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷衍生物是下式的β-L-2′-脫氧腺苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛?，或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷衍生物是下式的β-L-2′-脫氧胞苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛蚍€(wěn)定的磷酸酯衍生物(形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷衍生物是下式的β-L-2′-脫氧尿苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，酰基或烷基，或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷衍生物是下式的β-L-2′-脫氧鳥苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛?，或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷衍生物是下式的β-L-2′-脫氧肌苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛蚍€(wěn)定的磷酸酯衍生物(形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷衍生物是下式的β-L-2′-脫氧胸苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛?，或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷與一種或多種其它2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷，或與一種或多種對(duì)乙型肝炎病毒顯示出活性的化合物交替給藥或結(jié)合給藥。一般來說，在進(jìn)行交替給藥治療時(shí)，將每一種藥劑的有效劑量連續(xù)給藥；在結(jié)合給藥治療時(shí)，以兩種或多種藥劑的有效劑量同時(shí)給藥。所用的劑量取決于藥物的吸收、失活和排泄速率，以及本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所知的其它因素。需要注意的是，劑量的數(shù)值還可隨著所治療癥狀的嚴(yán)重程度變化。進(jìn)一步的，對(duì)一個(gè)特定的接受者而言，特定的劑量和用藥日程應(yīng)該按照個(gè)體的需要，以及開藥或監(jiān)督組合物給藥的醫(yī)生的處方隨時(shí)間調(diào)整。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括了治療人的HBV感染的方法，該方法包括施用本發(fā)明公開的、HBV治療有效量的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷衍生物的前藥。這里所述的前藥是指在體內(nèi)用藥后能夠轉(zhuǎn)化成本發(fā)明核苷的化合物。非限定的實(shí)例包括藥學(xué)上可接受的鹽(或稱為″生理上可接受的鹽″)，活性化合物的5′和N4(胞苷)或N6(腺苷)?；蛲榛难苌?，或是活性化合物的5′-磷脂或5′-醚脂。圖2說明了根據(jù)積累和衰變的規(guī)律，L-dA，L-dC，和L-dT在人體的HepG2細(xì)胞中的代謝圖。所述的細(xì)胞用10μM化合物孵化。圖3說明β-L-dA、β-L-dT和β-L-dC在土撥鼠慢性肝炎模型中的抗病毒效果。發(fā)明的詳細(xì)描述本文所用的術(shù)語“基本是單一異構(gòu)體形式”或“以分離的形式”是指2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷至少是以差不多95％的指定立體構(gòu)型存在，在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性化合物至少是以此純度給需要治療的患者用藥。如本文所用的術(shù)語乙型肝炎和其有關(guān)的癥狀是指乙型肝炎和例如下述的有關(guān)癥狀抗HBV抗體陽性和HBV-陽性癥狀、由HBV引起的慢性肝炎、肝硬化、急性肝炎、暴發(fā)性肝炎、慢性遷延性肝炎和疲勞。本發(fā)明的方法包括應(yīng)用2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷衍生物預(yù)防性地防止或延遲患有HBV抗體陽性或HBV-抗原陽性或與HBV接觸的個(gè)體的臨床癥狀的發(fā)展。除非另有說明，本文所用的術(shù)語烷基是指飽和的直鏈、直鏈或環(huán)狀的伯、仲或叔烴，典型的是C1-C18，優(yōu)選C1-C6，特別是包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基(amyl)、叔戊基、環(huán)戊基和環(huán)己基。這里所用的術(shù)語?；侵甘?C(O)R′部分，其中的R′是烷基；芳基，烷芳基，芳烷基，雜芳基，包括甲氧基甲基的烷氧烷基；包括芐基的芳烷基；芳氧基烷基如苯氧基甲基；包括用鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基的芳基，或氨基酸殘基。特別是術(shù)語?；ǖ幌抻谝阴；?、丙?；?、丁酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、琥珀酸氫酯、3-氯苯甲酸酯、苯甲?；⒁阴；⑿挛祯；⒓谆撬狨?、丙酰基、戊?；⒄乎；⑿刘；?、癸酰基、十二烷?；?、十四烷酰基、十六烷酰基、硬脂酰基和油?；?。這里所用術(shù)語嘌呤或嘧啶堿基，包括但不限于6-烷基嘌呤類和N6-烷基嘌呤類，N6-?；堰暑悾琋6-芐基嘌呤，N6-鹵代嘌呤，N6-乙烯基嘌呤，N6-乙炔基嘌呤，N6-?；堰剩琋6-羥烷基嘌呤，N6-硫代烷基嘌呤，N2-烷基嘌呤類，N4-烷基嘧啶類，N4-?；奏ゎ?，4-芐基嘧啶，N4-鹵代嘧啶類，N4-乙炔基嘧啶類，4-?；蚇4-?；奏ゎ?，4-羥烷基嘧啶類，4-硫代烷基嘧啶類，胸腺嘧啶，胞嘧啶，6-氮雜嘧啶，包括6-氮雜胞嘧啶，2-和/或4-巰基嘧啶，尿嘧啶，C5-烷基嘧啶類，C5-芐基嘧啶類，C5-鹵代嘧啶類，C5-乙烯基嘧啶，C5-乙炔基嘧啶，C5-酰基嘧啶，C5-羥烷基嘌呤，C5-酰胺基嘧啶，C5-氰基嘧啶，C5-硝基嘧啶，C5-氨基嘧啶，N2-烷基嘌呤類，N2-烷基-6-硫代嘌呤類，5-氮雜胞苷基，5-氮雜尿嘧啶基，三唑并吡啶基，嘧唑并吡啶基，吡咯并吡啶基和吡唑并嘧啶基。必要和需要時(shí)，可把堿上的功能性氧和氮基團(tuán)保護(hù)起來。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域已知的，包括三甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基，三甲苯基，烷基，?；缫阴；捅；?，甲磺?；蛯?duì)甲苯磺酰基。這里所用的術(shù)語生物活性核苷是指在用肝炎病毒進(jìn)行2.2.15細(xì)胞轉(zhuǎn)染試驗(yàn)時(shí)，核苷所表現(xiàn)出來的EC50為15摩爾或更少。優(yōu)選的堿包括胞嘧啶，5-氟胞嘧啶，5-溴胞嘧啶，5-碘胞嘧啶，尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，5-溴尿嘧啶，5-碘尿嘧啶，5-甲基尿嘧啶，胸腺嘧啶，腺嘌呤，鳥嘌呤，肌苷，黃嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，6-氨基嘌呤，6-氯嘌呤和2，6-二氯嘌呤，6-溴嘌呤，2，6-二溴嘌呤，6-碘嘌呤，2，6-二碘嘌呤，5-溴乙烯基胞嘧啶，5-溴乙烯基尿嘧啶，5-溴乙烯基胞嘧啶，5-溴乙烯基尿嘧啶，5-三氟甲基胞嘧啶，5-三氟甲基尿嘧啶。如在下述文獻(xiàn)中所公開的，2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷可以5′-磷脂或5′-磷醚的形式提供Kucera，L.S.，N.Lyer，E.Leake，A.Raben，ModestE.J.，D.L.W.，和C.Piantadosi.1990.Novelmembrane-interactiveetherlipidanalogsthatinhibitinfectiousHIV-1productionandinducedefectivevirusformation.AIDSResHumRetroviruses.6491-501；Piantadosi，C.，J.MarascoC.J.，S.L.morris-Natschke，K.L.Meyer，F(xiàn).Gumus，J.R.Surles，K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.lyer，CA.Wallen，S.Piantadosi，和E.J.Modest.1991-Synthesisandevaluationofnoveletherlipidnucleosideconjugatesforanti-HIVactivity.JMedChem.341408-1414；Hosteder，K.Y.，D.D.Richman，DA.Carson，L.M.Stuhmiller，G.M.T.vanWijic，和H.vandenBosch.1992.Greaflyenhancedinhibitionofhumanimmunodeficiencyvirustype1replicationinCEMandHT4-6Ccellsby31-deoxythymidinediphosphatedimyristoylglycerol，alipidprodrugof31-deoxythymidine.AntimicrobAgentsChemother.362025-2029；Hostetler，K.Y.，L.M.StuInniller，H.B.Lenting，H.vandenBosch，和D.D.Richman.1990.Synthesisandantiretroviralactivityofphospholipidanalogsofazidothymidineandotherantiviralnucleosides.J.BiolChem2656112-7。通過與適當(dāng)?shù)孽セ瘎┤珲｛u或酸酐進(jìn)行反應(yīng)，可將2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的酯。按照常規(guī)的方法可將核苷或其藥學(xué)上可接受的前藥轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽，例如通過用適當(dāng)?shù)乃峄驂A進(jìn)行處理。也可以把所述的酯或鹽轉(zhuǎn)化成其母體的核苷，例如通過水解實(shí)現(xiàn)。本文所用的術(shù)語藥學(xué)上可接受的鹽或復(fù)合物是指2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷的鹽或復(fù)合物，它們保留了母體化合物所需要的生物活性，并且在有毒性時(shí)使不需要的毒性作用最小。這些鹽的非限制性實(shí)例是(a)與無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成鹽，與有機(jī)酸形成的鹽，所述的有機(jī)酸例如是乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、棕櫚酸(palmoicacid)、藻朊酸、多谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和多半乳糖醛酸；(b)與陽離子(如鈉、鉀、鋅、鈣、鉍、鋇、鎂、鋁、銅、鈷、鎳、鎘、鈉、鉀等)或與N，N-二芐基乙二胺、銨或乙二胺生成的有機(jī)陽離子形成的堿加成鹽；或(c)(a)和(b)的結(jié)合，如鞣酸鋅鹽等。本文所用的術(shù)語前藥是指給藥后在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成核苷的化合物。非限制性的實(shí)例是藥學(xué)上可接受的鹽(另外也可以稱為“生理上可接受的鹽”)，活性化合物的5′和N4或N6酰化或烷基化的衍生物，以及活性化合物的5′-磷脂和5′-醚脂衍生物?；钚曰衔锏母男?，特別是在其N4，N6and5′-O位的改性可影響活性物質(zhì)的生物利用率和代謝速率，因此可控制活性物質(zhì)的釋放。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是治療人或其它宿主動(dòng)物的HBV感染的方法，該方法包括施用有效量的一種或多種選自下述的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷衍生物β-L-2′-脫氧腺苷，β-L-2′-脫氧胞苷，β-L-2′-脫氧尿苷，β-L-2′-脫氧鳥苷，β-L-2′-脫氧肌苷，β-L-2′-脫氧胸苷或它們生理上可接受的前藥，包括磷酸酯，5′和/或N6烷基化或酰基化的衍生物，或其生理上可接受的鹽，并且選擇性地有藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明化合物或者具有抗-HBV活性，或者能夠代謝成具有抗-HBV活性的一種或多種化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷基本上是以單一異構(gòu)體的形式給藥，即其指定的立體構(gòu)型至少在95％左右。核苷前藥本文所述的任一核苷均可以穩(wěn)定的核苷前藥給藥，以提高核苷的活性、生物利用率、穩(wěn)定性或核苷的其它性能。一些核苷的配體是已知的。一般，核苷的烷基化、?；蚱渌?、二或三磷酸酯化的親脂改性，可提高核苷的穩(wěn)定性。在磷酸酯部分可代替一個(gè)或多個(gè)氫原子的取代基的實(shí)例是烷基，芳基，類固醇，碳水化合物，其中包括蔗糖、1，2-甘油二酯和醇類。其中有許多在R.Jones和N.Bischofberger，AntiviralResearch，27(1995)1-17中已有描述。上述任意一種都可以與本發(fā)明公開的核苷結(jié)合使用以達(dá)到預(yù)期的效果。在一實(shí)施方案中，可以提供的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是其5′-羥基親脂化的前藥。美國專利公開了有適當(dāng)?shù)挠H脂化取代基的非限制性實(shí)例，它們以共價(jià)鍵引入核苷，優(yōu)選在核苷的5′-O位引入，或者是親脂化的制劑，這些專利包括U.S.P5,149,794(1992年9月22日，Yatvin等人)；5,194,654(1993年3月16日，Hostetler等人)；5,223,263(1993年6月29日，Hostetler等人)；5,256,641(1993年10月26日，Yatvin等人)；5,411,947(1995年5月2日，ostetler等人)；5,463,092(1995年10月31日，Hostetler等人)；5,543,389(1996年8月6日，Yatvin等人)；5,543,390(1996年8月6日，Yatvin等人)；5,543,391(1996年8月6日，Yatvin等人)；和5,554,728(1996年9月10日；Basava等人)。前述專利申請(qǐng)公開的親脂化取代基可連接于本發(fā)明的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷衍生物，并且還公開了親脂化的制劑，這些專利包括WO89/02733，WO90/00555，WO91/16920，WO91/18914，WO93/00910，WO94/26273，WO96/15132，EP0350287，EP93917054.4和WO91/19721。2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷的其它非限制性實(shí)例是含有下述公開出版物所述取代基的化合物。它們所衍生的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷可用于本文所述的適應(yīng)癥，或者還可以作抗病毒劑，包括抗-HBV劑。Ho，D.H.W.(1973)Distributionofkinaseanddeaminaseof1β-D-arabinoftnanosylcytosineintissuesofmanandmouse.CancerRes.33，2816-2820；Holy，A.(1993)Isopolarphosphorous-modfiednucleotideanalogues.InDeClercq(Ed.)，AdvancesinAntiviralDrugDesign，Vol.1，JAIPress，pp.179-231；Hong，C.I.，Nechaev，A.，和West，C.R.(1979a)Synthesisandantitumoractivityof1β-D-arabinofuranosylcytosineconjugatesofcortisolandcortisone.Biochem.Biophys.Rs.Commun.88，1223-1229；Hong，C.I.，Nechaev，A.，Kirisits，A.J.Buchheit，D.J.和West，C.R.(1980)Nucleosideconjugatesaspotentialantitumoragents.3.Synthesisandantitumoractivityof1-(β-D-arabinofiiranosyl)cytosineconjugatesofcorticosteriodsandselectedlipophilicalcohols.JMed.Chem.28，171-177；Hostetler，K.Y.，Stuhmiller，L.M.，Lenting，H.B.M.vandenBosch，H.和Ricliman，D.D.(1990)Synthesisandantiretroviralactivityofphospholipidanalogsofazidothymidineandotherantiviralnucleosides.JBiol.Chem.265，6112-6117；Hostetler，K.Y.，Carson，D.A.和Richnian，D.D.(1991)；PhosphatidylazidothymidinemechanismofantiretroviralactioninCEMcells，J.Biol.Chem.266，11714-11717；Hostetler，K.Y.，Korba，B.Sridhar，C.，Gardener，M.(1994a)Antiviralactivityofphosphatidyl-dideoxycytidineinhepatitisB-infectedcellsandenhancedhepaticuptakeinmice.AntiviralRes.24，59-67；Hostetler，K.Y.，Richman，D.D.，Sridhar，C.N.Feigner，P.L，F(xiàn)eigner，J.，Ricci，J.，Gardener，M.F.Selleseth，D.W.和Ellis，M.N.(1994b)Phosphatidylazidothymidineandphosphatidyl-ddCAssessmentofuptakeinmouselymphoidtissuesandantiviralactivitiesinhumanimmunodeficiencyvirus-infectedcellsandinrauscherleukemiavirus-infectedmice.AntimicrobialAgentsChemother.38，2792-2797；Hunston，R.N.，Jones，A.A.McGuigan，C.，Walker，R.T.，Balzarini，J.，和DeClercq，E.(1984)Synthesisandbiologicalpropertiesofsomecyclicphosphotriestersderivedfrom2′-deoxy-5-fluorouridine.J.Med.Chem.27，440A44；Ji，Y.H.，Moog，C.，Schmitt，G.，Bischoff，P.和Luu，B.(1990)，Monophosphoricaciddiestersof7β-hydroxycholesterolandofpyrimidinenucleosidesaspotentialantitumoragentssynthesisandpreliminaryevaluationofantitumoractivity.J.MedChem.33，2264-2270；Jones，A.S.，McGuigan，C.，Walker，R.T.，Baizarini，J.andD～lercq，E.(1984)Synthesis，properties，andbiologicalactivityofsomenucleosidecyclicphosphoramidates.JChem.Soc.PerkinTrans.I，1471-1474；Juodka，B.A.和Smart，J.(1974)Synthesisofditribonucleosidea(p□N)aminoacidderivatives.Coil.Czech.Chem.Comm.39，363-968；Kataoka，S.，Imai，J.，Yamaji，N.，Kato，M.，Saito，M.，Kawada，T.和Imal，S.(1989)AIkylatedcAMPderivatives；selectivesynthesisandbiologicalactivities.NucleicAcidsRes.Sym.Ser.，21，1-2；Kataoka，S.，Uchida，R.和Yamaji，N.(1991)Aconvenientsynthesisofadenosine3′，5′cyclicphosphate(cAMP)benzylandmethyltriesters.Heterocycles32，1351-1356；Kinchington，D.，Harvey，J.J.，O′Connor，T.J.，Jones，B.C.N.M.，Devine，K.G.，Taylor-Robinson，D.，Jefflies，D.J.和McGuigan，C.(1992)ComparisonofantiviraleffectsofzidovudinephosphoramidateandphosphorodiamidatederivativesagainstHIVandMulVinvitro.AntiviralChem.Chemother.3，107-112；Kodama，K.，Morozumi，M.，Saitoh，K.I.，Kuninaka，H.，Yoshino，H.和Saneyoshi，M.(1989)Antitumoractivityandpharmacologyof1-β-D-arabinofliranosylcytosine-5′-stearylphosphate；anorallyactivederivativeof1-β-D-arabinofiiranosylcytosine.Jpn.J.CancerRes.80，679-685；Korty，M.和Engels，J.(1979)Theeffectsofadenosine-andguanosine3′，5′-phosphoricandacidbenzylestersonguinea-pigve～tricularmyocardium.Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmaco1.310，103-111；Kumar，A.，Goe，P.L.，Jones，A.S.Walker，R.T.Balaarini，J.和DeClercq，E.(1990)Synthesisandbiologicalevaluationofsomecyclicphosphoramidatenucleosidederivatives.J.Med.Chem.33，2368-2375；LeBec，C.，和Huynh-Dinh，T.(1991)Synthesisoflipophilicphosphatetriesterderivativesof5-fluorouridineandarabinocytidineasanticancerprodrugs.TetrahedronLett.32，6553-6556；Lichtenstein，J.，Barner，H.D.和Cohen，S.S.(1960)ThemetabolismofexogenouslysuppliednucleotidesbyEscherichiacoli，J.Biol.Chem.235，457-465；Lucthy，J.，VonDaeniken，A.，F(xiàn)riederich，J.Manthey，B.，Zweifel，J.，Schiatter，C.和Benn，M.H.(1981)Synthesisandtoxicologicalpropertiesofthreenaturallyoccurringcyanoepithioalkanes.Mitt.Geg.Lebensmittelunters.Hyg.72，131-133(Chem.Abstr.95，127093)；McGuigan，C.Tollerfield，S.M.和Riley，P.A.(1989)Synthesisandbiologicalevaluationofsomephosphatetriesterderivativesoftheanti-viraldrugAra.NucleicAcidsRes.17，6065-6075；McGuigan，C.，Devine，K.G.，O′Connor，T.J.，Galpin，S.A.，Jeffries，D.J.和Kinchington，D.(1990a)Synthesisandevaluationofsomenovelphosphoramidatederivativesof3′-azido-3′-deoxythymidine(AZT)asanti-HIVcompounds.AntiviralChem.Chemother.1，107-113；McGuigan，C.，O′Connor，T.J.，Nicholls，S.R.Nickson，C.和Kinchington，D.(1990b)Synthesisandanti-HIVactivityofsomenovelsubstituteddialkylphosphatederivativesofAZT和ddCyd.AntiviralChem.Chemother.1，355-360；McGuigan，C.，Nicholls，S.R.，O′Connor，T.J.，andKinchington，D.(1990c)Synthesisofsomenoveldialkylphosphatederivativeof3′-modifiednucleosidesaspotentialanti-AIDSdrugs.AntiviralChem.Chemother.1，25-33；McGuigan，C.，Devine，K.G.，O′Connor，T.J.，和Kinchington，D.(1991)Synthesisandanti-HIVactivit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09-217。一種優(yōu)選的磷酸酯前藥基團(tuán)是S-?；?2-硫代乙基基團(tuán)，也稱為″SATE″。結(jié)合或交替治療已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，在用抗病毒劑長(zhǎng)期治療之后，對(duì)HBV的變異體可能會(huì)出現(xiàn)抗藥性。最典型的抗藥性是因?yàn)椴《旧嫫谥兴妹傅木幋a基因發(fā)生突變而形成的，最典型的是HBV，DNA聚合酶。最近，已經(jīng)知道抗HBV病毒感染的效力可以延長(zhǎng)、擴(kuò)展或恢復(fù)，這可通過將本發(fā)明化合物和第二，并且可能是和第三種抗病毒化合物結(jié)合或交替給藥來實(shí)現(xiàn)，所述的第二或第三種化合物可誘發(fā)與基本藥物不同的突變。另外，通過這種結(jié)合或交替治療也可以改變所述藥物的藥動(dòng)力學(xué)、生物學(xué)分布或其它藥物參數(shù)。一般來說，結(jié)合治療通常比交替治療更優(yōu)選，因?yàn)樗墒共《就瑫r(shí)產(chǎn)生多種作用。本文所述的β-L-2′-dA、β-L-2′-dC、β-L-2′-dU、β-L-2′-dG、β-L-2′-dT、β-L-dI或其它β-L-2′-核苷，或這些化合物的前藥、磷酸酯或鹽的抗乙型肝炎病毒的活性通過以其中的兩種或多種核苷結(jié)合或交替使用，可得到提高。另外，例如把本文提供的β-L-2′-dA、β-L-2′-dC、β-L-2′-dU、β-L-2′-dG、β-L-2′-dT、β-L-dI或其它β-L-2′-核苷與3TC，F(xiàn)TC，L-FMAU，DAPD，法昔洛韋(famciclovir)，penciclovir，BMS-200475，bispomPMEA(adefovir，dipivoxil)；lobucavir，9-1，3-二羥-2-丙氧甲基鳥嘌呤(ganciclovir)，或ribavarin結(jié)合或交替給藥。在本文的任一實(shí)施方案中，如果本發(fā)明的β-L-2′-核苷與被酶磷?；苫钚孕问降牡诙N核苷類或非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑結(jié)合或交替用藥，優(yōu)選第二種化合物的磷酰化與所選用的本發(fā)明的β-L-2′-核苷在體內(nèi)的磷?；覆煌＜っ傅膶?shí)例是胸腺嘧啶激酶、胞嘧啶激酶、鳥苷激酶、腺苷激酶、脫氧胞苷激酶、5′-核苷酸酶和脫氧鳥苷激酶?；钚曰衔锏闹苽浔景l(fā)明的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷衍生物在本領(lǐng)域是已知的，可按照Holy，Collect.Czech.Chem.Commun.(1972)，37(12)，4072-87和Mol.Phys.(1967)，3(4)，386-95公開的方法制備。用L-核糖或L-木糖唑原料制備β-L-赤式-呋喃戊糖核苷(β-L-dN)的一般方法如圖1所示?；钚院塑盏囊弧⒍蛉姿狨パ苌锟砂凑找呀?jīng)公開的方法制備。一磷酸酯可按照Imal等人在J.Org.Chem.，34(6)，1547-1550(1969年6月)中所述的方法制備。二磷酸酯可按照Davisson等人在J.Org.Chem.，52(9)，1794-1801(1987)中所述的方法制備。三磷酸酯可按照Hoard等人在J.Am.Chem.Soc.，87(8)，1785-1788(1965)中所述的方法制備。實(shí)驗(yàn)方法熔點(diǎn)是用GallenkampMFB-595-010M的儀器，用開口毛細(xì)管進(jìn)行測(cè)定，并且未經(jīng)校正。UV吸收光譜用Uvikon931(KONTRON)分光光度計(jì)在乙醇中進(jìn)行測(cè)定。1H-NMR譜是在室溫下，于DMSO-d6中，用BrukerAC250或400光譜儀測(cè)定?；瘜W(xué)位移以ppm給出，以DMSO-d5為2.49ppm作為參考值。為了確認(rèn)質(zhì)子的排布，進(jìn)行了氘互換、脫偶試驗(yàn)或2D-COSY試驗(yàn)。信號(hào)的多樣性用下述方式表示s(單峰)，d(雙峰)，dd(雙重雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，br(寬峰)，m(多重峰)。所有的J-值單位是赫茲(Hz)。FAB質(zhì)譜是用正-(FAB＞0)或負(fù)-(FAB＜0)離子脈沖裝置，在JEOLDX300質(zhì)譜儀上進(jìn)行的，基質(zhì)是3-硝基苯甲醇(NBA)或甘油和硫代甘油(GT)的混合物(50∶50，v/v)。比旋光用Perkin-Elmer241旋光分光計(jì)(通道長(zhǎng)1cm)，單位是10-1degcm2g-1。元素分析用″ServicedeMicroanalysesduCNRS，DivisiondeVernaison″(法國)測(cè)定，分析結(jié)果用元素符號(hào)標(biāo)明，其功能在理論值的±0.4％之內(nèi)。薄層色譜在預(yù)涂了SilicaGel60F254(Merck，Art.5554)的鋁板上進(jìn)行，通過UV吸收，再用10％乙醇硫酸炭化和加熱后，完成產(chǎn)品的顯色。柱色譜在大氣壓下，于SilicaGel60(Merck，Art.9385)柱上完成。實(shí)施例12′-脫氧-β-L-腺苷的立體有擇合成9-(3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-木糖型呋喃糖基)腺苷(3)9-(2-O-乙?；?3，5-二-O-苯甲?；?β-L-木糖型呋喃糖基)腺苷2[參見Gosselin，G；Bergogne，M.-C.；Imbach，J.-L.，″SynthesisandAntiviralEvaluationofβ-LXyloftnanosylNucleosidesoftheFiveNaturallyOccuringNucleicAcidBases″，JournalofHeterocyclicChemistry，1993，30(Oct.-Nov.)，1229-1233](8.30g，16.05mmol)和98％水合肼(234mL，48.5mmol)在吡啶/冰乙酸混合物(4/1，v/v，170mL)中的溶液于室溫下攪拌22小時(shí)。加入丙酮(40mL)使反應(yīng)停止反應(yīng)并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物減至其體積的一半，用水(250mL)稀釋，用氯仿(2×150mL)萃取。有機(jī)層用NaHCO3(3×100mL)飽和水溶液和水(3×100mL)依次洗滌，干燥，過濾，濃縮并同甲苯和甲醇共蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色層法(0-3％MeOH在二氯甲烷中)純化，.得到從二異丙醚中沉淀的3(5.2g，68％)1HNMR(DMSO-d6)δ4.5-4.9(m，4H，H-2′，H-4′，H-5′和H-5″)，5.64(t，1H，H-3′，J2′，3′＝J3′，4′＝3.5Hz)，6.3(brs，1H，OH-2′)，6.45(d，1H，H-1′，J1′，2′＝4.6Hz)，7.3(brs，2H，NH2-6)，7.4-7.9(m，10H，2苯甲?；?，8.07和8.34(2s，2H，H-2和H-8)；ms基質(zhì)G/T，(FAB+)m/z476[M+H]+，136[BH2]+，(FAB-)m/z474[M-H]-，134[B]-；UV(95％乙醇)λmax257nm(ε16400)，230nm(ε29300)，λmin246nm(ε14800)；[α]D20＝-64(c1.07，CHCl3).元素分析計(jì)算值C24H21N504(M＝475.45)C，6043；H，4.45；N，14.73。實(shí)測(cè)值C，60.41；H，4.68；N，14.27。9-(3，5-二-O-苯甲?；?2-脫氧-β-L-蘇式-呋喃戊糖基)腺苷(4)向化合物3(1.00g，2.11mmol)的干燥乙腈(65mL)溶液加入4-(二甲氨基)吡啶(0.77g，6.32mmol)和苯氧硫代碳酰氯(0.44mL，3.16mmol)。該混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。在濃縮后，將殘留物溶解在二氯甲烷中(50mL)，用水(2×30mL)、0.5N鹽酸水溶液(30ml)和水(3×30mL)依次洗滌。將有機(jī)層干燥、過濾、濃縮至干。該粗硫代碳基化的中間體用三(三甲代甲硅烷基)硅烷水合物(0.78mL，5.23mmol)和α，α′-偶氮異丁腈(AIBN，0.112g，0.69mmol)在干燥二烷(17mL)中回流2小時(shí)進(jìn)行直接處理。真空排除溶劑，殘留物用硅膠柱色層法(0-5％MeOH在二氯甲烷中)純化，得到泡沫狀的純4(0.93g，96％)1HNMR(DMSO-d6)δ62.9-3.1(m，2H，H-2′和H-2″)，4.6-4.7(m，3H，H4′，H-5和dH-5″)，5.8(brs，1H，H-3′)，6.43(dd，1H，H-1′，J1′,2′＝3.1Hz，J1′，2′＝7.6Hz)，7.3(brs，2H，NH2-6)，7.4-7.9(m，10H，2苯甲?；?，8.05和8.33(2s，2H，H-2和H-8)；ms基質(zhì)G/T(FAB+)m/z460[M+H]+，325[S]+，136(BH2]+，(FAB-)m/z458(M-H]-，134[B]-；UV(95％乙醇)λmax261nm(ε14400)，231nm(ε26300)，λmin249nm(ε12000)；[α]D20＝-38(c1.04，DMSO)。6-N-(4-一甲氧基三苯甲基)-9-(3，5-二-O-苯甲酰基-2-脫氧-β-L-蘇式-呋喃戊糖基)腺苷(5)向化合物4(0.88g，1.92mmol)在干燥吡啶(40mL)中的溶液加入4-一甲氧基三苯甲基氯(1.18g，3.84mmol)。該混合物于60℃攪拌24小時(shí)。在加入甲醇后(5mL)，溶液被濃縮到干燥。將殘留物溶解在二氯甲烷中(50mL)，用水(30mL)、NaHCO3飽和水溶液(30mL)和水(30mL)依次洗滌。將有機(jī)層干燥、過濾、濃縮并與甲苯共蒸發(fā)，得到泡沫狀的純5(1.01g，72％)1HNMR(CDCl3)δ2.9-3.0(m，2H，H-2′和H-2″)，3.62(s，3H，OCH3)，4.6-4.8(m，3H，H-4′，H-5′和H-5″)，5.85(pt，IH，H-3′)，6.44(dd，1H，H-1′，J1′，2′＝3.1Hz，J1′，2”＝7.3Hz)，6.9(brs，1H，NH-6)，6.7-6.8(2m，24H，2苯甲酰基和MMTr)，7.97和8.13(2s，2H，H-2和H-8)；ms基質(zhì)G/T(FAB+)m/z732[M+H]+，(FAB-)m/z730(M-H]-；UV(95％乙醇)λmax274nm(ε12100)，225nm(ε24200)，λmin250nm(ε5900)；[α]D20＝-16(c1.12，DMSO)。6-N-(4-一甲氧基三苯甲基)-9-(2-脫氧-β-L-蘇式-呋喃戊糖基)腺苷(6)化合物5(0.95g，1.30mmol)用甲醇氨(40mL)溶液(在-10℃飽和)處理，在室溫下過夜。在濃縮后，將殘留物溶解在二氯甲烷中(60mL)，用水(30mL)洗滌。水層用二氯甲烷(10mL)萃取兩次，合并有機(jī)層，干燥，過濾和濃縮。殘留物用硅膠柱色層法(0-5％MeOH在二氯甲烷中)純化，.得到泡沫狀的純61HNMR(CDCl3)δ2.6-2.9(m，2H，H-2′和H-2″)，3.5(brs，1H，OH-5′)，3.55(s，3H，OCH3)，3.9-4.0(m，3H，H4′，H-5′和H-5″)，4.5-4.6(m，IH，H-3′)，6.03(dd，1H，H-1′，J1′，2′＝4.0Hz，J1′，2”＝8.8Hz)，7.0(brs，1H，NH-6)，6.7-6.8和7.1-7.4(2m，14H，MMTr)，7.40(d，1H，OH-3′，JH，OH＝10.6Hz)7.80和7.99(2s，2H，H-2和H-8)；ms基質(zhì)G/T(FAB+)m/z524[M+H]+，408[BH2]+’(FAB-)m/z1045(M-H]-，522[M-H]-406[B]-；UV(95％乙醇)λmax275nm(ε12300)，λmin247nm(ε3600)；[α]D20＝+28(c0.94，DMSO)。6-N-(4-一甲氧基三苯甲基)-9-(2-脫氧-5-O-(4-一甲氧基三苯甲基)-β-L-蘇式-呋喃戊糖基)腺苷(7)化合物6(0.62g，1.24mmol)在干燥吡啶中(25mL)用一甲氧基三苯甲基氯(0.46g，1.49mmol)在室溫下處理16小時(shí)。在加入甲醇(5mL)后，將混合物濃縮到干燥。殘留物溶解在二氯甲烷中(60mL)，用水(40mL)，飽和NaHCO3水溶液(40mL)和水(3×40mL)依次洗滌。有機(jī)層干燥、過濾、濃縮并同甲苯和甲醇共蒸發(fā)。殘留物由硅膠柱色層法純化(0-10％MeOH在二氯甲烷中)，得到泡沫狀的7(0.71g，72％)1HNMR(DMSO-d6)δ2.21(d，1H，H-2′J2′，2”＝14.3Hz)，2.6-2.7(m，1H，H-2″)，3.1-3.3(2m，2H，H-5′和H-5″)，3.64和3.65(2s，6H，2xOCH3)，4.1-4.2(m，1H，H-4′)，4.2-4.3(m，1H，H-3′)，5.68(d，IH，OH-3′，JH，OH＝5.2Hz)，6.24(d，1H，H-1′，J1′，2”＝7.0Hz)，6.7-6.8和7.1-7.3(2m，29H，2MMTr和NH-6)，7.83和8.21(2s，2H，H-2和H-8)；ms基質(zhì)G/T，(FAB+)m/z796[M+H]+，408[BH2]+，(FAB-)m/z794[M-H]-，406[B]-，UV(95％乙醇)λmax275nm(ε30900)，λmin246nm(ε12800)；[α]D20＝+14(c1.03，DMSO)。6-N-(4-一甲氧基三苯甲基)-9-(3-O-苯甲酰基-2-脫氧-5-O-(4-一甲氧基三苯甲基)-β-L-赤-呋喃戊糖基)腺苷(8)將二乙基偶氮二羧酸酯(0.38mL，2.49mmol)在干燥四氫呋喃(20mL)中的溶液滴加到核苷7(0.66g，0.83mmol)、三苯膦(0.66g，2.49mmol)和苯甲酸(0.30g，2.49mmol)在干燥THF(20mL)中冷溶液中(0℃)。該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，加入甲醇(1mL)。減壓排除溶劑，粗材料由硅膠柱色層法純化(0-5％乙酸乙酯，在二氯甲烷中)，得到受三苯膦輕微污染的化合物8。6-N-(4-一甲氧基三苯甲基)-9-(2-脫氧-5-O-(4-一甲氧基三苯甲基)-β-L-赤-呋喃戊糖基)腺苷(9)化合物8用甲醇氨(20mL)溶液(在-10℃飽和)在室溫下處理24小時(shí)，而后將反應(yīng)混合物濃縮到干燥。殘留物溶解在二氯甲烷中(30Lm)，用水(20mL)洗滌。水層由二氯甲烷(2×20mL)萃取，合并有機(jī)層，干燥過濾濃縮。經(jīng)硅膠柱色層法(0-2％MeOH，在二氯甲烷中)純化后得到泡沫狀純化合物9(0.50g，由7計(jì)算為76％)1HNMR(DMSO-d6)δ2.2-2.3(m，1H，H-2′)，2.8-2.9(m，1H，H-2″)，3.1-3.2(m，2H，H-5′和H-5″)，3.64和3.65(2s，6H，2xOCH3)，3.97(pq，IH，H-4′)，4.4-4.5(m，1H，H-3′)，5.36(d，1H，OH-3′，JH，OH＝4.5Hz)，6.34(t，IH，H-I′，J1′，2′＝J1′，2”＝6.4Hz)，6.8-6.9和7.1-7.4(2m，29H，2MMTr和NH-6)，7.81和8.32(2s，2H，H-2和H-8)；MS基質(zhì)G/T，(FAB+)m/z796[M+H]+，408[BH2]+，(FAB-)m/z794[M-H]-；406[B]-；UV(95％乙醇)λmax276nm(ε42600)，λmin248nm(ε23300)；[α]D20＝+29(c1.05，DMSO)。2′-脫氧-β-L-腺苷(β-L-dA)化合物9(0.44g，0.56mmol)用80％的乙酸水溶液(17mL)在室溫下處理8小時(shí)。該混合物濃縮到干燥，殘留物溶解在水中(20mL)，用二乙醚(2×15mL)洗滌。濃縮水層并與甲苯和甲醇共蒸發(fā)。在經(jīng)硅膠柱色層法(0-12％MeOH，在二氯甲烷中)純化和MillexHV-4裝置(0.45μ，Millipore)過濾后得到所希望的2′-脫氧-β-L-腺苷(β-L-dA)(0.12g，83％)mp193-194℃(由水結(jié)晶的)(Lit.184-185℃，對(duì)L-對(duì)映體[參閱Robins，M.J.；Khwaja，T.A.；Robins，R.K.J.Org.Chem.1970，35，636～39]和187-189℃，對(duì)D-對(duì)映體[參閱Ness，R.K.inSyntheticProceduresinNucleicAcidChemistry；Zorbach，W.W.，Tipson，R.S.，Eds.；J.WileyandsonsNewYork，1968；Vol1，pp183-187]；1HNMR(DMSO-d6)δ2.2-2.3和2.6-2.7(2m，2H，H-2′和H-2″)，3.4-3.6(2m，2H，H-5′和H-5″)，3.86(pq，1H，H-4′)，4.3-4.4(m，1H，H-3′)，5.24(t，1H，OH-5′，JH，OH＝5.8Hz)，5.30(d，1H，OH-3′，JH，OH＝4.0Hz)，6.32(dd，1H，H-I′，J1′，2′＝6.2Hz，J1′，2”＝7.8Hz)，7.3(brs，2H，NH2-6)，8.11和8.32(2s，2H，H-2和H-8)；ms基質(zhì)G/T，(FAB+)m/z252[M+H]+，136[BH2]+(FAB-)m/z250[M-H]-；134[B]-；UV(95％乙醇)λmax258nm(ε14300)，λmin226nm(ε2100)；[α]D20＝+25(c1.03，H2O)，(Lit.[α]D20＝+23(c1.0，H2O)，對(duì)L-對(duì)映體[參閱.Robins，M.J.；Khwaja，T.A.；Robins，R.K.JOrg.Chem.1970，35，636-639]和[α]D20＝-25(c0.47，H20)對(duì)D-對(duì)映體(參閱.Ness，R.K.inSyntheticProceduresinNucleicAcidChemistry；Zorbach，W.W.，Tipson，R.S.，Eds.；J.WileyandsonsNewYork，1968；Vol1，pp183-187]).元素分析計(jì)算值C10H13N5O3+1.5H2O(M＝278.28)C，43.16；H，5.80；N，25.17.實(shí)測(cè)值C，43.63；H，5.45；N，25.33。實(shí)施例22′-脫氧-β-L-腺苷(β-L-dA)的立體有擇合成反應(yīng)1前體L-核糖(CultorScienceFood，CAS[24259-59-4]，批次RIB9711013)反應(yīng)試劑硫酸95-97％(Merck；ref1.00731.1000)；苯甲酰氯(Fluka；ref12930)；硫酸鈉(Prolabo；ref28111.365)溶劑甲醇P.A.(Prolabo；ref20847.295)；吡啶99％(Acros；ref131780025)；二氯甲烷P.A(Merck；ref1.06050.6025)；乙酸P.A.(carloerba；ref20104298)；乙酸酐(Fluka；ref45830)；乙醇95(Prolabo；ref20823.293)參考文獻(xiàn)Recondo，E.F.，和Rinderknecht，H.，Eineneue，EmfacheSynthesedes1-O-Acetyl-2，3，5-Tri-O-β-L-D-Ribofuranosides.，Helv.Chim.Acta，1171-1173(1959).L-核糖140(150g，1mol)在甲醇中(2L)溶液用硫酸(12ml)處理，并在+4℃放置12小時(shí)，而后用吡啶(180ml)中和。蒸發(fā)后以漿液形式給出甲基呋喃核苷141的α，β混合物。將這種在吡啶(1.3L)中的正位異構(gòu)體混合物的溶液用苯甲酰氯(580ml，5mol)處理，同時(shí)冷卻和機(jī)械攪拌。使該溶液在室溫下放置12小時(shí)，而后倒入冰(大約10L)并繼續(xù)攪拌。將該混合物(水包油)用硅藻土床過濾。在硅藻土床上得到的油用水(3×3L)洗滌，而后用乙酸乙酯(3L)溶解。有機(jī)相用5％NaHCO3溶液(2L)和水(2L)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得到作為濃漿液的1-O-甲基-2，3，5-三-O-苯甲?；?α/β-L-呋喃核苷142。將這種油溶解在乙酸酐(560ml)和乙酸(240ml)中。在滴加濃硫酸(80ml)后，使該溶液在機(jī)械攪拌下維持冷態(tài)(+4℃)10小時(shí)。而后在攪拌下向該溶液倒入冰(大約10L)。該混合物(水中的油狀化合物)在硅藻土床上過濾。在硅藻土床上得到的粘稠固體用水(3×3L)洗滌，而后溶解在二氯甲烷(2.5L)中。有機(jī)相用5％NaHCO3(1L)和水(2×2L)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得到粘稠的固體143，再由乙醇(95％)結(jié)晶(產(chǎn)量225g，44％)。1-O-乙?；?2，3，5-三-O-苯甲?；?β-L-呋喃核糖143的分析mp129-130℃(Et0H95)(lit.(1)mp130-131℃)1HNMR(200MHz，CDCI3)δ8.09-7.87(m，6H，HArom)，7.62-7.31(m，9H，HArom)6.43(s，1H，H1)，5.91(dd，1H，H3，J3，46.7Hz，J3，24.9Hz)，5.79(pd，1H，H2，J3，24,9Hz；J1，2＜1)，4,78(m，2H，H4和H5)，4,51(dd，1，H5，J5，513，1Hz，J5′，45,5Hz)，2,00(s，3H，CH3CO)；(同商品1-O-乙?；?2，3，5-三-O-苯甲?；?β-D-呋喃核糖)質(zhì)譜分析(FAB+，GT)m/z445(M-OAc)+元素分析C28H24O9計(jì)算值C66.66H4.79；實(shí)測(cè)值CH反應(yīng)2前體腺嘌呤(Pharma-Waldhof；ref400134.001lot45276800)反應(yīng)試劑發(fā)煙氯化錫(Fluka；ref96558)；NH3/甲醇(NH3飽和的甲醇；見第5頁)；硫酸鈉(Prolabo；ref28111.365)溶劑乙腈(Riedel-deHeau；ref33019；CaH2蒸餾)；氯仿Pur(Acros；ref22706463)；乙酸乙酯Pur(Carloerba；ref528299)參考文獻(xiàn)Saneyoshi，M.，和Satoh，E.，SyntheticNucleosidesandNucleotides.XIIIStannicChlorideCatalyzedRibosylationofSeveral6-SubstitutedPurines.Chem.Pharm.Bull.，27，2518-2521(1979)；Nakayama，C.，和Saneyoshi，M.，SyntheticNucleosidesandNucleotides.XX.SynthesisofVarious1-β-Xylofuranosyl-5-AlkyluracilsandRelatedNucleosides，Nucleosides，Nucleotides，1，139-146(1982).將腺嘌呤(19.6g，144mmol)懸浮在乙腈(400ml)和1-O-乙?；?2，3，5-三-O-苯甲?；?β-L-呋喃核糖143中。向該懸浮液加入發(fā)煙氯化錫(22ml，187mmol).在12小時(shí)后，該反應(yīng)濃縮到小體積(大約100ml)，加入碳酸氫鈉(110g)和水(120ml)。所得到的白色固體(錫鹽)用熱氯仿(5×200ml)萃取，合并萃取物在硅藻土床上過濾。有機(jī)相用5％NaHCO3溶液和水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得到化合物144(60g，無色泡沫)。該泡沫在密封的反應(yīng)瓶中于室溫在攪拌下用氨飽和的甲醇(220ml)處理4天。減壓蒸發(fā)掉溶劑，所得粉末懸浮在乙酸乙酯中(400ml)，回流1小時(shí)。過濾后，粉末由水(220ml)重結(jié)晶，得到L-腺苷145(24g，結(jié)晶，75％)。β-L-腺苷的分析mp233-234℃(水)(lit.(4)mp235-238℃)1HNMR(200MHz，DSMO-D6)δ8.34-8.12(2s，2H，H2，和H8)，7.37(1s，2H，NH2)，5.86(d，1H，H1′，J1′，2′，6.2Hz)，5.43(m，2H，OH2′和OH5′)，5.19(d，1H，OH3′，J3.7Hz)，4.60(m，H2′)，4.13(m，1H，H3′)3.94(m，1H，H4′)，3.69-3.49(m，2H，H5′a和H5′b)，(同商品D-腺苷)質(zhì)譜分析(FAB+，GT)m/z268(M+H)+，136(BH2)+反應(yīng)3反應(yīng)試劑1，3-二氯-1，1，3，3-四異丙基二硅氧烷(Fluka；ref36520)；硫酸鈉(Prolabo；ref28111.365)溶劑吡啶99％(Acros；ref131780025)，乙酸乙酯Pur(Carloerba；ref528299)；乙腈(Riedel-deHean；ref33019)參考文獻(xiàn)Robins，M.J.，等人，NucleicAcidCelatedCompounds.42.AGeneralProcedurefortheEfficientDeoxygenationofSecondaryAlcohols.RegiospecificandStereoselectiVeConversionofRibonucleosidesto2′Deoxynucleosides.JAm.Chem.Soc.105，4059-4065(1983)。向懸浮在吡啶(320ml)中的L-腺苷145(47，2g，177mmol)加入1，3-二氯-1，1，3，3-四異丙基二硅氧烷(63ml，201mmol)，將該混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。蒸發(fā)出吡啶，殘留物分配于乙酸乙酯(1L)和5％NaHCO3溶液(600ml)之中。有機(jī)相用0.5NHCl的溶液(2×500ml)和水(500ml)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，蒸干。所得到的固體由乙腈結(jié)晶，得到化合物146(81g，90％)。3′，5′-O-(1，1，3，3-四異丙基-1，3-二硅氧烷基)-β-L-腺苷146的分析mp97-98℃(乙腈)(lit.(5)D-對(duì)映體98℃)1HNMR(200MHz，CDCl3)δ8.28和7.95(2s，2H，H2和H8)，5.96(d，1H，J1′，2′1,1Hz)，5.63(s，2H，NH2)，5.10(dd，1H，H3′，J3′，4′7.6Hz，J3′，2′5.5Hz)，4.57(dd，1H，H2′，J2′，1′1.2Hz；J2，3，7.6Hz)，4.15-3.99(m，3H，H4′，H5′a和H5′b)，3.31(s1，1H，OH2′)，1.06(m，28H，異丙基質(zhì)子)質(zhì)譜分析(FAB-，GT)m/z508(M-H)-，134(B)-；(FAB+，GT)m/z510(m+H)+，136(BH2)+反應(yīng)4反應(yīng)試劑二甲基氨基吡啶99％(Acros；ref1482702050)；氯代硫羰碳酸苯基酯99％(Acros；ref215490050)；三(三甲代甲硅烷基)硅烷，“TTMSS”(Fluka；ref93411)；α，α′-偶氮異丁基腈″AIBN″′(Fluka，ref11630)；硫酸鈉(Prolabo；ref28111.365)溶劑乙腈(Riedel-deHaen；ref33019)；乙酸乙酯Pur(CarloErba；ref528299)；二烷P.A.(Merck；ref1.09671.1000)；二氯甲烷(merck；ref1.06050.6025)；甲醇(CarloErba；ref309002)；參考文獻(xiàn)Robins，M.J.，Wilson，J.S.，和Hansske，F(xiàn).，NucleicAcidRelatedCompounds.42.AGeneralProcedurefortheEfficientDeoxygenationofSecondaryAlcohols.RegiospecificandStereoselectiveConversionofRibonucleosidesto2′Deoxynucleosides.J.Am.Chem.Soc.，105，4059-4065(1983)。向化合物146(34g，67mmol)加入乙腈(280ml)、DMAP(16.5g，135mmol)和氯代硫羰碳酸苯基酯(10.2ml，73mmol)，該溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。蒸發(fā)出溶劑，殘留物在乙酸乙酯(400ml)和0.5NHCI的溶液(400ml)中分配。有機(jī)層用HCI0.5N的溶液(400ml)和水(2×400ml)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾和蒸干，得到淺黃色固體中間體。將該粗品147溶解在二烷中(ml)，并加入AIBN(3.3g，20mmol)和TTMSS(33ml，107mmol)。將該溶液逐步加熱到回流，并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)物被濃縮成黃色油，進(jìn)行色譜分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)，得到化合物148(23g，無色泡沫，70％)。等分部分由乙醇/石油醚結(jié)晶。3′，5′-O-(1，1，3，3-四異丙基-1，3-二硅氧烷基)-2′-脫氧-β-L-腺苷148的分析mp110-111℃(EtOH/石油醚)(Lit.(5)mp113-114℃(EtOH))1HNMR(200MHz，CDCl3)δ8.33和8.03(2s，2H，H2和H8)，6.30(dd，1H，H1′，J2.85Hz，J7.06Hz)，5.63(s1，2H，NH2)，4.96(m，IH，H3′)，4.50(m，2H，H5a和H5b)，2，68(m，2H，H2′a和H2′b)，1.08(m，28H，異丙基質(zhì)子)質(zhì)譜分析(FAB+，GT)m/z494(M+H)+，136(BH2)+反應(yīng)5反應(yīng)試劑氟化氨(Fluka；ref09742)；硅膠(Merck；ref1.07734.2500)溶劑甲醇P.A.(Prolabo；ref20847.295)；二氯甲烷P.A.(Merck；ref1.06050.6025)；乙醇95％(Prolabo；ref20823.293)參考文獻(xiàn)Zhang，W.，和Robins，M.J.，RemovalofSilylProtectingGroupsfromHydroxylFunctionswithAnunoniumFluorideinMethanol.，TetrahedronLett.，33，1177-1180(192).3′，5′-O-(1，1，3，3-四異丙基-1，3-二硅氧烷基)-2′-脫氧-β-L-腺苷148(32g，65mmol)和氟化氨(32g，mmol)的甲醇溶液在回流下攪拌2小時(shí)。加入硅膠，將該混合物小心地蒸發(fā)，得到白色粉末。將該粉末加到硅膠柱的頂部，用二氯甲烷/甲醇9/1洗脫，合并適宜的餾分，蒸發(fā)得到白色粉末，而后由乙醇(95％)結(jié)晶(12.1g，75％)。2′-脫氧-β-L-腺苷149的分析mp189-190℃(EtOH95)(同商品2′-脫氧-D-腺苷)1HNMR(200MHz，DMSO-D6)δ8.35和8.14(2s，2H，H2和H8)，7.34(s1，2H，NH2)，6.35(dd，1H，H1.，J6.1Hz，J7.85Hz)，5.33(d，1H，0H2′，J4.0Hz)，5.28(dd，1H，H3′，J4.95Hz；J6.6Hz)，4.42(m，1H，OH5′)，3.88(m，1H，H4′)，3.63-3.52(m，2H，H5′a和H5′b)，2，71(m，IH，H2′a)，2.28(m，1H，H2′b).(同商品2′-脫氧-D-腺苷)αD+260(c0.5水)(商品2′-脫氧-D-腺苷-250(c0.5水)).UVλmax260nm(ε14100)(H2O).質(zhì)譜分析(FAB+，GT)m/z252(M+H)+，136(BH2)+實(shí)施例32′-脫氧-β-L-胞苷的立體有擇合成1-(3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-木糖型呋喃糖基)尿嘧啶(11)將水合肼(1.4mL，28.7mmol)加入到1-(2-O-乙酰基-3，5-二-O-苯甲酰基-β-L-木糖型呋喃糖基)尿嘧啶10[參閱Gosselin，G.；Bergogne，M.-C.；Imbach，J.L.，″SynthesisandAntiviralEvaluationofβ-L-xylofiiranosylNucleosidesoftheFiveNaturallyOccuringNucleicAcidBases″，JournalofHeterocyclicChemistry，1993，30(Oct.-Nov.)，1229-1233](4.79g，9.68mmol)在吡啶(60mL)和乙酸(15mL)中的溶液。該溶液在室溫下攪拌過夜。加入丙酮(35mL)，攪拌混合物30分鐘。減壓蒸發(fā)。所得殘留物由硅膠柱色層法[洗脫液在二氯甲烷中的階式梯度甲醇(0-4％)]純化，得到11(3.0g，68％)，由環(huán)己烷/二氯甲烷結(jié)晶mp＝111-114℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.35(brs，1H，NH)，7.9-7.4(m，11H，2C6H5CO，H-6)，6.38(d，1H，OH-2′，JOH-2＝4.2Hz)，5.77(d，1H，H-I′，J1′，2′＝1.9Hz)，5.55(d，IH，H-5，J5-6＝8Hz)，5.54(dd，1H，H-3′，J3′，2′＝3.9Hz和J3′，4′＝1.8Hz)，4.8(m，1H，H-4′)，4.7(m，2H，H-5′和H-5″)，4.3(m，1H，H-2′)；MSFAB＞0(基質(zhì)GT)m/z453(M+H)+，105(C6H5CO)+；FAB＜0(基質(zhì)GT)m/z451(M-H)；121(C6H5CO2)-，111(B)-；元素分析計(jì)算值C23H20N2O8·H2OC，58.09；H，4.76；N，5.96.實(shí)測(cè)值C，57.71；H，4.42；N，5.70.1-(3，5-二-O-苯甲?；?β-L-阿糖型呋喃糖基)尿嘧啶(12)向1-(3，5-二-O-苯甲?；?β-L-木糖型呋喃糖基)尿嘧啶11(8g，17.7mL)在無水苯-DMSO混合物(265mL，6∶4，v/v)的溶液中加入無水吡啶(1.4mL)、二環(huán)己基碳二亞胺(10.9g，53mmol)和二氯乙酸(0.75mL)。所得到的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，而后用乙酸乙酯(400mL)稀釋，并加入草酸(4.8g，53mmol)在甲醇(14mL)中的溶液。攪拌1小時(shí)后，過濾溶液。濾液用飽和NaCl溶液(2×500mL)，3％NaHCO3溶液(2×500mL)和水(2×500mL)洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥，而后減壓蒸發(fā)。所得殘留物溶解在絕對(duì)EtOH-苯混合物(140mL，2∶1，v/v)中，在0℃向該溶液加入NaBH4(0.96g，26.5mmol)，攪拌1小時(shí)后，用乙酸乙酯(400mL)稀釋該溶液，而后過濾。濾液用飽和NaCl溶液(400mL)和水(400mL)洗滌.有機(jī)相用Na2SO4干燥，而后減壓蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)品由硅膠柱色層法純化[洗脫液二氯甲烷中的階式梯度甲醇(0-3％)]，得到12(5.3g，66％)，由乙腈結(jié)晶mp＝182-183℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.35(brs，1H，NH)，8.0-7.5(m，11H，2C6H5CO，H-6)，6.23(brs，1H，OH-2′)，6.15(d，1H，H-1′，J1′，2′＝4Hz)，5.54(d，IH，H-5，J5-6＝8.1Hz)，5.37(t，1H，H-3′，J3′，2′＝J3′，4′＝2.6Hz)，4.7-4.6(m，2H，H-5′和H-5″)，4.5(m，1H，H-4′)；MSFAB＞0(基質(zhì)GT)m/z453(M+H)+，341(S)+，113(BH2)+，105(C6H5CO)+；FAB＜0(基質(zhì)GT)m/z451(M-H)；121(C6H5CO2)-，111(B)-；元素分析計(jì)算值C23H20N2O8·H2OC，61.06；H，4.46；N，6.19.實(shí)測(cè)值C，60.83；H，4.34；N，6.25.1-(3，5-二-O-苯甲?；?2-脫氧-β-L-赤-阿糖型呋喃糖基)尿嘧啶(13)向1-(3，5-二-O-苯甲?；?β-L-阿糖型呋喃糖基)尿嘧啶(12)(5.2g，11.4mmoL)的無水二氯乙烷溶液(120mL)加入苯氧基硫代碳酰氯(4.7ml，34.3mmoL)和4-二甲胺基吡啶(DMAP，12.5g，102.6mmoL)。所得到的溶液在室溫下和氬氣氛中攪拌1小時(shí)，而后減壓蒸發(fā)。殘留物溶解在二氯甲烷(300mL)中，有機(jī)溶液用冰冷的0.2N鹽酸溶液(3×200mL)和水(2×200mL)依次洗滌，用Na2SO4干燥，減壓蒸發(fā)。該產(chǎn)品同無水二烷共蒸發(fā)幾次，并溶解在此溶劑中(110mL)。向所得到的溶液在氬氣氛下加入三(三甲硅烷基)硅烷水合物(4.2mL，13.7mmol)和α，α′-偶氮異丁腈(AIBN，0.6g，3.76mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱，在氬氣氛下，于100℃攪拌1小時(shí)，而后冷卻至室溫并減壓蒸發(fā)。殘留物由硅膠柱色層法純化[洗脫液甲醇(0-5％)梯度洗脫]，得到13(2.78g，56％)，由EtOH結(jié)晶mp＝223-225℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.4(brs，1H，NH)，8.0-7.5(m，11H，2C6H5CO，H-6)，6.28(t，1H，H-1′，J＝7Hz)，5.5(m，2H，H-1′和H-5)，4.6-4.4(m，3H，H-4′，H-5′和H-5″)，2.6(m，2H，H-2′和H-2″)；MSFAB＞0(基質(zhì)GT)m/z437(M+H)+，3325(S)+；FAB＜0(基質(zhì)GT)m/z435(M-H)-，111(B)-；元素分析計(jì)算值C23H2～N2O7C，63.30；H，4.62；N，6.42.實(shí)測(cè)值C，62.98；H，4.79；N，6.40。2-脫氧-β-L-胞苷(β-L-dC)將Lawesson′s試劑(1.72g，4.26mmol)在氬氣氛下加入到1-(3，5-二-O-苯甲酰基-2-脫氧-β-L-赤-阿糖型呋喃糖基)尿嘧啶13(2.66g，6.1mmol)的無水二氯乙烷(120mL)溶液中，反應(yīng)混合物回流攪拌2小時(shí)，而后減壓蒸出溶劑，殘留物由硅膠柱色層法純化[洗脫液二氯甲烷中的階式梯度乙酸乙酯(0-8％)]，得到黃色泡沫狀的4-硫代中間體。將該硫代中間體(1.5g，3.31mmol)在甲醇氨中的溶液(預(yù)先在-10℃飽和并塞緊)(50mL)在100℃，在不銹鋼高壓罐中加熱3小時(shí)而后冷卻到0℃。減壓蒸出溶劑。所得到的粗產(chǎn)品由硅膠柱色層法純化[洗脫液二氯甲烷中的階式梯度甲醇(0-20％)]。最后，將適當(dāng)餾分合并，通過MillexHV-4(0.45μm，Millipore)過濾，減壓蒸發(fā)，得到所希望的泡沫狀的2-脫氧-β-L-胞苷(β-L-dC)(0.6g，80％)，由絕對(duì)乙醇結(jié)晶mp＝198-199℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.77(d，1H，H-6，J6-5＝7.4Hz)，7.10(brd，2H，NH-2)，6.13(t，1H，H-I′，J＝6.7Hz)，5.69(d，IH，H-5，J5-6＝7.4Hz)，5.19(d，1H，OH-3′，JOH-3′＝4.1Hz)，4.96(t，1H，OH-5′，JOH-5′＝JOH-5”＝5.2Hz)，4.1(m，IH，H-3′)，3.75(m，1H，H-4′)，3.5(m，2H，H-5′和H-5″)，2.0(m，IH，H-2′)，1.9(m，IH，H-2″)；MSFAB＞0(基質(zhì)GT)m/z228(M+H)+，112(8H2)+；FAB＜0(基質(zhì)GT)m/z226(M-H)-；[α]D20＝-69(c0.52，DMSO)[[α]D20＝+76(c0.55，DMSO)D-對(duì)映體的商品鹽酸鹽]。元素分析計(jì)算值C9H13N3O4C，47.57；H，5.77；N，18.49.實(shí)測(cè)值C，47.35；H，5.68；N，18.29.實(shí)施例42′-脫氧-β-L-胞苷(β-L-dC)的立體有擇合成2-氨基-β-L-阿糖呋喃并[1′，2′4，5]唑啉(1)L-阿糖(170g，1.13mol)、氨腈(100g，2.38mol)、甲醇(300ml)和6M-NH4OH(50ml)的混合物在室溫下攪拌3天，而后保持在-10℃過夜。該產(chǎn)品用抽吸收集，用甲醇和乙醚依次洗滌，真空干燥。得到分析純的化合物1，130g(66.0％)m.p170-172℃；1HNMR(DMSO-d6)δppm6.35(br5，2H，NH2)，5.15(d，1H，H-1，J＝5.6Hz)，5.45(brs，1H，OH-3)，4.70(brs，1H，OH-5)，4.55(d，1H，H-2，J＝5.6Hz)，4.00(brs，1H，H-3)，3.65(m，1H，H-4)，3.25(m，2H，H-5，H-5′).反應(yīng)試劑L-阿糖Fluka，＞99.5％，ref10839氨腈Fluka，＞98％，ref28330O2，2′-脫水-β-L-尿苷(2)將化合物1(98.8g，0.57mol)和甲基丙炔酸酯(98ml)在50％含水乙醇(740ml)的溶液回流5小時(shí)，而后冷卻、減壓濃縮到起始體積的一半。在用丙酮(600ml)沉淀后，產(chǎn)品用抽吸收集，用乙醇和乙醚洗滌，干燥。部分地濃縮母液，用丙酮(1000mL)沉淀濃縮液，固體用空吸法收集，用丙酮和乙醚洗滌，得到另一個(gè)產(chǎn)品?？偖a(chǎn)量80g(62％)化合物2，m.p.236-240℃；1HNMR(DMSO-d6)δppm7.87(d，1H，H-6，J＝7.4Hz)，6.35(d，1H，H-I′，J＝5.7Hz)，5.95(d，1H，H-5，J＝7.4Hz)，5.90(d，1H，OH-3′)，5.20(d，1H，H-2′，J＝5.7Hz)，5.00(m，1H，OH-3′)，4.44(brs，1H，H-3′)，4.05(m，1H，H-4′)，3.25(m，2H，H-5，H-5′).反應(yīng)試劑丙炔酸甲酯FIuka，＞97％，ref818633′，5′-二-O-苯甲?；?O2，2′-脫水-β-L-尿苷(3)向化合物2(71.1g，0.31mol)在無水吡啶(1200ml)中的溶液，在0℃和氬氣氛下加入苯甲酰氯(80.4ml)。該反應(yīng)混合物在室溫并排除大氣濕氣的條件下攪拌5小時(shí)，加入乙醇停止反應(yīng)。減壓蒸出溶劑，所得殘留物同甲苯和絕對(duì)乙醇共蒸發(fā)。而后將該粗產(chǎn)品混合物用乙醇稀釋，抽吸收集沉淀，用乙醇和乙醚依次洗滌，干燥，得到129g(95.8％)化合物3，m.p.254℃；1HNMR(DMSO-d6)δppm8.1-7.4(m，11H，C6H5CO，H-6)，6.50(d，1H，H-1′，J＝5.7Hz)，5.90(d，1H，H-5，J＝7.5Hz)，5.80(d，1H，H-2′，J＝5.8Hz)，5.70(d，1H，H-3′)4.90(m，1H，H-4′)，4.35(m，2H，H-5，H-5′).反應(yīng)試劑苯甲酰氯Fluka，p.a.，ref129303′，5′-二-O-苯甲?；?2′-氯-2′-脫氧-β，L-尿苷(4)在0℃向化合物3(60.3g，0.139mol)在二甲基甲酰胺(460ml)中的溶液加入3.2N-HCl/DMF溶液(208ml，通過在0℃將47.2ml乙酰氯加入27.3ml甲醇和133.5ml二甲基甲酰胺的溶液中現(xiàn)場(chǎng)制備)。該反應(yīng)混合物于100℃，在排除大氣濕氣的條件下攪拌1小時(shí)，在冷卻下來后注入水(4000ml)?；衔?的沉淀用抽吸收集，用水洗滌，乙醇重結(jié)晶。收集這種結(jié)晶，用冷的乙醇和乙醚洗滌，減壓干燥。得到化合物4產(chǎn)品60.6g(92.6％)，m.p.164-165℃；1HNMR(DMSO-d6)δppm8.7(brs，1H，NH)，8.1-7.3(m，11H，C6H5CO，H-6)，6.15(d，1H，H-1′，J＝4.8Hz)，5.5(m，2H，H-5，H-2′)，4.65(m，4H，H-3′，H-4′，H-5′，H-5″).反應(yīng)試劑乙酰氯Fluka，p.a.，ref009903，5′-二-O-苯甲?；?2′-脫氧-β，L-尿苷(5)使化合物4(60.28g，0.128mol)、三正丁基錫水合物(95ml)和偶氮二異丁基腈(0.568g)在干燥甲苯(720ml)中的混合物在攪拌下回流5小時(shí)，而后冷卻。固體用空吸法收集，用冷的甲苯和石油醚洗滌。濾液減壓濃縮，用石油醚稀釋，以獲得另一份化合物5，產(chǎn)量54.28g(97.2％)m.p.220-221℃；1HNMR(CDCl3)δppm8.91(brs，1H，NH)，8.1-7.5(m，11H，C6H5CO，H-6)，6.43(q，1H，H-1′，J1′.2′＝5.7Hz和J1′，2”＝8.3Hz)，5.7-5.6(m，2H，H-3′和H-5)，4.84.6(m，3H，H-5′，H-5″和H-4′)，2.8-2.7(m，1H，H-2′)，2.4-2.3(m，1H，H-2″).反應(yīng)試劑三正丁基錫水合物FIuka，＞98％，ref90915偶氮二異丁基腈FIuka，＞98％，ref116303′，5′-二-O-苯甲酰基-2′-脫氧-β，L-4-硫代-尿苷(6)將化合物5(69g，0.158mol)和Lawesson′s試劑(74g)在無水二氯甲烷(3900ml)中的溶液在氬氣氛下攪拌過夜。在蒸出溶劑后，粗殘留物用硅膠柱色層法純化(洗脫劑二氯甲烷中的梯度甲醇(0-2％)]，得到定量的純化合物6(73g)1HNMR(CDCl3)δppm9.5(brs，1H，NH)，8.1-7.4(m，10H，C6H5CO)，7.32(d，1H，H-6，J＝7.7Hz)，6.30(dd，1H，H-1′，J＝5.6Hz和J＝8.2Hz)，6.22(d，1H，H-5，J＝7.7Hz)，5.6(m，1H，H-3′)，4.7(m，2H，H-5′，H-5″)，4.5(m，1H，H-4′)，2.8(m，1H，H-2′)，2.3(m，1H，H-2″).反應(yīng)試劑Lawesson′s試劑FIuka，＞98％，ref617502′-脫氧-β-L-胞嘧啶將化合物6(7.3g，0.016mol)在氨飽和的甲醇(73ml)中的溶液中，在不銹鋼瓶中在100℃加熱3小時(shí)。在小心冷卻后，減壓蒸出溶劑。殘留物的水溶液用乙酸乙酯洗滌，并蒸干。照此法準(zhǔn)備化合物6的其他9份樣品(每份7.3g)(總計(jì)6＝73g)。合并10份殘留物，用絕對(duì)乙醇稀釋，并冷卻，得到作為結(jié)晶的7。由固-液萃取法(在乙酸乙酯中回流1小時(shí))從6結(jié)晶上除去殘留的苯甲酰胺?；衔?的產(chǎn)量，28.75g(78.6％)m.p.141-145℃；1HNMR(DMSO)δppm8.22和8.00(2brs，2H，NH2)，7.98(d，1H，H-6，J＝7.59Hz)，6.12(t，1H，H-1′，J＝6.5Hz和J＝7.6Hz)，5.89(d，1H，H-5，J＝7.59Hz)，5.3(brs，1H，OH-3′)，5.1(br5，1H，OH-5′)，4.2(m，1H，H-3′)，3.80(q，1H，H-4′，J＝3.6Hz和J＝6.9Hz)，3.6-3.5(m，2H，H-5′，H-5″)，2.2-2.0(m，2H，H-2′，H-2″)；FAB＜0，(GT)m/e226(M-H)-；110(B)-；FAB＞0(GT)228(M+H)+，112(B+2H)+；[α]D20＝-56.48(c＝1.08在DMSO中)；UV(pH7)λmax270nm(ε10000).反應(yīng)試劑甲醇氨預(yù)先在-5℃飽和，封緊，保存在冰箱內(nèi)。實(shí)施例52′-脫氧-β-L-胸苷(β-L-dT)的立體有擇合成3，5′-二-O-苯甲酰基-2′-脫氧-5-碘-β，L-尿苷(7)將化合物5(105.8g，0.242mol)、碘(76.8g)、CAN(66.4g)和乙腈(2550ml)的混合物在80℃攪拌3小時(shí)，而后將該反應(yīng)混合物在室溫冷卻，形成化合物7的結(jié)晶(6.6g，63.5％)；m.p.192-194℃；1HNMR(DMSO)δppm.8.34(s，1H，NH)，8.2-7.2(m，11H，2C6H5CO，H-6)，6.31(q，1H，H-1′，J＝5.5Hz和J＝8.7Hz)，5.5(m，1H，H-3′)，4.7(m，2H，H-5′，H-5″)，4.5(m，1H，H-4′)，2.7(m，1H，H-2′)，2.3(m，1H，H-2″)；FAB＜0，(GT)m/e561(M-H)-；237(B)-；FAB＞0(GT)563(M+H)+；[α]D20+39.05(c＝1.05在DMSO中)；UV(EtOH95％)λmax＝281nm(ε＝9000)，λmin＝254nm(ε＝4000)，λmax＝229nm(ε＝31000)；元素分析計(jì)算值C23H19IN2O7C，49.13H，3.41N，4.98I，22.57.實(shí)測(cè)值C，49.31H，3.53N，5.05I，22.36.反應(yīng)試劑碘Fluka，99.8％，ref57650硝酸鈰銨(CAN)Aldrich，＞98.5％，ref21，547-33′，5′-二-O-苯甲?；?2′-脫氧-3-N-甲苯酰基-β，L-胸苷(9)向化合物7(86.6g，0.154mol)在包含N-乙基二異丙胺(53.6ml)的無水吡啶(1530ml)溶液中，在0℃分批加入對(duì)甲苯酰氯(40.6ml).反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，而后加入水停止反應(yīng)，反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，并蒸干，得到粗3′，5′-二-O-苯甲?；?2′-脫氧-3-N-甲苯?；?5-碘-β，L-尿苷(8)，它可用于下一步反應(yīng)而無須進(jìn)一步純化。粗混合物8、乙酸鈀(3.44g)、三苯膦(8.0g)在N-甲基吡咯烷酮(1375ml)和三乙胺(4.3ml)的溶液中，在室溫?cái)嚢?5分鐘。而后在0℃在氬氣氛下滴加四甲基錫(42.4ml)。在100-110℃攪拌過夜后，將該反應(yīng)混合物注入水，用乙醚萃取。有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘留物由硅膠柱色層法純化[洗脫劑在甲苯中以乙酸乙酯(0-10％)梯度洗脫]，得到泡沫狀的化合物9(42.3g，48.3％，第二步)。1HNMR(DMSO)δppm.8.3-7.2(m，15H，2C6H5CO，1CH3C6H4CO，H-6)，6.29(t，1H，H-1′，J＝7.0Hz)，5.7(m，1H，H-3′)，4.7-4.5(m，3H，H-5′，H-5″，H-4′)，2.7-2.6(m，2H，H-2′，H-2″)；FAB＜0，(GT)m/e567(M-H)-，449(M-CH3C6H4CO)-，243(B)-，121(C6H5COO)-，F(xiàn)AB＞0(GT)1137(2M+H)+，569(M+H)+，325(M-B)-，245(B+2H)+，119(CH3C6H5CO)+。反應(yīng)試劑對(duì)甲苯酰氯Aldrich，98％，ref10，663-1二異丙基乙胺Aldrich，＞99.5％，ref38，7～9N-甲基吡咯烷酮Aldrich，＞99％，ref44，377-8乙酸鈀Aldrich，＞99.98％，ref37，987-5三苯膦Fluka，＞97％，ref93092四甲基錫Aldrich，＞99％，ref14，647-12′-脫氧-β-L-胸苷化合物9(42.3g，0.074mol)的甲醇溶液(1850ml)(該溶液用氨飽和)在室溫下攪拌2天。在蒸發(fā)溶劑后，殘余物用水稀釋，和用乙酸乙酯洗滌數(shù)次。分離水層，減壓蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱色譜純化[洗脫劑在二氯甲烷中以甲醇(0-10％)梯度洗脫]得到2′-脫氧-β-L-胸苷，在乙醇中結(jié)晶(11.62g，64.8％)。m.p.185-188℃；1HNMR(DMSO)δppm11.3(s，1H，NB)，7.70(s，1H，H-6)，6.2(pt，1H，H-1′)，5.24(d，1H，OH-3′，J＝4.2Hz)，5.08(t，1H，OH-5′，J＝5.1Hz)，4.2(m，1H，H-3′)，3.7(m，1H，H-4′)，3.5-3.6(m，2H，H-5′，H-5″)，2.1-2.0(m，2H，H-2′，H-2″)；FAB＜0，(GT)m/e483(2M-H)；349(M+T-H)-；241(M-H)；125(B)-；FAB＞0(GT)243(M+H)+，127(B+2H)+；)+；[α]D20-13.0(c＝1.0在DMSO中)；UV(pH1)λmax＝267nm(ε＝9700)，λmin＝234nm(ε＝2000).試劑甲醇氨預(yù)先在-5℃飽和，封緊，保存在冰箱內(nèi)。實(shí)施例62′-脫氧-β-L-肌苷(-β-L-dI)的立體有擇合成β-L-dI通過2′-脫氧-β-L-腺苷(β-L-dA)的脫氨基作用合成，按照前述9-D-吡喃葡萄糖系列所描述的方法進(jìn)行(參閱I.Iwal，T.Nishimura和B.Shimizu，SyntheticProceduresinNucleicAcidChemistry，W.W.Aorbach和R.S.Tipson，eds.，JohnWiley&Sons，Inc.NewYork，vol.1，pp.135-138(1968))。β-L-dA(200mg)在乙酸(0.61ml)和水(19ml)混合物中的溶液同亞硝酸鈉(495mg)一起加熱，并將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。而后減壓蒸干。其殘留物的水溶液用IR-120(H+)離子交換柱處理，該柱用水洗脫，收集適當(dāng)餾分并蒸干，得到純?chǔ)?L-dI(106mg，產(chǎn)率53％，非最佳產(chǎn)率)，用甲醇結(jié)晶。m.p.＝2090-211℃；UV(H2O)，λmax＝247nm；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.32和8.07(2s，每個(gè)1H，H-2和H-8)，6.32(Pt，1H，H-1；J＝6.7Hz)，4.4(m，1H，H-3′)，3.9(m，1H，H-4′)，3.7-3.4(m，由HOD部分遮蔽的2H，H-5′，5″)，2.6和2.3(2m，每個(gè)1H，H-2′和H-2″)；質(zhì)譜(基質(zhì)，甘油-硫代甘油，1∶1，v/v)，F(xiàn)AB＞0253(m+H)+，137(堿+2H)+；FAB＜0251(m-H)-，135(堿)-；[α]D20＝+19.3(-c0.88，H2O).活性化合物的抗-HBV活性按照下述的詳細(xì)說明，可在2.2.15細(xì)胞培養(yǎng)儀(HepG2細(xì)胞用肝炎病毒轉(zhuǎn)換)上評(píng)價(jià)活性化合物抑制病毒生長(zhǎng)的能力。對(duì)在此系統(tǒng)中進(jìn)行的抗病毒效果試驗(yàn)以及HBVDNA分析的概要和說明已在Korba和Milman，1991，AntiviralRes.，15217中公開?？共《拘Ч脑u(píng)價(jià)在兩個(gè)分開的細(xì)胞通道上進(jìn)行。所有板上的所有穴在同一時(shí)間以同一密度接種。由于HBVDNA細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外水平的固有變化，相對(duì)于未處理細(xì)胞中這些HBVDNA多種形式的平均水平而言，抑制率僅大于3.5倍(對(duì)HBV病毒顆粒DNA)或3.0倍(對(duì)HBVDNA復(fù)制中間體)就認(rèn)為是相當(dāng)滿意的了(p＜0.05)。在各個(gè)細(xì)胞DNA樣品(在這些試驗(yàn)中使每一細(xì)胞的基礎(chǔ)值保持一常數(shù))中綜合的HBVDNA水平可用來計(jì)算HBVDNA各個(gè)形式的細(xì)胞內(nèi)水平，由此可確認(rèn)不同樣品中相等量的細(xì)胞DNA具有可比性。在未處理的細(xì)胞中，細(xì)胞外HBV病毒顆粒DNA的典型數(shù)值范圍為50-150pg/ml培養(yǎng)介質(zhì)(平均值大約是76pg/ml)。在未處理的細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)HBVDNA復(fù)制中間體的典型數(shù)值范圍為50-100μg/pg細(xì)胞DNA(平均值大約是74μg/pg細(xì)胞DNA)。一般來說，由于用抗病毒化合物進(jìn)行了處理，與HBV病毒顆粒DNA的下降水平相比，細(xì)胞內(nèi)HBVDNA的下降水平不明顯，并且出現(xiàn)的更緩慢(Korba和Milman，1991，AntiviralRes.，15217)。該方法是將這些試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行雜化分析，分析是在與大約1.0pg細(xì)胞內(nèi)HBVDNA至每個(gè)細(xì)胞中有2-3基因組模板以及與1.0pg/ml細(xì)胞外HBVDNA至3×105病毒顆粒/ml相當(dāng)?shù)那闆r下進(jìn)行的。表1aIC5050％抑制濃度bKi值是用小牛胸腺活化的DNA作為模板引物和以dATP作為基質(zhì)測(cè)定的。抑制劑用Dixon圖表進(jìn)行分析。在這些條件下對(duì)dATP計(jì)算出人體DNA聚合酶α的平均Km值，大約為2.6μM。對(duì)于dATP，人體DNA聚合酶β的Km值處于穩(wěn)定狀態(tài)，為3.33μM。人體DNA聚合酶γ的Km值處于穩(wěn)定狀態(tài)，為5.2μM。實(shí)施例8本實(shí)施例對(duì)β-L-dA、β-L-dC、β-L-dU、β-L-2′-dG和β-L-dT的抗乙型肝炎活性經(jīng)轉(zhuǎn)染HepG-2(2.2.15)細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)。表2說明了β-L-dA、β-L-dC、β-L-dU和β-L-dT對(duì)轉(zhuǎn)染HepG-2(2.2.15)細(xì)胞的抗乙型肝炎病毒復(fù)制作用。表2a細(xì)胞外DNAb復(fù)制的中間體(細(xì)胞內(nèi)DNA)表3各種結(jié)合方式的抗-HBV活性都具有協(xié)同作用。此外，在此模型中L-dA+L-dC+L-dT的結(jié)合方式也具有協(xié)同作用。表4aβ-L-2′-脫氧腺苷IC50＝0.09μMbβ-L-2′-脫氧胞苷IC50＝0.06μMc結(jié)合指數(shù)值說明具有協(xié)同作用(＜1)，加合作用(＝1)，以及拮抗作用(＞1)試驗(yàn)組(n＝3只動(dòng)物/藥物組，n＝4只動(dòng)物/對(duì)照組)第1組載體對(duì)照第2組拉米夫定(lamivudine)(3TC)(10mg/kg/天)第3-6組L-dA(0.01，0.1，1.0，10mg/kg/天)第7-10組L-dT(0.01，0.1，1.0，10mg/kg/天)第11-14組L-dC(0.01，0.1，1.0，10mg/kg/天)藥物每天經(jīng)口服管飼法給藥一次，在第0，1，3，7，14，21，28天和在治療后的+1，+3，+7，+14，+28和+56天時(shí)取血液樣品。用點(diǎn)印跡法定量測(cè)定PCR，以血清中WHVDNA的減少評(píng)價(jià)活性和毒性。結(jié)果在圖3和表5說明。表5在土撥鼠慢性HBV感染模型中LdA，LdT和LdC的抗病毒活性對(duì)照LdALdTLdC天ng/mlWHV-DNA/ml血清1，2038143642342613983694512334121401462744610264614392741201LdA，LdT和LdC每天一次口服給藥10mg/kg2限量檢測(cè)為每毫升血清1ng/mlWHV-DNA此體內(nèi)模型的數(shù)據(jù)說明L-dA，L-dT和L-dC具有高活性。首先，病毒的負(fù)荷減少到不能檢出(L-dT)，或幾乎不能檢出(L-dA，L-dC)的水平。其次，在此模型中L-dA，L-dT和L-dC比3TC(拉米夫定)具有更好的活性。第三，在停止L-dT用藥后二周，沒有檢測(cè)出病毒水平反彈。第四，劑量響應(yīng)曲線指出在L-dA和L-dC的劑量下，波浪式的增加說明抗病毒活性與L-dT類似。第五，所有接受藥物的動(dòng)物體重增加，并且沒有發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的毒性?；衔锏亩拘酝ㄟ^考察所觀察到的抗病毒作用是不是由于對(duì)細(xì)胞生存能力的一般作用來進(jìn)行毒性分析。所用的方法是測(cè)定β-L-dA、β-L-dC和β-L-dT在人體骨髓clorogenic試驗(yàn)中的細(xì)胞生長(zhǎng)，并與拉米夫定進(jìn)行比較，結(jié)果見表6。表6藥物組合物的制備患有本文所述任何疾病，包括乙型肝炎的人可用下述方法治療給患者施用有效量的β-2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷，例如β-2′-脫氧腺苷、β-2′-脫氧胞苷、β-2′-脫氧尿苷、β-2′-脫氧鳥苷和β-2′-脫氧胸苷，或它們藥學(xué)上可接受的前藥或鹽，并有藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑存在?；钚晕镔|(zhì)可以任何適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥，例如以液體或固體的形式經(jīng)口服、腸胃外、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、皮下或局部給藥。在藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑中含有的活性化合物的量足以能夠給予患者治療有效量，以抑制病毒在體內(nèi)的復(fù)制，而且不會(huì)給所治療的患者造成明顯的毒副作用。所謂的“抑制量”是指活性成分的量足以能產(chǎn)生例如本文所述的各個(gè)試驗(yàn)可測(cè)出的抑制作用。在上述所有條件下，優(yōu)選的化合物劑量在每天大約1-50mg/kg，優(yōu)選在1-20mg/kg體重范圍內(nèi)，更常見的每天給接受者0.1至大約100mg/kg體重。藥學(xué)上可接受的前藥的有效劑量范圍可以進(jìn)行釋放的核苷母體的重量為基礎(chǔ)進(jìn)行計(jì)算。如果前藥本身也顯示出活性，其有效劑量可按上述方法用前藥的重量確定，或用本領(lǐng)域已知的其它方法確定。化合物可方便的以適當(dāng)?shù)膯挝粍┝啃问浇o藥，包括，但不限于每單位劑量形式中含有7-3000mg，優(yōu)選含有70-1400mg活性成分。通常口服劑量為50-1000mg是方便的。理想的是，活性成分給藥后能使活性化合物在血漿中的峰值濃度達(dá)到大約0.2-70μM，優(yōu)選大約1.0-10μM。例如通過靜脈內(nèi)注射0.1-5％的活性成分的溶液來實(shí)現(xiàn)，所述的溶液可以是在鹽水中，或者以活性成分的大藥團(tuán)形式給藥。在藥物組合物中活性化合物的濃度取決于所述藥物的吸收、失活和排泄速率，以及本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的其它因素。需要注意的是，劑量的數(shù)值還可隨著所治療癥狀的嚴(yán)重程度變化。進(jìn)一步的，對(duì)一個(gè)特定的接受者而言，特定的劑量和用藥日程應(yīng)該按照個(gè)體的需要，以及開藥或監(jiān)督組合物給藥的醫(yī)生的處方隨時(shí)間調(diào)整。這里所說的濃度范圍僅僅是舉例說明，并不限制要求保護(hù)的組合物的范圍?；钚猿煞挚梢淮谓o藥，也可以較小的劑量，以可改變的時(shí)間間隔分成數(shù)次給藥。活性化合物優(yōu)選的給藥模式是口服?？诜慕M合物通常含有惰性稀釋劑或可食用的載體。它們可包在明膠膠囊里，或壓成片劑。為了進(jìn)行口服用藥的治療，可以把活性化合物與賦形劑摻合，并以片劑、藥片或膠囊的形式使用。作為組合物的一部分，還可以包括藥學(xué)上可相容的黏合劑和/或輔劑材料。片劑、丸劑、膠囊、藥片等可含有下述任意成分，或有類似性質(zhì)的化合物黏合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotes；glidant如二氧化硅膠體；甜味劑如蔗糖或糖精；調(diào)味劑如薄荷、水楊酸甲酯或橙味調(diào)料。當(dāng)單位劑量形式是膠囊時(shí)，除了上述材料以外，其中還可以含有液體載體如脂肪油。此外，單位劑量形式可含有其他各種能夠改善劑量單元的物理形式的物質(zhì)，例如糖衣、蟲膠或其它腸溶試劑。本發(fā)明化合物還可以酏劑、懸浮劑、糖漿、薄膜、口香糖等之中的組分給藥。除了活性化合物以外，糖漿中還可含有作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染料和色素，以及調(diào)味劑。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物或其鹽還可與其它不損害所需效果的活性物質(zhì)混合，或與有補(bǔ)充作用的物質(zhì)混合，這些物質(zhì)例如是抗生素、抗菌劑、抗炎劑、蛋白酶抑制劑，或其它核苷或非核苷抗病毒劑。腸胃外、真皮內(nèi)、皮下或局部應(yīng)用的溶液或懸浮液可含有下述組分無菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、混合油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鹽；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，和能夠調(diào)節(jié)張力的試劑如氯化鈉或葡萄糖。母液制劑可封裝在用玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多次劑量的容器中。如果是靜脈內(nèi)給藥，優(yōu)選的載體是生理鹽水或磷酸鹽緩沖溶液(PBS)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性化合物與可保護(hù)該化合物，使其不會(huì)在身體里快速消失的載體一起制劑，例如控制釋放的劑型，包括植入體和微膠囊釋放系統(tǒng)?？梢允褂每缮锝到獾摹⒕哂猩锵嗳菪缘木酆衔?，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐類、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚鄰酯(polyorthoesters)、和polylaceticacid。制備這些制劑的方法是本領(lǐng)域常用的。所用的材料可在AizaCorporation買到。脂質(zhì)體的懸浮液(包括對(duì)感染細(xì)胞作為靶標(biāo)的脂質(zhì)體，所述細(xì)胞具有針對(duì)病毒抗原的單克隆抗體)也是優(yōu)選的藥用載體。這些可按照本領(lǐng)域已知的方法制備，例如，按照U.S.P4,522,811中所述的方法制備。例如，脂質(zhì)體的制劑可按照下述方法制備將適當(dāng)?shù)闹|(zhì)體(例如硬脂?；字Ｒ掖及?、硬脂?；字Ｄ憠A、arachadoyl磷脂酰膽堿和膽固醇)溶于無機(jī)溶劑，然后蒸發(fā)，在容器表面留下干燥脂質(zhì)體的薄膜。然后，在容器中加入活性化合物或其一、二和/或三磷酸酯衍生物的水溶液。之后，用手搖動(dòng)形成旋渦，使脂質(zhì)體材料從容器壁上游離，并分散脂質(zhì)體集合物，從而形成脂質(zhì)體懸浮液。參考優(yōu)選的實(shí)施方案已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述。由說明書前文的詳細(xì)描述可知，對(duì)本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員而言，本發(fā)明的各種變體和改進(jìn)是顯而易見的。所有這些變體和改進(jìn)都在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.治療感染了乙型肝炎的宿主的方法，該方法包括施用抗-HBV有效量的生物活性2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，所述的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷具有下式結(jié)構(gòu)其中R選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧烷基，CO-芳氧基烷基，CO-取代的芳基，烷基磺?；蓟酋；纪榛酋；被釟埢?，一、二或三磷酸酯，或磷酸酯衍生物；以及BASE是嘌呤或嘧啶堿基，它們可選擇地被取代。2.權(quán)利要求1的方法，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是下式的β-L-2′-脫氧腺苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛蚍€(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。3.權(quán)利要求1的方法，其中2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是下式的β-L-2′-脫氧胞苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛?，或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。4.權(quán)利要求1的方法，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是下式的β-L-2′-脫氧尿苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，酰基或烷基，或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。5.權(quán)利要求1的方法，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是下式的β-L-2′-脫氧鳥苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛?，或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。6.權(quán)利要求1的方法，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是下式的β-L-2′-脫氧肌苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛?，或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。7.權(quán)利要求1的方法，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是下式的β-L-胸苷或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，酰基或烷基，或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。8.治療宿主乙型肝炎感染的方法，該方法包括以結(jié)合或交替的方式施用有效量的兩種或多種具有抗-HBV生物活性的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷具有下式結(jié)構(gòu)其中R選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧烷基，CO-芳氧基烷基，CO-取代的芳基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳烷基磺?；被釟埢?，一、二或三磷酸酯，或磷酸酯衍生物；以及BASE是嘌呤或嘧啶堿基，它們可選擇地被取代。9.治療宿主乙型肝炎感染的方法，該方法包括將具有抗-HBV生物活性的、有效量的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，與其它抗乙型肝炎藥劑以結(jié)合或交替的方式用藥，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷具有下式結(jié)構(gòu)其中R選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧烷基，CO-芳氧基烷基，CO-取代的芳基，烷基磺?；蓟酋；?，芳烷基磺?；?，氨基酸殘基，一、二或三磷酸酯，或磷酸酯衍生物；以及BASE是嘌呤或嘧啶堿基，它們可選擇地被取代。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述其它抗乙型肝炎藥劑選自3TC，F(xiàn)TC，L-FMAU，DAPD，法昔洛韋，噴西洛維penciclovir，BMS-200475，bispomPMEA(adefovir，dipivoxil)，lobucavir，9-1，3-二羥-2-丙氧甲基鳥嘌呤，或利巴韋林。11.下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛蚍€(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。12.藥物組合物，其中含有有效量的權(quán)利要求10化合物，并與藥用載體結(jié)合。13.具有抗-HBV生物活性的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥在治療宿主乙型肝炎感染中的應(yīng)用，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷具有下式結(jié)構(gòu)其中R選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧烷基，CO-芳氧基烷基，CO-取代的芳基，烷基磺?；蓟酋；?，芳烷基磺酰基，氨基酸殘基，一、二或三磷酸酯，或磷酸酯衍生物；以及BASE是嘌呤或嘧啶堿基，它們可選擇地被取代。14.權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是下式的β-L-2′-脫氧腺苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛蚍€(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。15.權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是下式的β-L-2′-脫氧胞苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛?，或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。16.權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是下式的β-L-2′-脫氧尿苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛?，或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。17.權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是下式的β-L-2′-脫氧鳥苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，酰基或烷基，或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。18.權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是下式的β-L-2′-脫氧肌苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛?，或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。19.權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是下式的β-L-胸苷或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛蚍€(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。20.具有抗-HBV生物活性的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥在制備治療乙型肝炎的藥物中的應(yīng)用，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷具有下式結(jié)構(gòu)其中R選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧烷基，CO-芳氧基烷基，CO-取代的芳基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳烷基磺?；?，氨基酸殘基，一、二或三磷酸酯，或磷酸酯衍生物；以及BASE是嘌呤或嘧啶堿基，它們可選擇地被取代。21.權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是下式的β-L-2′-脫氧腺苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛?，或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。22.權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是下式的β-L-2′-脫氧胞苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛?，或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。23.權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是下式的β-L-2′-脫氧尿苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，酰基或烷基，或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。24.權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是下式的β-L-2′-脫氧鳥苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛?，或穩(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。25.權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是下式的β-L-2′-脫氧肌苷，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛蚍€(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。26.權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中的2′-脫氧-β-L-赤式-呋喃戊糖核苷是下式的β-L-胸苷或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥其中R選自H，一、二或三磷酸酯，?；蛲榛蚍€(wěn)定的磷酸酯衍生物(以形成穩(wěn)定的核苷酸前藥)。全文摘要本發(fā)明涉及治療宿主乙型肝炎感染的方法，該方法包括施用有效量的、具有抗－HBV生物活性的2′－脫氧－β－L－赤式－呋喃戊糖核苷或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中的2′－脫氧－β－L－赤式－呋喃戊糖核苷具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中R選自基團(tuán)H，直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，CO－烷基，CO－芳基，CO－烷氧烷基，CO－芳氧基烷基，CO－取代的芳基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳烷基磺?；?，氨基酸殘基，一、二或三磷酸酯，或磷酸酯衍生物；以及BASE是嘌呤或嘧啶堿基，它們可選擇地被取代。2′－脫氧－β－L－赤式－呋喃戊糖核苷或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥可單獨(dú)給藥，也可以和其它的2′－脫氧－β－L－赤式－呋喃戊糖核苷結(jié)合用藥，或與其它抗乙型肝炎藥劑結(jié)合用藥。文檔編號(hào)A61P31/12GK1478483SQ0212657公開日2004年3月3日申請(qǐng)日期1999年8月10日優(yōu)先權(quán)日1998年8月10日發(fā)明者吉爾斯·格索林,讓-路易斯·伊姆巴克,馬丁·L·布蘭特,L布蘭特,吉爾斯格索林,姿埂ひ聊釩涂申請(qǐng)人:諾沃瑞爾制藥有限公司,法國國家科學(xué)研究中心