專利名稱：一種治療自然流產的中藥復方制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬制藥領域，具體涉及一種因免疫調節(jié)異常和/或內分泌功能不足所至流產的中藥復方制劑。
本發(fā)明根據(jù)中醫(yī)病因病機、辨證施治“腎主生殖”理論，認為上述自然流產的病機是腎虛胎元不固，采用補腎益氣為主治則防治，以黨參補中益氣、養(yǎng)血生津為君藥；菟絲子補腎益陰、添精益髓，桑寄生補益肝腎、養(yǎng)血安胎，杜仲補益肝腎、安胎止漏為臣藥；白術補氣健脾安胎，白芍養(yǎng)血斂陰柔肝止痛，黃芩清熱止血安胎為佐藥；蘇梗寬胸利膈，順氣安胎，補而不滯為使藥。諸藥合用健脾運而不燥，養(yǎng)血而不偏滋膩，鼓舞腎氣而無剛燥之弊，本復方制劑共奏補腎益氣、清熱安胎之功。采用本中藥復方制劑治療自然流產保胎成功已顯示出其獨特的優(yōu)勢和確切的療效。經臨床治療流產數(shù)千例，治療后保胎成功者低下的封閉抗體水平明顯上升，伴隨妊娠內分泌激素水平升高。證實本發(fā)明通過調整母胎保護性免疫功能和提高內分泌激素水平起到保胎作用，保胎成功率達90％。隨訪保胎成功子代，其遺傳，發(fā)育，智力均正常，證實本發(fā)明也可應用于妊娠期任何階段，不僅有保胎作用，而且有利于胎兒的生長發(fā)育。長期服用無明顯副反應發(fā)生。本發(fā)明復方制劑是由下列組分制成的(用量為重量份)黨參8-30菟絲子6-16 桑寄生6-16杜仲6-16白術3-18 白芍4-15黃芩10-30 蘇梗3-12制備本發(fā)明復方制劑的配方優(yōu)選重量配比范圍是黨參10-20 菟絲子8-14 桑寄生8-14杜仲8-14白術5-15 白芍6-12黃芩10-20 蘇梗5-10本發(fā)明復方制劑的最佳重量配比是黨參15克菟絲子12克 桑寄生12克杜仲12克白術6克 白芍9克黃芩15克蘇梗6克將上述各組分制成本發(fā)明復方制劑的制備方法是將上述八味中藥生藥加5倍量的水煎2小時，過濾。濾渣加4倍量常水煎2小時，過濾。兩次濾液合并，放置12小時以上沉降，取上清液60℃以下減壓濃縮至浸膏含生藥2g/ml。浸膏置不銹鋼盤中，真空干燥(60℃以下)成干膏(浸膏率約15％)粉碎，加適量賦形劑，制成40目顆粒補腎中藥粉劑得本發(fā)明復方制劑。每包15克。用200毫升開水沖服，為澄清淺咖啡色溶液。
在上述制備方法基礎上進一步優(yōu)化，首先提取蘇梗、黨參、白術的揮發(fā)油成分，其余生藥則按原方法制備，然后兩種成分混合服用，其療效更佳。使用時用蒸餾水及與粉劑相匹配的揮發(fā)成分作溶劑，制成0.5g/ml藥液，含生藥2.25g/ml。
劑型及規(guī)格沖劑，每付中藥做成2包沖劑，每包15g。
用法用量每次服1包，每日服2次。
療程1月為1療程，一般服1-2療程，約至孕3月或超出以往流產孕周。
本發(fā)明制劑可以制成任何一種藥劑學上所說的劑型。
本發(fā)明經動物急性毒性試驗結果為小鼠灌胃預實驗測不出LD50，測定得最大耐受量＞20g浸膏/kg體重(相當于68.5g生藥/kg體重)。給藥20g/kg后，小鼠活動正常，未見其它異常。第二天小鼠活動正常，情況良好，連續(xù)觀察七天，無動物死亡。小鼠體重變化正常。
為表明本發(fā)明復方制劑對治療自然流產的確切效果，本發(fā)明對溴隱停致流產大鼠模型進行了實驗，結果表明改良溴隱亭致早期流產鼠模型表現(xiàn)低PRL、低P及Th1/Th2細胞因子平衡失調，偏向Th1型、偏離Th2型，流產率明顯升高，胎仔數(shù)明顯降低，具有內分泌—免疫失調的特征。而喂服本發(fā)明補腎益氣保胎中藥復方制劑后，妊娠相關激素PRL、P明顯上升，調整蛻膜Th1/Th2細胞因子平衡，偏向Th2型降低流產率，妊娠成功率明顯提高為75％-83％，胎仔數(shù)、平均子宮重量明顯增加，統(tǒng)計有顯著性差異。表明本發(fā)明藥物可通過對母胎界面內分泌免疫網(wǎng)絡的調控作用為胚泡著床提供良好的微環(huán)境，維持妊娠，實現(xiàn)其保胎作用。
表1是不同劑量溴隱亭對大鼠妊娠結局的影響。
表1組別1mg/d 0.25mg/d 0.125mg/dn流產率n流產率 n 胎仔數(shù) 流產率中藥組 9100％ 10 100％15 114**27％*溴隱亭組 12 100％ 6100％12 25 75％注兩組流產率差別有統(tǒng)計學意義，*P＜0.05；兩組胎仔數(shù)差別有明顯統(tǒng)計學意義，**P＜0.01表中溴隱亭組于孕6、7、8天皮下注射溴隱亭，劑量從1mg/d開始，依倍數(shù)遞減；中藥組于孕6、7、8天皮下注射溴隱亭，劑量從1mg/d開始，依倍數(shù)遞減，并于孕1-12天灌服中藥。
表2、表3是本發(fā)明中藥對溴隱亭致流產大鼠模型PRL分泌的調節(jié)和母胎界面Th細胞因子的影響。
表2妊娠天數(shù)A組(n＝27)B組(n＝24) C組(n＝12)D組(n＝23)E組(n＝24)F組(n＝24)D4 9.014±3.054Δ 10..672±2.4519..183±0.553Δ9.193±1.683Δ 9.585±1.809ΔD7 15..678±7.473 9..967±6.170*18..298±0.882 17..315±2.11017.487±2.000D1016..388±7.1478..520±7.186*19..351±0.831 19.003±1.964 1.9.957±3.179.D1223..653±10.319. 12..314±11.989*26.421±0.620 30.459±4.131 29..196±2.3872..935±1..207***與孕同期A、C、D、E組比P＜0.05，**與A-E各組不同孕期比較P＜0.05、Δ與A，C，D，E組不同孕日比P＜0.01，表中A組中藥組，B組溴隱亭組，C組PRL組，D組酒精組，E組蒸餾水組，F(xiàn)組動情期。
表3組別 nTNF-α IFN-γ IL-4 IL-10 IL-10/IFN-γA1427.52±6.1617.20±1.1364.81±3.0746.56±3.832.72±0.29*****B1251.19±3.5621.54±2.1622.21±2.4222.40±2.501.05±0.13D1015.84±2.5616.38±1.3951.44±2.0448.84±5.022.98±0.45E9 14.83±2.4116.66±1.0454.20±1.5552.24±3.433.13±0.14F1222.38±3.51Δ 14.04±3.0230.22±5.87Δ 20.87±1.61Δ 1.53±0.26Δ*與A、D、E組比較P＜0.05；Δ與D、E組比較▲P＜0.05為了證實中藥治療自然流產對異常母胎免疫及內分泌影響，本發(fā)明治療自然流產108例，其中先兆流產40例；反復自然流產68例，保胎成功率90.74％，其中92例觀察治療前后患者外周血封閉抗體變化，包括封閉效率(Blocking Effect，BE)采用單向混合淋巴細胞反應封閉試驗，又稱MLR-BE；抗獨特型抗體(AntiidiotypeAntibody，AIA)采用單向混合淋巴細胞反應封閉抑制試驗；細胞毒抗體(Cytotoxin Antibody，CTA)采用補體依賴細胞毒試驗。同時放免法測外周血絨毛膜促性腺激素β亞單位(β-hCG)、孕酮(P)、雌二醇(E2)系列動態(tài)變化，定期復查B超，隨訪胚胎發(fā)育情況。92例患者BE、AIA、CTX缺乏1-3項指標異常發(fā)生率93.48％，治療后保胎成功者封閉抗體BE、AIA、CTX水平明顯上升(P＜0.05-0.01)；血β-hCG、P、E2水平進行性升高至妊娠生理性范圍之內。保胎失敗流產者，低下的封閉抗體未上升，正常封閉抗體明顯下降，血β-hCG、P、E2水平下降。結果說明本發(fā)明通過提高母體封閉抗體水平，增強對胎兒免疫保護，促使妊娠黃體、胎盤發(fā)育，分泌足夠水平妊娠激素，起到保胎治療作用。本發(fā)明復方制劑療效確切，可用于妊娠期任何階段，不僅有保胎作用，而且有利于胎兒的生長發(fā)育，可被廣泛應用于臨床。
權利要求
1.一種治療自然流產的中藥復方制劑，其特征在于是由下列組分制成的黨參8-30 菟絲子6-16 桑寄生6-16杜仲6-16 白術3-18白芍4-15黃芩10-30蘇梗3-12
2.按權利要求1所述的治療自然流產的中藥復方制劑，其中各原料的重量配比是黨參10-20菟絲子8-14 桑寄生8-14杜仲8-14 白術5-15白芍6-12黃芩10-20蘇梗5-10
3.按權利要求1所述的治療自然流產的中藥復方制劑，其中各原料的重量配比是黨參15 菟絲子12桑寄生12杜仲12 白術6 白芍9黃芩15 蘇梗6
4.按權利要求1、2或3所述的治療自然流產的中藥復方制劑，其特征在于所述的制劑是任何一種藥劑學上所說的劑型。
5.按權利要求4所述的治療自然流產的中藥復方制劑，其特征在于所述的制劑是浸膏劑或干粉劑。
6.一種治療自然流產的中藥復方制劑的制備方法，其特征是按下述步驟進行1)將中藥生藥黨參、菟絲子、桑寄生、杜仲、白術、白芍、黃芩和蘇梗加5倍量的水煎2小時，過濾；2)濾渣加4倍量水煎2小時，過濾；3)兩次濾液合并，放置12小時以上沉降，取上清液60℃以下減壓濃縮至浸膏；4)浸膏真空干燥成干膏、粉碎，加賦形劑，制成40目顆粒粉劑。
7.按權利要求6的方法，其特征是1)先提取蘇梗、黨參、白術的揮發(fā)油成分；2)菟絲子、桑寄生、杜仲、白芍、和黃芩其余生藥按權利要求6的方法制備；3)上述1)和2)兩種成分混合使用，溶劑為蒸餾水。
全文摘要
本發(fā)明屬制藥領域,具體涉及一種因免疫調節(jié)異常和/或內分泌功能不足所至流產的中藥復方制劑。本發(fā)明根據(jù)中醫(yī)病因病機、辨證施治“腎主生殖”理論,采用黨參、菟絲子,桑寄生、杜仲、白術,白芍,黃芩,蘇梗等為原料藥,制成復方制劑治療自然流產保胎成功率達90%。本發(fā)明通過調整母胎保護性免疫功能和提高內分泌激素水平起到保胎作用,而且有利于胎兒的生長發(fā)育。本發(fā)明可應用于妊娠期任何階段,長期服用無明顯副反應發(fā)生。
文檔編號A61P15/06GK1375322SQ0211124
公開日2002年10月23日 申請日期2002年4月2日 優(yōu)先權日2002年4月2日
發(fā)明者歸綏琪 申請人:復旦大學附屬婦產科醫(yī)院