專利名稱：一種控制釋放藥物載體的合成技術(shù)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種控制釋放藥物載體的合成技術(shù)，是將藥物包裹或分散于其中，從而達(dá)到使藥物在體內(nèi)控制定位或定域釋放背景技術(shù)控制釋放藥物載體材料是指將藥物包裹或分散于其中，從而達(dá)到使藥物在體內(nèi)控制定位或定域釋放的一類物質(zhì)。由于這些物質(zhì)單獨或與其它物質(zhì)混合用作藥物載體時能控制藥物釋放、提高藥效、降低藥物的毒副作用等。國內(nèi)外學(xué)者已對此進(jìn)行了大量的研究，發(fā)展了或正在發(fā)展微型包囊與微型成球技術(shù)、控制釋放包衣和小丸成形技術(shù)、骨架型制劑技術(shù)、脈沖式和自調(diào)式釋藥技術(shù)等多種載體控制釋放藥物技術(shù)。開發(fā)了像甲基丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸醋酸纖維素等一些有實用價值的控制釋放藥物載體材料，其中一部分已作藥物控制釋放載體材料用于生產(chǎn)。這些控制釋放藥物載體材料的控制釋放方式一般有pH敏感型、熱敏型、磁性觸發(fā)式、超聲觸發(fā)式、電控式、自調(diào)式等。雖然控制釋放藥物載體材料獲得一定發(fā)展，但熱敏型、磁性觸發(fā)式、超聲觸發(fā)式、電控式、自調(diào)式等控制方式的控制釋放藥物材料的研究還處在開發(fā)階段，能夠商品化的產(chǎn)品還很少。而pH敏感型的控制釋放藥物載體材料雖獲得了一些應(yīng)用，但還有一些不盡人意的地方。本發(fā)明是針對pH敏感型的特點而發(fā)明的受pH條件控制釋放的藥物載體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于研制一種控制釋放藥物載體的合成技術(shù)，首先選擇單體，將兩種單體進(jìn)行聚合反應(yīng)，采用引發(fā)劑進(jìn)行誘發(fā)，通過游離基聚合或正碳離子聚合或配位聚合反應(yīng)，而發(fā)生共聚合反應(yīng)，最后生成等規(guī)或非等規(guī)的高分子共聚物。
本發(fā)明所述的一種控制釋放藥物載體的合成技術(shù)，按下列步驟進(jìn)行a、首先選擇兩種單體為原料，一種是具有 結(jié)構(gòu)的單體，其中R和R′為相同的甲基-CH3或乙基-C2H5或氫-H或苯基 ，或者是不同的甲基-CH3或乙基-C2H5或氫-H或苯基 ；一種是具有 結(jié)構(gòu)的單體，其中R1R2R3R4為相同的甲基-CH3或乙基-C2H5或氫-H或苯基 ，或者是不同的甲基-CH3或乙基-C2H5或氫-H或苯基 b、將兩種單體進(jìn)行聚合反應(yīng)，采用引發(fā)劑偶氮二異丁腈或過氧化二苯甲?；蛄蛩峄蛄姿峄蛉纫宜峄蛉然X或三乙基鋁和四氯化鈦或四氯化錫或溴化鈦引發(fā)反應(yīng)，通過游離基聚合或正碳離子聚合或配位聚合反應(yīng)，而發(fā)生共聚合反應(yīng)，最后生成等規(guī)或非等規(guī)的高分子共聚物；c、該聚合反應(yīng)是在溶液中進(jìn)行，其中溶液中所用溶劑為水或苯或甘油或乙酸或液體石蠟或丁烷或戊烷或己烷；反應(yīng)溫度為50-150℃，壓力為0.1-0.6Mpa。
d、將所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，攪拌均勻形成溶液；e、在形成的溶液中加入所需包裹的藥物活性成分的粉劑或顆粒劑或賦予了一定形狀的被賦形的制劑，并與溶液充分混合或分散或溶于溶液中；f、將分散好的溶液通過加酸調(diào)節(jié)溶液的pH值，當(dāng)溶液pH值小于6時聚合物包裹有藥物成分的混合體將從溶液中析出；其中所加入的酸為鹽酸或硫酸或磷酸或醋酸或草酸；g、將析出物干燥后即可得到具有控制釋放功能的藥物載體制劑。
通過控制單體的濃度、反應(yīng)溫度、引發(fā)劑濃度等條件制備不同分子量的聚合物，測定這些共聚物的分子量及分布、單體在聚合物中的含量，分別測定這些聚合物在不同pH條件下的溶解情況及溶解時間，然后選擇在低于某一pH≤6條件下一定時間內(nèi)不溶(或幾乎不溶)而在大于某一pH＞7條件下一定時間內(nèi)溶解或部分溶解的一定分子量范圍內(nèi)的共聚物作為控制釋放藥物載體的備選材料，將所選共聚物溶于堿液中，配成不同濃度的溶液，然后分別加入等量的某種藥物，再加酸調(diào)節(jié)溶液的pH值，使聚合物與藥物共同析出，測定共聚物的載藥量及聚合物溶液具有最佳載藥量時的濃度，對載有藥物的共聚物在pH為某一值時的緩沖溶液中進(jìn)行體外釋放藥物試驗。
通過該方法所得到的控制釋放藥物載體的共聚物材料其特性與性能為在自然狀態(tài)下是一種白色的粉末，當(dāng)將其放入pH值大于7的水溶液中時將溶解于水中，其水溶性非常好。當(dāng)體系的pH值小于6時，溶液中的聚合物將變得不親水，而從原有的溶液中析出，成為一種完全疏水性的材料。用該方法包入藥物制得的制劑進(jìn)入人體后，在pH值低于某一值時，聚合物不溶或幾乎不溶，而在pH大于某一值時，聚合物發(fā)生溶解并將所包藥物釋放出來。也可將該聚合物與其它助劑制成控釋片、控釋小丸或顆粒的外包膜。使藥物在人體特定的pH環(huán)境下，控釋片、控釋小丸或顆粒的外包膜溶解，將藥物釋放出來。該pH控制釋放條件，在人體中與胃和腸的pH條件正好滿足在腸中釋藥，其特點是在胃中不需釋放的藥物即可在腸中釋放藥物，充分發(fā)揮了藥效的作用。
具體實施例方式
d、將所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，攪拌均勻形成溶液；e、在形成的溶液中加入所需包裹的藥物活性成分的粉劑或顆粒劑或賦予了一定形狀的被賦形的制劑，并與溶液充分混合或分散或溶于溶液中；f、將分散好的溶液通過加鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH值，當(dāng)溶液pH值小于6時聚合物包裹有藥物成分的混合體將從溶液中析出；g、將析出物經(jīng)干燥后即可得到控制釋放藥物載體制劑。
實施例2a、首先選擇兩種單體為原料，一種是具有 結(jié)構(gòu)的單體，另一種是具有 結(jié)構(gòu)的單體；b、將兩種單體進(jìn)行聚合反應(yīng)，采用引發(fā)劑過氧化二苯甲酰進(jìn)行引發(fā)反應(yīng)，通過游離基聚合反應(yīng)，而發(fā)生共聚合反應(yīng)，最后生成等規(guī)或非等規(guī)的高分子共聚物；c、該聚合反應(yīng)是在溶液中進(jìn)行，其中溶液中所用溶劑為苯；反應(yīng)溫度為100℃，壓力為0.2Mpa。
d、將所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，攪拌均勻形成溶液；e、在形成的溶液中加入所需包裹的藥物活性成分的粉劑或顆粒劑或賦予了一定形狀的被賦形的制劑，并與溶液充分混合或分散或溶于溶液中；f、將分散好的溶液通過加硫酸調(diào)節(jié)溶液的pH值，當(dāng)溶液pH值小于6時聚合物包裹有藥物成分的混合體將從溶液中析出；g、將析出物經(jīng)干燥后即可得到控制釋放藥物載體制劑
b、將兩種單體進(jìn)行聚合反應(yīng)，采用引發(fā)劑硫酸進(jìn)行引發(fā)反應(yīng)，通過正碳離子聚合的反應(yīng)，而發(fā)生共聚合反應(yīng)，最后生成等規(guī)或非等規(guī)的高分子共聚物；c、該聚合反應(yīng)是在溶液中進(jìn)行，其中溶液中所用溶劑乙酸，反應(yīng)溫度為80℃，壓力為0.15Mpa。
d、將所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，攪拌均勻形成溶液；e、在形成的溶液中加入所需包裹的藥物活性成分的粉劑或顆粒劑或賦予了一定形狀的被賦形的制劑，并與溶液充分混合或分散或溶于溶液中；f、將分散好的溶液通過加磷酸調(diào)節(jié)溶液的pH值，當(dāng)溶液pH值小于6時聚合物包裹有藥物成分的混合體將從溶液中析出；g、將析出物經(jīng)干燥后即可得到控制釋放藥物載體制劑。
d、將所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，攪拌均勻形成溶液；e、在形成的溶液中加入所需包裹的藥物活性成分的粉劑或顆粒劑或賦予了一定形狀的被賦形的制劑，并與溶液充分混合或分散或溶于溶液中；f、將分散好的溶液通過加醋酸調(diào)節(jié)溶液的pH值，當(dāng)溶液pH值小于6時聚合物包裹有藥物成分的混合體將從溶液中析出；g、將析出物經(jīng)干燥后即可得到控制釋放藥物載體制劑。
d、將所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，攪拌均勻形成溶液；e、在形成的溶液中加入所需包裹的藥物活性成分的粉劑或顆粒劑或賦予了一定形狀的被賦形的制劑，并與溶液充分混合或分散或溶于溶液中；f、將分散好的溶液通過加草酸調(diào)節(jié)溶液的pH值，當(dāng)溶液pH值小于6時聚合物包裹有藥物成分的混合體將從溶液中析出；g、將析出物經(jīng)干燥后即可得到控制釋放藥物載體制劑。
實施例6
a、首先選擇兩種單體為原料，一種是具有 結(jié)構(gòu)的單體，另一種是具有 結(jié)構(gòu)的單體；b、將兩種單體進(jìn)行聚合反應(yīng)，采用引發(fā)劑三氯化鋁進(jìn)行引發(fā)反應(yīng)，通過正碳離子聚合的反應(yīng)，而發(fā)生共聚合反應(yīng)，最后生成等規(guī)或非等規(guī)的高分子共聚物；c、該聚合反應(yīng)是在溶液中進(jìn)行，其中溶液中所用溶劑為水，反應(yīng)溫度為70℃，壓力為0.15Mpa。
d、將所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，攪拌均勻形成溶液；e、在形成的溶液中加入所需包裹的藥物活性成分的粉劑或顆粒劑或賦予了一定形狀的被賦形的制劑，并與溶液充分混合或分散或溶于溶液中；f、將分散好的溶液通過加硫酸調(diào)節(jié)溶液的pH值，當(dāng)溶液pH值小于6時聚合物包裹有藥物成分的混合體將從溶液中析出；g、將析出物經(jīng)干燥后即可得到控制釋放藥物載體制劑。
d、將所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，攪拌均勻形成溶液；
e、在形成的溶液中加入所需包裹的藥物活性成分的粉劑或顆粒劑或賦予了一定形狀的被賦形的制劑，并與溶液充分混合或分散或溶于溶液中；f、將分散好的溶液通過加磷酸調(diào)節(jié)溶液的pH值，當(dāng)溶液pH值小于6時聚合物包裹有藥物成分的混合體將從溶液中析出；g、將析出物經(jīng)干燥后即可得到控制釋放藥物載體制劑。
實施例8a、首先選擇兩種單體為原料，一種是具有 結(jié)構(gòu)的單體，另一種是具有 結(jié)構(gòu)的單體；b、將兩種單體進(jìn)行聚合反應(yīng)，采用引發(fā)劑四氯化錫進(jìn)行引發(fā)反應(yīng)，通過正碳離子聚合的反應(yīng)，而發(fā)生共聚合反應(yīng)，最后生成等規(guī)或非等規(guī)的高分子共聚物；c、該聚合反應(yīng)是在溶液中進(jìn)行，其中溶液中所用溶劑為甘油，反應(yīng)溫度為130℃，壓力為0.3Mpa。
d、將所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，攪拌均勻形成溶液；e、在形成的溶液中加入所需包裹的藥物活性成分的粉劑或顆粒劑或賦予了一定形狀的被賦形的制劑，并與溶液充分混合或分散或溶于溶液中；f、將分散好的溶液通過加醋酸調(diào)節(jié)溶液的pH值，當(dāng)溶液pH值小于6時聚合物包裹有藥物成分的混合體將從溶液中析出；g、將析出物經(jīng)干燥后即可得到控制釋放藥物載體制劑。
b、將兩種單體進(jìn)行聚合反應(yīng)，采用引發(fā)劑溴化鈦進(jìn)行引發(fā)反應(yīng)，通過正碳離子聚合的反應(yīng)，而發(fā)生共聚合反應(yīng)，最后生成等規(guī)或非等規(guī)的高分子共聚物；c、該聚合反應(yīng)是在溶液中進(jìn)行，其中溶液中所用溶劑為水，反應(yīng)溫度為65℃，壓力為0.1Mpa。
d、將所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，攪拌均勻形成溶液；e、在形成的溶液中加入所需包裹的藥物活性成分的粉劑或顆粒劑或賦予了一定形狀的被賦形的制劑，并與溶液充分混合或分散或溶于溶液中；f、將分散好的溶液通過加草酸調(diào)節(jié)溶液的pH值，當(dāng)溶液pH值小于6時聚合物包裹有藥物成分的混合體將從溶液中析出；其中所加入的酸為鹽酸或硫酸或磷酸或醋酸或草酸；g、將析出物經(jīng)干燥后即可得到控制釋放藥物載體制劑。
權(quán)利要求
1.一種控制釋放藥物載體的合成技術(shù)，其特征在于按下列步驟進(jìn)行a、首先選擇兩種單體為原料，一種是具有 結(jié)構(gòu)的單體，其中R和R′為相同的甲基-CH3或乙基-C2H5或氫-H或苯基 或者是不同的甲基-CH3或乙基-C2H5或氫-H或苯基 ；另一種是具有 結(jié)構(gòu)的單體，其中R1R2R3R4為相同的甲基-CH3或乙基-C2H5或氫-H或苯基 ，或者是不同的甲基-CH3或乙基-C2H5或氫-H或苯基 b、將兩種單體進(jìn)行聚合反應(yīng)，采用引發(fā)劑偶氮二異丁腈或過氧化二苯甲酰或硫酸或磷酸或三氯乙酸或三氯化鋁或三乙基鋁和四氯化鈦或四氯化錫或溴化鈦引發(fā)反應(yīng)，通過游離基聚合或正碳離子聚合或配位聚合反應(yīng)，而發(fā)生共聚合反應(yīng)，最后生成等規(guī)或非等規(guī)的高分子共聚物；c、該聚合反應(yīng)是在溶液中進(jìn)行，其中溶液中所用溶劑為水或苯或甘油或乙酸或液體石蠟或丁烷或戊烷或己烷；反應(yīng)溫度為50-150℃，壓力為0.1-0.6Mpa；d、將所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，攪拌均勻形成溶液；e、在形成的溶液中加入所需包裹的藥物活性成分的粉劑或顆粒劑或賦予了一定形狀的被賦形的制劑，并與溶液充分混合或分散或溶于溶液中；f、將分散好的溶液通過加酸調(diào)節(jié)溶液的pH值，當(dāng)溶液pH值小于6時聚合物包裹有藥物成分的混合體將從溶液中析出；其中所加入的酸為鹽酸或硫酸或磷酸或醋酸或草酸；g、將析出物干燥后即可得到具有控制釋放功能的藥物載體制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種控制釋放藥物載體的合成技術(shù),首先選擇單體,將兩種單體通過控制單體的濃度、反應(yīng)溫度、采用引發(fā)劑進(jìn)行誘發(fā),通過游離基聚合或碳離子聚合或配位聚合的反應(yīng),發(fā)生共聚合反應(yīng),最后生成等規(guī)或非等規(guī)的高分子共聚物,然后將聚合物溶于水中,加入需包裹的藥物成分,用酸調(diào)節(jié)溶液的pH值,包有藥物的聚合物析出,分離經(jīng)干燥后即可得到控制釋放藥物載體的制劑。用該方法制得的制劑包入藥物進(jìn)入人體后,在pH值低于某一值時,聚合物不溶或幾乎不溶,而在pH大于某一值時,聚合物發(fā)生溶解并將所包藥物釋放出來,使藥物在人體特定的pH環(huán)境下,將藥物釋放出來,充分起到藥效的作用。
文檔編號A61K9/52GK1363271SQ0210196
公開日2002年8月14日 申請日期2002年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月19日
發(fā)明者高林, 譚中文, 田華, 向迎梅 申請人:中國科學(xué)院新疆化學(xué)研究所