專利名稱：一種治療支氣管哮喘和過敏性鼻炎的復(fù)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療支氣管哮喘和過敏性鼻炎的藥物，具體說是一種治療支氣管哮喘和過敏性鼻炎的含有膽堿能受體拮抗劑如樟柳堿和局麻藥物如普魯卡因的復(fù)合物。
以阿托品為代表的傳統(tǒng)性膽堿能受體拮抗劑(包括東莨菪堿、654-2、洋金花和蔓陀蘿等)對(duì)支氣管平滑肌有一定的舒張作用，說明這類藥物對(duì)支氣管哮喘有一定療效。70年代，我國(guó)曾有大量應(yīng)用膽堿能神經(jīng)受體拮抗劑治療支氣管哮喘的報(bào)道，均取得了肯定的療效，特別是對(duì)應(yīng)用茶堿類或β2-受體激動(dòng)劑類效果不佳的患者，往往仍能取得較好療效。當(dāng)時(shí)應(yīng)用的主要是以東莨菪堿為主的制劑。由于這些藥物往往有一定的副作用，特別是由于其抑制呼吸道腺體分泌使痰液粘稠而加重呼吸道阻塞、劑量過大還可產(chǎn)生瞳孔散大、口干、尿潴留和對(duì)M2受體的阻斷抑制了負(fù)反饋調(diào)節(jié)等副作用使其應(yīng)用受到限制(錢永巍，膽堿能神經(jīng)阻滯劑在支氣管哮喘的臨床應(yīng)用，莨菪類藥臨床應(yīng)用進(jìn)展研討會(huì)資料匯編，1979.6，p92-4)。
陳保健在“樟柳堿的臨床應(yīng)用”，莨菪類臨床應(yīng)用進(jìn)展研討會(huì)資料匯編，1979.6，p140-6中報(bào)道了解放軍第38醫(yī)院應(yīng)用樟柳堿治療慢性氣管炎，文章指出，臨床觀察，以喘息型排痰量較多的患者效果顯著。樟柳堿是從唐古特山莨菪植物中分離到的一個(gè)生物堿，是我國(guó)首先分離出來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究并推薦臨床應(yīng)用的藥物。它的毒副作用顯著低于東莨菪堿、山莨菪堿和阿托品。發(fā)明人通過對(duì)豚鼠藥物性支氣管痙攣模型的治療試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)樟柳堿注射、口服用藥均可取得很好的平喘效果，于是進(jìn)行了臨床試用，結(jié)果令人滿意，但是，有的患者反映當(dāng)用藥劑量偏大時(shí)，出現(xiàn)由于腺體分泌抑制造成的口干不適。宋琛在“復(fù)方樟柳堿在眼科臨床的應(yīng)用”，人民軍醫(yī)雜志，1978，1244.6中報(bào)道了解放軍總醫(yī)院應(yīng)用復(fù)方樟柳堿治療眼科疾病中解決了口干的問題。本發(fā)明采用樟柳堿或山莨菪堿與鹽酸普魯卡因的復(fù)合物進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對(duì)哮喘的治療效果具有增強(qiáng)的作用，同時(shí)解決了口干的副作用。
其中膽堿能受體拮抗劑包括樟柳堿及其鹽如氫溴酸樟柳堿、山莨菪堿(包括654-2)、東莨菪堿等。其中氫溴酸樟柳堿是優(yōu)選的。本發(fā)明的藥物復(fù)合物還可以含有其它成分，如載體、稀釋劑、普通添加劑、pH調(diào)節(jié)劑等。
另外，鹽酸普魯卡因也可以用利多卡因來代替。
按照常規(guī)方法，可以將本發(fā)明復(fù)合物制成適合于臨床使用的劑型，如片劑、膠囊、緩釋片劑、注射劑等。
本發(fā)明藥物的劑量范圍可以是這兩類藥物在臨床上常用的劑量范圍，例如氫溴酸樟柳堿的日劑量范圍是1～10mg/60kg，優(yōu)選3mg/60kg左右，鹽酸普魯卡因的日劑量范圍為-1000mg/60kg以內(nèi)。
以下結(jié)合實(shí)施例來說明本發(fā)明，但這些實(shí)施例僅用于說明的目的，不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例2按照與實(shí)施例1完全相同的操作程序，只是用100mg山莨菪堿代替氫溴酸樟柳堿。
實(shí)施例3氫溴酸樟柳堿10mg，鹽酸普魯卡因1000mg，乳糖1450mg，40mg硬脂酸鎂混合均勻，裝入膠囊，制成10粒膠囊。
實(shí)施例4同實(shí)施例3，只是用山莨菪堿代替氫溴酸樟柳堿。
實(shí)施例5氫溴酸樟柳堿10mg和鹽酸普魯卡因500mg混合，加生理鹽水至1000ml，制成注射劑。
實(shí)施例6同實(shí)施例5，只是用山莨菪堿代替氫溴酸樟柳堿。藥理及臨床試驗(yàn)復(fù)方樟柳堿(樟柳堿+鹽酸普魯卡因，下同)對(duì)豚鼠藥物性哮喘的治療試驗(yàn)1、試驗(yàn)?zāi)康挠^察復(fù)方樟柳堿口服給藥是否能夠延長(zhǎng)組織胺-乙酰膽堿誘發(fā)豚鼠哮喘的潛伏期，從而判斷該制劑是否具有平喘(支氣管擴(kuò)張)作用。
2、材料與方法供試品復(fù)方樟柳堿膠囊，內(nèi)容為白色顆粒，主要藥效成分為氫溴酸樟柳堿，批號(hào)20010102，人試用劑量3.4mg/kg。臨用前以0.5％羧甲基纖維素鈉研磨成混懸液。
試劑及設(shè)備磷酸組織胺，上海麗珠東風(fēng)生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)0006058。氯化乙酰膽堿，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥材供應(yīng)站生產(chǎn)，批號(hào)980908。亞都YC-Y800型醫(yī)用霧化器。26.4L干燥器。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及飼養(yǎng)普通級(jí)Hartley豚鼠，體重150～200g，雌雄各半。購(gòu)自北京海淀區(qū)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物養(yǎng)殖場(chǎng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)環(huán)境為二級(jí)，合格證D98006。
試驗(yàn)方法將豚鼠放入干燥器中，以霧化器噴入2％氯化乙酰膽堿和0.1％磷酸組織胺等容積混合液20s。噴霧停止后，觀察豚鼠的引喘潛伏期(從噴霧開始到呼吸困難、抽搐跌倒的時(shí)間)和發(fā)生抽搐的動(dòng)物數(shù)。豚鼠于實(shí)驗(yàn)前引喘，次日給藥后1h再次引喘，觀察用藥前后引喘潛伏期與發(fā)生抽搐的動(dòng)物數(shù)，用藥后6min以上未發(fā)生哮喘動(dòng)物的引喘潛伏期按6min計(jì)算，結(jié)果將各實(shí)驗(yàn)組用藥后引喘潛伏期延長(zhǎng)值與空白對(duì)照組比較，統(tǒng)計(jì)方法T檢驗(yàn)。
分組與給藥豚鼠40只，體重198.1±20.1g，隨機(jī)分5組，每組8只，雌雄各半。分別設(shè)為空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組和復(fù)方樟柳堿大、中、小三個(gè)劑量組，其中空白對(duì)照0.5％羧甲基纖維素鈉，給藥容積0.2ml/100g。
陽(yáng)性對(duì)照氨茶堿，0.1g/kg，給藥容積0.2ml/100g。
劑量設(shè)置復(fù)方樟柳堿大、中、小劑量分別為30.6、20.4、10.2mg/kg，等濃度不等容量給藥，大劑量組給藥容積為0.2ml/100g，藥物濃度0.153％。
給藥途徑灌胃。
3、試驗(yàn)結(jié)果由表1可見，氨茶堿和復(fù)方樟柳堿均顯著延長(zhǎng)豚鼠的哮喘發(fā)作潛伏期。復(fù)方樟柳堿在實(shí)驗(yàn)劑量范圍內(nèi)有一定的量效關(guān)系，劑量為10.2mg/kg時(shí)，引喘潛伏期有延長(zhǎng)的趨勢(shì)，但是尚未達(dá)到與空白對(duì)照組差異顯著的程度，劑量為20.4和30.6mg/kg時(shí)平喘效果顯著，但是個(gè)體差異較大。
表1復(fù)方樟柳堿對(duì)豚鼠藥物引喘潛伏期的影響(n＝8)
注**p＜0.01。
表2藥物引喘后豚鼠抽搐跌倒情況(n＝8)
4、小結(jié)復(fù)方樟柳堿在10.2～30.6mg/kg劑量范圍內(nèi)對(duì)豚鼠有平喘(支氣管擴(kuò)張)作用，并呈一定的量效關(guān)系。劑量為20.4和30.6mg/kg時(shí)平喘效果明顯，但是，有一定的個(gè)體差異。
復(fù)方樟柳堿拆方藥效學(xué)試驗(yàn)—?dú)滗逅嵴亮鴫A、鹽酸普魯卡因和復(fù)方樟柳堿對(duì)豚鼠藥物性哮喘的同步治療試驗(yàn)1、試驗(yàn)?zāi)康挠^察氫溴酸樟柳堿、鹽酸普魯卡因和復(fù)方樟柳堿口服給藥是否能夠延長(zhǎng)組織胺-乙酰膽堿誘發(fā)豚鼠哮喘的潛伏期，比較三種藥物的治療效果，從而判斷氫溴酸樟柳堿、鹽酸普魯卡因組成復(fù)方樟柳堿后的藥效變化。
2、材料與方法供試品氫溴酸樟柳堿(AN)，四川成都制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)891001。鹽酸普魯卡因(PR)，南京制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)970701。復(fù)方樟柳堿(CA)，以AN和PR按1∶50的比例組成。所有供試品在臨用前配制成生理鹽水溶液。
試劑及設(shè)備磷酸組織胺，上海麗珠東風(fēng)生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)0006058。氯化乙酰膽堿，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥材供應(yīng)站生產(chǎn)，批號(hào)980908。亞都YC-Y800型醫(yī)用霧化器。26.4L干燥器。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及飼養(yǎng)普通級(jí)Hartley豚鼠，購(gòu)自北京海淀區(qū)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物養(yǎng)殖場(chǎng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)環(huán)境為二級(jí)，合格證D98006。
試驗(yàn)方法將豚鼠放入干燥器中，以霧化器噴入2％氯化乙酰膽堿和0.1％磷酸組織胺等容積混合液20s。噴霧停止后，觀察豚鼠的引喘潛伏期(從噴霧開始到呼吸困難、抽搐跌倒的時(shí)間)和發(fā)生抽搐的動(dòng)物數(shù)。豚鼠于實(shí)驗(yàn)前引喘，次日給藥后1h再次引喘，觀察用藥前后引喘潛伏期與發(fā)生抽搐的動(dòng)物數(shù)，用藥后6min以上未發(fā)生哮喘動(dòng)物的引喘潛伏期按6min計(jì)算，結(jié)果將AN和PR組用藥后引喘潛伏期延長(zhǎng)值與CA組比較，統(tǒng)計(jì)方法T檢驗(yàn)。
分組與給藥豚鼠24只，體重154.5±19.9g，隨機(jī)分3組，每組8只，雌雄各半。分別設(shè)為AN、PR和CA組。給藥劑量AN以人用劑量3mg/60kg推算等效劑量為0.36mg/kg。計(jì)算途徑-體型系數(shù)法dB＝dA×RB/RA×(WA/WB)1/3＝3/60×99/100×(60/0.1545)1/3＝0.36mg/kg，給藥體積0.9ml/kg。
PR按PR∶AN＝50∶1的比例，為18mg/kg，給藥體積0.9ml/kg。
CAAN+PR＝0.36mg/kg+18mg/kg＝18.36mg/kg，給藥體積1.8ml/kg。
給藥途徑灌胃。
3、試驗(yàn)結(jié)果給藥前后動(dòng)物引喘均出現(xiàn)呼吸困難、跌倒，由表3可見，AN和CA均可延長(zhǎng)豚鼠的哮喘發(fā)作潛伏期，而PR未表現(xiàn)出治療效果。CA組的引喘潛伏期延長(zhǎng)值與AN組和PR組相比均有顯著差異，這表明AN和CA對(duì)豚鼠藥物性支氣管痙攣均有治療作用，CA優(yōu)于AN和PR單獨(dú)應(yīng)用。
表3.AN、PR和CA對(duì)豚鼠藥物引喘潛伏期的影響(n＝8)
注*與AN組比較p＜0.05；##與PR組比較p＜0.01。
4、小結(jié)AN、PR和CA在劑量分別為0.36、18和18.36mg/kg時(shí)的同步治療試驗(yàn)表明，AN和CA對(duì)豚鼠有平喘(支氣管擴(kuò)張)作用，PR未表現(xiàn)出治療效果。由AN和PR組成的CA的治療效果優(yōu)于AN和PR單獨(dú)應(yīng)用。
小鼠口服復(fù)方樟柳堿的急性毒性試驗(yàn)1、試驗(yàn)?zāi)康挠^察供試品一次口服給予小鼠的急性毒性反應(yīng)及死亡情況，并計(jì)算LD50劑量。
2、材料與方法供試品復(fù)方樟柳堿膠囊，內(nèi)容為白色顆粒，主要藥效成分為氫溴酸樟柳堿，批號(hào)20010102，人試用劑量3.4mg/kg。臨用前以0.5％羧甲基纖維素鈉研磨成混懸液。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及飼養(yǎng)普通級(jí)KM小鼠，體重18～22g，購(gòu)自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物中心，合格證BDW95007，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)環(huán)境為二級(jí)，合格證D98006。
試驗(yàn)方法預(yù)試驗(yàn)小鼠20只，雌雄各半，禁食12小時(shí)后，口服給予不同濃度的供試品，初步獲得全活劑量1224mg/kg，全死劑量2856mg/kg。
試驗(yàn)根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，設(shè)定劑距及5個(gè)劑量組，將小鼠禁食12h后，分別給予0.8ml不同濃度的供試品，連續(xù)觀察7天后，處死存活動(dòng)物，并進(jìn)行大體解剖檢查。
每組動(dòng)物數(shù)10只，雌雄各半。
劑量設(shè)置2856.0、2284.8、1827.8、1462.3、1169.8mg/kg。
觀察指標(biāo)一般臨床觀察、死亡情況及大體解剖，并計(jì)算LD50劑量。
3、試驗(yàn)結(jié)果一般臨床觀察高劑量組小鼠在給藥后2～3min出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，隨即發(fā)生抽搐、跳躍，很快死亡。低劑量組動(dòng)物在給藥后2～3min出現(xiàn)輕度精神沉郁、活動(dòng)減少，并于5～6min后恢復(fù)正常。大部分死亡動(dòng)物發(fā)生于給藥后10min內(nèi)，僅2只動(dòng)物于給藥后10h左右死亡。存活動(dòng)物至試驗(yàn)結(jié)束時(shí)臨床表現(xiàn)未見異常。
解剖檢查中毒死亡及存活動(dòng)物的心、肺、肝、脾、腎及胃腸道均未見明顯異常。
LD50劑量見表4。
表4小鼠口服復(fù)方樟柳堿急性毒性試驗(yàn)結(jié)果劑量 動(dòng)物數(shù) 死亡動(dòng)物數(shù) 死亡率(mg/kg) (只)(只)(％)2856.010 9 902284.810 7 701827.810 3 301462.310 1 101169.810 0 0LD50(95％可信限)＝2043.38(1813.32～2273.44)mg/kg。
4、小結(jié)小鼠口服復(fù)方樟柳堿的急性毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為精神沉郁、步態(tài)不穩(wěn)和抽搐，出現(xiàn)中毒癥狀快、持續(xù)時(shí)間短，結(jié)局或死亡或迅速恢復(fù)。由于該藥主要藥效成分為氫溴酸樟柳堿，因此，推測(cè)該制劑口服吸收快、代謝也快，急性毒性反應(yīng)主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒的表現(xiàn)。LD50(95％可信限)劑量為2043.38(1813.32～2273.44)mg/kg，約為人臨床試用劑量的600倍。
由以上試驗(yàn)可知，由膽堿能受體拮抗劑氫溴酸樟柳堿與鹽酸普魯卡因組成的復(fù)方樟柳堿具有良好的平喘作用和優(yōu)于單獨(dú)用氫溴酸樟柳堿的治療作用。
權(quán)利要求
1.一種用于治療支氣管哮喘和過敏性鼻炎的藥物，其特征在于它包括膽堿能受體拮抗劑和鹽酸普魯卡因，二者的重量比為1∶2～500。
2.權(quán)利要求1的藥物，其中膽堿能受體拮抗劑與鹽酸普魯卡因的重量比為1∶40～100。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物，其中膽堿能受體拮抗劑是樟柳堿及其鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物，其中膽堿能受體拮抗劑是氫溴酸樟柳堿。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物，其中膽堿能受體拮抗劑是山莨菪堿(包括654-2)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的藥物，其中鹽酸普魯卡因用利多卡因代替。
7.膽堿能受體拮抗劑和鹽酸普魯卡因復(fù)合物在制備治療支氣管哮喘和過敏性鼻炎的藥物中的用途，其中二者的用量比為1∶2～500。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中膽堿能受體拮抗劑是氫溴酸樟柳堿或山莨菪堿。
9.制備權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的藥物的方法，包括將膽堿能受體拮抗劑和鹽酸普魯卡因與適宜的載體混合均勻，制成片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療支氣管哮喘和過敏性鼻炎的復(fù)合物,它包括膽堿能受體拮抗劑和鹽酸普魯卡因或利多卡因,其中二者的重量比為1∶2～500,優(yōu)選1∶40～100,膽堿能受體拮抗劑優(yōu)選為樟柳堿及其鹽或山莨菪堿。該復(fù)合物表現(xiàn)了較強(qiáng)的平喘作用,并能夠減少副作用,如口干等。
文檔編號(hào)A61P11/02GK1365666SQ0210019
公開日2002年8月28日 申請(qǐng)日期2002年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月22日
發(fā)明者金明山 申請(qǐng)人:金明山