專(zhuān)利名稱(chēng)：治療Ⅰ型糖尿病的方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用—有關(guān)聯(lián)邦資助研究或開(kāi)發(fā)的聲明—發(fā)明背景糖尿病糖尿病是一種異源疾病，它通常以患者的低血糖癥為特征。在20世紀(jì)60年代末，已經(jīng)知道了胰島素依賴型糖尿病(I型)和非胰島素依賴型糖尿病(II型)之間的區(qū)別。
已知I型糖尿病有自身免疫起因并且會(huì)受到遺傳型素質(zhì)和環(huán)境因素的影響(J.F.Bach，Endoc.Rev.18(4)516-542，1994)。I型糖尿病是遺傳性疾病，有著相對(duì)較高的家族傳遞率。
環(huán)境因素看起來(lái)會(huì)影響I型糖尿病發(fā)病并且會(huì)改變?cè)摬〉倪M(jìn)程。例如，超過(guò)60％的同卵雙生子對(duì)該病的易感性是不同的。此外，在各個(gè)國(guó)家之間該疾病的發(fā)病率變化很大，且一些非免疫學(xué)干涉似乎會(huì)升高或降低動(dòng)物模型中該病的發(fā)病率。這些干涉包括特殊膳食和一些病毒感染。
I型糖尿病的動(dòng)物模型非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠被用作人I型糖尿病的模型，這是因?yàn)樵谶@兩者中都可通過(guò)自身免疫反應(yīng)破壞胰島細(xì)胞。這種糖尿病的一個(gè)特征被稱(chēng)為“胰島炎”，即淋巴細(xì)胞滲透進(jìn)胰腺，這說(shuō)明有免疫反應(yīng)。
NOD小鼠中I型糖尿病的發(fā)展是T-細(xì)胞介導(dǎo)的，CD8+和CD4+細(xì)胞都參與了這一過(guò)程(L.S.Wicker等，Annu.Rev.Immunol.13179-200，1995)。兩種決定性的胰島細(xì)胞自身抗原是谷氨酸脫羧酶(GAD)和胰島素。GAD催化神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的產(chǎn)生，在前糖尿病患者的血清中通?？砂l(fā)現(xiàn)GAD的抗體(S.Baekkeskov等，Nature347151-156，1990；W.A.Hagopian等，J.Clin.Invest.91368-374，1993)。
胰島素的自身抗體在糖尿病的發(fā)病中也起到扮演了決定性的角色。在超過(guò)50％的新近發(fā)病的糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)了這些抗體(L.Castano和G.S.Eisenbarth，Annu.Rev.Immunol.8647-680，1990)。I型糖尿病的特征包括高血糖癥、極度口渴和多尿、血液膽固醇升高以及血液甘油三酯濃度升高。I型糖尿病通常與肥胖無(wú)關(guān)。
盡管NOD小鼠100％的遺傳相似性，但只有70-80％用人造飼料喂養(yǎng)的(chow-fed)雌性NOD患上了糖尿病，同時(shí)只有20％用人造飼料喂養(yǎng)的雄性小鼠患上該病(S.Makino等，Exp.Anim.30137-140，1981)。類(lèi)似地，在人類(lèi)中，雙胞胎都患有糖尿病只有50％的可能(A.H.Barnett等，Diabetologia 20404-409，1981)。因此，必需同時(shí)具備遺傳和環(huán)境因素才會(huì)患上I型糖尿病。已知在NOD小鼠中，與主要組織相容性復(fù)合體(MHC)有關(guān)的基因涉及糖尿病的發(fā)展，但此基因不足以導(dǎo)致該?。灰虼?，不止一種基因與NOD小鼠中糖尿病發(fā)病率的發(fā)展有關(guān)(L.S.Wicker等，同上，1995)(H.Acha-Orbea和H.O.McDevitt，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 842435-2439，1987；J.Todd等，Nature 329599-604，1987)。特別地，如連鎖研究所確定的，可能有多達(dá)19個(gè)遺傳區(qū)域與糖尿病的易感性有關(guān)(T.J.Vyse和J.A.Todd，Cell，1996)。已經(jīng)確定這些區(qū)域中有一些與兩種其它的自身免疫疾病有關(guān)，這兩種疾病是系統(tǒng)性紅斑狼瘡和試驗(yàn)性自身免疫腦脊髓炎(T.J.Vyse和J.A.Todd，同上，1996)。從環(huán)境因素而言，糖尿病的發(fā)病存在南北差異，北歐的發(fā)病率最高，越往南或在赤道地區(qū)發(fā)病率越低(A.S.Krolewski，Diabetes37(8)1113-1119，1988；A.S.Krolewski等，New Eng.J.Med.3171390-1398，1987)。
發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是延遲糖尿病發(fā)病的方法，包括對(duì)人類(lèi)患者口服施用有效量的維生素D化合物，這樣可延遲或消除糖尿病的發(fā)病或糖尿病綜合癥。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述維生素D化合物選自1α，25-二羥基維生素D3(1，25-(OH)2D3)、19-降-1，25-二羥基維生素D2(19-降-1，25-(OH)2D3)、24-高-22-去氫-22E-1α，25-二羥基維生素D3(24-高-22-去氫-22E-1，25-(OH)2D3)、1，25-二羥基-24(E)-去氫-24-高-維生素D3(1，25-(OH)2-24-高-D3)、19-降-1，25-二羥基-21-表-維生素D3(19-降-1，25-(OH)2-21-表-D3)、1α羥基維生素D3或1α羥基維生素D2。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，口服施用通過(guò)膳食進(jìn)行的，劑量為每天每千克患者體重0.005μg-0.2μg。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中是降低糖尿病綜合癥嚴(yán)重程度的方法，它包括對(duì)人類(lèi)患者口服施用有效量的維生素D化合物，這樣可消除糖尿病綜合癥。
附圖的詳細(xì)描述

圖1是糖尿病的發(fā)病率，這是以每周抽血時(shí)血清葡萄糖含量超過(guò)300mg/dL的NOD小鼠占動(dòng)物的百分比計(jì)算的。第一次在40天齡時(shí)抽取動(dòng)物血樣，然后每周抽取一次。
圖2是血鈣測(cè)量的結(jié)果，這是從第40天齡開(kāi)始在圖1的NOD小鼠中每周進(jìn)行的。數(shù)據(jù)以mg/dL作為血鈣單位。
圖3是雌性NOD/LTJ小鼠第200天時(shí)糖尿病發(fā)病率的柱狀圖。
圖4是雌性NOD/LTJ小鼠糖中尿病發(fā)病時(shí)的天數(shù)的柱狀圖。
發(fā)明詳述在一個(gè)在先申請(qǐng)中，Mathieu等聲稱(chēng)，對(duì)雌性NOD小鼠注射5μg/kg1，25(OH)2D3可使糖尿病的發(fā)病率從56％降至8％(C.Mathieu等，Diabetologia37552-558，1994)。該作者認(rèn)為，1，25(OH)2D3可通過(guò)降低T-淋巴細(xì)胞增殖以及白細(xì)胞介素-2、干擾素γ和腫瘤壞死因子α分泌物糾正有缺陷的免疫抑制劑作用(C.Mathieu等，同上，1994)。Mathieu等用1，25(OH)2D3治療NOD小鼠至100天齡并發(fā)現(xiàn)這些小鼠中總的糖尿病發(fā)病率在200天時(shí)約為35％，而對(duì)照小鼠為86％、用1，25(OH)2D3治療至200天齡的小鼠為13％。從100至200天齡施用1，25(OH)2D3得到與對(duì)照組同樣的糖尿病發(fā)病率，但糖尿病的發(fā)病似乎略有延遲。用1，25(OH)2D3治療的小鼠骨鈣含量會(huì)降低，但仍給予這些動(dòng)物低鈣膳食(0.2％)以防止高血鈣(C.Mathieu等，“Vitamin D and Diabetes”收錄在Vitamin D一書(shū)中，D.Feldman、F.H.Glorieux和J.W.Pike編，學(xué)術(shù)出版社，圣地亞哥，第70章，第1183-1196頁(yè)，1997)。
相反，我們發(fā)現(xiàn)與缺乏維生素D的對(duì)照相反，在用口服1，25(OH)2D3治療的雄性和雌性NOD小鼠中，糖尿病的發(fā)病率都有顯著的降低。令人奇怪的是，在缺乏維生素D的NOD小鼠集落中，糖尿病的發(fā)病率與報(bào)道的NOD小鼠的發(fā)病率相比升高了。這說(shuō)明當(dāng)缺乏維生素D時(shí)，遺傳因素對(duì)糖尿病發(fā)病率的貢獻(xiàn)更大，而環(huán)境因素的貢獻(xiàn)則較小。
接受1，25(OH)2D3的動(dòng)物確會(huì)患上高血鈣癥。優(yōu)選的治療是施用1，25(OH)2D3的類(lèi)似物，這種類(lèi)似物是免疫反應(yīng)性的但不會(huì)導(dǎo)致鈣血癥。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是通過(guò)口服施用一定量維生素D化合物，優(yōu)選1，25(OH)2D3或其類(lèi)似物，以有效減輕糖尿病綜合癥，從而治療人類(lèi)I型糖尿病患者的方法。為了測(cè)量糖尿病綜合癥的減輕，我們通常測(cè)量或測(cè)量血糖。正常的空腹時(shí)的血糖范圍為80-120mg％；高血糖癥(慢性)是糖尿病的反映。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括延遲I型糖尿病患者發(fā)病，它包括口服施用有效量的維生素D化合物，優(yōu)選1，25(OH)2D3或其類(lèi)似物。
這兩種方法都包括選擇I型糖尿病患者或預(yù)期患者，并對(duì)患者施用有效量的維生素D的類(lèi)似物，從而可減輕、延遲或消除I型糖尿病癥狀。
在一個(gè)特別優(yōu)選的有利治療形式中，所施用的化合物是1α，25-二羥基維生素D3(1，25-(OH)2D3)、19-降-1，25-二羥基維生素D2(19-降-1，25-(OH)2D3)、24-高-22-去氫-22E-1α，25-二羥基維生素D3(24-高-22-去氫-22E-1，25-(OH)2D3)、1，25-二羥基-24(E)-去氫-24-高-維生素D3(1，25-(OH)2-24-高-D3)、19-降-1，25-二羥基-21-表-維生素D3(19-降-1，25-(OH)2-21-表-D3)、1α羥基維生素D3或1α羥基維生素D2。
在本發(fā)明另一種形式中，所述維生素D化合物有以下結(jié)構(gòu)式 其中，X1和X2分別選自氫和?；?；其中Y1和Y2可以是H，或者其中之一可以是O-芳基、O-烷基、芳基、1-4個(gè)碳原子的烷基，或者這兩者可合在一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的烯烴
其中，B1和B2可選自H、1-4個(gè)碳原子的烷基以及芳基，并且可有β或α構(gòu)型；Z1＝Z2＝H，或者Z1和Z2一起＝CH2；同時(shí)，其中R是烷基、羥烷基或氟代烷基，或者R可代表以下側(cè)鏈 其中(a)可有S或R構(gòu)型，R1代表H、羥基/或O-?；?，R2和R3分別選自烷基、羥烷基和氟代烷基，或者它們合在一起表示-(CH2)m-，其中m是2-5的整數(shù)，R4選自氫、羥基、氟、O-?；⑼榛?、羥烷基和氟代烷基，其中，如果R6是羥基或氟，則R4必須是氫或烷基，R5選自氫、羥基、氟、烷基、羥烷基和氟代烷基，或者R4和R5合在一起表示雙鍵的氧，R6和R7合在一起形成碳-碳雙鍵，R8可以是H或CH3，其中n是1-5的整數(shù)，且其中，側(cè)鏈20、22或23位中任一位置上的碳可被O、S或N原子替代。
我們認(rèn)為優(yōu)選的口服劑型是膠囊、片劑或錠劑，它們可含在膳食中或者以緩釋形式給予。根據(jù)所選的特定化合物，可使用的劑量為0.1μg-50μg/天。此劑量也可以透皮貼、栓劑或鼻噴霧劑的形式輸遞，并且可在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)給藥或者全天連續(xù)給藥。
本發(fā)明還包括含有一定量維生素D化合物的藥物組合物，所述劑量可有效減輕I型糖尿病綜合癥。優(yōu)選地，維生素D化合物的劑量為0.1μg-50μg/天。所述藥物組合物還可包含此領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的載體。
實(shí)施例A.在非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠中口服使用1，25(OH)2D3及其類(lèi)似物以預(yù)防I型糖尿病材料和方法非放射性1，25(OH)2D3購(gòu)自Tetrionics公司(麥迪遜，威斯康星州)。
非肥胖型糖尿病(NOD.LtJ)小鼠購(gòu)自The Jackson實(shí)驗(yàn)室(Bar Harbor，ME04609)。使小鼠保持高度純化的缺乏維生素D的膳食，膳食中含有0.47％鈣和0.3％磷并補(bǔ)充有維生素A、E和K。通過(guò)在粉末狀的膳食中加入融化的瓊脂使其固化。為使其后代缺乏維生素D，使懷孕的小鼠保持缺乏維生素D的膳食。然后，一旦其后代斷奶，仍繼續(xù)保持缺乏維生素D的膳食。在膳食中加入1，25(OH)2D3至一定水平，以使每只小鼠每天都可接受50μg。在斷奶時(shí)開(kāi)始用1，25(OH)2D3處理。在禁食4小時(shí)后于下午2點(diǎn)用玻璃移液管從眶外竇抽取動(dòng)物血樣，每周一次。
血清鈣測(cè)定將血樣立即離心以得到血清。將血清稀釋在0.1％的氯化鑭中，并用Perkin-Elmer 3110型原子吸收光譜分析儀通過(guò)原子吸收測(cè)量血清中的鈣。
血清葡萄糖測(cè)定用購(gòu)自Sigma(圣路易斯，密蘇里州)的Trinder葡萄糖氧化酶酶測(cè)定試劑盒測(cè)定血清葡萄糖。將5μL NOD血清用作未知樣品，并在505nm處與已知的葡萄糖標(biāo)準(zhǔn)物(Sigma，圣路易斯，密蘇里州)對(duì)照進(jìn)行分光光度分析。如果血清葡萄糖超過(guò)300mg/dL則認(rèn)為此動(dòng)物患有糖尿病。
結(jié)果圖1顯示了與用1，25(OH)2D3處理的NOD小鼠相比，缺乏維生素D的NOD小鼠集落的糖尿病發(fā)病率。在這一試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，缺乏維生素D的雄性NOD小鼠的糖尿病發(fā)病率為80％。相反，當(dāng)用50ng/小鼠/天的1，25(OH)2D3處理小鼠時(shí)，雌性NOD小鼠的糖尿病發(fā)病率迅速降至7.69％，同時(shí)雄性NOD小鼠的發(fā)病率降至7.14％。因此，用1，25(OH)2D3處理可防止NOD小鼠自身免疫性糖尿病的發(fā)生。
圖2顯示了在上述試驗(yàn)期間，這些小鼠的血清鈣數(shù)據(jù)。在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，缺乏維生素D的小鼠血鈣較低(雄性＝6.69±0.9mg/dL，雌性＝6.38±1.38mg/dL)。在試驗(yàn)期間它們的血鈣水平逐漸升高，在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)雄性和雌性小鼠的血清鈣水平都達(dá)到約8mg/dL。在每天用50ng 1，25(OH)2D3處理的小鼠中，血清鈣的值明顯較高。在第40天時(shí)，進(jìn)行這一處理的雄性小鼠的血清鈣水平為9.22±0.93mg/dL，而雌性小鼠的血清鈣水平為10.50±1.53mg/dL。在剩下的試驗(yàn)中血清鈣水平還會(huì)升高。在150天齡時(shí)，雄性的血清鈣水平為12.78±1.11mg/dL，而雌性的血清鈣水平為13.10±1.01mg/dL。在此試驗(yàn)中雌性體比雄性體小些。因此，它們受到高血鈣的影響較大。在150天齡時(shí)，7只用50ng 1，25(OH)2D3處理的雌性NOD小鼠已經(jīng)死于高鈣血癥。這時(shí)決定在雄性和雌性小鼠中將膳食中1，25(OH)2D3的水平降至10ng/天。另一組NOD小鼠一開(kāi)始就施用200ng 1，25(OH)2D3的劑量，但從100天齡開(kāi)始就有雌性小鼠死于高鈣血癥，并從120天齡開(kāi)始有雄性小鼠死于高鈣血癥。高鈣血癥的證據(jù)是特別高的血清鈣水平(≥12mg/dL)和以腎臟中的白色斑點(diǎn)表明的腎鈣化。同時(shí)，這些動(dòng)物的血清葡萄糖水平在任何時(shí)候都沒(méi)有超過(guò)300mg/dL。
討論將缺乏維生素D的NOD小鼠的發(fā)病率與用1，25(OH)2D3處理的NOD小鼠的發(fā)病率比較。如圖1所示，在膳食中施用50ng 1，25(OH)2D3在雄性和雌性NOD小鼠中都可預(yù)防糖尿病發(fā)生。這種糖尿病的預(yù)防是以高鈣血癥為代價(jià)的，如圖2所示。這些數(shù)據(jù)是1，25(OH)2D3預(yù)防I型糖尿病的治療潛能的證據(jù)。當(dāng)然，1，25(OH)2D3的類(lèi)似物將是優(yōu)選使用的，它們具有免疫活性但不會(huì)造成這種高血清鈣水平。
有圖1中的數(shù)據(jù)可見(jiàn)的一個(gè)顯著結(jié)果是，缺乏維生素D的NOD小鼠種群的發(fā)病率要明顯高于文獻(xiàn)中報(bào)道的用人造飼料喂養(yǎng)的動(dòng)物的發(fā)病率。以前公布的數(shù)據(jù)是，有70-80％用人造飼料喂養(yǎng)的雌性NOD小鼠和20％用人造飼料喂養(yǎng)的雄性NOD小鼠會(huì)患上糖尿病(S.Makino等，同上，1981)。在這里，雌性小鼠該病的發(fā)病率為91.67％，而雄性的發(fā)病率為80％。因此，其它營(yíng)養(yǎng)完全但缺少維生素D的膳食會(huì)提高糖尿病的發(fā)生。這說(shuō)明，在NOD小鼠中至少一種對(duì)糖尿病發(fā)生有貢獻(xiàn)的環(huán)境因素是維生素D的情況。
在治療上，我們認(rèn)為這種治療可用于可能患有糖尿病的兒童。這些孩子可能帶有β細(xì)胞抗原的自身免疫性抗體。有兩種已知的β細(xì)胞抗原，它們是谷氨酸脫羧酶和胰島素(S.Baekkeskov等，同上，1990；W.A.Hagopian等，同上，1993；L.Castano和G.S.Eisenbarth，同上，1990)。如果在前糖尿病的兒童中檢測(cè)到了自身免疫性抗體，則可以早開(kāi)始用1，25(OH)2D3治療，這樣就可以預(yù)防糖尿病。
B.注射和膳食研究的比較我們將注射和口服施用1，25(OH)2D3進(jìn)行了比較以確定膳食施用和腹膜內(nèi)(i.p.)注射1，25(OH)2D3哪一個(gè)對(duì)于預(yù)防雌性NOD/LtJ小鼠發(fā)生糖尿病更加有效。
用對(duì)照膳食(如Suda等在J.Nutr.1001049-1052，1970中描述的純化的膳食11，含有0.47％的鈣+維生素A、D、E和K)或?qū)嶒?yàn)膳食(對(duì)照+10、25或50ng 1，25D3/小鼠/天)飼養(yǎng)NOD/LtJ小鼠。
用50μL無(wú)菌花生油注射對(duì)照(媒介)動(dòng)物，而每?jī)商煊萌苡跓o(wú)菌花生油的5μg/kg 1，25D3/小鼠注射試驗(yàn)動(dòng)物。
在第21天將小鼠斷奶并用合適的膳食替代。每48小時(shí)注射一次或施用試驗(yàn)膳食。對(duì)照膳食每周給三次。從第30天開(kāi)始到第170天，每10天將小鼠稱(chēng)重并抽取血樣以測(cè)量血清鈣水平。從第70天開(kāi)始，每周三次檢測(cè)小鼠的糖尿情況。如果測(cè)得小鼠為陽(yáng)性，則將其禁食4小時(shí)并抽取血樣以測(cè)量血清葡萄糖水平。如果禁食后的血清葡萄糖水平超過(guò)300mg％，則該小鼠被確定患有糖尿病。在第200天處死所有的小鼠。
結(jié)果表1和圖3，描繪第200天時(shí)雌性NOD/LtJ小鼠糖尿病發(fā)病率的柱狀圖，描述了這些結(jié)果。注射1，25(OH)2D3的小鼠的糖尿病發(fā)病率超過(guò)了70％。經(jīng)注射的媒介小鼠和未添加維生素D化合物的小鼠的糖尿病發(fā)病率分別為40％和50％。相反，用添加有1，25(OH)2D3的膳食飼養(yǎng)(口服處理)的小鼠的糖尿病發(fā)病率為10-25％。較低的1，25(OH)2D3劑量似乎更加接近預(yù)防糖尿病的最佳劑量。較高劑量顯然會(huì)造成高鈣血癥，但仍然降低糖尿病發(fā)病率。更重要的是，從我們這里看來(lái)，每天注射50μg會(huì)增加而不是降低糖尿病的發(fā)病率。
可能較低的1，25(OH)2D3口服劑量是有效的，且不會(huì)造成高鈣血癥。但此數(shù)據(jù)仍足以得出口服而非注射的1-羥基化的維生素D劑量可預(yù)防I型糖尿病發(fā)病這一結(jié)論。
表1
圖4描繪了雌性NOD/LtJ小鼠糖尿病發(fā)病的天數(shù)。
權(quán)利要求
1.在人類(lèi)患者中延遲糖尿病發(fā)病的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)患者口服施用有效量的維生素D化合物，這樣可延遲糖尿病或糖尿病綜合癥的發(fā)生。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述化合物選自1α，25-二羥基維生素D3(1，25-(OH)2D3)、19-降-1，25-二羥基維生素D2(19-降-1，25-(OH)2D3)、24-高-22-去氫-22E-1α，25-二羥基維生素D3(24-高-22-去氫-22E-1，25-(OH)2D3)、1，25-二羥基-24(E)-去氫-24-高-維生素D3(1，25-(OH)2-24-高-D3)、19-降-1，25-二羥基-21-表-維生素D3(19-降-1，25-(OH)2-21-表-D3)、1α羥基維生素D3或1α羥基維生素D2。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述維生素D化合物選自具有以下結(jié)構(gòu)式的維生素D化合物 其中，X1和X2分別選自氫和酰基；其中Y1和Y2可以是H，或者其中之一可以是O-芳基、O-烷基、芳基、1-4個(gè)碳原子的烷基，或者這兩者可合在一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的烯烴 其中，B1和B2可選自H、1-4個(gè)碳原子的烷基以及芳基，并且可有β或α構(gòu)型；Z1＝Z2＝H，或者Z1和Z2一起＝CH2；同時(shí)，其中R是烷基、羥烷基或氟代烷基，或者R可代表以下側(cè)鏈 其中(a)可有S或R構(gòu)型，R1代表H、羥基/或O-酰基，R2和R3分別選自烷基、羥烷基和氟代烷基，或者它們合在一起表示-(CH2)m-，其中m是2-5的整數(shù)，R4選自氫、羥基、氟、O-?；?、烷基、羥烷基和氟代烷基，其中，如果R6是羥基或氟，則R4必須是氫或烷基，R5選自氫、羥基、氟、烷基、羥烷基和氟代烷基，或者R4和R5合在一起表示雙鍵的氧，R6和R7合在一起形成碳-碳雙鍵，R8可以是H或CH3，其中n是1-5的整數(shù)，且其中，側(cè)鏈20、22或23位中任一位置上的碳可被O、S或N原子替代。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述口服施用是通過(guò)膳食進(jìn)行的。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述口服施用以每天每千克患者體重0.005-0.2μg的濃度進(jìn)行。
6.降低糖尿病癥狀嚴(yán)重程度的方法，其特征在于，所述方法包括向人類(lèi)糖尿病患者施用有效量的維生素D化合物，這樣可減輕糖尿病癥狀。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述化合物選自1α，25-二羥基維生素D3(1，25-(OH)2D3)、19-降-1，25-二羥基維生素D2(19-降-1，25-(OH)2D3)、24-高-22-去氫-22E-1α，25-二羥基維生素D3(24-高-22-去氫-22E-1，25-(OH)2D3)、1，25-二羥基-24(E)-去氫-24-高-維生素D3(1，25-(OH)2-24-高-D3)、19-降-1，25-二羥基-21-表-維生素D3(19-降-1，25-(OH)2-21-表-D3)、1α羥基維生素D3或1α羥基維生素D2。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述維生素D化合物選自具有以下結(jié)構(gòu)式的維生素D化合物 其中，X1和X2分別選自氫和?；黄渲衁1和Y2可以是H，或者其中之一可以是O-芳基、O-烷基、芳基、1-4個(gè)碳原子的烷基，或者這兩者可合在一起形成具有以下結(jié)構(gòu)的烯烴 其中，B1和B2可選自H、1-4個(gè)碳原子的烷基以及芳基，并且可有β或α構(gòu)型；Z1＝Z2＝H，或者Z1和Z2一起＝CH2；同時(shí)，其中R是烷基、羥烷基或氟代烷基，或者R可代表以下側(cè)鏈 其中(a)可有S或R構(gòu)型，R1代表H、羥基/或O-?；?，R2和R3分別選自烷基、羥烷基和氟代烷基，或者它們合在一起表示-(CH2)m-，其中m是2-5的整數(shù)，R4選自氫、羥基、氟、O-?；⑼榛?、羥烷基和氟代烷基，其中，如果R6是羥基或氟，則R4必須是氫或烷基，R5選自氫、羥基、氟、烷基、羥烷基和氟代烷基，或者R4和R5合在一起表示雙鍵的氧，R6和R7合在一起形成碳-碳雙鍵，R8可以是H或CH3，其中n是1-5的整數(shù)，且其中，側(cè)鏈20、22或23位中任一位置上的碳可被O、S或N原子替代。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述口服施用是通過(guò)膳食進(jìn)行的。
10.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述口服施用以每天每千克患者體重0.005-0.2μg的濃度進(jìn)行。
全文摘要
揭示了延遲糖尿病發(fā)病或降低其在人類(lèi)患者中的嚴(yán)重程度的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括對(duì)人類(lèi)患者口服施用有效量的維生素D化合物，這樣可延遲糖尿病或糖尿病綜合癥的發(fā)生。
文檔編號(hào)A61K31/593GK1551776SQ01822264
公開(kāi)日2004年12月1日 申請(qǐng)日期2001年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月25日
發(fā)明者H·F·德盧科, L·麥克凱里, J·B·澤勒, H F 德盧科, 絲, 澤勒 申請(qǐng)人:威斯康星校友研究基金會(huì)