專利名稱：用于結(jié)合唾液、胃和大腸中乙醛的方法與制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是權(quán)利要求1的用于制備局部結(jié)合唾液、胃和大腸中的乙醛的藥物組合物的用途。本發(fā)明的另一個目的是權(quán)利要求6、11和19的藥物組合物以及權(quán)利要求28的用于降低口腔、咽、食管、胃和大腸發(fā)展癌癥的危險的方法。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)乙醛在動物中引起癌癥(Feron等人，(1982)Eur JCancer Clin Oncol 1813-31)。還發(fā)現(xiàn)，當乙醛存在于人唾液和消化道中時，它是一種局部致癌物。這一發(fā)現(xiàn)得到了下列事實的支持，即對醛脫氫酶-2(ALDH2)具有家族性低調(diào)節(jié)活性的消費大量含酒精飲料的亞洲人對于口腔、咽和消化道發(fā)展癌癥具有增高的危險性，并且在飲用含酒精飲料后，其唾液中的乙醛含量增高(Vkevinen等人，(2000)Alcohol Clin Exp Res 24873-877)。
在生物體中，由于肝臟代謝，乙醇形成乙醛，根據(jù)最近的研究，在消化道局部乙醇通過微生物的醇脫氫酶也形成乙醛(Salaspuro等人，(1996)Ann Med 28195-200)。
例如在中等程度地飲用含酒精飲料后，在人唾液中發(fā)現(xiàn)高含量的微生物來源的乙醛；換言之，唾液中作為微生物代謝的中間體的乙醛含量增高(Homann等人，Carcinogenesis(1997)181739-1743)。
在胃中沒有胃酸或者胃酸被藥物消除的情況下，由于微生物的代謝作用，胃中的乙醛也增多(Vkevinen等人，(2000)AlimentaryPharmacology Therapeutics，出版中)。另外還顯示出，大腸中的乙醛增多，因為代表正常菌群的細菌可將乙醇轉(zhuǎn)化為乙醛(Jokelainen等人，(1996)Gut 39100-104)。
人一天分泌的唾液的平均量為1.5升。唾液含有的乙醛影響的區(qū)域包括口腔、咽、食管和胃。
飲用含酒精飲料者機體中最高的乙醛含量存在于大腸和唾液中。
內(nèi)源性乙醇，即由于微生物的作用在無氧條件下小腸中產(chǎn)生的乙醇也可見于小腸中。例如，當乙醇與接近粘膜的氧接觸時，形成乙醛。
由于吸煙和與污染的空氣接觸，在空氣、咽和上呼吸道也形成乙醛?，F(xiàn)已證明，長期吸煙使唾液中源于微生物的乙醛產(chǎn)生增多。
含有本發(fā)明有效物質(zhì)的藥物組合物是先前已知的，該組合物的所謂效果是基于所述有效物質(zhì)與血液和/或細胞中的乙醛的反應(yīng)。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的文獻，所述制劑是否能降低源于酒精的血液中的乙醛含量令人質(zhì)疑。該已知的制劑還含有這樣一種組成，該組成不能長期與乙醛結(jié)合，所述乙醛是生物體中局部生成的并且以高濃度存在于局部(參見文獻US 5202354、US 4496548、US 4528295、US 5922346)。
在飲用含酒精飲料期間和之后，生物體中形成的乙醛還可產(chǎn)生所謂宿醉的生理癥狀。以前，曾努力減輕有關(guān)的乙醛產(chǎn)生的癥狀，通過在飲用含酒精飲料之前或之后，服用含抗壞血酸、硫胺、半胱氨酸或磺基丙氨酸的制劑，以及吞服的片劑形式的黃酮類或黃酮復(fù)合物。據(jù)信，所述方法可大大降低血液中的乙醛含量，這是因為當有效物質(zhì)被吞服時，其進入胃部并從此進入血液循環(huán)。該方法中使用的片劑僅包含少量的有效物質(zhì)，因此對唾液或胃中的乙醛沒有作用(Matsuoka，美國專利5,202,354和Moldowan等人，美國專利4,496,548)。
有人建議了含氨基酸，如L-半胱氨酸、甲硫氨酸、?；撬峄蚓彼帷⒖箟难嵋约熬S生素A和E的制劑，可在口腔中吮吸或咀嚼它們以用于降低與食用煙草產(chǎn)品或與之接觸形成的有害游離基化合物的作用。據(jù)信，氨基酸被吸收后影響各種組織(Hersch，美國專利5,922,346；Hersch，國際專利申請PCT/US 98/12617)。但這些制劑中包含的能乙醛結(jié)合性物質(zhì)的量非常低，作用時間非常短；因此，我們不論及局部長效作用。
至今，尚未有一種能局部降低唾液、口腔、咽、胃或大腸中乙醛含量的方法或制劑?，F(xiàn)有技術(shù)的方法和制劑僅包含少量的乙醛結(jié)合性物質(zhì)，或者它們的作用時間非常短，這樣在物質(zhì)的作用結(jié)束后，乙醛的含量迅速地恢復(fù)到其先前的水平。
本發(fā)明的目的是提供降低或去除唾液中的乙醛，以及由此降低咽、食管、胃，以及單獨的大腸與由口腔和消化道及由上呼吸道至胃部的乙醛含量的方法和制劑。本發(fā)明的用途、組合物和方法在局部結(jié)合增多的乙醛中非常有用，所述乙醛的產(chǎn)生與飲用含酒精飲料或吸煙有關(guān)。原則上，乙醛可來源于任何來源，例如含乙醛的食品；乙醛可由食品中含有的乙醇形成或者可由機體中存在的內(nèi)源性乙醇形成。本發(fā)明的目的是降低口腔和消化道中產(chǎn)生癌癥的危險性，這種危險性是由所述區(qū)域中的乙醛產(chǎn)生的。
本發(fā)明建立在意想不到的觀察基礎(chǔ)之上，即通過使用本發(fā)明的制劑可局部、快速和高濃度地結(jié)合局部存在于唾液、胃或大腸中的有害量的乙醛，使其形成化學(xué)上安全的形式。由于乙醛結(jié)合性物質(zhì)在乙醛的整個作用期間以足夠高的水平被釋放，因此局部乙醛的含量保持較低。以這種方式，降低了乙醛產(chǎn)生的患癌癥的局部危險性。
更準確地說，本發(fā)明用途的特征在于權(quán)利要求1描述的特征部分。
依據(jù)本發(fā)明，使用含一個或多個巰基(sulphhydryl)和/或氨基的化合物制備藥物組合物，該組合物用于局部結(jié)合唾液、胃或大腸中的乙醛。
本發(fā)明的其它目的是用于結(jié)合唾液中的乙醛的依據(jù)權(quán)利要求6的特征部分的藥物組合物，用于結(jié)合胃中的乙醛的依據(jù)權(quán)利要求11的特征部分的藥物組合物，和用于結(jié)合大腸中的乙醛的依據(jù)權(quán)利要求19的特征部分的藥物組合物。
依據(jù)本發(fā)明，藥物組合物包含一種或多種乙醛結(jié)合性物質(zhì)，所述物質(zhì)與可藥用載體結(jié)合。所述組合物包含的物質(zhì)是這樣進行選擇的，以使能乙醛結(jié)合性物質(zhì)在長時間內(nèi)釋放。
本發(fā)明的另一個目的是用于降低人唾液、胃或大腸中乙醛產(chǎn)生癌癥的作用的權(quán)利要求28的特征部分的方法。
依據(jù)本發(fā)明的方法，使用本發(fā)明的藥物組合物局部結(jié)合唾液、胃和大腸中的乙醛，使其形成安全的形式，所述組合物釋放一種或多種乙醛結(jié)合性物質(zhì)。
本發(fā)明提供顯著的有益效果。包含乙醛結(jié)合性化合物的藥物組合物可用于降低口腔、咽、食管、胃和大腸發(fā)展癌癥的危險性。具體而言，本發(fā)明的組合物可用于大量含酒精飲料的消費者，特別是那些對醛脫氫酶-2(ALDH2)具有家族性低調(diào)節(jié)活性者。本發(fā)明組合物的應(yīng)用還有益于消費中等數(shù)量的含酒精飲料的消費者或者消費含少量酒精或乙醛的食品的消費者。此外，本發(fā)明組合物的應(yīng)用還有益于吸煙者。
下面借助詳細描述和實施例更準確地描述本發(fā)明。附圖顯示了不同時間的實施例1的測試組的唾液的乙醛含量的測定結(jié)果。
附

圖1顯示了不同時間的對照組和測試組參與者的唾液中乙醛的含量，所述測試組參與者使用本發(fā)明的乙醛結(jié)合性制劑。
附圖2顯示了對照樣品和三種樣品在不同時間的人腸中乙醛的含量(μmol/l)，其中向所述三種樣品中加入含100、300和500mg的乙醛結(jié)合性物質(zhì)的制劑。
“乙醛結(jié)合性物質(zhì)”是指包含一個或多個巰基、氨基或羥基的化合物。
半胱氨酸及其衍生物尤其適合于本發(fā)明的目的。最適合于本發(fā)明的氨基酸是L和D-半胱氨酸。
“乙醛的結(jié)合”是指乙醛與具有游離的巰基和/或氨基的化合物之間的化學(xué)反應(yīng)，其中乙醛與乙醛結(jié)合性物質(zhì)結(jié)合形成較大的分子，并且該反應(yīng)中可形成水。例如，當與半胱氨酸反應(yīng)時，乙醛本身與巰基和氨基結(jié)合，形成2-甲基-L-噻唑烷-4-甲酸和水。乙醛本身可以與幾乎任何蛋白質(zhì)的氨基結(jié)合，由此形成席夫堿或2-甲基咪唑環(huán)。
依據(jù)本發(fā)明，由乙醛通過化學(xué)結(jié)合形成的化合物對于生物體是安全的。
適于結(jié)合生物體中的乙醛的化合物還包括式(I)的化合物 其中R1是氫或具有1-4個碳原子的?；?，R2是巰基或磺基(sulphone group)，n是1或2。
下式的物質(zhì)能結(jié)合乙醛R-NH2(II)其中R衍生自蛋白質(zhì)(如血紅蛋白、白蛋白或微管蛋白)。
在式(II)化合物與乙醛的反應(yīng)中，形成式(III)的席夫堿，R-N＝CHCH3(III)
其中R衍生自蛋白質(zhì)(如血紅蛋白、白蛋白或微管蛋白)。
適于結(jié)合乙醛并包含游離巰基(SH)和/或氨基(NH2)的氨基酸或其它化合物包括L-半胱氨酸，D-半胱氨酸，磺基丙氨酸，半胱氨酸甘氨酸，蘇型或赤型-β-苯基-DL-半胱氨酸，β-四亞甲基-DL-半胱氨酸，甲硫氨酸，D-青霉胺及其具有N-末端的二肽，氨基脲，還原的谷胱甘肽，β-巰基乙胺，D，L-高半胱氨酸，N-乙?；腚装彼?，L-半胱氨酰-L-纈氨酸，β-β-四亞甲基-DL-半胱氨酸，半胱氨酰-甘氨酸，巰基乙基甘氨酸，Tre-(5)-β-苯基-DL-半胱氨酸，赤型-β-苯基-DL-半胱氨酸，硫胺鹽酸鹽，偏亞硫酸氫鈉，精氨酸，甘氨酸，賴氨酸，硫醇(Mercaptanes)。
但只有在本發(fā)明的量下不產(chǎn)生健康危害的這類乙醛結(jié)合性化合物適用于本發(fā)明的制劑。
“乙醛的長期結(jié)合”是指使乙醛的含量保持低于被認為是有害的限度或者優(yōu)選保持低于不使用藥物組合物下的含量至少30分鐘，優(yōu)選超過60分鐘，最優(yōu)選超過120分鐘。
在人口腔、食管、胃和大腸中“乙醛的有害的/致癌含量”是20-800μmol/l唾液或腸內(nèi)容物。
使乙醛含量基本保持低于不使用藥物組合物下的含量是指使乙醛的含量保持比不使用藥物組合物時低至少20％，優(yōu)選40％以上，最優(yōu)選60％以上的水平。
人口腔、食管、胃或大腸中有害或致癌水平的乙醛的獲得與飲用含酒精飲料，特別是烈性含酒精飲料或者食用含酒精的食品有關(guān)、或者作為吸煙或當消費含乙醛的制品時的結(jié)果。
“含酒精飲料”是含乙醇的飲料，其中乙醇含量在0.7％(體積)至84％(體積)之間變化。
“含酒精食品”是指含有至少0.7％乙醇的食品。這類食品可以是，例如發(fā)酵的果汁或加工食品，或者用少量酒精加工的食品、用香酒調(diào)味的油酥點心、果凍和奶油凍或者相應(yīng)的含酒精的制品。
甚至在飲用少量含酒精飲料或含少量酒精的食品時，使用本發(fā)明的制劑也是有益的。某些食品含有乙醛。含乙醛的食品是，例如啤酒、蘋果酒、葡萄糖、家釀啤酒和其它含酒精飲料以及許多果汁，其中具有發(fā)酵生成的乙醇。至于含酒精飲料，雪利酒包含特別大量的乙醛。
本文中“與飲用含酒精飲料有關(guān)的”是指從開始飲酒至結(jié)束的這段時間，所述結(jié)束是指血液中不存在酒精時。
本文中“與吸煙有關(guān)”是指從開始吸煙至結(jié)束的這段時間，所述結(jié)束是指停止吸煙時。
對口腔起作用的藥物制劑“置于口腔的局部長效制劑”是指放置于頰或唇和牙齦之間的所有制劑或者在口中吸吮或咀嚼的制劑，并且所述制劑長期釋放預(yù)期在口腔、咽、食管或胃中具有局部作用的物質(zhì)。
“有效物質(zhì)的長期釋放”是指物質(zhì)的釋放花費最少30分鐘，優(yōu)選最少120分鐘，最優(yōu)選4小時以上。通過使用本發(fā)明的組合物，有效物質(zhì)的釋放時間可達4-8小時。
用于制劑中的乙醛結(jié)合性化合物可以是包含一個或多個游離巰基和/或氨基的化合物。
除了乙醛結(jié)合性的所謂有效物質(zhì)外，將至少一種調(diào)節(jié)該有效物質(zhì)釋放速率的物質(zhì)加到局部長效藥物組合物中，該組合物被置于口腔中并且可以呈片劑。優(yōu)選地，組成成分應(yīng)保證制劑粘附于口腔粘膜。為此，大多使用兩種聚合物，例如纖維素衍生物、脫乙酰殼多糖、藻酸鹽、聚乙二醇、卡波姆或聚親碳性物質(zhì)(polycarbophils)，優(yōu)選HPMC衍生物和卡波姆，最優(yōu)選HPMC-優(yōu)質(zhì)Methocel K4M和卡波姆-優(yōu)質(zhì)Carbopol 971的混合物，它們常用作藥物添加劑，是已知安全的并且它們在口腔的生理條件下形成凝膠。借助于使用的物質(zhì)，有效物質(zhì)的釋放速率可有益地得到調(diào)節(jié)并且可確保制劑粘附于口腔粘膜。當使用不同聚合物的混合物時，通過改變聚合物的分子大小和用量，可調(diào)節(jié)它們相互的關(guān)系、有效物質(zhì)的釋放速率和制劑對粘膜的粘附。
制劑中聚合物的總量為10-50％，優(yōu)選15-40％，最優(yōu)選20-30％。
單位劑量的藥物組合物可包含50-500mg的乙醛結(jié)合性物質(zhì)；乙醛結(jié)合性物質(zhì)的量優(yōu)選為50-300mg，最優(yōu)選為100-200mg。
在口腔條件下，1小時優(yōu)選釋放15-25mg的所述化合物。
一次可將1或2單位的本發(fā)明制劑放入口腔中，它們可以以4-10小時的間隔，優(yōu)選以6-8小時的間隔進行更新。
例如，置于口腔中的長效片劑組合物可以如下乙醛結(jié)合性物質(zhì) 100-200mg非離子化大分子 20-50mg離子化聚合物 6-10mg潤滑劑 1-3mg非離子化的大分子包括，例如甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)以及聚乙二醇(PEG)。離子化聚合物包括，例如羧甲基纖維素鈉(NaCMC)、藻酸、藻酸鈉、脫乙酰殼多糖、聚親碳性物質(zhì)(NoveonTM)和卡波姆(CarbopolTM)。
對胃起作用的藥物制劑“對胃具有局部作用的長效制劑”是指這樣的整體或多部分片劑、膠囊或顆粒，當它們在胃酸的影響下被潤濕時粘附于胃粘膜或者形成在胃的內(nèi)容物中漂浮的凝膠，其結(jié)果是它們在胃中停留的時間延長，由此使藥物的釋放和對胃的局部作用延長。局部作用于胃部的長效制劑可以是其物理構(gòu)成為凝膠的口服液體制劑(混合物)。
對胃具有局部作用的藥物組合物所需的特殊性質(zhì)是它在胃中應(yīng)保持盡可能長的時間。在技術(shù)上，該需求可以以兩種方式解決通過制備粘附于胃粘膜的制劑或者制備漂浮在胃的內(nèi)容物中的制劑。通過使用作為添加劑的陽離子聚合物，如各種等級的脫乙酰殼多糖可使制劑固定的胃粘膜上。通過使用形成凝膠的聚合物(如藻酸)并將碳酸氫鈉(它們在胃酸的作用下釋放二氧化碳，結(jié)果在凝膠內(nèi)部形成氣泡)加到制劑中可提供漂浮在胃中的制劑。漂浮在胃中的液體凝膠也可用藻酸鈉、氫氧化鋁、碳酸氫鈉和水制備，并往其中加入乙醛結(jié)合性化合物。相應(yīng)的液體制劑也可通過將乙醛結(jié)合性物質(zhì)加到脫乙酰殼多糖的水分散液中來制備。另一種在胃中保持長時間的制劑是已知稱為HBSTM的制劑(流體力學(xué)平衡體系)。當制得較大的片劑(直徑至少為7-10mm)并且對其進行膜包衣(例如，該片劑在消化道中不發(fā)生分解，而是通過其上制成的孔釋放有效物質(zhì)(OrosTM))時，制劑可在胃中保留較長的時間。但先決條件是這類制劑應(yīng)在進食后服用。
對胃具有局部作用的單次給藥的藥物組合物包含50-500mg乙醛結(jié)合性物質(zhì)；乙醛結(jié)合性物質(zhì)的量優(yōu)選為50-300mg，最優(yōu)選為100-200mg。
當需要時，可以以4-10小時間隔，優(yōu)選6-8小時間隔重新給藥該劑量。
在胃的條件下釋放的化合物的量優(yōu)選為每小時40-80mg。
在胃中釋放的本發(fā)明制劑具有至少一種，但經(jīng)常是兩種聚合物，其目的是使藥物在胃中保持盡可能長的時間(最少2小時)，如此使制劑粘附于胃粘膜或形成漂浮在胃內(nèi)容物中的凝膠。聚合物的另一個目的是延長優(yōu)選物質(zhì)的釋放。
在胃中局部結(jié)合乙醛的制劑可以是在胃中形成凝膠的片劑或是包含形成凝膠的顆粒或粉末混合物的膠囊。除乙醛結(jié)合性物質(zhì)外，制劑包含在胃中形成凝膠的聚合物，例如脫乙酰殼多糖、藻酸鹽、羧甲基纖維素鈉、卡波姆或氫氧化鋁。為漂浮在胃中，制劑還可包含碳酸氫鈉。
制劑中聚合物的量是10-50％，優(yōu)選15-40％，最優(yōu)選20-30％。
碳酸氫鈉的量可以是聚合物量的10-30％，優(yōu)選20％。
在胃中局部結(jié)合乙醛的制劑可以是片劑或顆粒制劑，其中將乙醛結(jié)合性物質(zhì)與需要的填充劑混合，之后使用腸溶聚合物作為粘合劑進行制粒。使用的粘合劑可以是任何已知的腸溶聚合物，優(yōu)選是溶液pH為6-7的聚合物，聚合物最優(yōu)選是任何甲基丙烯酸酯衍生物，它們已知的商品名是Eudragit L和Eudragit S。制劑中腸溶聚合物的量優(yōu)選是2-5％，最優(yōu)選3-4％。
在胃中局部結(jié)合乙醛的制劑可以是液體制劑，即除乙醛結(jié)合性物質(zhì)外，還包含藻酸鈉、氫氧化鋁、碳酸氫鈉和水的混合物。整個制劑中的水量是70-90％，優(yōu)選約75-85％。制劑中藻酸鈉的量優(yōu)選為2-10％，最優(yōu)選約5％，氫氧化鋁的量優(yōu)選是5-15％，最優(yōu)選是約10％。
例如，包含顆粒的制劑的相對組成可以如下乙醛結(jié)合性物質(zhì) 60份脫乙酰殼多糖 10-40份磷酸氫鈣 0-30份例如，液體制劑的相對組成可以如下乙醛結(jié)合性物質(zhì) 10份藻酸鈉 2-10份氫氧化鋁 5-15份碳酸氫鈉 1-2份水 70-80份對大腸起作用的藥物制劑“對大腸具有局部作用的長效制劑”是指這樣的整體或多部分片劑、膠囊或顆粒，它們直到制劑移動到小腸末端或者移動至大腸的全部過程中才以緩釋方式釋放藥劑。
在大腸中以緩釋方式釋放乙醛結(jié)合性物質(zhì)的本發(fā)明制劑將乙醛結(jié)合性物質(zhì)攜帶至小腸的最末端部分或者攜帶至大腸，而后使所述物質(zhì)以任何釋放機制釋放。
在大腸中結(jié)合乙醛的藥物制劑經(jīng)口服給藥。有多種技術(shù)可用于使口服藥物直接到大腸釋放。最有用的溶液是使用腸溶聚合物的溶液?？墒褂貌蝗苡谖傅乃嵝原h(huán)境、但溶于接近pH7的環(huán)境中的膜包衣可對片劑或顆粒進行包衣。在制劑的制備中，可使用在大腸微生物的作用下降解的多糖類或者通過偶氮鍵生成的聚合物。也可使用商品名為OrosTM的已知制品形式，此時其開孔首先被腸溶聚合物包衣，所述聚合物的溶液pH≈7。
有用的腸溶聚合物包括，例如商品名為AqoatTM，特別是AqoatAS-HFTM的乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)、商品名為AquatericTM的乙酸苯二甲酸纖維素(CAP)和特別是商品名為Eudragit-STM的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
本發(fā)明制劑具有至少一種調(diào)節(jié)有效物質(zhì)，所述有效物質(zhì)直到小腸末端或者在大腸中才釋放的成分。該成分可以是依賴于pH溶解的聚合物(＝腸溶聚合物)或是在大腸細菌分泌的酶的作用下進行降解的聚合物。控制釋放位置的聚合物可形成包圍腸溶制劑的薄膜。該聚合物也可形成包圍多部分制劑中含有的顆粒(細粒)的薄膜。在大腸細菌分泌的酶的作用下進行降低的聚合物也可以作為整體制劑中的填充劑，或者作為顆粒中的填充劑或作為由這些顆粒制備的多單位制劑中的填充劑。
本發(fā)明在制劑是腸溶片，其膜包衣直到小腸末端或大腸開始處才發(fā)生溶解。形成薄膜的聚合物的溶解pH為6.0-7.5，優(yōu)選6.5-7.0。形成薄膜的腸溶聚合物的量是片劑總質(zhì)量的5-20％，優(yōu)選10-15％。片劑的填充劑可包括非溶脹性的藥物添加劑，例如磷酸氫鈣。
本發(fā)明的制劑還可以是顆粒，其包含乙醛結(jié)合性物質(zhì)并被腸溶膜包衣，所述成膜聚合物的溶解pH為6.0-7.5，優(yōu)選6.5-7.0。成膜聚合物的量是顆?？傎|(zhì)量的5-30％，優(yōu)選15-25％。顆粒可包含20-40％，優(yōu)選約30％的水溶性不佳的填充劑，如磷酸氫鈣。
本發(fā)明的包衣腸溶膜衣的顆粒的粘合劑可以是腸溶聚合物，該聚合物的溶解pH是6.0-7.5，優(yōu)選6.5-7.0。顆粒中粘合劑的量是2-5％，優(yōu)選3-4％。
本發(fā)明的制劑可以是包含上述腸溶顆粒的片劑，片劑上也可進行腸溶衣包衣。這種方法制備的片劑不僅包含腸溶顆粒，還包含適于直接壓片的填充劑，如微晶纖維素，片劑中該填充劑的量是30-70％，優(yōu)選40-60％。
單位劑量的藥物組合物優(yōu)選包含50-500mg乙醛結(jié)合性物質(zhì)；乙醛結(jié)合性物質(zhì)的量優(yōu)選為50-300mg，最優(yōu)選為100-200mg。
在大腸條件下釋放的化合物的量優(yōu)選為每小時50-100mg。
當需要時，可以4-10小時的間隔，優(yōu)選以6-8小時間隔重復(fù)給藥該劑量。
例如，包括腸溶顆粒并以所需方式結(jié)合乙醛的腸溶片組合物的組成可以如下腸溶顆粒乙醛結(jié)合性物質(zhì) 100mg填充劑，如磷酸氫鈣 30-50mg腸溶聚合物 40-60mg腸溶片 腸溶顆粒170-210mg微晶纖維素 170-210mg潤滑劑(如硬脂酸鎂和滑石)5-10mg腸溶聚合物 30-50mg乙醛結(jié)合性組合物的給藥將例如與飲用含酒精飲料或吸煙有關(guān)的制劑置于口腔中、上唇下，可降低由于飲用含酒精飲料、吸煙或某些其它原因而在唾液中形成的乙醛的含量，所述制劑以適宜的速率釋放半胱氨酸或類似的乙醛結(jié)合性物質(zhì)。在這種情況下，與安慰劑相比，唾液中的乙醛含量降低20％以上，優(yōu)選40％以上，最優(yōu)選60％以上，典型地降低60-80％。例如，制劑中100mg的半胱氨酸足以產(chǎn)生4-5小時的所需效果。當需要時，在前一制劑溶解后，將新的制劑放入口腔中。只要血液中存在酒精，就重復(fù)放入制劑。
同樣，與安慰劑相比，通過使用與含酒精飲料有關(guān)的在胃中以適宜速率釋放乙醛結(jié)合性化合物的藥物組合物，由于例如飲用含酒精飲料而在胃中局部增高的乙醛含量可降低20％以上，優(yōu)選40％以上，最優(yōu)選60％以上，典型地是60-80％。
依據(jù)本發(fā)明，乙醛結(jié)合性的并對口腔、胃和大腸起作用的制劑也可以同時使用。
與安慰劑相比，通過使用在大腸中以適宜速率釋放乙醛結(jié)化合物的制劑，大腸中由消費的或內(nèi)源性乙醇形成的乙醛含量可降低20％以上，優(yōu)選40％以上，最優(yōu)選60-80％。
下面借助實施例進一步說明本發(fā)明。
實施例1在臨飲用含酒精飲料前，在參與試驗的9人的上唇下的牙齦處附加安慰劑或以適宜速率緩慢釋放半胱氨酸的制劑。制劑中半胱氨酸的量是100mg。20分鐘期間，參與者以0.8g/kg的量飲用含10％(體積)乙醇的飲料形式的乙醇。在接下來的320分鐘里，以20分鐘間隔測定測試者唾液中的乙醛含量。在整個期間，使用含半胱氨酸制劑的參與者的唾液中的乙醛含量比對照組參與者低3-5倍。飲用含酒精飲料后，使用乙醛結(jié)合性藥物組合物可除去約66％的致癌乙醛。附圖1顯示了不同時間(分鐘)的對照組(●)和使用本發(fā)明制劑組(○)的測試者唾液測定的乙醛含量(Ach μmol/l)。
實施例2如下制備置于口腔中的具有長效局部作用的藥物組合物，該組合物可用于降低由乙醛產(chǎn)生的癌癥的危險性例如，置于口腔中的膠囊的組成如下半胱氨酸 100.0mgHPMC(Methocel K4MTM)30.0mg卡波姆(Carbopol 971P NFTM) 6.9mg硬脂酸鎂 1.4mg使用制藥工業(yè)中常用的混合器小心地混合半胱氨酸、HPMC和卡波姆。在最后步驟中，將作為壓片機脫模潤滑劑的硬脂酸鎂加到該混合物中。使用常規(guī)制片機，將該粉末混合物壓片(直徑為9mm)。
將該制劑置于飲用含酒精飲料者的口中。只要血液中存在酒精，在前一膠囊溶解后就服用一枚新的膠囊。
實施例3如下制備在胃中結(jié)合乙醛的局部長效藥物組合物，該組合物可用于降低由乙醛產(chǎn)生的癌癥的危險性例如，在胃中局部結(jié)合乙醛的制劑的相對組成如下半胱氨酸60份脫乙酰殼多糖10-40份磷酸氫鈣0-30份用藥物工業(yè)中使用的混合器(如攪拌器)混合該粉末混合物。之后，用2.5％乙酸作為制粒液體進行制粒。可將制粒液體加到同一攪拌器中。將潤濕的粉末團塊壓過篩板或帶孔的板(孔的直徑為2mm)。將形成的顆粒干燥并過篩?；厥?.2-1.7mm的過篩部分，將它們分散在硬明膠膠囊中，以使半胱氨酸的劑量為100mg。
服用如上制得的片劑以降低在一定場合下由乙醛局部產(chǎn)生癌癥的危險性，所述場合是有利于胃中乙醛含量增高的場合，例如飲用含酒精飲料。只要血液中存在乙醇，就以4-6小時的間隔服用。
實施例4如下制備在大腸中以緩釋方式釋放乙醛結(jié)合性物質(zhì)的藥物制劑，該制劑可用于降低乙醛產(chǎn)生的癌癥的危險性。
例如包含腸溶顆粒并以所需方式結(jié)合乙醛的腸溶片的組成可以如下腸溶顆粒半胱氨酸 100mg磷酸氫鈣 40mgEudragit-S5mgAqoat AS-HF 40mg腸溶片 腸溶顆粒 185mg微晶纖維素185mg硬脂酸鎂 4mg滑4mgAqoat AS-HF 40mg將半胱氨酸和用作填充劑的磷酸氫鈣一起混合。將Eudragit S溶于乙醇(20％溶液)并用該溶液潤濕所述粉末混合物。將潤濕的團塊壓成顆粒。使干燥的顆粒過篩并將1.2-1.7mm的顆粒部分用Aqoat AS-HF包衣。包衣溶液的組成如下Aqoat AS-HF 10％、檸檬酸三乙酯3.5％、硬脂酸鎂3％和水83.5％。將包衣顆粒于微晶纖維素(如Emcocel LP200TM)混合，最后將潤滑劑(硬脂酸鎂和滑石)加到該混合物中。接下來，將該混合物壓成片；最后，以于包衣顆粒相同的方式用腸溶衣包裹片劑。在所有的操作步驟，可使用制藥工業(yè)中常用的混合器、制粒機、篩分裝置、膜包衣裝置和壓片機。
飲用含酒精飲料者口服如上制得的組合物，并且只要血液中存在乙醇，就以4-6小時的間隔服用。
實施例5在試驗中，使用本發(fā)明的片劑使腸中含有的乙醛體外失活所述片劑緩慢釋放半胱氨酸。制劑是壓縮的包衣片，其包衣材料是在大腸的微生物作用下降解的多糖、果膠。該試驗中使用的制劑的組成如下
L-半胱氨酸100mg果膠190mg微晶纖維素50mg羥丙基甲基纖維素100mg聚乙烯吡咯烷酮42mg滑石2mg硬脂酸鎂2mg兩名志愿者參與該試驗，并借助Colonsteril腸排泄藥品收集他們的腸內(nèi)容物。將所得的腸的內(nèi)容物(糞便)用蒸餾水以1∶1的比例稀釋，使其轉(zhuǎn)化為易于處理和更易溶的形式。
之后，將腸的內(nèi)容物分為四份(1-4)，每份50ml。將乙醇加到樣品中，每份樣品中乙醇的終濃度為35mM。
第1份樣品＝對照，不含半胱氨酸(含有片劑的添加劑，如果膠)第2份樣品＝100mg半胱氨酸(即，一片)第3份樣品＝300mg半胱氨酸(即，3片)第4份樣品＝500mg半胱氨酸(即，5片)在37℃的溫度下，使樣品在水浴(相應(yīng)于人體溫度)中保溫(即，保持所述條件，以產(chǎn)生反應(yīng))，在整個過程中輕輕攪拌。
以約1小時的間隔從糞便樣品中取出500-μl樣品，以采用氣相色譜分析乙醛和乙醇的濃度。在總共600分鐘期間取出樣品進行分析。
附圖2顯示了對照樣品以及三種樣品在不同時間的腸中的乙醛含量(μmol/l)，所述對照樣品中沒有加入本發(fā)明的制劑，所述三種樣品中分別加入含有100、300和500mg有效物質(zhì)的制劑。與對照樣品相比，100-mg半胱氨酸的片劑使樣品中乙醛的量降低51％，而300-mg和500-mg的片劑分別使該量降低68％和66％。
因此，樣品中乙醛含量的反映是本發(fā)明制劑在腸內(nèi)容物中微生物的作用下降低由乙醇生成的乙醛含量情況的良好指示。所述條件于體內(nèi)條件十分符合。
特別意想不到的是，包含特有反應(yīng)性SH基團的有效物質(zhì)在腸液中恰如所需進行反應(yīng)，即有效物質(zhì)不會在與腸內(nèi)容物中的其它化合物的反應(yīng)中被無益地消耗。
權(quán)利要求
1.乙醛結(jié)合性的并且包含一個或多個游離巰基和/或氨基的化合物用于制備藥物組合物的用途，所述組合物用于在長時間內(nèi)局部結(jié)合唾液、胃或大腸中的乙醛，由此所述乙醛結(jié)合性化合物與可藥用載體結(jié)合，調(diào)節(jié)所述化合物在口腔、胃或大腸中的釋放速率，以使乙醛含量保持低于被認為是有害的限度或者基本低于不使用所述藥物組合物時的含量。
2.權(quán)利要求1的用途，特征在于所述藥物組合物包含一種或多種下列的物質(zhì)L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、磺基丙氨酸、半胱氨酸甘氨酸、蘇型或赤型-β-苯基-DL-半胱氨酸、β-四亞甲基-DL-半胱氨酸、L-抗壞血酸、D-青霉胺及其N-末端的二肽、氨基脲、還原的谷胱甘肽、D，L-高半胱氨酸、N-乙?；腚装彼?、L-半胱氨酰-L-纈氨酸、β-β-四亞甲基-DL-半胱氨酸、半胱氨酰-甘氨酸、巰基乙基甘氨酸、tre-(5)-β-苯基-DL-半胱氨酸、赤型-β-苯基-DL-半胱氨酸、硫胺鹽酸鹽、偏亞硫酸氫鈉、精氨酸、甘氨酸和賴氨酸。
3.權(quán)利要求1或2的用途，特征在于所述藥物組合物包含一種或多種式(I)的化合物 其中R1是氫或含1-4個碳原子的?；?，R2是巰基或磺基(sulphone)且n是1或2。
4.前述任一項權(quán)利要求的用途，特征在于所述藥物組合物包含乙醛結(jié)合性氨基酸，所述氨基酸通過巰基和氨基與乙醛結(jié)合。
5.前述任一項權(quán)利要求的用途，特征在于所述藥物組合物包含一種或多種式(II)的化合物R-NH2(II)其中R衍生自蛋白質(zhì)(如血紅蛋白、白蛋白和微管蛋白)。
6.前述任一項權(quán)利要求的用途，特征在于這樣選擇所述藥物組合物的載體，以使所述組合物能僅在口腔、胃或大腸的條件下選擇性釋放所述乙醛結(jié)合性物質(zhì)。
7.用于結(jié)合唾液中乙醛的藥物組合物，特征在于-所述組合物包含一種或多種乙醛結(jié)合性的并且與可藥用載體結(jié)合的物質(zhì)，所述物質(zhì)包含一個或多個游離的巰基和/或氨基，和-所述載體控制所述有效物質(zhì)的釋放速率，以使乙醛結(jié)合性物質(zhì)在口腔條件下向唾液中釋放至少30分鐘。
8.權(quán)利要求7的組合物，特征在于所述組合物包含50-500mg，優(yōu)選50-300mg，最優(yōu)選100-200mg乙醛結(jié)合性物質(zhì)。
9.權(quán)利要求7或8的組合物，特征在于所述組合物的載體包含一種或多種常用作藥物添加劑的并且在口腔的生理條件下形成凝膠的物質(zhì)，并且它們選自纖維素衍生物、脫乙酰殼多糖、藻酸鹽、聚乙二醇、卡波姆、聚親碳性物質(zhì)，優(yōu)選甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素的衍生物和卡波姆衍生物。
10.權(quán)利要求9的組合物，特征在于組合物中聚合物的總量為10-50％，優(yōu)選15-40％，最優(yōu)選20-30％重量。
11.用于結(jié)合胃中乙醛的藥物組合物，特征在于-所述組合物包含一種或多種乙醛結(jié)合性的并且包含一個或多個游離的巰基和/或氨基的物質(zhì)，所述物質(zhì)與可藥用載體結(jié)合，和-所述載體控制所述有效物質(zhì)的釋放速率，以使乙醛結(jié)合性物質(zhì)在胃中釋放0.5-8小時。
12.權(quán)利要求11的組合物，特征在于所述組合物每單位劑量包含50-500mg，優(yōu)選50-300mg，最優(yōu)選100-200mg乙醛結(jié)合性物質(zhì)。
13.權(quán)利要求11或12的組合物，特征在于所述組合物的載體包含一種或多種物質(zhì)，所述物質(zhì)選自各種脫乙酰殼多糖、藻酸鹽(如藻酸鈉)、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、羧甲基纖維素鈉和碳酸氫鈉。
14.權(quán)利要求13的組合物，特征在于其包含占聚合物重量10-30％，優(yōu)選20％的碳酸氫鈉。
15.權(quán)利要求11-14任一項的組合物，特征在于組合物中聚合物的總量是10-50％，優(yōu)選15-40％，最優(yōu)選20-30％重量。
16.權(quán)利要求11-15任一項的組合物，特征在于其是使用作為粘合劑的腸溶聚合物，優(yōu)選甲基丙烯酸酯衍生物制粒的，所述腸溶聚合物的溶液pH為6-7并且其總量占制劑重量的2-5％，優(yōu)選3-4％。
17.權(quán)利要求11-14任一項的組合物，特征在于它是液體制劑，該制劑包含藻酸鈉、氫氧化鋁和碳酸氫鈉，其包含組合物重量70-90％，優(yōu)選75-85％的水，優(yōu)選2-10％，最優(yōu)選5％的藻酸鈉，以及優(yōu)選5-20％，最優(yōu)選8-11％的氫氧化鋁。
18.用于結(jié)合大腸中乙醛的藥物組合物，特征在于-所述組合物包含一種或多種與可藥用載體結(jié)合的、乙醛結(jié)合性的并且含有一個或多個巰基和/或氨基的物質(zhì)，和-所述載體控制所述有效物質(zhì)的釋放速率，以使其僅在大腸條件下釋放0.5-8小時。
19.權(quán)利要求18的組合物，特征在于所述組合物包含50-500mg，優(yōu)選50-300mg，最優(yōu)選100-200mg乙醛結(jié)合性物質(zhì)。
20.權(quán)利要求18或19的組合物，特征在于所述組合物是包衣片，其包衣包含腸溶聚合物，所述聚合物在pH為6.0-7.5，優(yōu)選6.5-7.0的溶液中可被水解，其在片劑總質(zhì)量的中的量5-20％，優(yōu)選10-15％。
21.權(quán)利要求18-20任一項的組合物，特征在于使用非溶脹性藥物添加劑，如磷酸氫鈣和/或微晶纖維素制備片劑，它們在片劑中的量是30-70％，優(yōu)選40-60％。
22.權(quán)利要求18-21任一項的組合物，特征在于它包含顆粒，該顆粒是被腸溶衣包衣的并且包含乙醛結(jié)合性物質(zhì)，該顆粒的成膜的腸溶聚合物可在pH為6.0-7.5，優(yōu)選6.5-7.0的溶液中水解，并且腸溶聚合物的量占顆?？傎|(zhì)量的5-30％，優(yōu)選6.5-7.0，并且該顆粒非必要地包含20-40％，優(yōu)選25-35％的作為填充劑的水溶性差的物質(zhì)，如磷酸氫鈣，以及作為粘合劑的腸溶聚合物，該聚合物可在pH為6.0-7.5，優(yōu)選6.5-7.0的溶液中水解，并且其在顆粒中的量是2-5％，優(yōu)選3-4％。
23.權(quán)利要求6-22任一項的藥物組合物，特征在于它包含具有一個或多個游離巰基和/或氨基的化合物。
24.權(quán)利要求18-23的組合物，特征在于所述組合物的載體包含一種或多種下列的物質(zhì)腸溶聚合物，如羥丙基甲基纖維素-乙酸琥珀酸酯(HPMC-AS)、乙酸苯二甲酸纖維素(CAP)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
25.權(quán)利要求6-24任一項的藥物組合物，特征在于它包含一種或多種下列的物質(zhì)L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、磺基丙氨酸、半胱氨酸甘氨酸、蘇型或赤型-β-苯基-DL-半胱氨酸、β-四亞甲基-DL-半胱氨酸、L-抗壞血酸、D-青霉胺及其N-末端的二肽、氨基脲、還原的谷胱甘肽、D，L-高半胱氨酸、N-乙?；腚装彼?、L-半胱氨酰-L-纈氨酸、β-β-四亞甲基-DL-半胱氨酸、半胱氨酰-甘氨酸、巰基乙基甘氨酸、tre-(5)-β-苯基-DL-半胱氨酸、赤型-β-苯基-DL-半胱氨酸、硫胺鹽酸鹽、偏亞硫酸氫鈉、精氨酸、甘氨酸和賴氨酸。
26.L和/或D-半胱氨酸用于制備在長時間內(nèi)局部結(jié)合唾液、胃或大腸中的乙醛的藥物組合物的用途，這樣半胱氨酸與可藥用載體結(jié)合，控制所述化合物在口腔、胃或大腸中的釋放速率，以使乙醛含量保持低于被認為是有害的限度或者基本低于不使用所述藥物組合物下的含量。
27.用于結(jié)合唾液中乙醛的藥物組合物，特征在于-所述組合物包含與可藥用載體結(jié)合的L和/或D-半胱氨酸，包含一個或多個游離的巰基和/或氨基的物質(zhì)，和-所述載體控制半胱氨酸的釋放速率，以使其在口腔條件下向唾液中釋放至少30分鐘。
28.用于結(jié)合胃中乙醛的藥物組合物，特征在于-所述組合物包含與可藥用載體結(jié)合的L和/或D-半胱氨酸，和-所述載體控制半胱氨酸的釋放速率，以使乙醛結(jié)合性物質(zhì)在胃中釋放0.5-8小時。
29.用于結(jié)合大腸中乙醛的藥物組合物，特征在于-所述組合物包含與可藥用載體結(jié)合的L和/或D-半胱氨酸，和-所述載體控制半胱氨酸的釋放速率，以使其僅在大腸條件下釋放0.5-8小時。
30.一種降低口腔、咽、食管、胃或大腸由乙醛引發(fā)癌癥的危險性的方法，特征在于使用權(quán)利要求5、10、17和/或27-29任一項的藥物組合物局部結(jié)合唾液、胃或大腸中的由乙醇通過微生物產(chǎn)生的乙醛，飲用含酒精飲料者通過使用所述藥物組合物將其轉(zhuǎn)化為無害的形式。
31.權(quán)利要求30的方法，特征在于只要組織和/或血液中存在酒精，就服用所述藥物組合物。
32.權(quán)利要求30或31的方法，特征在于將一種或多種以片劑形式制備的并且包含乙醛結(jié)合性物質(zhì)的藥物組合物置于飲用含酒精飲料者的口腔中，并以4-10小時，優(yōu)選6-8小時的間隔替換。
33.權(quán)利要求30-32任一項的方法，特征在于以4-10小時間隔，優(yōu)選以6-8小時間隔吞服一種或多種包含乙醛結(jié)合性物質(zhì)的片劑形式的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明的目的是包含一個或多個游離巰基和/或氨基的化合物用于制備藥物組合物的用途，所述組合物用于局部結(jié)合唾液、胃或大腸中的乙醛，以及包含所述化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K47/38GK1486177SQ01821628
公開日2004年3月31日 申請日期2001年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月30日
發(fā)明者M·薩拉斯普羅, M·馬沃拉, M 薩拉斯普羅, 擲 申請人:拜奧希特公司